Zarzio Bula

Zarzio

  • Redução da duração da neutropenia e incidência de neutropenia
    febril em pacientes tratados com quimioterapia citotóxica para
    doenças malignas (com exceção da leucemia mieloide crônica e de
    síndromes mielodisplásicas);
  • Redução da duração da neutropenia em pacientes sob terapia
    mieloablativa seguida de transplante de medula óssea que possam
    estar sob um risco aumentado de desenvolvimento de neutropenia
    grave prolongada;
  • Mobilização de células progenitoras do sangue periférico
    (CPSP);
  • Aumento das contagens de neutrófilos e redução da incidência e
    duração de eventos relacionados com infecções, em períodos longos
    de administração de Filgrastim em pacientes com neutropenia
    congênita grave, cíclica, ou idiopática, com contagem absoluta de
    neutrófilos (ANC) ≤ 0,5 x 109/L e histórico de infecções graves ou
    recorrentes.

Contraindicação do Zarzio

Filgrastim (substância ativa) é contraindicado para pacientes
com hipersensibilidade conhecida ao filgrastim ou a qualquer
componente da formulação.

Filgrastim (substância ativa) não deve ser utilizado para o
aumento da dose de quimioterapia citotóxica além dos regimes
posológicos estabelecidos, assim como a pacientes com neutropenia
congênita grave (síndrome de Kostmann) com anormalidades
citogenéticas.

Como usar o Zarzio

O medicamento Filgrastim (substância ativa) deve ser
administrado uma vez ao dia, por injeção subcutânea ou por infusão
intravenosa.

Para a injeção subcutânea

  1. Administrar o Filgrastim (substância ativa) aproximadamente no
    mesmo horário todos os dias.
  2. Tirar a seringa preenchida do refrigerador e verificar a
    aparência do produto. A solução deve estar límpida, incolor e
    isenta de partículas.
  3. Para mais conforto durante a injeção, deixar a seringa
    preenchida por 30 minutos à temperatura ambiente ou segurar
    cuidadosamente a seringa por alguns minutos. Não aquecer o
    Filgrastim (substância ativa) de nenhuma outra maneira.
  4. Segurar a seringa e retirar a tampa cuidadosamente sem girá-la.
    Não tocar na agulha ou empurrar o êmbolo, conforme mostrado nas
    figuras abaixo.

  1. Segurar a seringa voltada para cima e empurrar o êmbolo para
    liberar o ar da seringa.
  2. Limpar a área da injeção cuidadosamente com álcool e fazer uma
    prega na pele com o dedo indicador e o polegar, conforme indicado
    na figura abaixo.
  3. Perfurar a pele com a agulha no ângulo de 45º.

  1. Realizar a aplicação na região da coxa, abdômen ou parte
    posterior dos braços, conforme indicado nas figuras abaixo.

  1. Puxar o êmbolo cuidadosamente para verificar se não houve
    perfuração de vaso sanguíneo. Se aparecer sangue no interior da
    seringa, retire a agulha e realize a aplicação em outra
    região.
  2.  Injetar a solução lenta e gradualmente, segurando a prega
    feita na pele.
  3. Retirar a seringa ainda com o êmbolo pressionado.
  4. Após retirar completamente a agulha, soltar o êmbolo. O
    dispositivo de segurança automaticamente cobrirá a agulha.
  5. O conteúdo da seringa deve ser utilizado uma única vez.

Diluição

Filgrastim (substância ativa) não deve ser diluído em solução de
cloreto de sódio.

Se necessário Filgrastim (substância ativa) pode ser diluído em
solução de glicose a 5%. Não é recomendado diluir o produto a uma
concentração final menor que 0,2 MIU (2 mcg/mL). A solução deve ser
inspecionada visualmente antes do uso. Somente soluções límpidas e
isentas de partículas devem ser utilizadas.

Para pacientes tratados com filgrastim diluído a uma
concentração de 1,5 MIU (15 mcg/mL), deve ser adicionada albumina
sérica humana para uma concentração final de 2 mg/mL.

Quando diluído em solução de glicose a 5%, numa faixa entre 15
mcg/mL e 60 mcg/ mL, o produto se mantém estável por 24 horas sob
refrigeração (entre 2°C a 8ºC) e por mais 24 horas à temperatura
inferior a 25ºC.

Quando diluído em solução de glicose a 5% e albumina sérica
humana, numa faixa entre 2 mcg/mL e 15 mcg/ mL, o produto se mantém
estável por 24 horas sob refrigeração (entre 2°C a 8ºC) e por mais
24 horas à temperatura inferior a 25ºC.

Filgrastim (substância ativa) não contém conservantes. Em
virtude do possível risco de contaminação microbiana, as seringas
são de uso único.

Filgrastim (substância ativa) é compatível com vidro e plástico
quando diluído em solução de glicose a 5%.

Posologia

Quimioterapia citotóxica estabelecida

A dose recomendada de Filgrastim (substância ativa) é de 0,5 MIU
(5 mcg)/kg/dia. A primeira dose de Filgrastim (substância ativa)
não deve ser administrada nas 24 horas seguintes à quimioterapia
citotóxica. Filgrastim (substância ativa) pode ser administrado por
injeção subcutânea diária ou por infusão intravenosa diária quando
diluído em solução de glicose a 5%, administrado durante 30
minutos.

A via subcutânea é preferencial na maioria das vezes. Existem
algumas evidências, provenientes de um estudo de administração de
dose única, de que a administração por via intravenosa pode
encurtar a duração do efeito. A relevância clínica deste fato na
administração de múltiplas doses é indeterminada. A escolha da via
de administração depende da circunstância clínica específica de
cada paciente. Em estudos clínicos aleatorizados foi utilizada uma
dose subcutânea de 23 MIU (230 mcg)/m2/dia (4,0 a 8,4
mcg/kg/dia).

A administração diária de Filgrastim (substância ativa) deve ser
mantida até que o nadir esperado de neutrófilos seja ultrapassado e
a contagem de neutrófilos volte ao seu valor normal. Após
estabelecimento da quimioterapia para os tumores sólidos, linfomas
e leucemias linfoides, a duração esperada do tratamento necessário
para atingir estes valores é de aproximadamente 14 dias. Após o
início e a consolidação do tratamento para leucemia mieloide aguda,
a duração do tratamento poderá ser substancialmente superior (até
38 dias) dependendo do tipo, dose e plano de tratamento da
quimioterapia citotóxica utilizada.

Nos pacientes submetidos a quimioterapia citotóxica geralmente é
observado um aumento transitório do número de neutrófilos, 1 a 2
dias após o início do tratamento com Filgrastim (substância ativa).
No entanto, para manter a resposta terapêutica, a terapia com
Filgrastim (substância ativa) não deve ser interrompida antes de
ter sido ultrapassado o nadir esperado e da contagem de neutrófilos
ter voltado ao intervalo normal. Não é recomendada uma interrupção
da terapia com Filgrastim (substância ativa) antes de atingir o
nadir de neutrófilos esperado.

Pacientes tratados com terapia mieloablativa seguida de
transplante de medula óssea

A dose inicial recomendada de Filgrastim (substância ativa) é de
1,0 MIU (10 mcg)/kg/dia, administrada por infusão intravenosa
durante 30 minutos ou 24 horas, ou 1,0 MIU (10 mcg)/kg/dia,
administrada por injeção subcutânea contínua de 24 horas.
Filgrastim (substância ativa) deve ser diluído em 20 mL de solução
de glicose a 5%.

A primeira dose de Filgrastim (substância ativa) não deve ser
administrada nas 24 horas seguintes à quimioterapia citotóxica, e
dentro de 24 horas após infusão da medula óssea.

Uma vez que o nadir de neutrófilos tenha sido
ultrapassado, a dose diária de Filgrastim (substância ativa) deve
ser baseada na resposta neutrofílica, conforme indicado na tabela a
seguir:

Contagem de neutrófilos

Ajuste de Dose de Filgrastim (substância
ativa)

gt; 1,0 x 109 /
L por 3 dias consecutivos
Reduzir para 0,5 MIU
(5mcg)/kg/dia
Então, se a ANC*
permanecer gt; 1,0 x 109/L por mais 3 dias
consecutivos
Descontinuar o uso de
Filgrastim (substância ativa)
Se a diminuir para lt;
1.0 x 109/L durante o tratamento, a dose de Filgrastim (substância
ativa) deverá ser reajustada de acordo com os passos descritos
acima.

*ANC: Contagem Absoluta de Neutrófilos.

Para a mobilização de CPSP em pacientes submetidos à
terapia mielossupressora ou mieloablativa seguida de transplante
autólogo de células progenitoras do sangue periférico

A dose recomendada de Filgrastim (substância ativa) para a
mobilização de CPSP quando utilizado isoladamente é de 1,0 MIU (10
mcg)/kg/dia, por infusão subcutânea contínua durante 24 horas, ou
por injeção subcutânea diária durante 5 a 7 dias consecutivos.

Quando administrado por infusão, o Filgrastim (substância ativa)
deve ser diluído em 20 mL de solução de glicose a 5%.

Esquema de leucaférese: uma ou duas leucaféreses nos 5º e 6º
dias são, em geral, suficientes. Em outras circunstâncias, podem
ser necessárias leucaféreses adicionais. A posologia de Filgrastim
(substância ativa) deve ser mantida até a última leucaférese.

A dose recomendada de Filgrastim (substância ativa) para a
mobilização de CPSP após quimioterapia mielossupressora é de 0,5
MIU (5 mcg)/kg/dia, administrada por injeção subcutânea diária,
desde o primeiro dia após a conclusão da quimioterapia até que seja
ultrapassado o nadir neutrofílico esperado e a contagem de
neutrófilos tenha regressado aos níveis normais. A leucaférese deve
ser efetuada durante o período em que a ANC sobe de lt; 0,5 x 109/L
para gt; 5,0 x 109/L. Para pacientes que não foram submetidos à
quimioterapia extensiva, uma leucaférese é habitualmente
suficiente. Em outras situações são recomendadas leucaféreses
adicionais.

Para a mobilização de CPSP em doadores saudáveis antes
do transplante alogênico de células progenitoras do sangue
periférico

Para a mobilização de CPSP em doadores saudáveis, deve ser
administrado 1,0 MIU (10 mcg)/kg/dia de Filgrastim (substância
ativa), por via subcutânea, consecutivamente durante 4 a 5 dias. A
leucaférese deve ser iniciada no 5º dia e continuar até o 6º dia,
se necessário, para a coleta de 4 x 106 células CD34+/kg de peso
corporal do receptor.

Em pacientes com neutropenia crônica grave

Neutropenia congênita

A dose inicial recomendada é de 1,2 MIU (12 mcg)/kg/dia, por via
subcutânea, em dose única ou em doses múltiplas.

Neutropenia idiopática ou cíclica

A dose inicial recomendada é de 0,5 MIU (5 mcg) /kg/dia, por via
subcutânea, em dose única ou em doses múltiplas.

Ajuste da dose

Filgrastim (substância ativa) deve ser administrado diariamente
por injeção subcutânea, até seja atingida e que possa ser mantida a
contagem de neutrófilos acima de 1,5 x 109/L. Quando a resposta for
alcançada, deve ser determinada a dose mínima eficaz para
manutenção deste nível. A administração diária prolongada é
necessária para manter uma contagem de neutrófilos adequada. Após
uma a duas semanas de tratamento, a dose inicial pode ser duplicada
ou reduzida pela metade, dependendo da resposta do paciente.

Subsequentemente, a dose deve ser ajustada individualmente a
cada 1 a 2 semanas para manter a contagem média de neutrófilos
entre 1,5 x 109/L e 10 x 109/L. Em pacientes que apresentam
infecções graves, pode ser considerado um esquema mais rápido de
escalonamento da dose. Em estudos clínicos, 97% dos pacientes que
responderam ao tratamento, apresentaram uma resposta completa com
doses ≤ 2,4 MIU (24 mcg)/kg/dia. A segurança da administração
prolongada de Filgrastim (substância ativa) para doses superiores a
2,4 MIU (24 mcg)/kg/dia em pacientes com neutropenia crônica grave
não foi estabelecida.

Posologia para Populações especiais

Pacientes idosos

Os estudos clínicos com filgrastim incluíram um número pequeno
de pacientes idosos; porém não foram realizados estudos específicos
neste grupo de pacientes e, portanto, não podem ser feitas
recomendações de dose específicas.

Pacientes com insuficiência hepática ou
renal

Os estudos realizados com filgrastim em pacientes com
insuficiência hepática ou renal grave revelaram que o perfil
farmacocinético e farmacodinâmico é semelhante ao observado em
indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose para este
grupo de pacientes.

Precauções do Zarzio

A terapia com Filgrastim (substância ativa) (substância
ativa) deve ser administrada em colaboração com um centro de
oncologia, onde os profissionais tenham experiência no tratamento
com Filgrastim (substância ativa) e em hematologia, e que possua
instalações diagnósticas necessárias.

Os procedimentos de mobilização e de aférese devem ser
realizados em colaboração com um centro de oncologia/hematologia
com profissionais com experiência adequada neste campo, e no qual o
monitoramento das células progenitoras hematopoiéticas possa ser
realizado adequadamente.

Advertências especiais

O Filgrastim (substância ativa) não deve ser utilizado para
aumento da dose de quimioterapia citotóxica além dos regimes
posológicos estabelecidos.

O Filgrastim (substância ativa) não deve ser administrado a
pacientes com neutropenia congênita grave (Síndrome de Kostmann)
com anormalidades citogenéticas.

Precauções especiais em pacientes com leucemia mieloide
aguda

Crescimento celular maligno

O Filgrastim (substância ativa) pode promover o crescimento de
células mieloides in vitro, podendo ser observados efeitos
similares em algumas células não mieloides in vitro.

A segurança e eficácia da administração de Filgrastim
(substância ativa) em pacientes com síndrome mielodisplásica ou
leucemia mieloide crônica não foram estabelecidas. Por este motivo,
o Filgrastim (substância ativa) não é indicado para utilização para
estas condições. Deve-se ter cuidado especial para distinguir o
diagnóstico de transformação blástica de leucemia mieloide crônica
da observada na leucemia mieloide aguda.

Tendo em vista os dados limitados sobre a segurança e eficácia
em pacientes com leucemia mieloide aguda secundária, Filgrastim
(substância ativa) deve ser administrado com precaução.

A segurança e eficácia de Filgrastim (substância ativa) em
pacientes com leucemia mieloide aguda de novo com idade inferior a
55 anos, com citogenética de bom prognóstico [t(8;21), t(15;17), e
inv(16)] não foram estabelecidas.

Outras precauções especiais

O monitoramento da densidade óssea pode ser indicado em
pacientes com doença óssea osteoporótica submetidos a tratamento
contínuo com Filgrastim (substância ativa) durante mais de 6
meses.

Foram relatadas reações adversas pulmonares raras,
particularmente pneumonia intersticial, após administração de
Filgrastim (substância ativa).

Pacientes com um histórico recente de infiltrações pulmonares ou
pneumonia podem apresentar um risco aumentado. O aparecimento de
sinais pulmonares, tais como tosse, febre e dispneia, associados a
sinais radiológicos de infiltração pulmonar e deterioração da
função pulmonar podem ser sintomas preliminares indicativos de
Síndrome de Dificuldade Respiratória do Adulto (SDRA). Nestes
casos, a administração de Filgrastim (substância ativa) deve ser
descontinuada e deve ser iniciado tratamento apropriado.

Síndrome de extravasamento capilar foi relatada após
administração de Filgrastim (substância ativa), e é caracterizada
por hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração.
Pacientes que apresentarem sintomas de síndrome do extravasamento
capilar devem ser cuidadosamente observados e devem receber
tratamento sintomático padrão, o que pode incluir a necessidade de
cuidado intensivo.

Precauções especiais em pacientes com
câncer

Leucocitose

Foram observadas contagens de leucócitos iguais ou superiores a
100 x 109/L em menos de 5% dos pacientes que receberam
Filgrastim (substância ativa) em doses superiores a 0,3 MIU (3
mcg)/kg/dia. Não foram relatados efeitos indesejáveis diretamente
atribuídos a este grau de leucocitose. No entanto, devido aos
riscos potenciais associados com a leucocitose grave, deve ser
realizada uma contagem de leucócitos em intervalos regulares
durante a terapia com Filgrastim (substância ativa). Se a contagem
de leucócitos exceder 50 x 109/L após o nadir esperado, a
administração de Filgrastim (substância ativa) deve ser
descontinuada imediatamente. No entanto, durante o período de
administração de Filgrastim (substância ativa) para mobilização de
CPSP, Filgrastim (substância ativa) deve ser descontinuado ou a sua
dose reduzida caso a contagem de leucócitos exceda 70 x
109/L.

Risco associado com o aumento das doses de
quimioterapia

Precauções especiais devem ser adotadas em pacientes submetidos
a doses elevadas de quimioterapia, dado que não está demonstrada
uma melhora da resposta tumoral e que a intensificação das doses de
agentes quimioterápicos pode levar a um aumento da toxicidade,
incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e
dermatológicos.

O tratamento isolado com Filgrastim (substância ativa) não
previne a trombocitopenia nem a anemia devido à quimioterapia
mielossupressora. Dada a possibilidade de receber doses mais
elevadas de quimioterapia (por exemplo, doses máximas no esquema
prescrito), o paciente pode ter um risco aumentado para
trombocitopenia e anemia. É recomendado o monitoramento regular do
número de plaquetas e do hematócrito. Deve ser adotada precaução
especial na administração de agentes quimioterápicos isolados ou em
associação, que sejam conhecidos por provocarem trombocitopenia
severa.

A utilização de células CPSP mobilizadas por Filgrastim
(substância ativa) demonstrou reduzir a intensidade e a duração da
trombocitopenia após quimioterapia mielossupressora ou
mieloablativa.

Outras precauções especiais

Não foram estudados os efeitos de Filgrastim (substância ativa)
em pacientes com redução substancial dos progenitores mieloides. O
Filgrastim (substância ativa) atua, primariamente, nos precursores
de neutrófilos para exercer o seu efeito no aumento da contagem de
neutrófilos. Desse modo, em pacientes com redução do número de
precursores de neutrófilos, a resposta pode ser diminuída (tais
como os tratados com quimioterapia ou radioterapia extensiva, ou
aqueles com medula óssea infiltrada por tumor).

Foram relatados casos de doença do enxerto contra hospedeiro
(GVHD) e fatalidades em pacientes recebendo Filgrastim (substância
ativa) após transplante alogênico de medula óssea.

A atividade hematopoiética aumentada da medula óssea em resposta
à terapia com Filgrastim (substância ativa) foi associada a achados
positivos transitórios em exames de imagem da medula óssea. Este
fato deve ser levado em consideração para interpretação de
resultados de exames de imagem de medula óssea.

Precauções especiais em pacientes submetidos à
mobilização de células progenitoras do sangue
periférico

Mobilização

Não existem estudos comparativos randomizados e prospectivos
entre os dois métodos recomendados de mobilização (Filgrastim
(substância ativa) isolado ou em associação com quimioterapia
mielossupressora) na mesma população de pacientes. O grau de
variabilidade entre pacientes individuais e entre as análises
laboratoriais de células CD34+ indica que a comparação direta entre
os diferentes estudos é difícil. É ainda mais difícil recomendar um
método ótimo. A escolha do método de mobilização deve ser
considerada em relação aos objetivos gerais do tratamento para cada
paciente individualmente.

Exposição anterior a fármacos citotóxicos

Pacientes que tenham sido submetidos previamente à terapia
mielossupressora extensiva, podem não apresentar mobilização
suficiente de CPSP para alcançar o nível mínimo recomendado (2,0 x
106 células CD34+ /kg) ou aceleração da recuperação de plaquetas
para o mesmo grau.

Alguns agentes citotóxicos exibem toxicidades específicas aos
progenitores das células hematopoiéticas e podem, adversamente,
afetar a mobilização das células progenitoras. Fármacos tais como o
melfalan, a carmustina (BCNU) e a carboplatina, quandoadministrados
durante longos períodos anteriores às tentativas de mobilização de
células progenitoras podem reduzir o rendimento de células
progenitoras. No entanto, a administração de melfalan, carboplatina
ou BCNU concomitantemente com o Filgrastim (substância ativa)
demonstrou ser eficaz na mobilização de células progenitoras.
Quando ocorre um transplante de células progenitoras do sangue
periférico é aconselhável planejar o procedimento para mobilização
das células-tronco no início do tratamento do paciente. Deve-se ter
especial atenção ao número de células progenitoras mobilizadas em
tais pacientes antes da administração de doses elevadas de
quimioterapia. Se o resultado de células for inadequado, medido
pelos critérios acima mencionados, devem ser consideradas como
alternativas outras formas de tratamento que não exijam suporte de
células progenitoras.

Avaliação dos resultados de células
progenitoras

Na avaliação do número de células progenitoras coletadas em
pacientes tratados com Filgrastim (substância ativa), deve ser
prestada especial atenção ao método de quantificação. Os resultados
da análise de fluxo citométrico do número de células CD34+ podem
variar em função da metodologia específica utilizada e,
consequentemente, as recomendações de números baseadas em estudos
efetuados em outros laboratórios devem ser interpretadas com
precaução.

A análise estatística da relação entre o número de células CD34+
reinfundidas e a taxa da recuperação plaquetária, após
quimioterapia de dose elevada, indica uma relação complexa, mas
contínua.

A recomendação de um valor mínimo de 2,0 x 106 de células
CD34+/kg é baseada em trabalhos publicados sobre reconstituição
hematológica adequada. Os valores superiores a este valor mínimo
parecem estar relacionados com uma recuperação mais rápida, e os
valores inferiores a uma recuperação mais lenta.

Precauções especiais em doadores saudáveis submetidos à
mobilização de células progenitoras do sangue periférico A
mobilização de CPSP não proporciona um benefício clínico direto aos
doadores saudáveis e deve ser apenas considerada com o objetivo de
um transplante alogênico de células-tronco.

A mobilização de CPSP deve ser apenas considerada em doadores
que cumpram critérios de elegibilidade clínicos e laboratoriais
para a doação de células-tronco. Deve ser dada especial atenção aos
valores hematológicos e às doenças infecciosas.

A segurança e eficácia do Filgrastim (substância ativa) não
foram avaliadas em doadores saudáveis com menos de 16 anos ou mais
de 60 anos de idade.

Foi observada uma trombocitopenia transitória (plaquetas lt; 100
x 109/L), após a administração de Filgrastim (substância ativa) e
leucaférese em 35% dos indivíduos estudados. Dentre estes, dois
casos de plaquetas lt; 50 x 109/L foram relatados e atribuídos ao
procedimento de leucaférese.

Se for necessária mais de uma leucaférese, deve ser prestada
atenção especial aos doadores com plaquetas lt; 100 x 109/L antes
da leucaférese; em geral as aféreses não devem ser efetuadas se os
valores de plaquetas forem lt; 75 x 109/L.

As leucaféreses não devem ser efetuadas em doadores que utilizem
anticoagulantes ou que tenham problemas conhecidos de
hemostase.

A administração de Filgrastim (substância ativa) deve ser
descontinuada ou a dose deve ser reduzida se a contagem de
leucócitos for gt; 70 x 109/L.

Os doadores que recebem Filgrastim (substância ativa) para a
mobilização de CPSP devem ser monitorados até que os valores
hematológicos retornem a normalidade.

Modificações citogenéticas transitórias foram observadas em
doadores saudáveis após uso de Filgrastim (substância ativa). O
significado destas modificações em termos de desenvolvimento de
malignidades hematológicas é desconhecido. Doadores devem ser
supervisionados por um longo período para a avaliação da segurança
de Filgrastim (substância ativa). Não pode ser excluído o risco da
promoção de um clone mieloide maligno. É recomendado que o centro
de aférese implemente um registro sistemático para acompanhamento
dos doadores de células-tronco para assegurar o monitoramento da
segurança a longo prazo.

Após administração de Filgrastim (substância ativa) a doadores
saudáveis e a pacientes, foram relatados casos frequentes, mas
geralmente assintomáticos, de esplenomegalia e casos muito raros de
ruptura esplênica. Alguns casos de ruptura esplênica foram fatais.
Desta forma, as dimensões do baço devem ser cuidadosamente
monitoradas (por exemplo, exame clínico, ultrassom). Diagnóstico de
possível ruptura esplênica deve ser considerado em doadores e/ou
pacientes que apresentem dor abdominal no quadrante superior
esquerdo ou dor na extremidade do ombro.

No período pós-comercialização foram relatados, muito raramente,
eventos adversos pulmonares (hemoptise, hemorragia pulmonar,
infiltrados pulmonares, dispneia e hipóxia) em doadores saudáveis.
No caso de suspeita ou confirmação de eventos adversospulmonares,
deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Filgrastim
(substância ativa), e cuidado médico apropriado deve ser
garantido.

Precauções especiais em receptores de CPSP alogênicas
mobilizadas com Filgrastim (substância ativa)

Os dados atuais indicam que as interações imunológicas entre as
CPSP alogênicas coletadas e o receptor podem estar associadas a um
aumento do risco para doença aguda e crônica do enxerto contra
hospedeiro, quando comparado com o transplante de medula óssea.

Precauções especiais em pacientes com neutropenia
crônica grave (SCN)

Contagem das células sanguíneas

A contagem de plaquetas deve ser monitorada com rigor,
especialmente durante as primeiras semanas de terapia com
Filgrastim (substância ativa).

Deve ser considerada a descontinuação intermitente ou a
diminuição da dose de Filgrastim (substância ativa) em pacientes
que desenvolvam trombocitopenia, ou seja, nível de plaquetas
consistentemente lt; 100.000/mm3.

Outras alterações de células sanguíneas podem ocorrer, incluindo
anemia e aumentos transitórios das células progenitoras mieloides,
que exigem monitoramento rigoroso das contagens celulares.

Transformação em leucemia ou síndrome
mielodisplásica

Deve-se ter precaução especial no diagnóstico das neutropenias
crônicas graves para distingui-las de outras alterações
hematopoiéticas, tais como anemia aplásica, mielodisplasia e
leucemia mieloide. Antes do tratamento, devem ser realizadas
contagens totais das células sanguíneas com diferencial e contagem
das plaquetas, e uma avaliação da morfologia da medula óssea e
do cariótipo.

Em estudos clínicos em pacientes com neutropenia crônica grave
tratados com Filgrastim (substância ativa), foi observada uma baixa
frequência (aproximadamente 3%) de síndrome mielodisplásica (SMD)
ou leucemia. Esta observação só foi feita em pacientes com
neutropenia congênita. As leucemias e SMD são complicações naturais
da doença e têm relação incerta com a terapia com Filgrastim
(substância ativa). Em um subgrupo de aproximadamente 12% de
pacientes com avaliações citogenéticas normais no basal, foram
subsequentemente encontradas anormalidades, incluindo monossomia 7,
em avaliações de rotina repetidas. Caso os pacientes com
neutropenia crônica grave desenvolvam anormalidades citogenéticas,
os riscos e benefícios do tratamento com Filgrastim (substância
ativa) devem ser avaliados com cuidado; Filgrastim (substância
ativa) deve ser descontinuado se ocorrer SMD ou leucemia.
Atualmente, ainda não é claro se o tratamento a longo prazo de
pacientes com neutropenia crônica grave pode predispor os pacientes
a anormalidades citogenéticas, SMD ou transformação leucêmica. É
recomendada a realização de exames morfológicos e citogenéticos da
medula óssea a intervalos regulares (aproximadamente a cada 12
meses).

Outras precauções especiais

Devem ser excluídas as causas de neutropenia transitória, tais
como infecções virais.

A esplenomegalia é um efeito direto do tratamento com Filgrastim
(substância ativa). Trinta e um por cento (31%) dos pacientes em
estudos revelaram esplenomegalia palpável. No início da terapia com
Filgrastim (substância ativa) ocorreram aumentos do volume
esplênico, medidos por radiografia, com tendência à estabilização.
Foi observado que as reduções da dose diminuíam ou detinham a
progressão da dilatação esplênica, e em 3% dos pacientes foi
necessária uma esplenectomia. O tamanho do baço deve ser avaliado
regularmente. A palpação abdominal deve ser suficiente para
detectar os aumentos anormais do volume esplênico.

Ocorreu hematúria/proteinúria em um pequeno número pacientes.
Devem ser realizadas análises regulares de urina para monitorar
este efeito.

Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em neonatos e em
pacientes com neutropenia autoimune.

Precauções especiais em pacientes com anemia
falciforme

Crises falciformes, em alguns casos fatais, foram relatadas com
o uso de Filgrastim (substância ativa) em pacientes com anemia
falciforme. O médico deve avaliar criteriosamente a terapia com
Filgrastim (substância ativa) por pacientes com anemia falciforme,
considerando os riscos potenciais e benefícios do tratamento.

Populações especiais

Pacientes idosos

Os estudos clínicos com Filgrastim (substância ativa) incluíram
um número pequeno de pacientes idosos; porém não foram realizados
estudos específicos neste grupo de pacientes e, portanto, não podem
ser feitas recomendações de dose específicas.

Pacientes com insuficiência hepática ou
renal

Os estudos realizados com Filgrastim (substância ativa) em
pacientes com insuficiência hepática ou renal grave revelaram que o
perfil farmacocinético e farmacodinâmico é semelhante ao observado
em indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose para este
grupo de pacientes.

Excipientes

Filgrastim (substância ativa) (substância ativa) contém sorbitol
em sua formulação. Pacientes com problemas hereditários raros de
intolerância à frutose não devem utilizar este medicamento.

Filgrastim (substância ativa) (substância ativa) contém menos de
1 mmol de sódio (23 mg) por seringa preenchida; sendo assim, é
essencialmente livre de sódio.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Filgrastim
(substância ativa) em mulheres grávidas. Existem relatos na
literatura em que se demonstra a passagem de Filgrastim (substância
ativa) através da placenta em mulheres grávidas. Estudos em animais
revelaram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para os seres
humanos é desconhecido. O Filgrastim (substância ativa) não deve
ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja claramente
necessário.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactação

É desconhecido se Filgrastim (substância ativa) é excretado no
leite humano. A excreção de Filgrastim (substância ativa) no leite
não foi estudada em animais. A decisão sobre continuar/interromper
o aleitamento ou sobre continuar/interromper o tratamento com
Filgrastim (substância ativa) deve ser tomada levando-se em
consideração o benefício do aleitamento para o bebê e o benefício
da terapia com Filgrastim (substância ativa) para a mulher.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

Filgrastim (substância ativa) apresenta influência baixa a
moderada sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
Recomenda-se cautela ao dirigir e operar máquinas caso o paciente
apresente fadiga.

Reações Adversas do Zarzio

Sumário do perfil de segurança

Durante estudos clínicos, 541 pacientes com câncer e 188
voluntários saudáveis foram expostos a Filgrastim (substância
ativa) (substância ativa).

Nos estudos clínicos em pacientes com câncer, todos os
voluntários receberam o Filgrastim (substância ativa) (substância
ativa) ou o medicamento comparador em uma dose de 5 mcg/kg/dia via
subcutânea. A duração média de exposição ao medicamento por
paciente foi de 40 dias. Em cada ciclo, os pacientes foram expostos
ao medicamento por aproximadamente 9 a 11 dias.

Síndrome do extravasamento capilar, que pode ser um risco à vida
caso o tratamento não seja iniciado imediatamente após
identificação, foi relatada com frequência incomum (≥ 1/1.000 e lt;
1/100) em pacientes com câncer submetidos à quimioterapia e
doadores saudáveis submetidos à mobilização de CPSP após
administração de Filgrastim (substância ativa) (vide Seção 4.
Advertências e Precauções).

As reações adversas relatadas a seguir foram obtidas de dados
publicados e tem sido observadas em pacientes em tratamento com o
Filgrastim (substância ativa).

As reações adversas relatadas a seguir estão classificadas de
acordo com classes de sistemas de órgãos.

O agrupamento por frequência das reações adversas é
definido de acordo com a seguinte convenção:

  • Muito comum (≥ 1/10);
  • Comum (≥ 1/100, lt; 1/10);
  • Incomum (≥ 1/1.000, lt; 1/100);
  • Rara (≥ 1/10.000, lt; 1/1.000),
  • Muito rara (lt; 1/10.000),
  • Desconhecido: frequência não pôde ser estimada com base nos
    dados disponíveis.

Em cada grupo de frequência, os eventos são apresentados em
ordem decrescente de gravidade.

Pacientes com câncer

As reações adversas relacionadas ao tratamento com Filgrastim
(substância ativa) mais frequentes identificadas durante os estudos
clínicos, nas doses recomendadas, foram dor musculoesquelética leve
a moderada, que ocorreu em 10% dos pacientes, e dor
musculoesquelética severa, que ocorreu em 3% dos pacientes. Dor
musculoesquelética é usualmente controlada com analgésicos
convencionais. Efeitos indesejáveis menos frequentes incluíram
anormalidades urinárias, predominantemente disúria leve a
moderada.

Em estudos clínicos randomizados, controlados por placebo, o
Filgrastim (substância ativa) não aumentou a incidência de efeitos
indesejáveis associados a quimioterapia citotóxica. Efeitos
indesejáveis relatados com frequência igual em pacientes tratados
com Filgrastim (substância ativa)/quimioterapia e
placebo/quimioterapia incluíram: náusea e vômito, alopecia,
diarreia, fadiga, anorexia, mucosite, cefaleia, tosse,
rash cutâneo, dor torácica, fraqueza generalizada,
faringite, constipação e dor inespecífica.

Elevações reversíveis, dose-dependentes e usualmente leves a
moderadas de lactato desidrogenase (LDH), fosfatase alcalina, ácido
úrico sérico e gama-glutamil transferase (GGT) ocorreram em
aproximadamente 50%, 35%, 25% e 10%, respectivamente, dos pacientes
tratados com Filgrastim (substância ativa) com as doses
recomendadas.

Reduções transitórias da pressão sanguínea, que não exigiram
tratamento clínico, foram relatadas ocasionalmente.

Foram relatados casos de doença do enxerto contra hospedeiro
(GVHD) e fatalidades em pacientes recebendo Filgrastim (substância
ativa) após transplante alogênico de medula óssea.

Desordens vasculares, incluindo doença veno-oclusiva e
alterações hídricas, foram relatadas ocasionalmente em
pacientes submetidos a altas doses de quimioterapia após
transplante autólogo de medula óssea. A associação causal com
Filgrastim (substância ativa) não foi estabelecida.

Casos muito raros de vasculite cutânea foram relatados em
pacientes tratados com Filgrastim (substância ativa). O mecanismo
da vasculite em pacientes tratados com Filgrastim (substância
ativa) é desconhecido.

Ocasionalmente foi relatada a ocorrência da síndrome de Sweet
(dermatose febril aguda). Contudo, uma vez que uma porcentagem
significativa destes pacientes tinha leucemia, doença que se sabe
estar associada à síndrome de Sweet, a relação causal com
Filgrastim (substância ativa) ainda não foi esclarecida.

Foi observada, em casos individuais, uma exacerbação da artrite
reumatoide.

Pseudogota foi relatada por pacientes com câncer tratados com
Filgrastim (substância ativa).

Reações adversas pulmonares raras, incluindo pneumonia
intersticial, edema pulmonar e infiltrados pulmonares foram
relatadas; alguns destes casos resultaram em insuficiência
respiratória ou síndrome da dificuldade respiratória do adulto
(SDRA), que pode ser fatal.

Reações alérgicas: reações do tipo alérgico, incluindo
anafilaxia, rash cutâneo, urticária, angioedema, dispneia
e hipotensão, ocorrendo no tratamento inicial ou subsequente, foram
relatadas em pacientes recebendo Filgrastim (substância ativa). No
geral, os casos foram mais comuns após administração por via
intravenosa. Em alguns casos, os sintomas foram recorrentes com
novas administrações, sugerindo uma relação causal. O Filgrastim
(substância ativa) deve ser descontinuado de forma permanente em
pacientes que sofram reações alérgicas graves.

Foram relatados casos isolados de crises falciformes em
pacientes com anemia falciforme:

Classe de Sistema de Órgãos

Frequência

Reação Adversa

Distúrbios do metabolismo e
nutrição
Muito comum Elevação da fosfatase alcalina,
elevação de LDH, hiperuricemia
Distúrbios do sistema nervoso Comum Cefaleia
Distúrbios
vasculares
Incomum Síndrome do extravasamento
capilar
Rara Distúrbios vasculares
Distúrbios
respiratórios, torácicos e mediastinais
Comum Tosse, faringite
Muito rara Infiltrado pulmonar
Distúrbios
gastrintestinais
Muito comum Náusea, vômito
Comum Constipação, anorexia, diarreia,
mucosite
Distúrbios hepatobiliares Muito comum Elevação de GGT
Distúrbios da
pele e tecido subcutâneo
Comum Alopecia, rash cutâneo
Muito rara Síndrome de Sweet, vasculite
cutânea
Distúrbios
musculoesqueléticos e do tecido conectivo
Muito comum Dor torácica, dor
musculoesquelética
Muito rara Exacerbação da artrite
reumatoide
Distúrbios renais e urinários Muito rara Anormalidades urinárias
Distúrbios
gerais e condições no local de administração
Comum Fadiga, fraqueza generalizada
Incomum Dor inespecífica
Muito rara Reação alérgica

Na mobilização de células progenitoras do sangue
periférico em doadores saudáveis

A reação adversa mais comumente relatada foi dor
musculoesquelética transitória leve a moderada. Leucocitose
(leucócitos gt; 50 x 109/L) foi observada em 41% dos doadores, e
trombocitopenia transitória (plaquetas lt; 100 x 109/L) após
administração de Filgrastim (substância ativa) e leucaférese foi
observada em 35% dos doadores.

Elevações ligeiras e transitórias da fosfatase alcalina, LDH,
SGOT (transaminase glutâmico oxalacética sérica) e ácido úrico
foram relatadas em doadores saudáveis recebendo Filgrastim
(substância ativa); estas elevações não implicaram em sequelas
clínicas.

Muito raramente foi observada uma exacerbação dos sintomas
artríticos.

Sintomas sugestivos de reações alérgicas severas foram muito
raramente relatados.

Casos de cefaleia, provavelmente causada pelo Filgrastim
(substância ativa), foram relatados por doadores PBPC em estudos
conduzidos.

Após administração de Filgrastim (substância ativa) a doadores
saudáveis e a pacientes foram relatados casos frequentes, mas
geralmente assintomáticos, de esplenomegalia e casos muito raros de
ruptura esplênica.

Em doadores saudáveis, eventos adversos pulmonares
(hemoptise, hemorragia pulmonar, infiltração pulmonar, dispneia e
hipóxia) foram relatados no período
pós-comercialização:

Classe de Sistema de Órgãos

Frequência

Reação Adversa

Distúrbios do
sistema sanguíneo e linfático
Muito comum Leucocitose, trombocitopenia
Incomum Distúrbios esplênicos
Distúrbios do
metabolismo e nutrição
Comum Elevação da fosfatase alcalina e de
LDH
Incomum Elevação de TGO, hiperuricemia
Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Cefaleia
Distúrbios vasculares Incomum Síndrome do extravasamento
capilar
Distúrbios
musculoesqueléticos e do tecido conectivo
Muito comum Dor musculoesquelética
Incomum Exacerbação da artrite
reumatoide
Distúrbios gerais e condições no
local de administração
Incomum Reação alérgica severa

Pacientes com neutropenia crônica grave

Foram relatadas reações adversas relacionadas com a terapia com
Filgrastim (substância ativa) em pacientes com neutropenia crônica
grave, e para algumas a frequência tendeu a diminuir com o
tempo.

A reação adversa atribuível ao Filgrastim (substância ativa)
mais frequente foi dor musculoesquelética geral.

Outras reações adversas observadas incluíram esplenomegalia, que
pode ser progressiva em uma minoria dos casos,
e trombocitopenia. Cefaleia e diarreia foram relatadas pouco
após o início do tratamento com Filgrastim (substância ativa),
tipicamente em menos de 10% dos pacientes. Anemia e epistaxe também
foram relatadas.

Foram observados aumentos transitórios sem quaisquer sintomas
clínicos do ácido úrico sérico, da desidrogenase lática e da
fosfatase alcalina. Também foram observados decréscimos moderados e
transitórios nos níveis de glicose sanguínea (sem jejum).

Reações adversas possivelmente relacionadas à terapia com
Filgrastim (substância ativa) e que ocorrem em, tipicamente, menos
do que 2% dos pacientes com neutropenia crônica grave são: reação
no local de injeção, cefaleia, hepatomegalia, artralgia, alopecia,
osteoporose e rash.

Após uso prolongado, casos de vasculite cutânea foram relatados
em 2% dos pacientes com neutropenia crônica grave.

Foram relatados muito poucos casos de
proteinúria/hematúria:

Classe de Sistema de Órgãos

Frequência

Reação Adversa

Distúrbios do
sistema sanguíneo e linfático
Muito comum Anemia, esplenomegalia
Comum Trombocitopenia
Incomum Distúrbios esplênicos
Distúrbios do metabolismo e
nutrição
Muito comum Hipoglicemia, elevação da
fosfatase
alcalina, elevação de LDH, hiperuricemia
Distúrbios do sistema nervoso Comum Cefaleia
Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais
Muito comum Epistaxe
Distúrbios gastrintestinais Comum Diarreia
Distúrbios hepatobiliares Comum Hepatomegalia
Distúrbios da pele e tecido
subcutâneo
Comum Alopecia, vasculite cutânea, algia
no
local da injeção, rash cutâneo
Distúrbios
musculoesqueléticos e do tecido conectivo
Muito comum Dor musculoesquelética
Comum Osteoporose
Distúrbios renais e urinários Incomum Hematúria, proteinúria

Casos de síndrome de extravasamento capilar foram relatados no
período pós-comercialização com o uso de Filgrastim (substância
ativa). Geralmente ocorreram em pacientes com doenças malignas
avançadas, sepse, em tratamento com múltiplas quimioterapias ou
submetidos à aférese.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Zarzio

Não foram ainda estabelecidas a segurança e a eficácia de
Filgrastim (substância ativa) quando administrado no mesmo dia que
a quimioterapia citotóxica mielossupressora. Tendo em vista a
sensibilidade da rapidez da divisão das células mieloides à
quimioterapia citotóxica mielossupressora, a utilização de
Filgrastim (substância ativa) não é recomendada no período que
decorre entre as 24 horas anteriores e às 24 horas posteriores
à quimioterapia. Evidências preliminares obtidas a partir de um
grupo pequeno de pacientes tratados concomitantemente com
Filgrastim (substância ativa) e 5-fluoruracila indicam que a
gravidade da neutropenia pode ser exacerbada.

Nos estudos clínicos conduzidos não foram investigadas as
possíveis interações do Filgrastim (substância ativa) com outros
fatores de crescimento hematopoiéticos e com citocinas.

Considerando que o lítio promove a liberação de neutrófilos, é
provável que possa potencializar o efeito de Filgrastim (substância
ativa). No entanto, esta interação não foi formalmente investigada
e não existe qualquer evidência de que tal interação possa ser
prejudicial.

Ação da Substância Zarzio

Resultados de eficácia

A eficácia e segurança clínica do Filgrastim (substância ativa)
foram avaliadas em três estudos clínicos fase III.

Câncer de mama

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico,
randomizado e controlado de comparação entre Filgrastim (substância
ativa) vs. comparador vs. placebo, conduzido em 348
pacientes com câncer de mama tratados com quimioterapia citotóxica.
Durante o estudo, os voluntários estavam sob tratamento
quimioterápico de no máximo 4 ciclos de docetaxel 75mg/m2 IV e
doxorrubicina 60mg/m2 IV no 1° dia.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes
determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN): a duração de neutropenia
severa no ciclo 1 foi de 1,1 dias (faixa de 0 a 5) para pacientes
tratados com o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento
comparador e 3,8 dias (faixa de 0 a 9) em pacientes que utilizaram
o placebo.

Os resultados foram similares no total de pacientes tratados,
confirmando a comparabilidade de Filgrastim (substância ativa) e o
medicamento comparador.

Incidência de neutropenia febril (FN): no ciclo 1, a incidência
de neutropenia febril observada ou definida em protocolo foi
consideravelmente menor nos grupos tratados com Filgrastim
(substância ativa) e com o medicamento comparador, comparado aos
grupos que receberam o placebo (12,1% vs. 12,5% vs. 36,1%). Não
houve diferenças significativas entre o Filgrastim (substância
ativa) e o medicamento comparador na incidência de neutropenia
febril no ciclo 1 ou nos demais ciclos.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): no ciclo 1, grupos que
receberam Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador
apresentaram um aumento significativo de ANC após o 2° dia de
tratamento, atingindo contagem máxima no 3° dia de tratamento.

Em seguida, os grupos demonstraram diminuição de ANC a 0,7 x
109/L no 7° dia e alcançaram novamente uma contagem máxima no 11°
dia. No grupo que recebeu placebo, não houve aumento inicial de
ANC, sendo observada diminuição constante a partir do 2° dia,
atingindo um nível consideravelmente baixo (0,2 x 109/L) no 11°
dia. 

No ciclo 1, o tempo médio de recuperação na contagem absoluta de
neutrófilos foi similar nos grupos de que receberam o Filgrastim
(substância ativa) e o medicamento comparador (8 dias) e
consideravelmente maior no grupo que recebeu placebo (15 dias).

Nos ciclos 2 a 4, o ANC foi similar para todos os grupos (~1,0 x
109/L) e o tempo médio de recuperação na contagem absoluta de
neutrófilos foi de 8 dias para todos os grupos.

Neste estudo clínico fase III, conduzido com pacientes de
alto-risco ou com câncer de mama avançado, Filgrastim (substância
ativa) demonstrou ser superior ao placebo, e com eficácia
comparável à do medicamento comparador na redução da duração de
neutropenia severa induzida pela quimioterapia, no aumento da
contagem absoluta de neutrófilos e na redução do tempo de
recuperação da contagem absoluta de neutrófilos. O Filgrastim
(substância ativa) e o medicamento comparador também demonstraram
eficácia equivalente na redução da incidência de neutropenia febril
quando comparados ao placebo.

Os resultados de eficácia deste estudo são sumarizados
na tabela a seguir:

*Pacientes deste grupo receberam placebo no ciclo 1 e Filgrastim
(substância ativa) nos ciclos de 2 a 4;
† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de
confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância
ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
**Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
trec: Tempo para recuperação da contagem absoluta de
neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril.

Câncer de pulmão

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico e
randomizado, de comparação entre Filgrastim (substância ativa) e
medicamento comparador, conduzido em 240 pacientes com câncer de
pulmão tratados com quimioterapia citotóxica. Durante o estudo, os
voluntários estavam sob tratamento quimioterápico de no máximo 6
ciclos com derivados de platina. O regime de terapia mais comum
utilizado foi cisplatina + etoposídeo ou gencitabina em 49% e 15%
dos pacientes, respectivamente. Outros regimes incluíram cisplatina
+ vinorelbina e combinações de carboplatina + vinorelbina,
etoposídeo, gencitabina ou paclitaxel.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes
determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN): a duração de neutropenia
severa no ciclo 1 foi de 0,5 dias para pacientes tratados com o
Filgrastim (substância ativa) e 0,3 dias para os pacientes tratados
com o medicamento comparador. A estimativa de análise de
covariância (ANCOVA) entre o Filgrastim (substância ativa) e o
medicamento comparador foi de 0,157 dias. O intervalo de confiança
de 95% (-0,114 a 0,428 dias) foi incluído na faixa pré-definida de
equivalência (-1 a 1 dia), indicando que a duração de neutropenia
severa (DSN) não foi diferente para o Filgrastim (substância ativa)
e o medicamento comparador.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): o perfil de contagem
absoluta de neutrófilos foi similar em todos os ciclos para o
medicamento comparador e o Filgrastim (substância ativa). Houve um
aumento inicial de ANC significativo atingindo contagem máxima no
5° dia e subsequente diminuição nos 11° e 12° dias. ANC atingiu uma
segunda contagem máxima no 14° dia e retornou próxima a contagem
basal, gradualmente, até o 21° dia. A contagem absoluta de
neutrófilos foi comparável entre os grupos que receberam o
medicamento comparador e Filgrastim (substância ativa) no ciclo 1
(2,1 vs. 2,9 x 109/L) e após migrarem do medicamento comparador
para Filgrastim (substância ativa) no ciclo 4 (2,3 vs. 3,2 x
109/L). No tempo médio de recuperação na contagem absoluta de
neutrófilos houve diferenças mínimas entre os grupos no ciclo 1
(6,3 vs. 4,5 dias) que persistiu até o ciclo 4 quando Filgrastim
(substância ativa) foi administrado em ambos os grupos (6,4 vs. 4,5
dias).

Incidência de neutropenia febril (FN):

No ciclo 1, a incidência observada ou definida em protocolo foi
de 15,0% no grupo que recebeu o Filgrastim (substância ativa) e
8,8% no grupo que recebeu o medicamento comparador.
Estatisticamente, esta diferença não é significativa (p=0,23). No
ciclo 4, após os pacientes migrarem do medicamento comparador para
Filgrastim (substância ativa), a incidência de neutropenia febril
foi de 4,3% e 3,3%, respectivamente (p=0.90). Nos outros ciclos, a
incidência de neutropenia febril foi de 33,1% e 23,8% nos pacientes
sob tratamento com o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento
comparador, respectivamente.

Neste estudo clínico fase III, conduzido com pacientes com
câncer de pulmão sob tratamento quimioterápico citotóxico, a
profilaxia primária com Filgrastim (substância ativa) e o
medicamento comparador demonstraram eficácia e segurança
equivalentes. O perfil de contagem absoluta de neutrófilos,
incluindo a duração de neutropenia severa foi similar entre ambos
os medicamentos. Diferenças estatisticamente não significativas
entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador na
incidência de neutropenia febril podem ser atribuídas às diferentes
características dos pacientes.

Os resultados de eficácia deste estudo são sumarizados
na tabela a seguir:

 

Filgrastim (substância ativa) (n=160)

Comparador * (n=80)

DSN (dias)

Ciclo 1 0,5 0,3

∆ DSN, dias (95% CI)*

0,157 (-0,114, 0,428)

Ciclo 4 0,4 0,3**

ANC nadir, 109/L

Ciclo 1 2,1 2,9
Ciclo 4 2,3 3,2**

Tempo de recuperação ANC (dias)

Ciclo 1 6,3 4,5
Ciclo 4 6,4 4,5**

Incidência de neutropenia febril‡ (%)

Ciclo 1 15,0 8,8
Ciclo 4 4,3 3,3**
Todos os ciclos 33,1 23,8

† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de
confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância
ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
*Pacientes deste grupo receberam o medicamento comparador no ciclo
1 e o Filgrastim (substância ativa) nos ciclos seguintes;
**Após migrar do medicamento comparador para o Filgrastim
(substância ativa);
‡ Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril.

Linfomas Não-Hodgkin

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico e
randomizado, de comparação entre Filgrastim (substância ativa) e
medicamento comparador, conduzido em pacientes com linfoma
não-Hodgkin. Durante o estudo, os pacientes estavam sob tratamento
quimioterápico, de no máximo 6 ciclos, com ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina e prednisona (CHOP). Tratamento
adicional com rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) foi
utilizado a critério de médico.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes
determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN):

A duração de neutropenia severa no ciclo 1 foi de 0,5 dias para
pacientes tratados com o Filgrastim (substância ativa) e 0,9 dias
para os pacientes tratados com o medicamento comparador. A
estimativa de análise de covariância (ANCOVA) entre o Filgrastim
(substância ativa) e o medicamento comparador foi de -0,378 dias. O
intervalo de confiança de 95% (-0,837 a 0,081 dias) foi incluído na
faixa pré-definida de equivalência (-1 a 1 dia), indicando que a
duração de neutropenia severa (DSN) foi similar para o Filgrastim
(substância ativa) e o medicamento comparador (p=0.11). A duração
de neutropenia severa (DSN) no ciclo 4, após os pacientes migrarem
do Filgrastim (substância ativa) para o medicamento comparador foi
de, respectivamente, 0,2 e 0,7 dias para o grupo que recebeu
Filgrastim (substância ativa) e o grupo que recebeu o medicamento
comparador.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC):

O perfil de contagem absoluta de neutrófilos foi similar em
todos os ciclos para o medicamento comparador e o Filgrastim
(substância ativa). No ciclo 1, houve um aumento inicial de ANC
significativo atingindo contagem máxima no 4° dia e subsequente
diminuição no 9° dia. O ANC atingiu uma segunda contagem máxima no
11° dia e retornou próxima a contagem basal, gradualmente, até o
21° dia. A contagem absoluta de neutrófilos foi comparável entre os
grupos que receberam o medicamento comparador e o Filgrastim
(substância ativa) no ciclo 1 (1,7 vs. 1,1 x 109/L) e após migrarem
do Filgrastim (substância ativa) para o medicamento comparador no
ciclo 4 (2,1 vs. 1,8 x 109/L). O tempo médio de recuperação na
contagem absoluta de neutrófilos nos pacientes que receberam o
Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador foi
respectivamente de 6,0 e 6,7 dias no ciclo 1, e 4,9 e 6,1 dias no
ciclo 4.

Incidência de neutropenia febril (FN):

No ciclo 1, a incidência observada ou definida em protocolo foi
de 11,1% no grupo que recebeu o Filgrastim (substância ativa) e
20,7% no grupo que recebeu o medicamento comparador (p=0.12). As
taxas de incidência no ciclo 4 foram respectivamente 31,7% e 41,4%
(p=0.21).

Este estudo clínico fase III foi conduzido em pacientes com
linfoma não-Hodgkin tratados com o regime quimioterápico CHOP, com
ou sem rituximabe. Os resultados do estudo confirmaram que a
profilaxia primária com o Filgrastim (substância ativa) é tão
eficaz quanto com o medicamento comparador na redução da duração de
neutropenia severa e na incidência de neutropenia febril. O perfil
de contagem absoluta de neutrófilos foi similar entre ambos os
medicamentos no ciclo 1.

Os resultados de eficácia resumidos estão demonstrados a
seguir:​

*Pacientes deste grupo receberam o medicamento comparador no
ciclo 1 e o Filgrastim (substância ativa) nos ciclos seguintes;
† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de
confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância
ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
**Após migrar do medicamento comparador para o Filgrastim
(substância ativa);
‡ Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril;
n.a.: Não avaliado

Característias Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico:

Imunoestimuladores, Fatores Estimuladores de Colônias.

Código ATC: L03AA02.

Propriedades farmacodinâmicas

Filgrastim (substância ativa), é uma glicoproteína que regula a
produção e a liberação de neutrófilos funcionais da medula óssea. O
Filgrastim (substância ativa) provoca, em um período de 24 horas,
um aumento significativo da contagem de neutrófilos no sangue
periférico, com pequenos aumentos de monócitos. Em alguns pacientes
com neutropenia crônica grave, o Filgrastim (substância ativa) pode
também induzir um pequeno aumento do número de eosinófilos e
basófilos circulantes em relação aos valores basais; alguns destes
pacientes podem apresentar eosinofilia ou basofilia antes do
tratamento. Elevações nas contagens de neutrófilos são
dosedependentes nas doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos
em resposta ao Filgrastim (substância ativa) apresentam função
normal ou aumentada, conforme demonstrado em testes de funções
fagocítica e quimiostática. Após o término do tratamento com
Filgrastim (substância ativa), a contagem de neutrófilos
circulantes diminui em 50% dentro de 1 a 2 dias, e para níveis
normais dentro de 1 a 7 dias.

O uso de Filgrastim (substância ativa) em pacientes submetidos à
quimioterapia citotóxica leva a reduções significativas na
incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia
febril. O tratamento com Filgrastim (substância ativa) reduz
significativamente a duração da neutropenia febril, a utilização de
antibióticos e o tempo de hospitalização após quimioterapia de
indução para leucemia mieloide aguda ou terapia mieloablativa
seguida de transplante de medula óssea. A incidência de relatos de
febre e infecções não foi reduzida em nenhum destes quadros
clínicos. A duração da febre não diminuiu nos pacientes que
receberam terapia mieloablativa seguida de transplante de medula
óssea.

A utilização de Filgrastim (substância ativa), isoladamente ou
após quimioterapia, mobiliza as células progenitoras
hematopoiéticas para o sangue periférico. Estas células
progenitoras do sangue periférico (CPSP) autólogas podem ser
coletadas e infundidas após terapia citotóxica de dose elevada, em
substituição ou em adição ao transplante de medula óssea. A infusão
de CPSP acelera a recuperação hematopoiética, reduzindo a duração
do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de
transfusões de plaquetas.

Os receptores de CPSP alogênicas mobilizadas com Filgrastim
(substância ativa) tiveram uma recuperação hematológica
significativamente mais rápida, levando a uma diminuição
significativa do tempo de recuperação de plaquetas quando comparado
com o transplante alogênico de medula óssea.

Um estudo Europeu retrospectivo que avaliou o uso de fator
estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) após transplante
alogênico de medula óssea em pacientes com leucemia aguda sugeriu
risco aumentado de doença do enxerto contra hospedeiro
(graft-versus-host disease – GVHD), mortalidade
relacionada ao tratamento (TRM) e mortalidade quando o G-CSF foi
administrado. Outro estudo retrospectivo internacional, conduzido
em pacientes com leucemias mieloides aguda e crônica, não foi
observado risco de GVHD, TRM e mortalidade. Uma metanálise de
estudos de transplantes alogênicos, incluindo resultados de nove
estudos randomizados prospectivos, 8 estudos retrospectivos e 1
estudo de caso-controle, não detectou efeito sobre o risco de GVHD
aguda, GVHD crônica ou mortalidade relacionada ao tratamento.

GVHD: doença do enxerto contra hospedeiro (graft-versus-host
disease
);
TRM: mortalidade relacionada ao tratamento;
G-CSF: fator estimulador de colônias de granulócitos;
¹ A análise incluiu estudos envolvendo transplante de medula óssea
durante este período; alguns estudos utilizaram GM-CSF (fator
estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos);
² A análise incluiu pacientes recebendo transplante de medula óssea
durante este período.

Previamente ao transplante de CPSP alogênicas, a utilização de
Filgrastim (substância ativa) para a mobilização de CPSP em
doadores saudáveis permite um cultivo de 4 x 106 células CD34+ /kg
de peso corporal do receptor na maioria dos doadores, após duas
leucaféreses. Para estes doadores saudáveis é dada uma dose de 10
mcg/kg/dia, administrada por via subcutânea durante 4 a 5 dias
consecutivos.

O uso de Filgrastim (substância ativa) em pacientes com
neutropenia crônica grave (neutropenia congênita grave, neutropenia
cíclica e neutropenia idiopática), induz um aumento sustentado das
contagens absolutas de neutrófilos no sangue periférico e uma
redução das infecções e eventos relacionados.

O Filgrastim (substância ativa), assim como com outros fatores
de crescimento hematopoiéticos, demonstrou in vitro
propriedades estimuladoras sobre as células endoteliais
humanas.

Propriedades Farmacocinéticas

A depuração de Filgrastim (substância ativa), tanto após
administração subcutânea como intravenosa, demonstrou seguir uma
farmacocinética de primeira ordem. A meia-vida de eliminação sérica
do Filgrastim (substância ativa) é de aproximadamente 3,5 horas,
com uma taxa de depuração de aproximadamente 0,6mL/min/kg. A
infusão contínua com Filgrastim (substância ativa) durante um
período de até 28 dias, em pacientes em recuperação de transplante
autólogo de medula óssea, não apresentou evidência de acumulação do
fármaco e de meias-vidas comparáveis. Há uma correlação linear
positiva entre a dose e a concentração sérica de Filgrastim
(substância ativa), se administrado por via intravenosa ou por via
subcutânea. Após administração subcutânea das doses recomendadas,
as concentrações séricas mantiveramse acima dos 10 ng/mL, durante 8
a 16 horas. O volume de distribuição no sangue é aproximadamente de
150mL/kg.

Em pacientes com câncer, o perfil farmacocinético do Filgrastim
(substância ativa) e do medicamento comparador foi comparável após
administração única e após administrações múltiplas por via
subcutânea.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos
com base em estudos convencionais de segurança farmacológica,
genotoxicidade e tolerância local.

Os dados pré-clínicos de estudos convencionais de toxicidade de
doses múltiplas demonstraram os efeitos farmacológicos esperados,
incluindo aumento da contagem leucocitária, hiperplasia mieloide da
medula óssea, hematopoiese extramedular e dilatação esplênica.

Não foram observados efeitos sobre a fertilidade de ratos do
sexo masculino e feminino, assim como sobre a gestação em ratos.
Não existe evidência a partir dos estudos conduzidos em ratos e
coelhos de que o Filgrastim (substância ativa) seja teratogênico.
Foi observada incidência aumentada de perda embrionária em coelhos,
porém não foi observada má formação.

Zarzio, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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