Xtandi Bula

Xtandi

Xtandi é um medicamento usado para tratar homens com câncer de
próstata metastático resistente à castração (um tipo de câncer de
próstata que é resistente a tratamentos médicos ou cirúrgicos que
reduzem os níveis de testosterona do organismo e que já tenha se
espalhado para outras partes do corpo) e que já tenham recebido
tratamento comdocetaxel.

Xtandi não foi avaliado em crianças.

Como o Xtandi funciona?


Xtandi é um medicamento que bloqueia a atividade de andrógenos
(como a testosterona). Desta maneira, ele pode diminuir o
crescimento do câncer de próstata e pode causar a morte das células
cancerígenas e a regressão do tumor. Quando administrado
diariamente, a concentração de equilíbrio de Xtandi é atingida em
cerca de um mês.

Contraindicação do Xtandi

Xtandi é contraindicado se você:

  • For alérgico (hipersensível) à enzalutamida ou a qualquer dos
    outros ingredientes do mesmo;
  • Estiver grávida ou na iminência de engravidar.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18
anos.

Como usar o Xtandi

Engula as cápsulas inteiras com água.

Não mastigue, dissolva ou abra as cápsulas antes de engolir.

Deve-se evitar o uso de alguns medicamentos conhecidos como
inibidores fortes do CYP2C8 ao mesmo tempo que Xtandi. Se estiver
tomando um inibidor forte do CYP2C8, você deve tomar uma dose
reduzida de Xtandi.

Converse com seu médico sobre os medicamentos que estiver
usando, já que ajustes de dose podem ser necessários.

Posologia do Xtandi


Use Xtandi exatamente como prescrito. Seu médico prescreverá a
dose correta para você. A dose recomendada é 160 mg (quatro
cápsulas de 40 mg), tomadas na mesma hora, uma vez ao dia, com ou
sem alimentos.

A duração média do tratamento com Xtandi em estudos clínicos foi
de cerca de 12,8 meses. A duração do tratamento pode variar
dependendo da condição clínica do paciente.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Xtandi?


Se você esquecer de tomar a dose de Xtandi no horário habitual,
tome-a assim que se lembrar.

Se você se esquecer de tomar a dose de Xtandi por um dia
inteiro, tome-a no dia seguinte, no horário habitual.

Se você se esquecer de tomar a dose de Xtandi por mais de um
dia, fale imediatamente com seu médico.

Não tome uma dose dobrada para compensar a dose que você
esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Xtandi

Antes de começar a usar o Xtandi, informe seu médico ou
outro profissional de saúde sobre todas as suas condições clínicas,
inclusive se você

  • Está tomando qualquer medicamento para prevenir coágulos
    sanguíneos (por exemplo, varfarina, acenocumarol);
  • Tem problemas de fígado;
  • Tem problemas renais.

Convulsões

Na administração do Xtandi, deve-se ter cautela em pacientes com
histórico de convulsões ou outros fatores predisponentes incluindo
lesões cerebrais, derrame, tumores cerebrais primários ou
metástases cerebrais, ou alcoolismo. Além disso, o risco de
convulsões pode ser aumentado em pacientes fazendo uso concomitante
de medicamentos que reduzem o limiar convulsivo.

Se você tiver uma convulsão durante o tratamento, pare de tomar
Xtandi e não tome mais nenhuma cápsula. Consulte seu médico assim
que possível.

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível
(PRES)

Houve relatos raros de PRES, uma condição rara e reversível que
envolve o cérebro, em pacientes tratados com Xtandi. Se você tiver
convulsão, piora de dor de cabeça, confusão, cegueira ou outros
problemas de visão, contate seu médico o mais rápido possível.

Este medicamento possivelmente pode afetar a fertilidade
masculina.

Xtandi não deve ser usado por menores de 18 anos de
idade.

Xtandi não é indicado para uso em mulheres. Este medicamento
pode causar danos ao embrião/feto ou possível perda gestacional se
usado por mulheres que estão grávidas. Ele não deve ser tomado por
mulheres grávidas, que possam ficar grávidas durante o tratamento
ou que estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Se você estiver mantendo relações sexuais com uma mulher que
pode engravidar, use preservativo e outro método eficaz de controle
da natalidade durante e por 3 meses após o tratamento com este
medicamento.

Se você mantiver relações sexuais com uma mulher
grávida, use um preservativo para proteger o feto.

Dirigir e usar máquinas

Devido ao risco de convulsão associado com o uso do Xtandi, os
pacientes devem ser informados do risco de dirigir ou usar
quaisquer ferramentas ou máquinas nas quais a súbita perda de
consciência possa causar danos graves para eles ou outras
pessoas.

Este medicamento contém sorbitol (um tipo de
açúcar).

Se você foi informado pelo seu médico que tem intolerância a
alguns açúcares, contate seu médico ou outro profissional de saúde
antes de usá-lo.

Reações Adversas do Xtandi

Como todos os medicamentos, este pode causar efeitos colaterais,
embora não ocorra em todo mundo.

Convulsões

Foram relatadas convulsões em 5 em cada 1.000 pessoas usando
Xtandi e em menos de 1 em cada 1.000 pessoas usando placebo.

A probabilidade de convulsões é maior se você tomar uma dose
maior que a recomendada desse medicamento, se estiver tomando
alguns outros medicamentos ou se o seu risco de convulsão for maior
que o habitual.

Você deve evitar atividades onde a perda de consciência
repentina possa causar sérios danos a você ou à outras pessoas.
Contate imediatamente seu médico caso você venha a ter perda de
consciência ou convulsão.

Não tome mais nenhum comprimido de Xtandi.

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível
(PRES)

Houve relatos raros de PRES (pode afetar até 1 em 1.000
pessoas), uma condição rara e reversível que envolve o cérebro, em
pacientes tratados com Xtandi. Se você tiver convulsão, piora de
dor de cabeça, confusão, cegueira ou outros problemas de visão,
contate seu médico o mais rápido possível.

Outros possíveis efeitos colaterais

Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10
pessoas)

Fadiga, dor de cabeça, ondas de calor, pressão arterial alta,
fraqueza (astenia).

Comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

Quedas, fraturas, ansiedade, pele seca, coceira (prurido), perda
de memória, aumento das mamas em homens (ginecomastia), sintomas da
síndrome das pernas inquietas (uma necessidade incontrolável de
mover uma parte do corpo, geralmente a perna), diminuição da
concentração, esquecimento.

Incomuns (podem afetar até 1 em 100
pessoas)

Neutropenia (disfunção do sangue caracterizada por
contagem/número anormal de neutrófilos, as células brancas mais
importantes do sangue), leucopenia (redução no número de glóbulos
brancos no sangue), alucinações visuais, dificuldade de
raciocínio.

Desconhecidos (a frequência não pode ser estimada a
partir dos dados disponíveis)

Dor muscular, espasmos musculares, fraqueza muscular, dor
lombar, alterações no ECG (prolongamento do intervalo QT), dor de
estômago incluindo enjoo (náusea), sentir-se mal (vômitos),
diarreia, erupção cutânea, trombocitopenia (contagem reduzida de
plaquetas), inchaço (edema) da língua, dos lábios e/ou da
garganta.

Se algum desses efeitos colaterais tornar-se grave, ou se você
observar quaisquer efeitos não listados nesta bula, informe seu
médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico.

Atenção:

Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

Composição do Xtandi

Apresentações

Xtandi é fornecido em cápsulas gelatinosas moles
contendo 40 mg de enzalutamida e está disponível nas seguintes
apresentações:

Embalagem com 120 cápsulas, inseridas em 30 bolsas contendo 01
blíster de 04 cápsulas cada.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada cápsula gelatinosa mole contém

40 mg de enzalutamida.

Excipientes:

caprilcaproil macrogol glicerídeos, butil-hidroxianisol (E320),
butil hidroxitolueno (E321), gelatina, sorbitol, solução de
sorbitano, glicerol, dióxido de titânio (E171), água purificada,
tinta farmacêutica (etanol, acetato de etila, propilenoglicol,
óxido de ferro (E172), acetato ftalato de polivinila, álcool
isopropílico, macrogol 400, solução de amônia).

Superdosagem do Xtandi

Se você tomar mais cápsulas do que o prescrito, suspenda o uso
do Xtandi e contate seu médico. Você pode ter um risco aumentado de
convulsão ou outros efeitos colaterais.

Vá a um serviço de emergência, levando com você a caixa e a bula
deste produto.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Xtandi

Informe ao seu médico se você estiver usando, tiver usado
recentemente ou tiver possibilidade de usar qualquer outro
medicamento. Você precisa saber os nomes dos medicamentos que
estiver tomando.

Mantenha uma lista dos medicamentos com você e mostre ao seu
médico quando ele prescrever um novo medicamento. Você não deve
iniciar ou interromper nenhum medicamento antes de conversar com o
médico que prescreveu Xtandi.

Informe ao seu médico se você estiver usando qualquer um
dos medicamentos a seguir. Se usados simultaneamente com Xtandi,
esses medicamentos podem aumentar o risco de convulsão

  • Certos medicamentos usados para tratar a asma e outras doenças
    respiratórias (ex: aminofilina, teofilina);
  • Medicamentos usados para tratar certos transtornos
    psiquiátricos como depressão e esquizofrenia (ex: clozapina,
    olanzapina, risperidona, ziprasidona, bupropiona, lítio,
    clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, amitriptilina,
    desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, mirtazapina);
  • Certos medicamentos para tratamento da dor (ex: petidina).

Informe ao seu médico se estiver usando qualquer um dos
medicamentos a seguir. Esses medicamentos podem influenciar o
efeito do Xtandi ou o Xtandi pode influenciar o efeito desses
medicamentos.

Isso inclui certos medicamentos usados para

  • Reduzir o colesterol (ex: genfibrozila, atorvastatina,
    sinvastatina)
  • Tratar a dor (ex: fentanila, tramadol);
  • Tratar câncer (ex: cabazitaxel);
  • Prevenir a rejeição de transplantes de órgãos (ex:
    ciclosporina, tacrolimo);
  • Tratar a epilepsia (ex: carbamazepina, clonazepam, fenitoína,
    primidona, ácido valproico);
  • Tratar certos transtornos psiquiátricos como ansiedade grave ou
    esquizofrenia (ex: diazepam, midazolam, haloperidol);
  • Tratar transtornos do sono (ex: zolpidem);
  • Tratar afecções cardíacas ou reduzir a pressão arterial (ex:
    bisoprolol, digoxina, diltiazem, felodipina, nicardipina,
    nifedipino, propranolol, verapamil);
  • Tratar doenças sérias relacionadas à inflamação (ex:
    dexametasona, prednisolona);
  • Tratar a infecção pelo HIV (ex: indinavir, ritonavir);
  • Tratar infecções bacterianas (ex: claritromicina,
    doxiciclina);
  • Tratar doenças tireoidianas (ex: levotiroxina);
  • Tratar gota (ex: colchicina);
  • Prevenir afecções cardíacas ou acidentes vasculares (etexilato
    de dabigatrana).

Informe ao seu médico se estiver usando qualquer um dos
medicamentos acima. Pode ser necessário alterar a dose de Xtandi ou
de qualquer outro medicamento que você estiver usando.

 Este medicamento pode ser administrado com ou
semalimentos.

Informar ao seu medido ou cirurgião-dentista se você
está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Isto pode ser prejudicial para sua saúde.

Interação Alimentícia do Xtandi

Os alimentos não têm efeito clinicamente significativo sobre o
grau de exposição à Enzalutamida (substância ativa). Em ensaios
clínicos, foi administrada Enzalutamida (substância ativa)
independentemente dos alimentos.

Ação da Substância Xtandi

Resultados da eficácia

Eficácia clínica e segurança

A eficácia da Enzalutamida (substância ativa) foi estabelecida
em dois estudos clínicos de Fase 3, multicêntricos, randomizados e
controlados por placebo [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] de
pacientes com câncer de próstata metastático e progressivo que não
responderam à terapia de privação de andrógeno [análogo do hormônio
liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou após orquiectomia
bilateral].

O estudo PREVAIL incluiu pacientes não tratados previamente com
quimioterapia, enquanto o estudo AFFIRM incluiu pacientes que já
haviam recebido docetaxel anteriormente. Todos os pacientes
continuaram com o análogo de LHRH ou realizaram orquiectomia
bilateral prévia.

Enzalutamida (substância ativa) foi administrada por via oral na
dose diária de 160 mg no grupo de tratamento ativo.

Em ambos os estudos clínicos, os pacientes do grupo controle
receberam placebo e foram autorizados a tomar prednisona (a dose
máxima diária permitida foi de 10 mg de prednisona ou outro
equivalente), embora não fosse obrigatório. Alterações da
concentração sanguínea de PSA nem sempre indicam benefício clínico
de forma independente. Portanto, em ambos os estudos recomendou-se
que os pacientes mantivessem seus tratamentos do estudo até que os
critérios de descontinuação fossem atingidos, conforme especificado
abaixo para cada um dos estudos.

Estudo MDV3100-03 (PREVAIL) (pacientes não tratados
previamente com quimioterapia)

Foi randomizado, em distribuição de 1:1, um total de 1.717
pacientes assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos, não tratados
previamente com quimioterapia, para receber Enzalutamida
(substância ativa) por via oral na dose de 160 mg, uma vez ao dia
(N = 872), ou placebo por via oral, uma vez ao dia (N = 845).

Foi permitida a inclusão de pacientes com doença visceral,
pacientes com histórico de insuficiência cardíaca leve a moderada
(NYHA Classes 1 ou 2) e pacientes em uso de medicações associadas à
diminuição do limiar convulsivo. Foi administrada pelo menos uma
medicação concomitante conhecida por diminuir o limiar convulsivo
em 52,5% dos pacientes no grupo de tratamento com Enzalutamida
(substância ativa), em comparação com 45,9% dos pacientes do grupo
tratado com placebo.

Foram excluídos pacientes com histórico de convulsão ou alguma
condição que pudesse predispor à convulsão e pacientes com dor
moderada ou grave decorrente do câncer de próstata. O tratamento do
estudo continuou até a progressão da doença (evidência de
progressão radiográfica, evento relacionado ao esqueleto ou
progressão clínica) e o início de quimioterapia citotóxica ou de
algum agente em investigação, ou até toxicidade inaceitável.

Os dados demográficos dos pacientes e as características basais
da doença foram equilibrados entre os grupos de tratamento. A idade
mediana foi 71 anos (variação 42-93) e a distribuição racial foi de
77% caucasianos; 10% asiáticos; 2% negros e 11% outras raças ou
desconhecido. Sessenta e oito por cento dos pacientes apresentavam
índice de desempenho ECOG 0 e 32% dos pacientes apresentavam ECOG
1.

A avaliação basal da dor foi de 0-1 (assintomático) em 67% dos
pacientes e de 2-3 (ligeiramente sintomático) em 32% dos pacientes,
conforme definido pelo Inventário Breve de Dor – Forma Abreviada
(pior dor relatada pelo paciente ao longo das 24 horas anteriores,
em escala de 0 a 10). Aproximadamente 45% dos pacientes
apresentaram doença mensurável nos tecidos moles ao ingressar no
estudo, e 12% dos pacientes tinham metástases viscerais (pulmão
e/ou fígado).

Os desfechos coprimários de eficácia foram a sobrevida global e
a sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS). Além dos
desfechos coprimários, o benefício também foi avaliado usando o
tempo até o início de quimioterapia citotóxica, melhor resposta
global nos tecidos moles, tempo até o primeiro evento relacionado
ao esqueleto, resposta do PSA (diminuição ≥ 50% em relação ao valor
basal), tempo até progressão do PSA e tempo até a degradação da
pontuação total do questionário de qualidade de vida FACT-P
(Avaliação Funcional de Terapia de Câncer – Próstata).

A progressão radiográfica foi avaliada com uso de estudos de
imagens sequenciais de acordo com os critérios definidos pelo Grupo
de Trabalho dos Ensaios Clínicos de Câncer da Próstata 2 (PCWG2 –
Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2) (para
lesões ósseas) e/ou com os critérios dos Critérios de Avaliação de
Resposta em Tumores Sólidos (Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors
– RECIST v 1.1) (para lesões em tecidos moles). A
análise da rPFS utilizou revisões centrais das avaliações
radiográficas da progressão.

Durante a análise interina pré-especificada para sobrevida
global, o tratamento com Enzalutamida (substância ativa) demonstrou
melhora estatisticamente significativa na sobrevida global
comparada com o placebo, com redução do risco de morte em 29,4% [RR
= 0,706; (IC 95%: 0,596; 0,837), p lt; 0,0001]. No momento da
análise interina, haviam falecido 27,6% (241 de 872) dos pacientes
tratados com Enzalutamida (substância ativa), em comparação com
35,4% (299 de 845) dos pacientes tratados com placebo.

A sobrevida global mediana estimada foi de 32,4 meses (IC 95%:
30,1, não alcançada) nos pacientes tratados com Enzalutamida
(substância ativa) e 30,2 meses (IC 95%: 28,0, não alcançada) nos
pacientes com placebo (Tabela 1 e Figuras 1 e 2). Além disso, 40,3%
dos pacientes tratados com Enzalutamida (substância ativa) e 70,6%
dos pacientes tratados com placebo receberam terapias subsequentes
com demonstração de benefício quanto à sobrevida.

Os resultados de uma análise de sobrevida global exploratória
atualizada realizada antes do cruzamento dos pacientes para o
tratamento aberto com Enzalutamida (substância ativa), que
incluíram 116 eventos adicionais, foram consistentes com a análise
interina (Tabela 1 e Figura 1).

Tabela 1: Sobrevida Global de Pacientes Tratados com
Enzalutamida (substância ativa) ou Placebo no estudo PREVAIL
(Análise por Intenção de Tratar):

 

Enzalutamida (substância ativa) (N = 872)

Placebo (N = 845)

Análise interina pré-especificada

Número de óbitos
(%)
241 (27,6%) 299 (35,4%)
Mediana, meses (IC
95%)
32,4 (30,1; NR) 30,2 (28,0; NR)
Valor-pa lt; 0,0001
Razão de risco (IC
95%)b
0,71 (0,60, 0,84)

a Valor-p é derivado de um teste de log-rank não
estratificado.
b A razão de risco é derivada de um modelo de risco
proporcional não estratificado. Uma razão de risco lt; 1 favorece a
Enzalutamida (substância ativa). NR, não alcançado.

Figura 1: Curvas de Sobrevida Global de Kaplan-Meier no
estudo PREVAIL (Análise por Intenção de Tratar):

Figura 2: Sobrevida Global por Subgrupo: Razão de Risco
e Intervalo de Confiança de 95% no Estudo PREVAIL (Análise por
Intenção de Tratar):

 

Durante a análise pré-especificada de rPFS, foi demonstrada
melhora estatisticamente significativa entre os grupos de
tratamento com redução de 81,4% do risco de progressão radiográfica
ou morte [RR = 0,186 (IC 95%: 0,149; 0,231), p lt; 0,0001]. Cento e
dezoito (14%) dos pacientes tratados com Enzalutamida (substância
ativa) e 321 (40%) dos pacientes tratados com placebo apresentaram
um evento. A mediana de rPFS não foi alcançada (IC 95%: 13,8,
não alcançada) no grupo de pacientes tratados com Enzalutamida
(substância ativa) e foi de 3,9 meses (IC 95%: 3,7; 5,4) no grupo
de pacientes com placebo (Figuras 3).

Foi observado um benefício consistente quanto a rPFS em todos os
subgrupos pré-especificados de pacientes (ex., idade, desempenho do
ECOG de referência, PSA e LDH de referência, pontuação de Gleason
ao diagnóstico e doença visceral na triagem). Uma análise do
seguimento pré-especificado de rPFS com base na avaliação do
investigador da progressão radiográfica demonstrou melhora
estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento, com
redução de 69,3% no risco de progressão radiográfica ou morte [RR =
0,307 (IC 95%: 0,267; 0,353), p lt; 0,0001]. A rPFS mediana foi de
19,7 meses no grupo Enzalutamida (substância ativa) e de 5,4 meses
no grupo placebo.

Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Global
Livre de Progressão Radiográfica no estudo PREVAIL (Análise
por Intenção de Tratar):

No momento da análise primária havia 1.633 pacientes
randomizados.

Além dos desfechos coprimários de eficácia, também foram
demonstradas melhoras estatisticamente significativas nos seguintes
desfechos prospectivamente definidos.

O tempo mediano até início da quimioterapia citotóxica foi de
28,0 meses para pacientes recebendo Enzalutamida (substância ativa)
e de 10,8 meses para pacientes recebendo placebo (RR = 0,350; IC
95%: [0,303; 0,403]; p lt; 0,0001).

A proporção de pacientes tratados com Enzalutamida (substância
ativa) com doença mensurável na avaliação basal do estudo que
tiveram uma resposta objetiva dos tecidos moles foi de 58,8% (IC
95%: 53,8; 63,7) em comparação com 5,0% (IC 95%: 3,0; 7,7) dos
pacientes que receberam placebo. A diferença absoluta na
resposta objetiva dos tecidos moles entre Enzalutamida (substância
ativa) e placebo foi de 53,9% (IC 95%: 48,5%; 59,1%; p lt;
0,0001).

Respostas completas foram relatadas em 19,7% dos pacientes
tratados com Enzalutamida (substância ativa), em comparação com
1,0% dos pacientes tratados com placebo, e respostas parciais foram
relatadas em 39,1% dos pacientes tratados com Enzalutamida
(substância ativa), contra 3,9% dos pacientes tratados com
placebo.

A Enzalutamida (substância ativa) diminuiu significativamente o
risco do primeiro evento relacionado ao esqueleto em até 28% [RR =
0,718 (IC 95%: 0,610; 0,844), valor-p lt; 0,0001]. Um evento
relacionado ao esqueleto foi definido como radioterapia ou cirurgia
óssea para câncer de próstata, fratura patológica de osso,
compressão da medula espinhal ou mudança de terapia antineoplásica
para tratar a dor óssea.

A análise incluiu 587 eventos relacionados ao esqueleto, dos
quais 389 eventos (66,3%) foram de radiação óssea, 79 eventos
(13,5%) foram de compressão da medula espinhal, 70 eventos (11,9%)
foram de fratura patológica de osso, 45 eventos (7,6%) foram de
mudança de terapia antineoplásica para tratar a dor óssea, e 22
eventos (3,7%) foram de cirurgia óssea.

Os pacientes que recebem Enzalutamida (substância ativa)
demonstraram uma superioridade estatisticamente significativa na
taxa de resposta total do PSA (definida como uma redução ≥ 50%
desde o basal), em comparação com os pacientes que receberam
placebo, 78,0% versus 3,5% (diferença = 74,5%; p lt;
0,0001).

O tempo mediano para progressão do PSA de acordo com os
critérios do PCWG2 foi de 11,2 meses para pacientes tratados com
Enzalutamida (substância ativa) e de 2,8 meses para pacientes que
receberam placebo [RR = 0,169, (IC 95%: 0,147; 0,195); p lt;
0,0001].

O tratamento com Enzalutamida (substância ativa) diminuiu o
risco de degradação da avaliação FACT-P em 37,5% em comparação com
o placebo (p lt; 0,001). O tempo mediano até a degradação da
avaliação FACT-P foi de 11,3 meses no grupo Enzalutamida
(substância ativa) e 5,6 meses no grupo de placebo.

Estudo CRPC2 (AFFIRM) (pacientes que receberam
quimioterapia prévia)

A eficácia e segurança de Enzalutamida (substância ativa) em
pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração
que tenham recebido docetaxel e estavam usando um análogo do LHRH
ou que foram submetidos à orquiectomia, foram avaliados por um
ensaio clínico de Fase 3, multicêntrico, controlado por placebo,
randomizado. Um total de 1.199 pacientes foram randomizados em
proporção 2:1 para receber tanto Enzalutamida (substância ativa)
oralmente, em uma dose de 160 mg uma vez ao dia (N = 800), ou
placebo uma vez ao dia (N = 399).

Foi permitido, mas não exigido, que os pacientes tomassem
prednisona. Os pacientes randomizados para cada unidade tinham que
continuar o tratamento até a progressão da doença (definida como
progressão confirmada por radiografia ou a ocorrência de um evento
relacionado ao esqueleto) e iniciação de novo tratamento
antineoplásico sistêmico, toxicidade inaceitável ou
abstinência.

Os dados demográficos de pacientes e características de
referência da doença a seguir foram equilibrados entre as unidades
de tratamento. A idade média foi 69 anos (variação 41-92) e a
distribuição racial foi 92,7% caucasianos; 3,9% negros; 1,1%
asiáticos e 2,1% outras raças. O índice de desempenho do ECOG foi
0-1 em 91,5% dos pacientes e 2 em 8,5% dos pacientes; 28,4% tiveram
um índice de Inventário Breve de Dor de ≥ 4 (média de pior dor
relatada por paciente sobre as 24 horas anteriores calculada por 7
dias antes da randomização).

A maioria (91,2%) dos pacientes tinham metástases nos ossos e
23,2% tinham comprometimento visceral de pulmão e/ou fígado. Ao
ingressar no estudo, 41% dos pacientes randomizados apresentaram
apenas progressão do PSA, enquanto 59% dos pacientes apresentaram
progressão radiográfica. Cinquenta e um (51%) dos pacientes estavam
em uso de bisfosfonados no período basal.

A análise interina pré-especificada do protocolo após 520 óbitos
demonstrou uma superioridade estatisticamente significativa na
sobrevida global mediana em pacientes tratados com Enzalutamida
(substância ativa) comparado com o placebo (Tabela 2 e Figura
4).

Tabela 2 Sobrevida Global de Pacientes Tratados com
Enzalutamida (substância ativa) ou Placebo no estudo AFFIRM
(Análise por Intenção de Tratar):

 

Enzalutamida (substância ativa) (N = 800)

Placebo (N = 399)

Óbitos (%) 308 (38,5%) 212 (53,1%)
Sobrevida Mediana
(meses) (IC 95%)
18,4 (17,3; NR) 13,6 (11,3; 15,8)
Valor pa lt; 0,0001
Razão de risco (IC
95%)b
0,631 (0,529; 0,752)

a O valor p é derivado de um teste log-rank
estratificado pelo status do índice de desempenho ECOG (0-1
vs. 2) e pontuação média de dor (lt; 4 vs. ≥
4).
b Razão de Risco é derivada de um modelo de risco
proporcional estratificado. Razão de risco lt; 1 favorece
Enzalutamida (substância ativa).

Figura 4: Curvas de Sobrevida Global de Kaplan-Meier no
estudo AFFIRM (Análise por Intenção de Tratar):

 

Figura 5: Sobrevida Global por Subgrupo no estudo AFFIRM
– Razão de Risco e 95% de Intervalo de Confiança:

Em adição ao aumento de sobrevida global, os principais
desfechos secundários (progressão do PSA, sobrevida livre de
progressão radiográfica e tempo até o primeiro evento relacionado
ao esqueleto) favoreceram a Enzalutamida (substância ativa) e foram
estatisticamente importantes após o ajuste para testagem múltipla
como segue:

A sobrevida livre de progressão radiográfica, conforme avaliada
pelo investigador utilizando o RECIST v 1.1 para tecidos moles, e o
aparecimento de duas ou mais lesões ósseas em exame ósseo foi de
8,3 meses para pacientes tratados com Enzalutamida (substância
ativa) e de 2,9 meses para pacientes que receberam placebo (RR =
0,404; IC 95%: [0,350; 0,466]; p lt; 0,0001). A análise envolveu
216 óbitos sem progressão documentada e 645 eventos documentados de
progressão, dos quais 303 (47%) foram devido à progressão em
tecidos moles, 268 (42%) foram devido à progressão de lesão óssea e
74 (11%) foram devido à ambos, progressão em tecidos moles e lesões
ósseas.

A redução de PSA confirmada de 50% ou 90% foi de 54,0% e 24,8%
para pacientes tratados com Enzalutamida (substância ativa) e 1,5%
e 0,9% para pacientes que receberam placebo (p lt; 0,0001). O tempo
mediano para progressão do PSA foi de 8,3 meses para pacientes
tratados com Enzalutamida (substância ativa) e de 3,0 meses para
pacientes que receberam placebo (RR = 0,248; IC 95%: [0,204;
0,303]; p lt; 0,0001).

O tempo mediano para o primeiro evento relacionado ao esqueleto
(SER) foi de 16,7 meses para pacientes tratados com Enzalutamida
(substância ativa) e de 13,3 meses para pacientes que receberam
placebo (RR = 0,688; IC 95%: [0,566; 0,835]; p lt; 0,0001). Evento
relacionado ao esqueleto foi definido como uma terapia de radiação
ou cirurgia óssea, fratura patológica de osso, compressão da medula
espinhal ou mudança de terapia antineoplásica para tratar a dor
óssea.

A análise envolveu 448 eventos relacionados ao esqueleto, dos
quais 277 eventos (62%) foram de radioterapia óssea, 95 eventos
(21%) foram de compressão da medula espinhal, 47 eventos (10%)
foram de fratura patológica de osso, 36 eventos (8%) foram de
mudança de terapia antineoplásica para tratar a dor óssea e 7
eventos (2%) foram de cirurgia óssea.

A eficácia de Enzalutamida (substância ativa) não foi estudada
em pacientes que tenham recebido anteriormente o acetato de
abiraterona.

A taxa de resposta para qualidade de vida (Avaliação Funcional
de Terapia de Câncer – Próstata; FACT-P) foi 43,2% para pacientes
tratados com Enzalutamida (substância ativa) e 18,3% para pacientes
que receberam placebo (p lt; 0,0001).

A taxa de resposta radiográfica objetiva avaliada pelo
investigador (definida como a soma das respostas total e parcial)
entre pacientes tratados com Enzalutamida (substância ativa) foi
28,9% comparado com uma taxa de resposta objetiva de 3,8% para
pacientes que receberam placebo (p lt; 0,0001).

O risco de progressão da dor foi reduzido em 44% para pacientes
tratados com Enzalutamida (substância ativa) comparado aos
pacientes que receberam placebo (RR = 0,56; IC 95%: [0,41; 0,78]; p
= 0,0004). O tempo mediano para progressão da dor foi de 13,8 meses
para pacientes que receberam placebo e não foi alcançado nos
pacientes tratados com Enzalutamida (substância ativa). A
progressão da dor foi definida como um aumento acima do valor de
referência na avaliação FACT-P da dor, confirmada por uma segunda
avaliação consecutiva obtida 3 ou mais semanas depois.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Sabe-se que o câncer de próstata é sensível à andrógenos e
responde à inibição de sinalização de receptor de andrógenos (RA).
Apesar dos baixos ou mesmo imperceptíveis níveis de andrógeno
sérico, a sinalização RA continua a promover a progressão da
doença. A estimulação do crescimento das células do tumor via
receptor de andrógeno exige localização nuclear e ligação ao
DNA.

A Enzalutamida (substância ativa) é um potente inibidor da
sinalização do receptor de andrógenos que bloqueia vários passos no
caminho da sinalização deste receptor. A Enzalutamida (substância
ativa) inibe competitivamente a ligação dos andrógenos aos
receptores dos mesmos, inibe a translocação nuclear de receptores
ativados e inibe a associação do receptor de andrógenos ativados
com o DNA mesmo no caso de superexpressão do receptor de andrógenos
e nas células de câncer de próstata resistentes a
antiandrógenos.

O tratamento com Enzalutamida (substância ativa) diminui o
crescimento das células de câncer de próstata e pode induzir a
morte das células do câncer e a regressão do tumor. Em estudos
pré-clínicos, a Enzalutamida (substância ativa) carece de atividade
agonista do receptor de andrógenos.

Efeitos farmacológicos

O antígeno prostático específico (PSA) funciona como marcador
biológico em pacientes com câncer de próstata.

Em um estudo clínico Fase 3 de pacientes cuja quimioterapia
anterior com docetaxel falhou, 54% dos pacientes tratados com
Enzalutamida (substância ativa), comparado a 1,5% de pacientes que
receberam placebo, tiveram pelo menos uma redução de 50% do valor
de referência dos níveis de PSA.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Enzalutamida (substância ativa) foi
avaliada em pacientes com câncer de próstata e em indivíduos
saudáveis do sexo masculino. A meia-vida terminal média
(t½) para Enzalutamida (substância ativa) em pacientes
após uma única dose oral é 5,8 dias (variação 2,8 a 10,2 dias) e o
estado de equilíbrio é atingido em aproximadamente um mês.

Com administração oral diária, a Enzalutamida (substância ativa)
acumula aproximadamente 8,3 vezes relativo uma única dose. As
variações diárias nas concentrações plasmáticas são baixas (taxa de
máxima para mínima de 1,25). A depuração da Enzalutamida
(substância ativa) ocorre principalmente via metabolismo hepático,
produzindo um metabólito ativo que circula aproximadamente na mesma
concentração da Enzalutamida (substância ativa).

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) de
Enzalutamida (substância ativa) nos pacientes são observadas 1 a 2
horas após a administração. Com base em um estudo de equilíbrio de
massa em humanos, a absorção oral de Enzalutamida (substância
ativa) é estimada em pelo menos 84,2%. A Enzalutamida (substância
ativa) não é um substrato dos transportadores de efluxo P-gp ou
BCRP. No estado de equilíbrio, os valores de Cmáx médios
para Enzalutamida (substância ativa) e seu metabólito ativo são
16,6 mcg/mL (CV 23%) e 12,7 mcg/mL (CV 30%), respectivamente.

Os alimentos não têm efeito clinicamente importante na absorção.
Em ensaios clínicos, a Enzalutamida (substância ativa) foi
administrada independentemente dos alimentos.

Distribuição

O volume aparente médio de distribuição (V/F) da Enzalutamida
(substância ativa) em pacientes após uma dose única oral é 110 L
(CV 29%). O volume de distribuição da Enzalutamida (substância
ativa) é maior do que o volume de água corporal total, indicativo
da extensiva distribuição extravascular. Estudos em roedores
indicam que a Enzalutamida (substância ativa) e seu metabólito
ativo podem atravessar a barreira hematoencefálica.

A Enzalutamida (substância ativa) é de 97% a 98% ligada às
proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. O metabólito
ativo é 95% ligado às proteínas plasmáticas. Não houve deslocamento
da ligação proteica in vitro entre Enzalutamida
(substância ativa) e outros medicamentos altamente ligados
(varfarina, ibuprofeno e ácido salicílico).

Metabolismo

A Enzalutamida (substância ativa) é extensivamente metabolizada.
Existem dois principais metabólitos no plasma
humano N-desmetil Enzalutamida (substância ativa) e um
derivado do ácido carboxílico (inativo). A Enzalutamida (substância
ativa) é metabolizada pelo CYP2C8 e, em menor grau, pelo CYP3A4/5,
ambos os quais executam um papel na formação do metabólito ativo. A
Enzalutamida (substância ativa) não é metabolizada por CYP1A1,
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6 ou
CYP2E1.

Estudos in vitro demonstram que a Enzalutamida
(substância ativa) e/ou seu metabólito ativo são inibidores de
CYP2C8 e CYP2C19, com menos efeitos inibidores no CYP2B6 e CYP2C9.
Sob condições de uso clínico, a Enzalutamida (substância ativa) é
um indutor moderado de CYP2C9 e CYP2C19 e não tem efeito
clinicamente relevante sobre CYP2C8.

Eliminação e excreção

A depuração aparente média (CL/F) da Enzalutamida (substância
ativa) em pacientes varia de 0,520 e 0,564 L/h. O estado de
equilíbrio com administração oral diária é atingido em cerca de 1
mês.

Após a administração oral de 14C-Enzalutamida
(substância ativa), 84,6% da radioatividade é recuperada 77 dias
pós-dose: 71,0% é recuperado na urina (principalmente como o
metabólito inativo, com quantidades residuais de Enzalutamida
(substância ativa) e o metabólito ativo) e 13,6% é recuperado nas
fezes (0,39% da dose como Enzalutamida (substância ativa)
inalterada).

Dados in vitro indicam que a Enzalutamida (substância
ativa) não é um substrato para o polipeptídio de transporte de
ânion orgânico 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 ou transportador de cátion
orgânico 1 (OCT1), e a N-desmetil Enzalutamida (substância ativa)
não é um substrato para a P-gp ou BCRP.

Dados in vitro indicam que a Enzalutamida (substância
ativa) e seus principais metabólitos não inibem os seguintes
transportadores em concentrações clinicamente relevantes: OATP1B1,
OATP1B3, OCT2 ou OAT1.

Linearidade

Não foram observados grandes desvios da proporcionalidade da
dose no intervalo de doses de 40 a 160 mg. No estado de equilíbrio,
os valores de Cmín para Enzalutamida (substância ativa)
e seu metabólito ativo em pacientes diferentes permaneceram
constantes por mais de um ano de terapia crônica, demonstrando
farmacocinética linear de tempo assim que o estado de equilíbrio é
alcançado.

Populações especiais

Idosos

Dos 1.671 pacientes no estudo de Fase 3 que receberam
Enzalutamida (substância ativa), 1.261 pacientes (75%) tinham 65
anos ou mais e 516 pacientes (31%) tinham 75 anos ou mais. Não foi
observado qualquer efeito da idade na farmacocinética da
Enzalutamida (substância ativa) na população de análise
farmacocinética. Entre pacientes idosos e mais jovens não foram
observadas diferenças globais na segurança e na eficácia.

Pediátrica

Não há utilização relevante de Enzalutamida (substância ativa)
na população pediátrica para a indicação de tratamento de câncer de
próstata metastático resistente à castração em adultos.

Sexo

A Enzalutamida (substância ativa) não é indicada para uso em
mulheres. A farmacocinética da Enzalutamida (substância ativa) em
mulheres não foi avaliada.

Raça

A maioria dos pacientes nos estudos clínicos era caucasiana (gt;
84%). Com base nos dados farmacocinéticos de um estudo em pacientes
japoneses com câncer de próstata, não houve diferença clinicamente
significativa na exposição entre japoneses e caucasianos.

Não existem dados suficientes para avaliar potenciais diferenças
na farmacocinética da Enzalutamida (substância ativa) em outras
raças.

Comprometimento renal

Não foi concluído nenhum estudo formal sobre comprometimento
renal para Enzalutamida (substância ativa). Pacientes com
creatinina sérica gt; 177 μmol/L (2 mg/dL) foram excluídos dos
ensaios clínicos.

Com base na análise farmacocinética da população, não são
necessários ajustes para pacientes com valores calculados de
depuração de creatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min (estimado pela fórmula
Cockcroft amp; Gault). A Enzalutamida (substância ativa) não foi
avaliado em pacientes com comprometimento renal grave (CRCL lt; 30
mL/min) ou doença renal em estágio final, sendo aconselhável
cautela ao tratar esses pacientes. É improvável que a Enzalutamida
(substância ativa) seja removida por hemodiálise intermitente ou
diálise peritoneal ambulatorial contínua.

Comprometimento hepático

A farmacocinética da Enzalutamida (substância ativa) foi
avaliada em sujeitos com comprometimento hepático basal leve (N =
6) ou moderado (N = 8) (Child-Pugh Classes A e B, respectivamente)
e 14 sujeitos de controle pareado com função hepática normal.

Após uma dose oral única de 160 mg de Enzalutamida (substância
ativa), os parâmetros de exposição para Enzalutamida (substância
ativa) aumentaram em aproximadamente 24% e 29% em sujeitos com
comprometimento hepático leve e moderado, respectivamente,
comparado aos sujeitos de controle saudáveis.

Comprometimento hepático teve efeitos similares mínimos sobre a
AUC do metabólito ativo. Em geral, os resultados indicam que não
são necessários ajustes para pacientes com comprometimento hepático
de referência leve ou moderado.

Foram excluídos dos ensaios clínicos pacientes com
comprometimento hepático basal grave (Child-Pugh Classe C). É
aconselhável cautela ao tratar esses pacientes.

Cuidados de Armazenamento do Xtandi

Xtandi deve ser armazenado à temperatura ambiente (entre 15°C e
30°C). Proteja da umidade. A validade é de 24 meses após a data de
fabricação.

Não use este medicamento após a data de validade exibida na
embalagem. A data de validade corresponde ao último dia daquele
mês.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Xtandi é fornecido em cápsulas gelatinosas moles, ovais, de cor
branca a quase branco, com impressão “ENZ” em tinta preta em um dos
lados.

Não use qualquer cápsula que esteja vazando, danificada ou com
sinais de adulteração.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se
poderáusá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Xtandi

Lote, data de fabricação e data de validade: verifique a
caixa.

Registro MS-1.7717.0006

Farmacêutico Responsável:

Sandra Winarski
CRF-SP: 18.496

Fabricado por:

Catalent Pharma Solutions, LLC
St. Petersburg
FL 33716,EUA

Embalado por:

Packaging Coordinators Inc.
Woodstock
IL 60098, EUA

Ou

AndersonBrecon Inc.,
Rockford
IL 61109, EUA.

Registrado e importado por:

Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos
Ltda.
Av. Guido Caloi, 1.935, Bloco B, 2o andar
Santo Amaro, CEP: 05802-140
São Paulo-SP
CNPJ 07.768.134/0001-04

Serviço de Atendimento ao Cliente (SAC):

0800-6007080.

Venda sob prescrição médica.

Xtandi, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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