Voriconazol Wyeth/Pfizer

O voriconazol deve ser administrado principalmente a pacientes
com infecções progressivas e passíveis de causar a morte.

Contraindicação do Voriconazol –
Wyeth/Pfizer

O voriconazol é contraindicado a pacientes com
hipersensibilidade conhecida ao voriconazol ou a qualquer
componente da fórmula.

A coadministração de substratos do CYP3A4, tais como
terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida ou quinidina com
voriconazol é contraindicada, uma vez que o aumento da concentração
plasmática desses fármacos pode levar ao prolongamento do intervalo
QTc e ocorrências raras de torsade de pointes.

A coadministração de voriconazol e sirolimo está contraindicada
uma vez que voriconazol pode causar aumento significativo das
concentrações plasmáticas de sirolimo em indivíduos sadios.

A coadministração de voriconazol com rifabutina, rifampicina,
carbamazepina e barbitúricos de longa ação (ex.: fenobarbital) é
contraindicada, uma vez que estes fármacos podem provocar
decréscimo significativo das concentrações plasmáticas de
voriconazol.

A coadministração de doses padrão de voriconazol com doses de
efavirenz de 400 mg uma vez ao dia ou superior é contraindicada,
porque o efavirenz reduz significativamente a concentração
plasmática de voriconazol em indivíduos saudáveis nestas doses. O
voriconazol também aumenta significativamente a concentração
plasmática de efavirenz.

A coadministração de voriconazol e altas doses de ritonavir (400
mg e mais que duas vezes ao dia) está contraindicada uma vez que o
ritonavir diminui significativamente a concentração plasmática de
voriconazol nesta dose em indivíduos sadios.

A coadministração de alcaloides do ergot (ergotamina,
diidroergotamina), os quais são substratos de CYP3A4, é
contraindicada, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas
desses fármacos pode levar ao ergotismo.

A coadministração de voriconazol com Erva de São João é
contraindicada.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2
anos.

Como usar o Voriconazol – Wyeth/Pfizer

O voriconazol comprimidos revestidos deve ser administrado pelo
menos uma hora antes ou uma hora após a refeição.

Uso em Adultos

A terapia com voriconazol deve ser iniciada com o regime de dose
de ataque intravenoso, para se obter no Dia 1, concentrações
plasmáticas próximas do estado de equilíbrio. O tratamento
intravenoso deve durar pelo menos 7 dias antes da troca para
terapia oral.

Uma vez que o paciente está clinicamente melhor e torna-se
tolerante a medicação administrada por via oral, o comprimido oral
de voriconazol pode ser utilizado. Devido à alta biodisponibilidade
oral (96%), a troca entre a administração intravenosa e a oral é
adequada, quando indicada clinicamente.

Informações detalhadas das recomendações de dosagem são
apresentadas na tabela a seguir:

Ajuste de Dose

Caso a resposta do paciente seja inadequada, a dose de
manutenção deve ser aumentada para 300 mg a cada 12 horas, na
administração oral. Para os pacientes pesando menos de 40 kg, a
dose oral de manutenção deve ser aumentada para 150 mg a cada 12
horas. Se os pacientes não tolerarem o tratamento com 300 mg via
oral a cada 12 horas, reduzir a dose oral em intervalos de 50 mg
até a dose de manutenção mínima de 200 mg a cada 12 horas (ou 100
mg a cada 12 horas para pacientes adultos com peso inferior a 40
kg).

A fenitoína pode ser coadministrada com voriconazol se a dose de
manutenção oral for aumentada de 200 mg para 400 mg, a cada 12
horas por via oral (de 100 mg para 200 mg, a cada 12 horas, em
pacientes com menos de 40 kg).

Quando voriconazol é coadministrado com doses ajustadas de
efavirenz, a dose de manutenção de voriconazol deve ser aumentada
para 400 mg a cada 12 horas.

A duração do tratamento depende da resposta clínica e micológica
dos pacientes.

Uso em Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do voriconazol administrado por via oral não é
afetada pela insuficiência renal. Portanto, não é necessário
ajustar a dose oral em pacientes com insuficiência renal de grau
leve a grave.

O voriconazol é hemodialisável com um clearance de 121
mL/min. Uma sessão de hemodiálise com a duração de 4 horas não
remove uma quantidade de voriconazol suficiente que justifique um
ajuste posológico.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento
hepático agudo, manifestado por elevação da função hepática
detectada por testes (TGP/ALT, TGO/AST). Recomenda-se a monitoração
contínua dos testes da função hepática para verificar elevações
posteriores.

Para pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado
(classe A e B de Child-Pugh), em tratamento com
voriconazol, recomenda-se o uso dos regimes de dose de ataque
padrão, mas somente metade da dose de manutenção.

O voriconazol não foi estudado em pacientes com cirrose hepática
crônica grave (classe C de Child-Pugh).

O voriconazol foi associado a elevações dos testes da função
hepática e a sinais clínicos de lesão hepática,tal como icterícia,e
deve apenas ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática
grave somente quando o benefício superar o risco potencial. Os
pacientes com insuficiência hepática grave devem ser cuidadosamente
monitorados quanto à toxicidade do fármaco.

Uso em Crianças

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade
inferior a 2 anos não foi estabelecida. Portanto, voriconazol não é
recomendado para crianças com menos de 2 anos de idade.

Dose recomendada em pacientes pediátricos de 2 a lt; 12
anos:

* Baseada na análise farmacocinética da população de 47
pacientes imunocomprometidos com idade entre 2 a lt; 12 anos.

Não se recomenda dose de ataque em pacientes
pediátricos.

Não foi estudado o uso de voriconazol em pacientes pediátricos
com idade de 2 a lt; 12 anos com insuficiência renal e
hepática.

A dose pediátrica recomendada é baseada em estudos onde
voriconazol foi administrado na forma de pó para suspensão oral.
Não foi investigado em pacientes pediátricos a bioequivalência
entre o pó para suspensão oral e comprimidos.

Considerando o limite assumido gastroentérico de tempo de
trânsito em pacientes pediátricos, a absorção dos comprimidos pode
ser diferente em pacientes pediátricos e adultos.

Adolescentes (12 a 16 anos de idade)

Devem seguir o regime posológico indicado para os adultos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Voriconazol – Wyeth/Pfizer

Hipersensibilidade

A prescrição de voriconazol a pacientes com hipersensibilidade a
outros agentes azólicos deve ser feita com cautela.

Cardiovascular

Alguns agentes azólicos, incluindo voriconazol, estão associados
ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Foram
relatados casos raros durante o desenvolvimento clínico e estudos
pós-comercialização de torsade de pointes em pacientes em
tratamento com voriconazol que apresentavam fatores de risco, tais
como histórico de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia,
hipocalemia e em tratamento com medicações concomitantes que podem
contribuir.

O voriconazol deve ser administrado com cautela a
pacientes com condições potenciais para o desenvolvimento de
pró-arritmias tais como:

• Prolongamento QT congênito ou adquirido;
• Cardiomiopatia, em particular quando há insuficiência
  cardíaca;
• Bradicardia sinusal;
• Arritmias sintomáticas existentes;
• Medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo
  QT.

Distúrbios eletrolíticos, como hipocalemia, hipomagnesemia e
hipocalcemia, devem ser monitorados e corrigidos, se necessário,
antes do início e durante a terapia com voriconazol.

Foi conduzido um estudo em voluntários sadios que investigou o
efeito no intervalo QT de doses únicas de voriconazol até 4 vezes a
dose diária usual. Nenhum indivíduo dos grupos apresentou um
aumento no intervalo QTc _ 60 ms em relação ao pré-tratamento.
Nenhum voluntário apresentou um intervalo que excedeu o limiar de
potencial relevância clínica de 500 ms.

Toxicidade hepática

Nos estudos clínicos houve casos incomuns (≥0,1% e lt; 1%) de
reações hepáticas graves durante o tratamento com voriconazol
(envolvendo hepatite clínica, colestase e insuficiência hepática
fulminante, incluindo morte). Foram observados casos de reações
hepáticas principalmente em pacientes com condições clínicas
subjacentes graves (predominantemente com doença hematológica
maligna). Ocorreram reações hepáticas transitórias, incluindo
hepatite e icterícia em pacientes sem outros fatores de risco
identificáveis. A disfunção hepática foi geralmente reversível com
a descontinuação do tratamento.

Monitoramento da função hepática

Pacientes que estejam recebendo voriconazol devem ser
cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade hepática. O
acompanhmento clínico deve incluir avaliação laboratorial da função
hepática (especialmente AST e ALT) no início do tratamento com
voriconazol e pelo menos semanalmente no primeiro mês do
tratamento. Se o tratamento for continuado, a freqüência do
monitoramento poderá ser reduzida para uma vez por mês se não
houver alterações nos testes da função hepática.

Se os testes da função hepática passarem a apresentar valor
notavelmente alto, voriconazol deverá ser descontinuado, a não ser
que a avaliação médica dos riscos e benefícios do tratamento para o
paciente justifique seu uso continuado.

Eventos adversos visuais

Há relatos na pós-comercialização de eventos adversos visuais
prolongados, incluindo neurites ópticas e papiledema. Estes eventos
ocorreram principalmente em pacientes com doenças graves que
possuíam comorbidades e/ou medicações concomitantes que causaram ou
contribuíram com estes eventos.

Eventos adversos renais

Foi observada insuficiência renal aguda em pacientes em estado
grave submetidos ao tratamento com voriconazol. Pacientes sendo
tratados com voriconazol podem também ser tratados com medicamentos
nefrotóxicos e ter condições concomitantes que podem resultar em
diminuição da função renal.

Monitoramento da função renal

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de
alterações na função renal. A monitoração deve incluir avaliação
laboratorial, particularmente da creatinina sérica.

Monitoramento da função pancreática

Adultos e crianças com fatores de risco para pancreatite aguda
(p. ex. quimioterapia recente, transplante de células tronco
hematopoiéticas) devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de
pancreatite durante tratamento com voriconazol.

Eventos adversos dermatológicos

Raramente os pacientes desenvolvem reações cutâneas
esfoliativas, tais como síndrome de Stevens-Johnson, durante o
tratamento com voriconazol. Se o paciente desenvolver reação
cutânea esfoliativa, voriconazol deve ser descontinuado. Além
disso, voriconazol foi associado a reações de fotossensibilidade
cutânea. Recomenda-se que os pacientes, incluindo crianças, evitem
a exposição à luz solar direta durante o tratamento com voriconazol
e usem medidas como roupas de proteção e filtro solar com alto
fator de proteção solar (FPS).

Tratamento de longo prazo

Os seguintes eventos adversos graves referentes ao tratamento de
longo prazo com voriconazol foram relatados.

Carcinoma de pele de células escamosas
(SCC)

Em pacientes com reações cutâneas devido à fotossensibilidade e
fatores de risco adicionais, carcinoma de pele de células escamosas
e melanoma foram relatados durante terapias de longo prazo. Caso
ocorram reações fototóxicas, deve-se buscar aconselhamento
multidisciplinar e o paciente deve ser encaminhado a um
dermatologista. A descontinuação de voriconazol deve ser
considerada.

Avaliações dermatológicas devem ser realizadas de forma
sistemática e regular sempre que o voriconazol for continuado
apesar da ocorrência de lesões relacionadas à fototoxicidade, de
forma a permitir a detecção antecipada e o gerenciamento de lesões
pré-malignas. Se o paciente desenvolver de lesão cutânea compatível
com lesões de pele pré-malignas, carcinoma de células escamosas da
pele ou melanoma, a descontinuação de voriconazol deve ser
considerada.

Periostite não-infecciosa

Periostite foi reportada em pacientes transplantados durante o
tratamento de longo prazo com voriconazol. Se um paciente
desenvolver dor esquelética e achados radiológicos compatíveis com
periostite, voriconazol deve ser descontinuado.

Uso com metadona (substrato da CYP3A4)

O aumento da concentração plasmática da metadona foi associado
com toxicidade incluindo prolongamento do intervalo QT. É
recomendado durante a coadministração o freqüente monitoramento dos
eventos adversos e da toxicidade da metadona. A redução da dose da
metadona pode ser necessária.

Uso com opioides de ação curta (substrato de
CYP3A4)

A redução na dose da alfentanila e outros opioides de ação curta
com estrutura similar a alfentanila, fentanila e metabolizado pelo
CYP3A4 (p. ex. sufentanila) deve ser considerada quando
coadministrado com voriconazol. Como a meia-vida da alfentanila é
prolongada em quatro vezes quando a alfentanila é coadministrada
com voriconazol, e em um estudo publicado independente, o uso
concomitante de voriconazol com fentanila resultou em um aumento de
1,4 vezes da AUC0_-∞ média de fentanila, pode
ser necessária uma frequente monitoração das reações adversas
associadas aos opioides (incluindo período prolongado de
monitoração respiratória).

Uso com opioides de ação longa (substrato do
CYP3A4)

A redução na dose de oxicodona e outros opioides de ação longa
metabolizados pelo CYP3A4 (p. ex. hidrocodona) deve ser considerada
quando coadministrado com voriconazol. Pode ser necessária uma
freqüente monitoração das reações adversas associadas aos
opioides.

Uso com fenitoína (substrato do CYP2C9 e potente
indutora do CYP450)

Recomenda-se a monitoração cuidadosa das concentrações de
fenitoína, quando esta for coadministrada com voriconazol. O uso
concomitante de ambos deve ser evitado, a menos que o benefício
supere o risco.

Uso com ritonavir (potente indutor CYP450, inibidor e
substrato da CYP3A4)

A coadministração de voriconazol e baixas doses de ritonavir
(100 mg a cada 12 horas) deve ser evitada a menos que uma avaliação
do risco/benefício justifique o uso de voriconazol.

Uso com efavirenz (indutora do CYP450, inibidor e
substrato do CYP3A4)

Quando voriconazol é coadministrado com efavirenz a dose de
voriconazol deve ser aumentada para 400 mg a cada 12 horas e a dose
de efavirenz deve ser diminuída para 300 mg a cada 24 horas.

Fluconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e
CYP3A4)

A coadministração de voriconazol oral e fluconazol oral resultou
em um aumento significativo na C_máx e na AUCτ de
voriconazol em sujeitos sadios. A redução da dose e/ou da
freqüência de voriconazol e de fluconazol que poderia eliminar este
efeito não foi estabelecida. Recomenda-se a monitoração de eventos
adversos associados com voriconazol se voriconazol for utilizado em
seguida a fluconazol.

Everolimo (substrato da CYP3A4, substrato da
P-gp)

A coadministração de voriconazol com everolimo não é
recomendada, pois voriconazol pode aumentar significativamente as
concentrações de everolimo. Atualmente existem dados insuficientes
para permitir recomendações posológicas nesta situação.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade
inferior a 2 anos ainda não foram estabelecidas. O voriconazol é
indicado para pacientes pediátricos com idade superior a 2 anos de
idade. A função hepática deve ser monitorada tanto em crianças
quanto em adultos. A bioequivalência oral pode ser limitada em
pacientes pediátricos de 2 a 12 anos com má-absorção e com peso
muito baixo para a idade. Nestes casos, a administração intravenosa
de voriconazol é recomendada.

A freqüência das reações de fototoxicidade é mais alta na
população pediátrica. Uma vez que uma evolução para SCC foi
relatada, medidas rigorosas de fotoproteção são justificadas para
essa população de pacientes. Em crianças com lesões de
fotoenvelhecimento, como lentigo ou nevus, recomenda-se evitar
exposição ao sol e acompanhamento dermatológico mesmo após a
descontinuação do tratamento.

Uso durante a Gravidez

Não estão disponíveis informações adequadas sobre a utilização
de voriconazol em mulheres grávidas.

Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva em altas
doses. O risco potencial para seres humanos é desconhecido. O
voriconazol não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que
o benefício para a mãe supere claramente o risco potencial para o
feto.

O voriconazol é um medicamento classificado na categoria
D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente
deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Mulheres com Potencial para Engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem sempre utilizar
um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.

Uso durante a Lactação

A excreção do voriconazol no leite materno não foi investigada.
A amamentação deve ser interrompida ao iniciar o tratamento com
voriconazol.

Fertilidade

Em um estudo em animais não foi demonstrado comprometimento da
fertilidade em ratos machos e fêmeas.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

O voriconazol pode causar alterações transitórias e reversíveis
na visão, incluindo visão embaçada, aumento ou alteração da
percepção visual e/ou fotofobia. Os pacientes devem evitar as
tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar
máquinas, enquanto estiverem apresentando estes sintomas. Os
pacientes não devem dirigir à noite durante o tratamento com
voriconazol.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Reações Adversas do Voriconazol –
Wyeth/Pfizer

O perfil de segurança do voriconazol em adultos está baseado em
um banco de dados de segurança integrado composto de mais de 2000
indivíduos (1.603 pacientes adultos em estudos terapêuticos). Isto
representa uma população heterogênea, abrangendo pacientes com
doença hematológica maligna, pacientes infectados por HIV com
candidíase esofágica e infecções fúngicas refratárias, pacientes
não neutropênicos com candidemia ou aspergilose e voluntários
sadios.

Os eventos adversos mais comumente relatados foram os distúrbios
visuais, teste de função hepática anormal, febre, rash, vômitos,
náusea, diarreia, cefaleia, edema periférico e dor abdominal. A
gravidade dos eventos adversos foi geralmente de leve a moderada.
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na
análise dos dados de segurança por idade, raça ou sexo.

As reações adversas pela classe de sistema de órgãos e a
frequência de categoria CIOMS (Council for International
Organizations of Medical Sciences) estão listadas em ordem
decrescente de gravidade médica dentro de cada frequência de
categoria e classe de sistema de órgãos:

* Reações adversas identificadas pós comercialização.
^a Inclui neutropenia febril e neutropenia.
^b Inclui púrpura trombocitopênica imune.
^c Inclui encefalopatia hipóxico-isquêmica e
encefalopatia metabólica.
^d Inclui acatisia e parkinsonismo.
^e Inclui rigidez de nuca e tétano.
^f Neurite óptica prolongada foi notificado na
pós-comercialização. Vide Advertências e Precauções.
^g Vide Advertências e Precauções.
^h Vide ‘distúrbios visuais’ no item Reações
adversas.
ⁱ Inclui lesão hepática induzida por medicamentos,
hepatite tóxica, lesão hepatocelular e hepatotoxicidade.
^j Inclui edema periorbital, edema de lábios e edema de
boca.

Distúrbios Visuais

Em estudos clínicos, distúrbios visuais (incluindo visão turva,
fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, distúrbio
ocular, visão de halo, cegueira noturna, oscilopsia, fotopsia,
escotoma cintilante, acuidade visual reduzida, brilho visual,
defeito no campo visual, flocos vítreos, e xantopsia) com
voriconazol foram muito comuns.

Os distúrbios visuais foram temporários e totalmente
reversíveis, sendo que a maioria foi resolvida espontaneamente
dentro de 60 minutos. Houve evidência de atenuação com doses
repetidas de voriconazol. Os distúrbios visuais foram geralmente
leves, resultando raramente em descontinuação do tratamento e não
foram associados a sequelas a longo prazo. Os distúrbios visuais
podem estar associados aos níveis plasmáticos e/ou doses mais
elevadas.

Há relatos de eventos visuais prolongados no período
pós-comercialização.

O mecanismo de ação é desconhecido, embora o local de ação mais
provável seja dentro da retina.

Num estudo realizado em voluntários sadios em que foi analisado
o impacto do voriconazol sobre a função da retina,
verificou-se que o voriconazol causou diminuição da amplitude das
ondas do eletroretinograma (ERG). O ERG permite medir as correntes
elétricas na retina. As alterações do ERG não progrediram ao longo
dos 29 dias de tratamento e foram totalmente revertidas com a
descontinuação do tratamento com voriconazol.

O efeito a longo prazo de voriconazol (média de 169 dias;
variando de 5-353 dias) na função visual foi avaliado em indivíduos
com paracoccidioidomicose. O voriconazol não apresentou efeitos
clinicamente relevantes na função visual conforme avaliado por
testes de acuidade visual, campos visuais, cores visuais e
sensibilidade de contraste. Não houve sinais de toxicidade na
retina. Dezessete dos 35 pacientes tratados com voriconazol
apresentaram eventos adversos visuais. Estes eventos não levaram à
descontinuação do medicamento; foram geralmente leves, ocorreram
durante a primeira semana de tratamento e desapareceram durante o
tratamento contínuo com voriconazol.

Reações Dermatológicas

Reações dermatológicas foram muito comuns nos pacientes tratados
com voriconazol nos estudos clínicos, porém, estes pacientes
apresentavam doenças de base graves e estavam recebendo medicações
múltiplas concomitantes. A gravidade da maioria dos rashes
(erupções cutâneas) foi de leve à moderada. Pacientes desenvolveram
reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson
(incomum), necrólise epidérmica tóxica (raro) e eritema multiforme
(raro), durante o tratamento com voriconazol.

Caso os pacientes desenvolvam rash cutâneo, eles devem ser
monitorados cuidadosamente e voriconazol deve ser descontinuado se
as lesões progredirem. Foram relatadas reações cutâneas de
fotossensibilidade especialmente em tratamentos de longo prazo.

Reações adversas dermatológicas potencialmente relacionadas com
a fototoxicidade (pseudoporfiria, queilite, e lúpus eritematoso
cutâneo) também foram relatadas com voriconazol. Evitar exposição
ao sol e fotoproteção são recomendados para todos os pacientes. Se
ocorrer fototoxicidade, a descontinuação do voriconazol e avaliação
dermatológica devem ser consideradas.

Testes de Função Hepática

A incidência geral de aumento das transaminases gt; 3 x LSN (não
necessariamente compreendendo um evento adverso) no programa
clínico do voriconazol foi de 18,0% (319/1.768) em indivíduos
adultos e 25,8% (73/283) em pacientes pediátricos que receberam
voriconazol para uso terapêutico e profilático combinados. As
anormalidades nos testes de função hepática podem estar associadas
ao aumento das concentrações plasmáticas e/ou doses. A maioria dos
testes de função hepática anormal foi resolvida ou durante o
tratamento, sem ajuste da dose, ou após um ajuste da dose,
incluindo a descontinuação da terapia.

O voriconazol tem sido associado com casos de toxicidade
hepática grave em pacientes com outras condições graves de base.
Isto inclui casos de icterícia, hepatite e insuficiência hepática
que ocasionaram óbito.

Uso em Pacientes Pediátricos

A segurança de voriconazol foi analisada em 285 pacientes
pediátricos com idade variando de 2 a lt; 12 anos, tratados com
voriconazol em estudos farmacocinéticos (127 pacientes pediátricos)
e em programa de uso por compaixão (158 pacientes pediátricos). O
perfil das reações adversas dos 285 pacientes pediátricos foi
similar ao dos adultos. Os dados pós-comercialização sugerem que
pode haver maior ocorrência de reações de pele na população
pediátrica quando comparada aos adultos.

Houve relatos pós-comercialização de pancreatite em pacientes
pediátricos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Voriconazol –
Wyeth/Pfizer

O voriconazol é metabolizado pelas e inibe a atividade das
isoenzimas do citocromo P450 CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibidores
ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir as
concentrações plasmáticas de voriconazol, respectivamente, e existe
potencial do voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas de
substâncias metabolizadas por estas isoenzimas do CYP450.

A não ser quando especificado de outro modo, estudos de
interações medicamentosas foram realizados em homens adultos sadios
usando administrações múltiplas até o estado de equilíbrio com
voriconazol oral a 200 mg duas vezes ao dia. Estes resultados são
relevantes para outras populações e vias de administração.

O voriconazol deve ser administrado com cuidado em pacientes com
medicação concomitante que conhecidamente prolonga o intervalo QT.
Quando também houver um potencial de voriconazol aumentar as
concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por
isoenzimas da CYP3A4 (certos anti-histamínicos, quinidina,
cisaprida, pimozida), a coadministração é contraindicada.

Tabela de interação

Interações entre voriconazol e outros medicamentos são
relacionadas na tabela abaixo. A direção da seta para cada
parâmetro farmacocinético é baseada no intervalo de confiança de
90% da razão da média geométrica, sendo dentro (↔), abaixo (↓) ou
acima (↑) da faixa de 80-125%. O asterisco (*) indica uma interação
de duas vias. AUCτ’ AUCt e AUC0_-∞ representam a área sob
a curva de um intervalo de administração, do tempo zero
até tempo com medição detectável e do tempo zero até infinito,
respectivamente.

As interações na tabela são apresentadas na seguinte ordem:
contraindicações, aquelas que necessitam de ajuste da dose e
monitoração clínica e/ou biológica cuidadosa e finalmente aquelas
que não têm interação farmacocinética significativa, mas podem ser
de interesse clínico neste campo terapêutico.

Ação da Substância Voriconazol – Wyeth/Pfizer

Resultados da eficácia

Experiência Clínica

Nesta seção o sucesso do tratamento é definido em termos de
resposta completa ou parcial.

Infecções por Aspergillus – Eficácia em
pacientes com aspergilose com prognóstico desfavorável

O voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro
contra Aspergillus spp. A eficácia e o benefício em termos
de sobrevida do voriconazol versus anfotericina B
convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda
foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado,
em 277 pacientes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas.
Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial
ou completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações
radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente) em 53% dos
pacientes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos
pacientes tratados com o agente comparador. A taxa de sobrevida no
dia 84 para o voriconazol foi estatística e significativamente
superior ao registrado para o agente comparador, tendo sido
observado um benefício clínico e estatisticamente significativo a
favor do voriconazol, tanto para o tempo até a morte como para o
tempo até a descontinuação devido à toxicidade.

Este estudo confirma os resultados de um estudo anterior
prospectivo, de resultado clínico positivo, em pacientes que
apresentavam fatores de risco para um prognóstico desfavorável,
incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro e, em particular,
infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de
quase 100%).

Estes estudos incluíram pacientes com transplante de medula
óssea e transplantados de órgãos sólidos, doenças hematológicas
malignas, câncer e AIDS, com aspergilose cerebral, sinusal,
pulmonar e disseminada.

Infecções invasivas graves por Candida –
Eficácia em pacientes não neutropênicos

A eficácia do voriconazol comparado ao regime de tratamento com
anfotericina B, seguido de fluconazol no tratamento primário de
candidemia foi demonstrada em um estudo comparativo aberto.
Trezentos e setenta pacientes não neutropênicos com candidemia
documentada (cultura sanguínea positiva e sinais clínicos de
infecção) foram incluídos neste estudo, dos quais 248 foram
tratados com voriconazol. A população de pacientes estava
gravemente doente, com aproximadamente 50% internada na Unidade de
Terapia Intensiva e 40% estavam sob ventilação mecânica no início
do tratamento. A duração média do tratamento foi de 15 dias em
ambos os braços do tratamento. Foi observada resposta com êxito
(resolução/melhora de todos os sinais e sintomas clínicos da
infecção, cultura sanguínea negativa para Candida,
locais/tecidos infectados negativos para Candida) em 41%
dos pacientes em ambos os braços de tratamento 12 semanas após o
final da terapia (EOT).

Nesta análise, pacientes que não apresentavam melhora 12 semanas
após o término do tratamento foram classificados como falha no
tratamento. De acordo com uma análise secundária, que comparou as
taxas de resposta no último ponto mais relevante para avaliação do
paciente (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após o EOT), o voriconazol e o
regime de tratamento com anfotericina B seguido de fluconazol
apresentaram taxas de resposta de 65% e 71%, respectivamente.

Infecções refratárias graves por
Candida

O estudo envolveu 55 pacientes com infecções sistêmicas
refratárias graves por Candida (incluindo candidemia,
candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o
tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol,
foi ineficaz. Foi observada resposta com êxito em 24 pacientes (15
respostas completas, 9 respostas parciais). Em espécies não
albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no
tratamento de 3/3 infecções por C. krusei (respostas
completas) e de 6/8 infecções por C. glabrata (5 respostas
completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram
baseados em dados de sensibilidade limitados.

Outros patógenos fúngicos raros graves

O voriconazol mostrou-se eficaz contra os seguintes
patógenos fúngicos raros:

• Scedosporium spp. – foram observadas respostas
  satisfatórias na terapia com voriconazol em 16 de 28 pacientes
  (55%) com infecção por S. apiospermum e em 2 de 7
  pacientes (29%) com infecções por S. prolificans.
  Além disso, foi observada resposta satisfatória em 1 de 3 pacientes
  com infecções causadas por mais do que um organismo.
• Fusarium spp. – sete dentre 17 pacientes (41%) foram
  tratados com sucesso com o voriconazol. Destes 7 pacientes, 3
  infecções eram oculares, 1 nos seios da face e 3 disseminadas. Além
  destes, 4 outros pacientes com fusariose apresentaram infecção
  causada por diversos organismos, sendo que, para 2 deles, o
  resultado foi satisfatório.

A maioria dos pacientes medicados com voriconazol para as
infecções raras acima mencionadas era intolerante ou refratária à
terapêutica antifúngica anterior.

Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos

Sessenta e um pacientes pediátricos, com idades entre 9 meses e
15 anos, que apresentavam infecções fúngicas invasivas comprovadas
ou prováveis, foram tratados com voriconazol. Esta população
incluía 34 pacientes de 2 a lt; 12 anos de idade e 20 pacientes dos
12-15 anos de idade.

Para a maioria (57/61), as terapias antifúngicas prévias foram
ineficazes. Os estudos terapêuticos incluíram 5 pacientes com
idades entre 12-15 anos; os outros pacientes receberam voriconazol
nos estudos de “uso compassionado”. As doenças preexistentes nestes
pacientes incluíam doença hematológica maligna e anemia aplástica
(27 pacientes) e doença granulomatosa crônica (14 pacientes). A
infecção fúngica mais frequentemente tratada foi a aspergilose
(43/61; 70%).

Estudos Clínicos que Investigaram o Intervalo
QT

Um estudo cruzado, placebo-controlado, randomizado, de dose
única, para avaliar o efeito no intervalo QT em voluntários sadios
foi conduzido com três doses orais de voriconazol e cetoconazol. Os
aumentos máximos médios no intervalo QTc ajustados pelo placebo a
partir do pré-tratamento, após 800, 1200 e 1600 mg de
voriconazol foram de 5,1; 4,8 e 8,2 ms, respectivamente, e de 7,0
ms para 800 mg de cetoconazol.

Nenhum voluntário de qualquer grupo apresentou um aumento no
intervalo QTc ≥ 60 ms em relação ao pré-tratamento. Nenhum dos
voluntários apresentou um intervalo que excedeu o limiar de
prolongamento do intervalo QTc de relevância clínica de 500 ms.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal
modo de ação de voriconazol está na inibição da desmetilação de
14-alfa-lanosterol mediada pelo citocromo P-450- fúngico, uma etapa
essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. O acúmulo de
14-alfa-metil-esterois está correlacionado com a subsequente perda
de ergosterol na membrana celular fúngica e pode ser responsável
pela atividade antifúngica de voriconazol. Foi demonstrado que
voriconazol é mais seletivo para enzimas do citocromo P- 450
fúngico do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P-450
de mamíferos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Em 10 estudos terapêuticos, a mediana para a concentração
plasmática média e máxima em sujeitos individuais em todos os
estudos foi 2.425 ng/mL (faixa interquartil de 1193 a 4.380 ng/mL)
e 3.742 ng/mL (faixa interquartil de 2.027 a 6.302 ng/mL),
respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a
concentração plasmática média, máxima ou mínima de voriconazol e a
eficácia em estudos terapêuticos.

Análises farmacocinéticas-farmacodinâmicas de dados de ensaios
clínicos identificaram associações positivas entre as concentrações
plasmáticas de voriconazol e anormalidades de testes de função
hepática e distúrbios visuais.

Microbiologia

In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica
de amplo espectro contra as espécies de Candida (incluindo
cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas
resistentes de C. glabrata e C. albicans)
e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus
testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida
in vitro contra patógenos fúngicos emergentes, incluindo o
Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam
sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

A eficácia clínica foi demonstrada contra Aspergillus spp.
incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A.
nidulans; contra Candida spp., incluindo C.
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C.
tropicalis, e um número limitado de C. dubliniensis, C.
inconspicua e C. guilliermondii; e contra Scedosporium
spp., incluindo S. apiospermum, S. prolificans e
Fusarium spp.

Outras infecções fúngicas tratadas (com frequente resposta
completa ou parcial) incluíram casos isolados de Alternaria
spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,
Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala
spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces
lilacinus, Penicillium spp., incluindo P. marneffei, Phialophora
richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon
spp., incluindo infecções por T. beigelii.

A atividade in vitro contra isolados clínicos foi
observada para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris
spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, sendo a
maioria das cepas inibidas por concentrações de voriconazol que
variaram de 0,05 a 2 mcg/mL.

Foi observada atividade in vitro contra os seguintes
patógenos, porém, a significância clínica é desconhecida:
Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Teste de Suscetibilidade

Os espécimes para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais
relevantes (sorologia, histopatologia) devem ser obtidos antes da
terapia, para se isolar e identificar os organismos causadores. A
terapia pode ser iniciada antes que os resultados das culturas e
outros estudos laboratoriais sejam conhecidos; entretanto, uma vez
que estes resultados se tornem disponíveis, a terapia
anti-infectiva deve ser ajustada apropriadamente.

As espécies mais frequentemente envolvidas na causa de infecções
humanas incluem C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.
glabrata e C. krusei, todas as quais geralmente exibem
concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de menos de 1 mg/mL para
voriconazol.

Entretanto, a atividade in vitro de voriconazol contra
espécies de Candida não é uniforme. Especificamente, para
C. glabrata, as CIMs de voriconazol para isolados
resistentes a fluconazol são proporcionalmente maiores do que
aquelas de isolados suscetíveis a fluconazol. Por isto, devem
envidados todos os esforços para identificar a espécie de
Candida. Se existir teste de suscetibilidade antifúngica,
os resultados de CIMs podem ser interpretados usando os critérios
de limites de suscetibilidade (breakpoints).

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do European
Committee on Antimicrobial Suscetibility Testing
(EUCAST)

Espécies de Candida: os padrões de interpretação de
voriconazol contra espécies de Candida são aplicáveis
somente a testes realizados pelo método de referência de diluição
de micromeios líquidos EUCAST para concentrações inibitórias
mínimas (CIMs) lidas após 24 horas.

¹ Cepas com valores de CIM acima do limite de
suscetibilidade (S) são raras ou ainda não relatadas. Os testes de
identificação e de suscetibilidade em qualquer isolado deste tipo
devem ser repetidos e se o resultado for confirmado, o isolado deve
ser enviado a um laboratório de referência.
² Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em
pacientes com infecções por C glabrata foi 21% menor em
comparação com C albicans, C. parapsilosis e C.
tropicalis. Entretanto, esta resposta reduzida não estava
correlacionada com CIMs elevadas.
³ Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em
infecções por C. krusei foi semelhante a C. albicans,
C. parapsilosis e C. tropicalis. Entretanto, como existem
somente 9 casos para análise de EUCAST, atualmente existem
evidências insuficientes para estabelecer limites de
suscetibilidade clínicos para C. krusei.
⁴ EUCAST não determinou limites de suscetibilidade não
relacionados a espécies para voriconazol.

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints)
estabelecidos pelo CLSI.

Métodos dos testes de suscetibilidade

Espécies de Aspergillus e outros fungos
filamentosos

Não foram estabelecidos critérios interpretativos para espécies
de Aspergillus e outros fungos filamentosos.

Espécies de Candida

Os padrões interpretativos para voriconazol contra espécies de
Candida se aplicam somente a testes realizados usando o
método de referência de microdiluição M 27 do Clinical and
Laboratory Standards Institute (CLSI) lidos após 48 horas ou o
método de referência de difusão em disco M44 para diâmetro da zona
lido após 24 horas.

Técnicas de Diluição de meios líquidos

Métodos quantitativos são usados para determinar concentrações
inibitórias mínimas (CIMs) antifúngicas. Estas CIMs fornecem uma
estimativa da suscetibilidade de espécies de Candida a
agentes antifúngicos. Os CIMs devem ser determinados utilizando-se
procedimentos padrões após 48 horas. Procedimentos padrões são
baseados num método de microdiluição ou concentração de inoculação
padronizada e concentrações padronizadas de voriconazol pó. Os
valores da CIMs devem ser interpretados de acordo com os critérios
fornecidos na tabela abaixo.

Técnicas de Difusão

Métodos qualitativos que requerem medida da zona de diâmetro
também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de
espécies Candida a um agente antifúngico. Um dos
procedimentos padrões requer o uso de concentrações padronizadas de
inóculo e discos impregnados com 1 mcg de voriconazol para testar a
suscetibilidade de leveduras ao voriconazol. Os critérios
interpretativos dos discos também são fornecidos na tabela a
seguir.

Critérios para Interpretação da Suscetibilidade ao
voriconazol:

Obs. 1: os breakpoints (mcg/mL) para voriconazol contra
espécies Candida são mostrados. Se CIMs são medidas usando
uma escala que resulta em cepas entre as categorias, a cepa está
envolvida na próxima categoria mais alta. Assim, um isolado com CIM
de voriconazol de 1,5 mcg/mL seria classificado na categoria
S-DD.

A categoria de suscetibilidade implica que isolados são inibidos
pelas concentrações geralmente alcançadas com os agentes
antifúngicos testados quando a dosagem recomendada é utilizada no
local da infecção. A categoria suscetível dose-dependente implica
que uma infecção devido a um isolado pode ser tratada
apropriadamente em locais do corpo onde os medicamentos estão
fisiologicamente concentrados ou quando é administrada uma
alta dose. A categoria resistente implica que isolados não são
inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas pelo agente com
o esquema de dosagem normal e a eficácia clínica do agente contra o
isolado não foi demonstrada em estudos.

Controle de Qualidade

Procedimentos de testes padrões de suscetibilidade requerem o
uso de organismos de controle de qualidade para controlar os
aspectos técnicos dos procedimentos dos testes. Pó padrão de
voriconazol e discos de 1 mcg devem fornecer a seguinte faixa de
valores na tabela abaixo.

Obs.: controle de qualidade de microrganismos é específico para
cada cepa de organismo com propriedades biológicas intrínsecas
relacionadas a mecanismos de resistência e sua expressão genética
dentro do fungo, cepas específicas usadas para controle
microbiológico não são clinicamente significativas.

Variações Aceitáveis no Controle de Qualidade para
voriconazol a ser usado na Validação dos Resultados dos Testes de
Suscetibilidade:

* Os limites do controle de qualidade não foram estabelecidos
para esta cepa/combinação de agente antifúngico devido a sua
extensa variação interlaboratorial durante estudos de controle de
qualidade iniciais.

ATCC é uma marca registrada da American Type Culture
Collection.

Propriedades Farmacocinéticas

Características Farmacocinéticas Gerais

A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos
sadios, populações especiais e nos pacientes portadores de
infecções fúngicas. Durante a administração oral de 200 mg ou 300
mg, a cada 12 horas, por 14 dias, em pacientes com risco de
aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas do
tecido linfático ou hematopoiético), as características
farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente,
acúmulo e farmacocinética não-linear, estiveram de acordo com
aquelas observadas em indivíduos sadios.

A farmacocinética do voriconazol é não-linear, devido à
saturação do seu metabolismo. Observa-se um aumento
proporcionalmente maior na exposição com o aumento da dose.
Estima-se que, em média, aumentando-se a dose oral de 200 mg a cada
12 horas para 300 mg a cada 12 horas, promoveremos um aumento de
2,5 vezes na exposição (AUCτ). A dose oral de manutenção de 200 mg
(ou 100mg para pacientes com peso inferior a 40 kg) atinge uma
exposição de voriconazol similar a dose de 3mg/kg IV.

A dose oral de 300 mg (ou 150 mg para indivíduos com peso
inferior a 40 kg) atinge uma exposição similar a dose de 4 mg/kg
IV. Quando são administrados os regimes de dose de ataque
intravenoso ou oral recomendados, obtêm-se concentrações
plasmáticas próximas do estado de equilíbrio dentro das primeiras
24 horas após a dosagem. Sem a dose de ataque, o acúmulo ocorre
durante a terapia de doses múltiplas a cada 12 horas, com as
concentrações plasmáticas de voriconazol no estado de equilíbrio
sendo atingidas por volta do 6° dia, na maioria dos pacientes.

Absorção

O voriconazol é rápida e quase completamente absorvido após a
administração oral, sendo obtida a concentração plasmática máxima
(C_máx) em 1-2 horas após a administração. A
biodisponibilidade do voriconazol após administração oral é
estimada em 96%. Quando doses múltiplas de voriconazol são
administradas com refeições com alto teor de gordura, os valores de
C_máx e AUCτ são reduzidos em 34% e 24%, respectivamente,
quando administradas na forma de comprimidos. A absorção do
voriconazol não é afetada por mudanças no pH gástrico.

Distribuição

O volume de distribuição do voriconazol no estado de equilíbrio
é estimado em 4,6 L/kg, sugerindo uma extensa distribuição nos
tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é estimada em 58%.

Num programa de uso compassionado, as amostras do líquido
cefalorraquidiano de 8 pacientes apresentaram concentrações
detectáveis de voriconazol em todos estes pacientes.

Metabolismo

Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é
metabolizado pelas isoenzimas hepáticas do citocromo P450, CYP2C19,
CYP2C9 e CYP3A4.

A variabilidade da farmacocinética do voriconazol entre
indivíduos é elevada. Estudos in vivo indicaram que a
CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do
voriconazol. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo,
espera-se que uma porcentagem de 15-20% das populações asiáticas
apresente baixos níveis de metabolização. Para caucasianos e
negros, a prevalência de indivíduos com baixos níveis de
metabolização é de 3-5%. Os estudos realizados em indivíduos sadios
caucasianos e japoneses demonstraram que indivíduos com baixos
níveis de metabolização apresentam, em média, índices 4 vezes mais
elevados de exposição ao voriconazol (AUCτ) quando comparados aos
indivíduos homozigotos que apresentam metabolização extensa.
Indivíduos heterozigotos que apresentam metabolização extensa do
voriconazol demonstram, em média, índices 2 vezes mais elevados de
exposição do que os indivíduos homozigotos que sejam
metabolizadores extensos.

O principal metabólito do voriconazol é o N-óxido, que
representa 72% dos metabólitos radiomarcados circulantes no plasma.
Este metabólito tem atividade antifúngica mínima e não contribui
para a eficácia geral do voriconazol.

Excreção

O voriconazol é eliminado através do metabolismo hepático, sendo
que menos de 2% da dose é excretada pela urina, sob forma
inalterada.

Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcado,
aproximadamente 80% da radioatividade é recuperada na urina após
administração múltipla intravenosa e 83% após administração
múltipla oral. A maior parte da radioatividade total (gt; 94%) é
excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral ou
intravenosa.

A meia-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de
aproximadamente 6 horas para 200 mg (oral). Devido à
farmacocinética não-linear, a meia-vida terminal não pode ser
utilizada na previsão do acúmulo ou da eliminação do
voriconazol.

Farmacocinética em Grupos de Pacientes
Especiais

Sexo

Em um estudo de dose múltipla oral, os valores de
C_máx e AUCτ para mulheres jovens sadias foram,
respectivamente, 83% e 113% mais elevados do que em homens jovens
sadios (18-45 anos) após a administração do comprimido. No mesmo
estudo, não foram observadas diferenças significativas na
C_máx e na AUCτ entre homens idosos sadios e mulheres
idosas sadias ( ≥ 65 anos). A C_mín do voriconazol no
estado de equilíbrio em mulheres foi 100% superior a de homens
recebendo comprimidos.

No programa clínico, nenhum ajuste de dose foi realizado em
função do sexo. O perfil de segurança e as concentrações
plasmáticas observadas em pacientes homens e mulheres foram
semelhantes. Portanto, o ajuste na dose não se faz necessário, com
base no sexo.

Idosos

Em um estudo de dose múltipla oral, a C_máx e a AUCτ
em homens idosos sadios ( ≥65 anos) foram, respectivamente, 61% e
86% mais elevadas do que em homens jovens sadios (18-45 anos). Não
foram observadas diferenças significativas na C_máx e na
AUCτ entre mulheres idosas sadias ( ≥ 65 anos) e mulheres jovens
sadias (18-45 anos).

Nos estudos terapêuticos, não foi efetuado ajuste de dose com
base na idade. Foi observada uma relação entre as concentrações
plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do
voriconazol em pacientes jovens e idosos foi similar e, portanto,
não é necessário ajuste na dosagem para pacientes idosos.

Crianças

A dose recomendada para pacientes pediátricos é resultante dos
dados farmacocinéticos obtidos em 3 estudos farmacocinéticos (dose
única intravenosa de 3 e 4 mg/kg a cada 12 horas, doses múltiplas
intravenosas de 3, 4, 6 e 8 mg/kg a cada 12 horas e doses múltiplas
de suspensão oral de 4 e 6 mg/kg a cada 12 horas) que estudaram 82
pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a
lt; 12 anos. A maioria dos pacientes recebeu mais de uma dose com
duração máxima de 30 dias de tratamento. Comparando-se a
farmacocinética adulta e infantil concluiu-se que a dose de
manutenção pediátrica deve ser de 7 mg/kg a cada 12 horas para que
os pacientes pediátricos tenham exposição comparável à obtida na
população adulta quando recebe 4 mg/kg a cada 12 horas.

A maior dose de manutenção intravenosa em pacientes pediátricos
em comparação a dos adultos reflete a maior capacidade de
eliminação dos pacientes pediátricos devido a maior razão entre a
massa de fígado e a massa corpórea. A fim de obter exposições
comparáveis àquelas obtidas em adultos após doses de manutenção
intravenosa de 3 mg/kg a cada 12 horas, é necessário que pacientes
pediátricos recebam doses de manutenção intravenosa de 4 mg/kg a
cada 12 horas. Baseada na análise da farmacocinética populacional
não é necessário dose de ataque ou ajuste de dose de acordo com a
idade em pacientes com idade variando de 2 a lt; 12 anos.

A dose oral recomendada em pacientes pediátricos é baseada na
análise dos dados da farmacocinética populacional obtida de 47
pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a
lt; 12 anos que foram avaliados em um estudo farmacocinético que
examinou doses múltiplas de suspensão oral de 4 a 6 mg/kg a cada 12
horas. A comparação dos dados farmacocinéticos da população adulta
e pediátrica indicou que para obter exposições comparáveis àquelas
obtidas por adultos após uma dose de manutenção de 200 mg a cada 12
horas, é necessário em pacientes pediátricos a mesma dose de 200 mg
de solução oral a cada 12 horas, independente do peso corporal.

Em pacientes pediátricos existe uma tendência geral de baixa
biodisponibilidade em pesos corporais baixos e alta
biodisponibilidade em pesos corporais elevados (como demonstrado em
adultos). Baseado na análise da farmacocinética populacional, não é
necessário ajuste de dose de acordo com a idade ou peso em
pacientes com idade entre 2 e lt; 12 anos no regime de dose de 200
mg a cada 12 horas com solução oral. Não é indicada dose de ataque
para pacientes pediátricos. A biodisponibilidade oral pode, no
entanto, estar limitada em pacientes pediátricos com má-absorção e
peso corporal muito baixo para a idade. Neste caso, recomenda-se a
administração de voriconazol intravenoso.

Insuficiência Renal

Em um estudo de dose única oral (200 mg) em pacientes com função
renal normal e com disfunção renal entre leve (clearance
de creatinina 41-60 mL/min) a grave (clearance de
creatinina lt; 20 mL/min), verificou-se que a farmacocinética do
voriconazol não foi afetada significativamente pela insuficiência
renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi
similar em pacientes com diferentes graus de insuficiência
renal.

Insuficiência Hepática

Após uma dose única oral (200 mg), o valor da AUC foi 233% maior
em pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A
e B de Child-Pugh), quando comparado ao valor de
indivíduos com função hepática normal. A ligação proteica do
voriconazol não foi afetada pela função hepática comprometida.

Em um estudo de dose múltipla oral, a AUCτ de pacientes com
cirrose hepática moderada (classe B de Child-Pugh) que receberam
doses de manutenção de 100 mg, a cada 12 horas, foi similar a de
pacientes com função hepática normal que receberam 200 mg, a cada
12 horas. Dados de farmacocinética em pacientes com cirrose
hepática grave (classe C de Child-Pugh) não estão
disponíveis. Para informações sobre dosagem.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol
revelaram que o fígado é o órgão-alvo. À semelhança de outros
agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições
plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser
humano. Em ratos, camundongos e cães, o voriconazol também induziu
alterações suprarrenais mínimas. Estudos convencionais de segurança
farmacológica, genotoxicidade ou potencial carcinogênico não
revelaram perigo especial para o ser humano.

Nos estudos de reprodução, o voriconazol mostrou-se teratogênico
em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistêmicas
iguais as obtidas no ser humano após administração de doses
terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos
para exposições inferiores as obtidas no ser humano com
administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a
duração da gestação e do trabalho de parto e produziu distocia, com
consequente mortalidade materna e redução da sobrevivência
perinatal dos filhotes. Estes efeitos no trabalho de parto são
provavelmente mediados por mecanismos espécie-específicos,
envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com
aqueles observados com outros agentes antifúngicos azólicos.

A administração de voriconazol não induziu nenhum
comprometimento da fertilidade masculina ou feminina em ratos em
exposições semelhantes àquelas obtidas em humanos em doses
terapêuticas.

Voriconazol-Wyeth-Pfizer, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.