Vigil

Os profissionais que prescrevem Modafinila (substância
ativa) devem ser advertidos de que muitos pacientes podem ter
mais de um distúrbio do sono associado ao quadro de sonolência
excessiva.

Contraindicação do Vigil

Este medicamento é contraindicado em pacientes com
hipersensibilidade à Modafinila (substância ativa) ou a qualquer
componente de sua formulação.

Este medicamento está contraindicado em pacientes com
hipertensão moderada a grave não controlada e em pacientes com
arritmias cardíacas.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18
anos de idade.

Como usar o Vigil

A dosagem usual recomendada é de 200 mg/d em tomada única
matinal.

As doses poderão ser divididas em duas tomadas, sendo uma pela
manhã e outra ao meio-dia, a critério médico.

Em pacientes com insuficiência hepática grave, a dosagem deve
ser reduzida à metade.

Em pacientes idosos, a eliminação da Modafinila (substância
ativa) e de seus metabólitos pode estar reduzida, como consequência
do envelhecimento. Portanto, deve ser considerado o uso de dosagens
mais baixas.

Esquecimento de dose (dose omitida)

No caso de esquecimento de uma dose, orientar o paciente a tomar
assim que possível. Se estiver próximo ao horário da dose seguinte,
a dose esquecida deve ser desprezada e deve-se voltar ao esquema
normal. Não devem ser tomadas duas doses ao mesmo tempo.

Precauções do Vigil

Reações alérgicas incluindo Síndrome de
Stevens-Johnson

Foram relatados casos de reações dermatológicas graves que
requereram hospitalização e descontinuação do tratamento,
relacionados ao uso da Modafinila (substância ativa). Em estudos
clínicos realizados com a Modafinila (substância ativa), a
incidência de reação alérgica (“rash”) resultante em
descontinuação do tratamento foi de aproximadamente 0,8% (13 em
1585) em pacientes pediátricos (idade lt; 17 anos); estas reações
incluíram um caso de possível Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e
um caso aparente de reação de hipersensibilidade múltipla de
órgãos. Muitos dos casos foram associados à febre e a outras
anormalidades (vômito e leucopenia). O tempo médio de reação foi de
13 dias. Nenhuma reação alérgica séria foi relatada nos ensaios
clínicos com adultos (0 de 4264) da Modafinila (substância
ativa).

Casos raros de reações dermatológicas sérias com risco de vida,
incluindo SSJ; necrólise epidérmica tóxica (NET); reações alérgicas
com eosinofilia relacionada ao fármaco e sintomas sistêmicos foram
reportadas em adultos e crianças em experiência pós-comercialização
pelo mundo todo. Os níveis de relatos de NET e SSJ associados ao
uso da Modafinila (substância ativa), geralmente aceitos como de
estimativa baixa ou sub-relato, excedem os níveis de incidência
conhecidos. Não há fatos conhecidos que predigam o risco de
ocorrência ou severidade de reação alérgica associada à Modafinila
(substância ativa). Quase todos os casos de reações alérgicas
sérias associadas à Modafinila (substância ativa) ocorreram dentro
de uma a cinco semanas após o início do tratamento. No entanto,
casos isolados foram relatados após tratamento prolongado (três
meses). Embora reações alérgicas benignas possam também ocorrer com
a Modafinila (substância ativa), não é possível prever com
confiança quais das reações se tornarão sérias.

Consequentemente, a Modafinila (substância ativa) deve ser
normalmente descontinuada ao primeiro sinal de reação alérgica, a
não ser que esteja claramente não relacionada ao fármaco. A
interrupção do tratamento não previne que uma reação se torne de
alto risco ou permanentemente incapacitante ou deformante.

Angioedema e reações anafilactoides

Foi observado um caso sério de angioedema e um caso de
hipersensibilidade (com “rash”, disfagia e broncoespasmo)
em 1595 pacientes tratados com armodafinila (enantiômero R da
Modafinila (substância ativa) numa mistura racêmica). Nenhum desses
casos foi observado nos estudos clínicos com a Modafinila
(substância ativa). No entanto, angioedema foi reportado numa
experiência pós-comercialização com a Modafinila (substância
ativa). Os pacientes devem ser alertados a descontinuar o
tratamento e a relatar imediatamente a seus médicos na presença de
algum sinal de angioedema ou anafilaxia (inchaço da face, olhos,
lábios, língua ou laringe; dificuldade para engolir ou respirar;
rouquidão).

Reações de hipersensibilidade em múltiplos
órgãos

Reações de hipersensibilidade em múltiplos órgãos, incluindo no
mínimo uma fatalidade em experiência pós-comercialização, ocorreram
em associação temporal (tempo médio de detecção de 13 dias; faixa:
4-33) ao início da Modafinila (substância ativa), estas reações
podem resultar em hospitalização ou risco de vida. Não existem
fatores que prevejam o risco da ocorrência ou a severidade das
reações de hipersensibilidade em órgãos múltiplos associadas à
Modafinila (substância ativa).

Sinais e sintomas desse distúrbio foram variados; tipicamente,
embora não exclusivamente como febre e “rash” associados
aos outros sistemas orgânicos como miocardite, hepatite,
anormalidades no teste de função hepática, anormalidades
hematológicas (por exemplo, eosinofilia, leucopenia,
trombocitopenia), prurido e astenia. Sinais e sintomas de outros
sistemas orgânicos não listados anteriormente podem ocorrer. Na
ocorrência de tais sintomas, o tratamento com a Modafinila
(substância ativa) deve ser interrompido.

Embora não haja relato de casos que indiquem sensibilidade
cruzada com outros fármacos para essa síndrome, a experiência com
fármacos associados à hipersensibilidade em órgãos múltiplos
poderia indicar essa possibilidade.

Sonolência persistente

Usuários de Modafinila (substância ativa) com níveis anormais de
sonolência devem ser advertidos de que seus níveis de vigília podem
não retornar ao normal. Os pacientes com sonolência excessiva,
inclusive os que utilizam Modafinila (substância ativa), devem ser
frequentemente reavaliados quanto ao grau de sonolência e, quando
apropriado, devem ser advertidos a não dirigir ou exercer qualquer
atividade potencialmente perigosa.

Sintomas psiquiátricos

Efeitos adversos psiquiátricos foram relatados nos pacientes
tratados com Modafinila (substância ativa). Eventos adversos
pós-comercialização associados ao uso da Modafinila (substância
ativa) incluem mania, ilusões, alucinações, ideação suicida, muitos
deles resultantes em hospitalização. Muitos pacientes, mas não
todos, tinham histórico prévio psiquiátrico. Um voluntário sadio do
sexo masculino desenvolveu ideias de referência, ideações
paranoicas e alucinações auditivas com a associação de dosagens
múltiplas diárias de 600 mg da Modafinila (substância ativa) e
privação do sono. Não houve evidência de psicose 36 horas após a
descontinuação. Relatos pós-comercialização da Modafinila
(substância ativa) descreveram a ocorrência de sintomas decorrentes
da descontinuação do tratamento: ansiedade (1%), nervosismo (1%),
insônia (lt;1%), confusão (lt;1%), agitação (lt;1%) e depressão
(lt;1%). Deve ser tomado cuidado quando for utilizada em pacientes
com histórico de psicose, depressão ou mania. Este medicamento deve
ser suspenso no caso de desenvolvimento de sintomas psiquiátricos
durante seu uso.

Diagnóstico de distúrbios do sono

Somente deverá ser usado após avaliação completa da sonolência
excessiva e cujo diagnóstico de narcolepsia tenha sido realizado em
conformidade com os critérios de diagnóstico do ICSD
(International Classification of Sleep Disorders) ou do
DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders). As avaliações normalmente consistem de histórico
completo e avaliação física, necessitando ser complementadas com
testes laboratoriais, como a polissonografia e o teste de múltiplas
latências do sono. Muitos pacientes podem apresentar mais de um
distúrbio do sono causador de sua sonolência excessiva.

Geral

Embora a Modafinila (substância ativa) não aparente levar à
diminuição das funções cerebrais normais, qualquer fármaco que
afete o SNC pode alterar as habilidades motoras, de julgamento, e
raciocínio. Os pacientes devem ser advertidos sobre a operação de
veículos motores ou outra maquinaria perigosa até que estejam
certos de que esta terapia não afeta adversamente suas habilidades
de realizar tais atividades.

Sistema cardiovascular

A Modafinila (substância ativa) é contraindicada em
pacientes com hipertensão moderada a grave não controlada e em
portadores de arritmias cardíacas. O monitoramento periódico de
pacientes hipertensos é apropriado. Não é recomendado seu uso em
pacientes com história de hipertrofia ventricular esquerda ou
alterações isquêmicas ao eletrocardiograma (ECG), dor no peito, e
em pacientes que apresentaram manifestações clinicamente
significativas de sintomas devido ao prolapso da válvula mitral
associado ao uso de estimulantes do SNC. A Modafinila (substância
ativa) não foi avaliada ou utilizada em qualquer extensão
apreciável em pacientes com história recente de infarto do
miocárdio ou angina instável, devendo esses pacientes ser tratados
com cautela.

SNC

É recomendada cautela quando da administração da Modafinila
(substância ativa) em pacientes com história psiquiátrica
prévia.

Medicação concomitante

Os pacientes devem informar aos seus médicos se estiverem
tomando ou planejarem tomar alguma prescrição ou medicamentos sem
receita médica, devido ao potencial de interação entre a Modafinila
(substância ativa) e outros fármacos.

Álcool

Os pacientes devem ser alertados de que o uso deste medicamento
em combinação com álcool não foi estudado. É prudente evitar o
álcool enquanto estiverem em tratamento.

Reações dermatológicas

Foram relatados casos raros de reações dermatológicas graves,
incluindo SSJ, NET, angioedema, reações de hipersensibilidade em
múltiplos órgãos (miocardite, hepatite, dentre outros). Na
ocorrência de tais sintomas, o tratamento deve ser
interrompido.

Reações alérgicas

Os pacientes devem ser orientados a relatar ao médico qualquer
ocorrência de erupção, urticária ou fenômeno alérgico ocorrido
durante o tratamento.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da
fertilidade

Foram conduzidos estudos carcinogênicos com Modafinila
(substância ativa) administrada a camundongos durante 78 semanas e
a ratos por 104 semanas em dosagens de 6, 30 e 60 mg/kg/d. A
dosagem mais alta estudada foi de uma vez e meia a três vezes maior
que a dose diária humana recomendada em adultos (200
mg/mg/m²). Não houve evidência de tumorigênese associada
à administração da Modafinila (substância ativa) nesses estudos.
Foi conduzido um estudo subsequente de carcinogenicidade em Tg.AC
transgênico de rato. As dosagens avaliadas no teste Tg. AC foram de
125, 250 e 500 mg/kg/d, administradas cutaneamente. Não houve
evidência de tumorigenicidade associada à administração da
Modafinila (substância ativa), no entanto, este modelo cutâneo não
pode avaliar adequadamente o potencial carcinogênico do fármaco
administrado via oral.

A Modafinila (substância ativa) não demonstrou evidência de
potencial mutagênico ou clastogênico em vários testes in
vitro na ausência ou presença de ativação metabólica, ou
in vivo. A Modafinila (substância ativa) também foi
negativa no teste de síntese de ADN não programado em hepatócitos
de ratos. A administração oral da Modafinila (substância ativa)
(dosagens de 480 mg/kg/d) em ratos fêmeas e machos antes e depois
do acasalamento e uso contínuo em fêmeas por sete dias seguidos da
gestação produziu um aumento no tempo de acasalamento na dosagem
mais alta; nenhum efeito foi observado nos parâmetros da
fertilidade ou reprodutivos. O não efeito da dosagem de 240 mg/kg/d
foi associado à exposição plasmática da Modafinila (substância
ativa) (ASC) aproximadamente igual à humana de 200 mg. O potencial
carcinogênico da Modafinila (substância ativa) não foi
completamente avaliado.

Não houve evidência do potencial mutagênico ou clastogênico da
Modafinila (substância ativa) em uma série de ensaios em animais de
laboratório, mas estes estudos não utilizaram dosagens
suficientemente altas e o tamanho da amostra não foi
suficientemente grande. Estudos em ratos não demonstraram efeitos
sobre a fertilidade.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia em indivíduos com menos de 18 anos não
foram estabelecidas, o uso da Modafinila (substância ativa) em
pacientes pediátricos foi associado a reações cutâneas sérias como
eritema multiforme e SSJ.

Uso em idosos

A segurança e eficácia em indivíduos com mais de 65 anos de
idade não foram estabelecidas. Como os pacientes idosos podem ter a
função renal e/ou hepática diminuída, deve ser considerada a
redução da dosagem.

Uso em pacientes com insuficiência renal
grave

Não existem informações adequadas para determinação da segurança
e da eficácia em pacientes com insuficiência renal grave.

Uso em pacientes com insuficiência hepática
grave

Nos pacientes com insuficiência hepática grave, com ou sem
cirrose, a Modafinila (substância ativa) deve ser administrada em
dosagens menores, pois sua eliminação está reduzida em comparação
aos indivíduos normais.

Mulheres grávidas

Categoria de risco na gravidez: C.

Nos estudos realizados em ratos e coelhos, a toxicidade
desenvolvida foi observada em exposições clinicamente relevantes. A
Modafinila (substância ativa) (50, 100 ou 200 mg/kg/d) administrada
via oral em ratos prenhes durante o período de organogênese causou
um aumento na reabsorção e uma incidência aumentada de variações
esqueléticas e viscerais da prole na dosagem mais alta. A dosagem
mais alta que não produziu efeito embriofetal de toxicidade em
ratos foi associada à exposição plasmática da Modafinila
(substância ativa) de aproximadamente 1⁄2 ASC humana na dosagem
diária recomendada de 200 mg. No entanto, num estudo subsequente de
480 mg/kg/d não foram observados efeitos adversos no
desenvolvimento embriofetal.

A administração oral da armodafinila (enantiômero R da
Modafinila (substância ativa), 60, 200 ou 600 mg/kg/d) em ratas
prenhas durante o período de organogênese resultou em incidências
aumentadas de variações esqueléticas e viscerais na dosagem
intermediária ou maior e reduzido peso fetal na dosagem mais alta.
A dosagem que não produziu efeito embriotóxico foi associada à
exposição plasmática de Modafinila (substância ativa) (ASC) de
aproximadamente 1/10 da ASC da Modafinila (substância ativa)
humana. A administração da Modafinila (substância ativa) em ratas
durante a gestação e lactação em dosagens orais acima de 200
mg/kg/d resultou na viabilidade reduzida da prole em dosagens
maiores que 20 mg/kg/d (ASC aproximadamente 0,1 vez a ASC humana).
Não foram observados efeitos no desenvolvimento e nos parâmetros
neurocomportamentais da prole sobrevivente. Não há estudos
adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Foram reportados
dois casos de retardo no crescimento intrauterino e um caso de
aborto espontâneo associado à Modafinila (substância ativa) e à
armodafinila. Alguns desses fármacos foram associados ao retardo no
crescimento intrauterino e abortos espontâneos. Não se sabe, porém,
se esses relatos estão relacionados ao fármaco.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Não existem pesquisas adequadas e bem controladas com a
Modafinila (substância ativa) em mulheres grávidas e este fármaco
somente deve ser usado durante a gravidez se o potencial benéfico
sobrepujar o risco potencial. Não se sabe se a Modafinila
(substância ativa) ou seus metabólitos são excretados no leite
humano.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Pacientes com níveis anormais de sonolência que utilizam a
Modafinila (substância ativa) devem ser avisados de que seus níveis
de vigília podem não ter retornado ao normal. Pacientes com
sonolência excessiva, incluindo aqueles que estão tomando
Modafinila (substância ativa) devem ser frequentemente reavaliados
sobre seu grau de sonolência e, se apropriado, advertido para
evitar dirigir ou alguma outra atividade potencialmente perigosa
sobre os efeitos indesejáveis tais como visão embaçada ou tontura
podem afetar a habilidade de dirigir.

Este medicamento pode causar
doping.

Este medicamento contém lactose.

Reações Adversas do Vigil

Muito comum (≥ 10%)

Cefaleia (afeta cerca de 21% dos pacientes, comumente leve a
moderada, dependente da dosagem, desaparece dentro de poucos
dias).

Reações comuns (≥ 1% e lt; 10%)

Síndrome gripal, herpes simples, infecção viral, bronquite,
infecção do trato urinário, infecções, diminuição do apetite,
insônia, ansiedade, depressão, pensamentos anormais, confusão,
nervosismo, tontura, sonolência, parestesia, cataplexia, visão
turva, dor nos olhos, conjuntivite, ambliopia, taquicardia,
palpitação, vasodilatação, desordens pulmonares, diarreia,
dispepsia, boca seca, constipação, dor abdominal, náusea, anorexia,
desordens dentárias, abscesso periodontal, equimose, rigidez no
pescoço, artrite, hematúria, piúria, dismenorreia, astenia, dor
torácica, calafrio, febre, dor, hipotermia, edema, função hepática
anormal (aumento de fosfatase alcalina e gama glutamiltransferase),
dor de ouvido e ferimento acidental.

Reações incomuns (≥ 0,1% e lt; 1%)

Faringite, sinusite, eosinofilia, leucopenia, reações alérgicas,
hiperglicemia, aumento do apetite, hipercolesterolemia, diabetes
mellitus, distúrbios do sono, desordens de personalidade,
diminuição da libido, hostilidade, despersonalização, labilidade
emocional, agitação, sonhos anormais, agressividade, ideação
suicida, descoordenação, estimulação do sistema nervoso central,
amnésia, enxaqueca, hipertonia, discinesia, hipercinesia, tremor,
vertigem, alteração do paladar, desordens do movimento, desordens
da fala, hipoestesia, visão anormal, secura nos olhos,
extrassístole, arritmia, bradicardia, hipertensão, hipotensão,
dispneia, aumento da tosse, asma, epistaxe, rinite, refluxo,
disfagia, glossite, flatulência, ulcerações na boca, vômito,
sudorese, erupção cutânea, acne, prurido, dor nas costas, dor no
pescoço, mialgia, miastenia, câimbras nas pernas, artralgia,
contração muscular, urina anormal, polaciúria (aumento da
frequência urinária), desordens menstruais, edema periférico, sede,
eletrocardiograma anormal, aumento ou diminuição de peso.

Reações raras (≥ 0,01% e lt; 0,1%)

Alucinação, mania, psicose.

Reações desconhecidas (frequência não pode ser estimada
a partir dos dados disponíveis)

Angioedema, urticária, reações de hipersensibilidade
(caracterizadas por sintomas como: febre, erupção cutânea,
linfadenopatia), ilusões, reações sérias na pele, incluindo eritema
multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica
tóxica e síndrome DRESS (erupção medicamentosa com eosinofilia e
sintomas sistêmicos).

Reações detectadas durante a
comercialização

Estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de
tamanho incerto, portanto, não é possível estimar sua frequência ou
estabelecer um relacionamento causal da exposição ao fármaco.

Decisões para incluir essas reações na bula são baseadas
tipicamente em um ou mais dos seguintes fatores

• Gravidade da reação;
• Frequência dos relatórios;
• A força da conexão causal com o medicamento:
  agranulocitose.

Abuso potencial e dependência

Além de seu efeito promotor do estado de vigília, a Modafinila
(substância ativa) produz efeitos psicoativos e eufóricos,
alterações no humor, na percepção, no raciocínio e sensações
típicas dos estimulantes do SNC. Em estudos de ligação in
vitro, a Modafinila (substância ativa) se liga á bomba de
recaptação da dopamina e causa aumento na dopamina extracelular,
mas não causa aumento da liberação de dopamina. A Modafinila
(substância ativa) é reforçadora de comportamento, o que é
evidenciado por sua autoadministração em macacos previamente
treinados para autoadministração de cocaína. Em alguns estudos, a
Modafinila (substância ativa) foi também parcialmente descrita como
similar aos estimulantes. Os médicos devem acompanhar rigorosamente
os pacientes, especialmente aqueles com história de
abuso/dependência de drogas ilícitas e/ou estimulantes (por
exemplo, metilfenidato, anfetamina ou cocaína). Os pacientes devem
ser observados quanto aos sinais de mau uso ou abuso (por exemplo,
incremento das dosagens ou comportamento de procura pelo
medicamento).

Abstinência

Os efeitos da abstinência foram monitorados após nove semanas de
uso da Modafinila (substância ativa) em pesquisa clínica controlada
de Fase 3. Nenhum sintoma específico de abstinência foi observado
durante 14 dias, embora a sonolência tenha retornado nos pacientes
narcolépticos (US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study
Group, 1998).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo
Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou
para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Vigil

Fármacos ativos no SNC

Metilfenidato

Em estudo realizado com voluntários sadios com coadministração
de doses únicas de Modafinila (substância ativa) (200 mg) e
metilfenidato (40 mg), não foram observadas alterações
significativas na farmacocinética de qualquer um dos fármacos.
Entretanto, a absorção da Modafinila (substância ativa) pode ser
retardada em cerca de uma hora quando da coadministração com
metilfenidato.

Dextroanfetamina

Em estudo realizado com voluntários sadios com a coadministração
de doses únicas de Modafinila (substância ativa) (200 mg) e
dextroanfetamina (10 mg), não foram observadas alterações
significativas na farmacocinética de qualquer um dos fármacos. No
entanto, a absorção da Modafinila (substância ativa) pode ser
retardada em cerca de uma hora quando da coadministração com a
dextroanfetamina.

Triazolam

O uso concomitante pode levar à perda da eficácia do triazolam
pelo aumento do seu metabolismo devido à indução das enzimas do
citocromo P450 3A4 pela Modafinila (substância ativa). É
recomendada a monitoração da resposta do paciente ao triazolam
quando a Modafinila (substância ativa) for iniciada, podendo a
dosagem de triazolam ser ajustada para a manutenção de sua
eficácia.

Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs)

Não foram realizados estudos da interação com IMAOs, sendo
recomendada cautela na administração concomitante desse fármaco com
a Modafinila (substância ativa).

Outros

Anticoagulantes

É recomendado o monitoramento do tempo da protrombina durante os
primeiros meses de coadministração da Modafinila (substância ativa)
e varfarina (substrato da CYP2C9) e sempre que a dosagem de
Modafinila (substância ativa) for alterada. 

Contraceptivos (incluindo desogestrel, etinilestradiol,
etinodiol, etonogestrel, levonorgestrel, mestranol, noretindrona,
norgestimato, norgestrel)

O uso simultâneo pode levar à redução da biodisponibilidade e
eficácia contraceptiva, provavelmente pela indução do CYP3A4,
responsável pelo metabolismo dos contraceptivos. As pacientes que
utilizam tratamento concomitante de Modafinila (substância ativa) e
contraceptivos devem ser advertidas a utilizar um método
contraceptivo alternativo não hormonal para controle da natalidade.
As pacientes devem ser monitoradas quanto aos sinais de sangramento
e/ou gravidez. A eficácia dos contraceptivos esteroides (incluindo
contraceptivos injetáveis de depósito ou implantados) pode ser
reduzida quando utilizados concomitantemente com a Modafinila
(substância ativa) e também um mês após a descontinuação da
terapia. São recomendados métodos alternativos ou concomitantes de
contracepção para as pacientes em terapia com a Modafinila
(substância ativa) e ainda durante um mês após sua
descontinuação. 

Ciclosporina

O uso concomitante pode resultar na redução da eficácia da
ciclosporina, provavelmente pela indução do sistema citocromo
CYP3A4 pela Modafinila (substância ativa). Foi recebido um relato
de redução de 50% na concentração da ciclosporina observada quando
do início do tratamento com a Modafinila (substância
ativa). 

Interações potenciais com fármacos inibidores, indutores
ou que são metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450 e
outras enzimas hepáticas

Estudos in vitro realizados com culturas de hepatócitos
humanos primários demonstraram que a Modafinila (substância ativa)
induziu levemente CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4, de maneira
dosedependente. Apesar de os resultados de indução não serem
necessariamente preditivos in vitro, é recomendada cautela
quando da coadministração da Modafinila (substância ativa) com
fármacos que dependam dessas três enzimas para seus
clearances, pois especificamente resultam em níveis
sanguíneos mais baixos desses fármacos. A exposição de hepatócitos
humanos à Modafinila (substância ativa) in vitro produziu
supressão dose-relacionada aparente da expressão da atividade do
CYP2C9, sugerindo que haja potencial para a interação metabólica
entre a Modafinila (substância ativa) e os substratos dessa enzima
(como varfarina e fenitoína). Em estudo clínico subsequente com
voluntários sadios, o tratamento crônico com a Modafinila
(substância ativa) não demonstrou efeito significante na
farmacocinética de dose única da varfarina quando comparada ao
grupo placebo. 

Diazepam

A coadministração pode resultar na elevação das concentrações
plasmáticas do diazepam, pela sua eliminação prolongada, devido à
inibição reversível do citocromo P450 2C19 pela Modafinila
(substância ativa). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos
efeitos adversos pelo aumento da ação do benzodiazepínico, como
confusão, sedação excessiva e depressão respiratória, e as dosagens
de diazepam podem ser reduzidas para limitar a
toxicidade. 

Propranolol

O uso simultâneo pode levar ao aumento das concentrações
plasmáticas do propranolol pela inibição reversível do citocromo
P450 2C19 pela Modafinila (substância ativa). É recomendada a
monitoração cuidadosa do ritmo cardíaco e da pressão sanguínea. Se
houver desenvolvimento de bradicardia ou hipotensão grave, as
dosagens de propranolol deverão ser reduzidas. 

Fenitoína

O uso concomitante pode resultar no aumento das concentrações
plasmáticas da fenitoína devido à inibição reversível do citocromo
P450 2C19 pela Modafinila (substância ativa). Os pacientes devem
ser observados para a evidência da toxicidade da fenitoína, e seus
níveis séricos devem ser monitorados periodicamente. 

Antidepressivos tricíclicos

O CYP2C19 também é uma rota auxiliar para o metabolismo de
certos antidepressivos tricíclicos (desipramina, clomipramina) que
são primariamente metabolizados pelo CYP2D6. Nos pacientes com
deficiência de CYP2D6 tratados com tricíclicos (aqueles que são
maus metabolizadores da debrisoquina, 7%-10% da população
caucasiana, similar ou menor em outras populações), o metabolismo
pelo CYP2C19 pode estar substancialmente aumentado. A Modafinila
(substância ativa) pode causar elevação nos níveis dos tricíclicos
nesse subconjunto de pacientes. Os médicos devem estar cientes de
que a redução na dosagem dos agentes tricíclicos pode ser
necessária nesses pacientes. 

Clomipramina

O uso simultâneo pode resultar no aumento dos níveis plasmáticos
de clomipramina e desmetilclomipramina, sendo recomendados a
monitoração dos sinais e sintomas de intoxicação tricíclica e o
acompanhamento estrito de aumento das enzimas hepáticas. 

Desipramina

Quando usados ao mesmo tempo, pode resultar no aumento dos
níveis plasmáticos da desipramina, provavelmente pela inibição
reversível do citocromo P450 2C19 (via metabólica auxiliar para a
desipramina) pela Modafinila (substância ativa). A desipramina é
principalmente metabolizada via CYP2D6, mas, em pacientes com
deficiência dessa isoenzima, uma quantidade maior do fármaco é
metabolizada pelo citocromo CYP2C19. Pode ser necessária a redução
da dose da desipramina. Além disso, a coadministração da Modafinila
(substância ativa) com indutores potentes da CYP3A4 (carbamazepina,
fenobarbital). 

Carbamazepina

O uso simultâneo pode resultar na redução da eficácia da
Modafinila (substância ativa), pois fármacos como a carbamazepina
são indutores potenciais da CYP3A4, responsável pela metabolização
parcial da Modafinila (substância ativa). É recomendada a
monitoração da resposta do paciente à terapia com a Modafinila
(substância ativa) se a carbamazepina for iniciada. 

Fenobarbital

A coadministração pode resultar na redução da eficácia da
Modafinila (substância ativa), devido à indução do citocromo P450
3A4 pelo fenobarbital. É recomendada a monitoração da resposta do
paciente à terapia com Modafinila (substância ativa) se o
fenobarbital for iniciado.

Rifampicina

O uso concomitante pode resultar na redução da eficácia da
Modafinila (substância ativa), provavelmente, pela indução do
citocromo P450 3A4 pela rifampicina. É recomendada a monitoração da
resposta do paciente à terapia com a Modafinila (substância ativa)
se a rifampicina for iniciada.

Itraconazol e cetoconazol

A simultaneidade desses fármacos pode resultar no aumento da
exposição à Modafinila (substância ativa) devido à inibição do
citocromo P450 3A4, levando ao aumento das concentrações
plasmáticas da Modafinila (substância ativa), que é metabolizada
parcialmente pela isoenzima CYP3A4. É recomendada a monitoração do
paciente quanto ao aumento dos efeitos adversos da Modafinila
(substância ativa).

Ação da Substância Vigil

Resultados de eficácia

Em estudo multicêntrico (21), duplo-cego, randomizado,
controlado com placebo, de grupos paralelos, realizado pelos US
Modafinil Study Group (2000), foram analisados 271
pacientes entre 17-67 anos com narcolepsia. Durante as nove semanas
de tratamento, o grupo Modafinila (substância ativa) mostrou maior
habilidade em se manter acordado. Na descontinuação do tratamento,
houve retorno dos sintomas, porém, sem o padrão sugestivo de
abstinência, comum aos anfetamínicos, sugerindo que a Modafinila
(substância ativa) não induz dependência e apresenta boa
tolerabilidade.

Mitler et al. (2000) realizaram estudo multicêntrico
(21 + 18), aberto, dose-flexível/dose-fixa com 478 pacientes com
narcolepsia (18-65 anos) em que 75% dos pacientes estavam usando
400 mg de Modafinila (substância ativa) no final de 40 semanas. O
tratamento com Modafinila (substância ativa) resultou em melhora
clínica significativa na gravidade da doença para a grande maioria
dos pacientes (83%, em 40 semanas), com resultados visíveis já a
partir da segunda semana de tratamento (83%). A qualidade de vida
dos pacientes, medida pelo SF-36 (Medical Outcomes Study Short
Form Health Survey), melhorou em todos os períodos analisados.
O tratamento foi bem tolerado, e os eventos adversos foram na sua
maioria leves a moderados, e sua incidência não parece ser
dose-relacionada.

Por meio de estudo multicêntrico (20), aberto, dose-flexível,
realizado por Becker et al. (2004), com 151 pacientes com
narcolepsia, entre 18 e 68 anos, não satisfeitos com o uso de
psicoestimulantes, foi demonstrado que a Modafinila (substância
ativa) reduziu significativamente a fadiga e melhorou a qualidade
de vida, vigor e características cognitivas nos pacientes com
narcolepsia tratados previamente com psicoestimulantes. A
Modafinila (substância ativa) foi bem tolerada, não houve
alterações significativas nos parâmetros laboratoriais e
hemodinâmicos, nem foram observados eventos adversos graves.

Em estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado com
placebo, de grupos paralelos com 56 pacientes, Schwartz et
al. (2005) compararam a eficácia da Modafinila (substância
ativa) em dose única versus dose fracionada. Foi observada
superioridade de uma dose única de 400 mg ou dosagens fracionadas
de 400 mg ou 600 mg em relação a 200 mg em dose única. Todas as
dosagens de Modafinila (substância ativa) foram bem toleradas. Não
houve alterações laboratoriais e eletrocardiográficas dos sinais
vitais ou dos exames físicos, clinicamente relevantes.

Billiard et al. (2006) realizaram delineamento de
consenso do tratamento da narcolepsia com desenvolvimento de uma
força-tarefa dos maiores especialistas da Europa. A Modafinila
(substância ativa) foi indicada como tratamento farmacológico de
primeira linha para a sonolência excessiva e para os episódios
irresistíveis de sono em pacientes com narcolepsia.

Características farmacológicas

Modafinila (substância ativa) (substância ativa deste
medicamento) tem como princípio ativo a Modafinila (substância
ativa), que é um composto racêmico, denominado quimicamente como 2-
[(difenilmetil)-sufinil] acetamida, com peso molecular de 273,36 e
fórmula empírica C₁₅H₁₅NO₂S;
apresenta-se como um pó cristalino branco a quase branco,
praticamente insolúvel em água e em ciclo-hexano e fracamente
solúvel em metanol e acetona.

A Modafinila (substância ativa) é um estimulante não
anfetamínico que promove o estado de vigília. Seu mecanismo de ação
exato é desconhecido, mas seu efeito parece estar ligado à
potencialização da atividade dopaminérgica e possivelmente alfa1-
adrenérgica especificamente no cérebro, promovendo o estado de
vigília, embora seu perfil farmacocinético não seja idêntico ao das
aminas simpatomiméticas (anfetamina e metilfenidato).

Em concentrações farmacologicamente significativas, a Modafinila
(substância ativa) se liga fracamente aos receptores da
norepinefrina, serotonina, dopamina, ácido gama-aminobutírico
(GABA), adenosina, histamina-3, melatonina ou benzodiazepínicos.
Ela também não inibe as atividades da adenilciclase,
catecol-O-metiltransferase, monoaminoxidase-b (MAO-b) ou
fosfodiesterases II-VI, óxido nítrico sintetase ou tirosina
hidroxilase.

Não age direta ou indiretamente como agonista no receptor
dopaminérgico e não apresenta atividade em vários modelos
pré-clínicos in vivo capazes de detectar o aumento da
atividade dopaminérgica. In vitro, a Modafinila
(substância ativa) se liga ao sítio de recaptação da dopamina,
levando ao aumento da dopamina extracelular, sem aumentar sua
liberação. Os efeitos promotores de vigília da Modafinila
(substância ativa) são antagonizados pelos antagonistas dos
receptores D1/D2 sugerindo uma atividade agonista indireta.

Esta substância não demonstrou atividade simpatomimética nas
preparações de ductos deferentes de ratos (estimulados
eletricamente ou por agonista) nem aumentou a formação do receptor
adrenérgico mediado pelo segundo mensageiro fosfatidilinositol, em
modelos in vitro. No gato, doses equivalentes de
metilfenidato e anfetamina promotoras de vigília aumentaram a
ativação neuronal em todo o cérebro.

A Modafinila (substância ativa) em dose equivalente aumentou a
ativação neuronal seletiva e eminente em regiões mais discretas do
cérebro. Além de seus efeitos promotores de vigília e habilidade
para aumentar a atividade locomotora em animais, a Modafinila
(substância ativa) produz efeitos psicoativos e eufóricos,
alterações no humor, percepção e sentimentos típicos de outros
estimulantes do SNC nos humanos.

No homem, a Modafinila (substância ativa) restaura e/ou melhora
os níveis e a duração da vigília e do alerta, de forma dose
dependente.

Os enantiômeros ópticos da Modafinila (substância ativa) têm
ações farmacológicas similares em animais. Os dois principais
metabólitos da Modafinila (substância ativa), o ácido modafinílico
e o modafinilsulfonato, parecem não contribuir com as propriedades
ativadoras do SNC pela Modafinila (substância ativa). A Modafinila
(substância ativa) é uma substância racêmica cujos enantiômeros
apresentam farmacocinéticas distintas em humanos, nos quais a
meia-vida do isômero levógiro é três vezes maior do que a do
dextrógiro. Não ocorre interconversão entre os enantiômeros. A
concentração de Modafinila (substância ativa) após dosagem diária
consiste de 90% do l-isômero e 10% do d-isômero.

A meia-vida de eliminação após múltiplas doses é de 15 horas. Os
enantiômeros da Modafinila (substância ativa) exibem cinética
linear após doses múltiplas de 200-600 mg em doses únicas diárias
em voluntários sadios. Os estados de equilíbrio aparentes da
Modafinila (substância ativa) total e l-Modafinila (substância
ativa) são atingidos após dois a quatro dias. Esta substância é
rapidamente absorvida no trato gastrintestinal com pico plasmático
entre duas e quatro horas. A presença de alimentos não interfere na
biodisponibilidade da Modafinila (substância ativa), mas sua
absorção (t_máx) pode ser retardada em até uma hora se
ingerida com alimentos. A Modafinila (substância ativa)
distribui-se bem por todos os tecidos, com volume de distribuição
aparente (cerca de 0,9 L/kg) maior que o volume total corpóreo
total de água (0,6 L/kg). No plasma humano, in vitro,
liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas (cerca de 60%,
principalmente à albumina).

A Modafinila (substância ativa) (concentrações séricas no estado
de equilíbrio após doses de 200 mg/d) não demonstrou deslocamento
da proteína de ligação da varfarina, diazepam ou propranolol. Mesmo
em concentrações maiores (1000 mcM; 25 gt; C_máx de 40
mcM, 400 mg/d), a Modafinila (substância ativa) não afetou a
ligação da varfarina. O ácido modafinílico em concentrações gt; 500
mcM diminui a extensão da ligação da varfarina, mas estas
concentrações são 35 vezes maiores que as terapêuticas. A principal
via de eliminação é por metabolismo hepático (cerca de 90%) com
subsequente eliminação renal dos metabólitos. A alcalinização da
urina não afeta a eliminação da Modafinila (substância ativa). O
metabolismo se dá através de desaminação hidrolítica, S-oxidação,
hidroxilação do anel aromático e conjugação glucuronídica. Menos de
10% da dose administrada é excretada inalterada. Num estudo clínico
com Modafinila (substância ativa) radiomarcada uma dose total de
81% foi recuperada 11 dias após a administração, predominantemente
na urina (80% versus 1,0% fecais). A maior porção do
fármaco na urina foi na forma ácida, mas no mínimo seis metabólitos
estavam presentes em concentrações mais baixas.

Apenas dois metabólitos atingiram concentrações plasmáticas
apreciáveis: Modafinila-ácida e Modafinila-sulfona. Em modelos
pré-clínicos, a Modafinila-ácida, a Modafinila-sulfona, o
ácido-2-[(difenilmetil) sulfonil] acético e a 4-hidroximodafinila
(substância ativa), foram inativos ou não demonstraram mediar os
efeitos estimulantes da Modafinila (substância ativa). Em adultos,
diminuições nos níveis totais de Modafinila (substância ativa)
foram muitas vezes observadas após múltiplas semanas de dosagem,
sugerindo autoindução, mas a magnitude das reduções e a
inconsistência dessas ocorrências sugerem uma significância clínica
mínima. Um acúmulo significante de Modafinila-sulfona foi observado
após doses múltiplas devido a sua longa meia-vida de eliminação (40
h). A indução de metabolismo enzimático, mais significantemente do
citocromo P450 (CYP)3A4, também foi observada in vitro
após incubação de culturas de hepatócitos humanos primários com
Modafinila (substância ativa) e in vivo após extensiva
administração da Modafinila (substância ativa) a 400 mg/d.

Efeito sobre a idade

Uma leve redução (-20%) no clearance oral (CL/F) da
Modafinila (substância ativa) foi observada num estudo com dose
única de 200 mg em 12 indivíduos com idade média de 63 anos (53-72
anos), porém, a alteração não foi considerada clinicamente
significante. Num estudo de dose múltipla (300 mg/d) em 12
pacientes com idade média de 82 anos (faixa de 67-87 anos), os
níveis médios da Modafinila (substância ativa) plasmática foram
aproximadamente o dobro dos historicamente obtidos em indivíduos
mais jovens.

Devido aos efeitos potenciais de múltiplas medicações
concomitantes na qual a maioria dos pacientes foi tratada, a
diferença aparente na farmacocinética da Modafinila (substância
ativa) não pode ser atribuível unicamente aos efeitos da idade. No
entanto, esses resultados sugerem que o clearance da
Modafinila (substância ativa) pode estar reduzido nos idosos.

Insuficiência renal

Num estudo com Modafinila (substância ativa) em dose única de
200 mg, uma disfunção renal crônica grave (clearance de
creatinina ≤ 20 mL/min) não influenciou significativamente a
farmacocinética da Modafinila (substância ativa), mas a exposição
ao ácido modafinílico (metabólito inativo) foi aumentada em nove
vezes.

Insuficiência hepática

A farmacocinética e o metabolismo foram analisados em pacientes
com cirrose hepática (seis homens e três mulheres). Três pacientes
apresentavam cirrose em estágio B ou B+ (pelo critério de Child) e
seis pacientes apresentavam estágio C ou C+. Clinicamente oito de
nove pacientes tinham icterícia e todos tinham ascite. Nesses
pacientes, o clearance oral da Modafinila (substância
ativa) foi reduzido em cerca de 60% e a concentração do estado de
equilíbrio foi o dobro comparado aos indivíduos normais. A dose de
Modafinila (substância ativa) deve ser reduzida em pacientes com
comprometimento hepático grave.

Vigil, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.