Valproato de Sódio Teuto

Valproato de Sódio (substância ativa) é indicado como
monoterápico ou como terapia adjuvante ao tratamento de pacientes
com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada
ou em associação com outros tipos de crises.

Ausência simples é definida como breve obscurecimento sensorial
ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de
descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos
detectáveis. A ausência complexa é a expressão utilizada quando
outros sinais também estão presentes.

Exclusivo Cápsula

O Valproato de Sódio (substância ativa) também é indicado como
monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de
ausência simples e complexa.

Exclusivo Comprimido e Xarope

Valproato de Sódio (substância ativa) também é indicado como
monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de
ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima
de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de
10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de
ausência.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Depakene^®.

Contraindicação do Valproato de Sódio –
Teuto

O Valproato de Sódio (substância ativa) é contraindicado
para menores de 10 anos de idade.

O Valproato de Sódio (substância ativa) é
contraindicado para uso por pacientes com:

• Conhecida hipersensibilidade ao ácido valproico ou aos demais
  componentes da fórmula do produto;
• Doença hepática ou disfunção hepática significativa;
• Conhecida desordem na mitocôndria causada por mutação na DNA
  polimerase mitocondrial γ (POLG; ou seja, Síndrome de
  Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de
  possuir desordem relacionada à POLG;
•  Distúrbio do ciclo da ureia (DCU);
•  Pacientes com porfiria.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Depakene^®.

Como usar o Valproato de Sódio – Teuto

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em
idade fértil

A terapia com ácido valproico deve ser iniciada e supervisionada
por um médico especialista no tratamento de epilepsia. O tratamento
com ácido valproico somente deve ser iniciado em crianças e
adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros
tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas
pacientes. O ácido valproico deve ser prescrito e dispensado em
conformidade com as medidas de prevenção à gravidez. Após o médico
especialista determinar que a paciente está
adequada, preferencialmente, o ácido valproico deve ser
prescrito como monoterapia e na menor dose eficaz, se possível
utilizar a formulação de liberação prolongada. A dose diária deve
ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

Valproato de Sódio (substância ativa) é indicado como
monoterapia ou terapia adjuvante em crises complexas parciais em
pacientes adultos e pediátricos acima de dez anos e em crises de
ausência simples e complexa. Como a dosagem de ácido valproico é
titulada para cima, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina
e/ou fenitoína podem ser afetadas.

Os pacientes devem iniciar a terapia na monoterapia, conversão
para monoterapia ou dose a ser acrescentada no tratamento adjuvante
com 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10
mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima. De maneira
geral, a resposta ótima é alcançada com doses menores que 60
mg/kg/dia.

Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada, os
níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não
dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100 mcg/mL). Não
existem dados sobre a segurança do valproato para uso de doses
maiores do que 60 mg/kg/dia.

Exclusivo Cápsula e Comprimido

Convulsões Parciais Complexas (CPC)

Para adultos e crianças com 10 anos ou mais.

Monoterapia (tratamento inicial)

A dose inicial recomendada na monoterapia é de 10 a 15
mg/kg/dia, podendo ser aumentada, a cada semana, de 5 a 10
mg/kg/dia, até que se consiga o controle das convulsões.
Normalmente a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias
abaixo de 60 mg/kg/dia. Se não for atingida resposta clínica
satisfatória, devem-se medir os níveis plasmáticos para se
determinar se eles estão ou não dentro da variação terapêutica
aceitável (50 a 100 mcg/mL). Nenhuma recomendação sobre a segurança
do uso de valproato em doses acima de 60 mg/kg/dia deve ser
feita.

O ácido valproico não foi estudado sistematicamente como
tratamento inicial. A probabilidade de ocorrer trombocitopenia
aumen ta significativamente com concentração plasmática total de
valproato acima de 110 mcg/mL em mulheres e 135 mcg/mL em homens. O
benefício de melhor controle das convulsões com doses mais elevadas
deve ser pesado contra a possibilidade de maior incidência de
reações adversas.

Conversão para monoterapia

A dose inicial recomendada na conversão para monoterapia é de 10
a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada, a cada semana, de 5 a 10
mg/kg/semana até que se consiga o controle das convulsões.
Normalmente a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias
abaixo de 60 mg/kg/dia. Se não for atingida resposta clínica
satisfatória, devem-se medir os níveis plasmáticos para se
determinar se eles estão ou não dentro da variação terapêutica
aceitável (50 a 100 mcg/mL). Nenhuma recomendação sobre a segurança
do uso de valproato em doses acima de 60 mg/kg/dia deve ser
feita.

A dose do medicamento antiepilépticos usado concomitantemente,
comumente pode ser reduzida em aproximadamente 25% a cada duas
semanas. Esta redução pode ser iniciada quando se começa o
tratamento com ácido valproico, ou adiada em uma ou duas semanas se
existir preocupação com a possibilidade de ocorrerem convulsões com
a redução. A velocidade e a duração da retirada do medicamento
antiepiléptico concomitante pode ser altamente variável e os
pacientes devem ser monitorados durante este período quanto ao
aumento da frequência de convulsões.

Tratamento adjuvante

O ácido valproico pode ser adicionado ao regime de tratamento do
paciente na dose de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada, a
cada semana, de 5 a 10 mg/kg/semana até que se consiga o controle
das convulsões. Normalmente a resposta clínica ideal é atingida com
doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. Se não for atingida resposta
clínica satisfatória, devem-se medir os níveis plasmáticos para se
determinar se eles estão ou não dentro da variação terapêutica
aceitável (50 a 100 mcg/mL). Nenhuma recomendação sobre a segurança
do uso de valproato em doses acima de 60 mg/kg/dia deve ser feita.
Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de
forma fracionada.

Em um estudo de tratamento adjuvante de convulsões parciais
complexas, no qual os pacientes estavam recebendo tanto
carbamazepina quanto fenitoína além do divalproato sódico, não foi
necessário ajuste das doses de carbamazepina ou de fenitoína.
Entretanto, considerando que o valproato pode interagir com essas
substâncias ou outros antiepilépticos comumente administrados, bem
como com outros medicamentos, recomenda-se determinar
periodicamente a concentração plasmática dos antiepilépticos
concomitantes durante a fase inicial do tratamento.

Convulsões do tipo ausência simples e
complexa

A dose inicial recomendada é de 15 mg/kg/dia, podendo ser
aumentada em intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia, até que as
convulsões sejam controladas ou até que o aparecimento de efeitos
colaterais impeça outros aumentos. A dose máxima recomendada é de
60 mg/kg/dia. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser
administrada de forma fracionada.

Não foi estabelecida uma boa correlação entre a dose diária,
concentrações séricas e efeito terapêutico. Entretanto, as
concentrações séricas terapêuticas do valproato para a maioria dos
pacientes com convulsões tipo ausência devem variar de 50 a 100
mcg/mL. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações
séricas mais baixas ou mais elevadas.

Na medida em que a dose do ácido valproico é titulada para cima,
as concentrações sanguíneas do fenobarbital e/ou fenitoína podem
ser afetadas.

Exclusivo Xarope

Convulsões parciais complexas (CPC)

Para adultos e crianças com 10 anos ou mais.

Monoterapia (tratamento inicial)

O Valproato de Sódio (substância ativa) não foi estudado
sistematicamente como tratamento inicial. A probabilidade de
ocorrer trombocitopenia aumenta significativamente com concentração
plasmática total de valproato acima de 110 mcg/mL em mulheres e 135
mcg/mL em homens. O benefício de melhor controle das convulsões com
doses mais elevadas deve ser pesado contra a possibilidade de maior
incidência de reações adversas.

Conversão para monoterapia

A dose do medicamento antiepilépticos usado concomitantemente,
comumente pode ser reduzida em aproximadamente 25% a cada duas
semanas. Esta redução pode ser iniciada quando se começa o
tratamento com Valproato de Sódio (substância ativa), ou adiada em
uma ou duas semanas se existir preocupação com a possibilidade de
ocorrerem convulsões com a redução. A velocidade e a duração da
retirada do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser
altamente variável e os pacientes devem ser monitorados durante
este período quanto ao aumento da frequência de convulsões.

Tratamento adjuvante

Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada
de forma fracionada.

Em um estudo de tratamento adjuvante de convulsões parciais
complexas, no qual os pacientes estavam recebendo tanto
carbamazepina quanto fenitoína além do Valproato de Sódio
(substância ativa), não foi necessário ajuste das doses de
carbamazepina ou de fenitoína. Entretanto, considerando que o
valproato pode interagir com essas substâncias ou outros
antiepilépticos comumente administrados, bem como com outros
medicamentos, recomenda-se determinar periodicamente a concentração
plasmática dos antiepilépticos concomitantes durante a fase inicial
do tratamento.

Crises deausência simples e complexa

A dose inicial recomendada é de 15 mg/kg/dia, podendo ser
aumentada em intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia, até que as
convulsões sejam controladas ou até que o aparecimento de efeitos
colaterais impeça outros aumentos. A dose máxima recomendada é de
60 mg/kg/dia. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser
administrada de forma fracionada.

Não foi estabelecida uma boa correlação entre a dose diária,
concentrações séricas e efeito terapêutico. Entretanto, as
concentrações séricas terapêuticas do valproato para a maioria dos
pacientes com convulsões tipo ausência devem variar de 50 a 100
mcg/mL. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações
séricas mais baixas ou mais elevadas.

Na medida em que a dose do ácido valproico é titulada para cima,
as concentrações sanguíneas do fenobarbital e/ou fenitoína podem
ser afetadas.

O quadro a seguir é um guia para administração da dose
diária inicial de Valproato de Sódio (substância ativa) 15
mg/kg/dia:

Interrupção do tratamento

Medicamentos antiepilépticos não devem ser interrompidos
repentinamente em pacientes que os recebem para prevenir crises
graves, devido à grande possibilidade de ocorrência de estado de
mal epiléptico, seguido de má oxigenação cerebral e risco à vida. A
interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o
efeito terapêutico, o que poderá ser danoso ao paciente devido às
características da doença para a qual este medicamento está
indicado.

Recomendações gerais de dosagem

Pacientes idosos

Devido a um decréscimo na depuração do valproato não ligado e
possivelmente a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a
dose inicial deverá ser reduzida nesses pacientes.

A dose deverá ser aumentada mais lentamente e com regular
monitorização da ingestão de alimentos e líquidos, desidratação,
sonolência e outros eventos adversos.

Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser
consideradas em pacientes com menor consumo de alimentos ou
líquidos e em pacientes com sonolência excessiva. A melhor dose
terapêutica deverá ser alcançada com base na resposta clínica e na
tolerabilidade.

Irritação gastrointestinal

Pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser
beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a
alimentação ou com uma elevação gradativa da dose a partir de um
baixo nível de dose inicial.

Efeitos adversos relacionados à dose

A frequência de efeitos adversos (particularmente a elevação de
enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose.
A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar
significativamente em concentrações totais de valproato ≥110 mcg/mL
(mulheres) ou ≥135 mcg/mL (homens). O benefício de um melhor efeito
terapêutico com doses mais altas deve ser avaliado contra a
possibilidade de uma maior incidência de eventos adversos.

Exclusivo Cápsula

As cápsulas de Valproato de Sódio (substância ativa) deverão ser
engolidas inteiras, sem mastigar, para evitar irritação local da
boca e garganta.

Exclusivo Cápsula e Comprimido

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Depakene^®.

Precauções do Valproato de Sódio – Teuto

Gerais

Testes laboratoriais

Pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na fase
secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia e anormalidade
nos parâmetros da coagulação (ex. fibrinogênio baixo), recomenda-se
a contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes
de iniciar o tratamento e depois, periodicamente. Antes de
cirurgias eletivas, recomenda-se que os pacientes que estão
recebendo ácido valproico sejam monitorados com relação à contagem
de plaquetas e testes de coagulação.

Recomendações

Evidências de hemorragia, manchas roxas ou desordem na
hemostasia/coagulação é um indicativo para a redução da dose ou
interrupção da terapia.

Uma vez que o ácido valproico pode interagir com medicamentos
administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas,
determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e
medicamentos concomitantes são recomendadas durante a terapia
inicial. O ácido valproico é eliminado parcialmente pela urina,
como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos
resultados do teste de corpos cetônicos na urina.

Foram relatadas alterações nos testes da função da tireoide
associadas ao uso de valproato. Desconhece-se o significado clínico
desse fato.

Há estudos “in vitro” que sugerem que o valproato
estimula a replicação dos vírus HIV e CMV em certas condições
experimentais. A consequência clínica, se houver, não é conhecida.
Adicionalmente, a relevância dessas descobertas “in vitro”
é incerta para pacientes recebendo terapia antirretroviral
supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em
consideração ao se interpretar os resultados da monitorização
regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV recebendo
ácido valproico ou no acompanhamento clínico de pacientes
infectados por CMV.

Os pacientes com deficiência subjacente de
carnitina-palmitoil-transferase (CPT) tipo II devem ser advertidos
do alto risco de rabdomiólise durante o tratamento com
valproato.

A frequência de efeitos adversos (particularmente o aumento das
enzimas hepáticas e trombocitopenia) podem ser doserelativos. O
benefício terapêutico que pode acompanhar as doses mais altas deve,
portanto, ser pesado contra a possibilidade de maior incidência de
efeitos adversos.

Parece prudente não usar ácido valproico em pacientes com
traumatismo craniano agudo para profilaxia de convulsões
pós-traumáticas até informações adicionais disponíveis.

Hepatotoxicidade/Disfunção hepática

Condições de ocorrência

Casos de insuficiência hepática resultando em fatalidade
ocorreram em pacientes recebendo ácido valproico. Estes incidentes
usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de
tratamento.

Deve-se ter muito cuidado quando ácido valproico for
administrado em pacientes com história anterior de doença hepática.
Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, pacientes com
doenças metabólicas congênitas, com doença convulsiva grave
associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral
orgânica, podem ter um risco particular. A experiência tem
demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade apresentam um
risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade
fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente
mencionadas. Quando o ácido valproico for usado neste grupo de
pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como
agente único.

Os benefícios da terapia devem ser avaliados em relação aos
riscos. A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de
hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente, de forma
progressiva, em pacientes mais velhos.

Sinais sugestivos

Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas
não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial,
anorexia e vômito. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle
de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser
cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses
sintomas.

Detecção

Testes de função hepática deverão ser realizados antes do início
do tratamento e em intervalos frequentes após iniciado,
especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os
médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez
que estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto,
fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames
físicos cuidadosos.

O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença
de disfunção hepática significativa, suspeita ou aparente. Em
alguns casos, a disfunção hepática progrediu apesar da
descontinuação do medicamento.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença
mitocondrial

Insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes
relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com
síndrome neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da
DNA polimerase γ (POLG; ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher)
em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes
com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem
relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia
inexplicável, epilepsia refrataria (focal, mioclônica), estado de
mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento,
regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia,
ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura
occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de
acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa
desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem
mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado
apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este
grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o
tratamento com Valproato de Sódio (substância ativa) para
desenvolvimento de lesão hepática aguda com avaliação clínica
regular e monitoramento dos testes de função hepática.

Pancreatite

Casos de pancreatite envolvendo risco de morte foram relatados
tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns
desses casos foram descritos como hemorrágicos com rápida
progressão dos sintomas iniciais a óbito. Alguns casos ocorreram
logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso.

O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na
população em geral e houve casos nos quais a pancreatite recorreu
após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos, ocorreram 2
casos de pancreatite em 2416 pacientes sem etiologia alternativa,
representando 1044 pacientes ao ano do experimento. Pacientes e
responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea,
vômitos e/ou anorexia, podem ser sintomas de pancreatite,
requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada
pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento
alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado
conforme clinicamente indicado.

Comportamento e ideação suicida

Tem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e
comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos
antiepilépticos para qualquer indicação. O risco aumentado de
comportamento ou pensamentos suicidas com medicamentos
antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do
tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante
todo o período em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo
de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior em estudos
clínicos para epilepsia do que em estudos para condições
psiquiátricas ou outras, porém as diferenças com relação ao risco
absoluto tanto para epilepsia quanto para indicações psiquiátricas
foram similares. Qualquer um que leve em consideração a prescrição
do ácido valproico ou qualquer outro antiepiléptico deve levar em
conta, o risco de comportamento ou pensamentos suicidas com o risco
da doença não tratada.

Epilepsia e muitas outras doenças para as quais os
antiepilépticos são prescritos estão associadas com morbidade
e um aumento no risco de comportamento e pensamentos suicidas. Caso
o comportamento e os pensamentos suicidas surjam durante o
tratamento, o prescritor deve considerar se o aparecimento destes
sintomas em qualquer paciente pode estar relacionado à doença que
está sendo tratada. Pacientes e responsáveis devem ser informados
que os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e
pensamentos suicidas e aconselhados sobre a necessidade de
estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais e sintomas de
depressão, qualquer mudança incomum de humor ou comportamento, ou o
surgimento de comportamento e pensamentos suicidas ou
pensamentos sobre automutilação. Comportamentos suspeitos devem ser
informados imediatamente aos profissionais de saúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos

O uso concomitante de INN com antibióticos carbapenêmicos não é
recomendado.

Trombocitopenia

A frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas
hepáticas elevadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à
dose. Em um estudo clínico de ácido valproico como monoterapia em
pacientes com epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo
aproximadamente 50 mg/kg/dia, em média, apresentaram pelo menos um
valor de plaquetas ≤ 75 x 109 /L. Aproximadamente metade desses
pacientes tiveram o tratamento descontinuado, com retorno das
contagens de plaquetas ao normal. Nos pacientes remanescentes, as
contagens de plaquetas normalizaram-se mesmo com a continuação do
tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia
pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de
valproato ≥ 110 mcg/mL (mulheres) ou ≥ 135 mcg/mL (homens). O
benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá,
portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior
incidência de eventos adversos.

Hiperamonemia

Foi relatada hiperamonemia em associação com a terapia com ácido
valproico e pode estar presente apesar dos testes de função
hepática normais. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicada
e vômito ou mudanças no status mental, a encefalopatia
hiperamonêmica deve ser considerada e o nível de amônia deve ser
mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes
que apresentam hipotermia. Se a amônia estiver elevada, a terapia
com ácido valproico deve ser descontinuada. Intervenções
apropriadas para o tratamento da hiperamonemia deve ser iniciada, e
os pacientes devem ser submetidos a investigação para determinar as
desordens do ciclo da ureia.

Elevações assintomáticas de amônia são mais comuns, e quando
presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de
amônia no plasma. Se a elevação persistir a descontinuação da
terapia com ácido valproico deve ser considerada.

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU)

Foi relatada encefalopatia hiperamonêmica, algumas vezes fatal,
após o início do tratamento com valproato em pacientes com
distúrbios do ciclo da ureia, um grupo de anormalidades genéticas
incomuns, particularmente deficiência de
ornitina-transcarbamilase.

Antes de iniciar o tratamento com valproato, a avaliação
com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes
pacientes:

•  Aqueles com história de encefalopatia inexplicável ou
  coma, encefalopatia associada a sobrecarga proteica, encefalopatia
  relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental
  inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmáticas
  elevadas;
• Aqueles com vômitos cíclicos e letargia, episódios de
  irritabilidade extrema, ataxia, baixos níveis de nitrogênio de
  ureia sanguínea, evacuação proteica;
• Aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de
  óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos);
• Aqueles com outros sinais ou sintomas de DCU. Pacientes que
  desenvolverem sinais ou sintomas de encefalopatia hiperamonêmica
  inexplicável durante o tratamento com valproato devem ser tratados
  imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato)
  e ser avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da
  ureia subjacente.

Hiperamonemia e encefalopatia associadas com o uso
concomitante de topiramato

Os sintomas clínicos de encefalopatia por hiperamonemia incluem
frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na
função cognitiva, com letargia ou vômito. Hipotermia também pode
ser uma manifestação de hiperamonemia. Em muitos casos, os sintomas
e sinais diminuem com a descontinuação de uma das drogas. Este
evento adverso não está relacionado com uma interação
farmacocinética. Não se sabe se a monoterapia com topiramato está
associada a hiperamonemia.

Pacientes com erros inatos do metabolismo ou atividade
mitocondrial hepática reduzida podem apresentar risco aumentado
para hiperamonemia, com ou sem encefalopatia. Embora não estudada,
a interação de topiramato e ácido valproico pode exacerbar defeitos
existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis.

Hipotermia

Definida como uma queda da temperatura central do corpo para
menos de 35ºC tem sido relatada em associação com a terapia com
ácido valproico em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta
reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando
topiramato e valproato concomitantes após o início do tratamento
com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve
ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que
desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma
variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia, confusão,
coma e alterações significativas em outros sistemas importantes
como o cardiovascular e o respiratório. Monitoramento e avaliação
clínica devem incluir a análise dos níveis de amônia no sangue.

Atrofia Cerebral/Cerebelar

Houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e
irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao
uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos,
porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Foi
observado prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre
outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral
decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente
intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem
ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser
descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de
atrofia cerebral.

Reação de hipersensibilidade de múltiplos
órgãos

Síndrome de Hipersensibilidade Sistêmica a Drogas (síndrome
DRESS ou SHSD), também conhecido como reação de hipersensibilidade
de múltiplos órgãos, foram raramente relatadas com associação
temporal próxima após o início da terapia com o ácido valproico em
adultos e em pacientes pediátricos (tempo médio para detecção de 21
dias, variando de 1 a 40). Embora houvesse um número limitado de
relatos, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo
menos, uma morte foi relatada. Os sinais e os sintomas deste
distúrbio eram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente,
embora não exclusivamente, apresentaram febre e erupções cutâneas,
com envolvimento de outros órgãos do sistema. Outras manifestações
associadas podem incluir linfadenopatia, hepatite, anormalidade de
testes de função do fígado, anormalidades hematológicas (por
exemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurido,
nefrite, oligúria, síndrome hepatorrenal, artralgia e astenia. Como
o distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de
outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver
suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um
tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de
sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem esta síndrome
não seja clara, a experiência com drogas associadas a
hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que isso é
possível.

Agravamento das convulsões

Assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao
invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem
apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do
quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o
aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de
agravamento das convulsões, os pacientes devem consultar o seu
médico imediatamente.

Carcinogênese

Observou-se uma variedade de neoplasmas em ratos Sprague-Dawley
e camundongos ICR (HA/ICR) recebendo ácido valproico oralmente em
doses de 80 e 170 mg/kg/dia, por dois anos (aproximadamente 10% a
50 % da dose diária humana máxima, em mg/m²). Os
principais achados foram um aumento estatisticamente significante
na incidência de fibrossarcomas subcutâneos em ratos machos
recebendo altas doses de ácido valproico e de adenomas pulmonares
benignos relacionados à dose, em camundongos machos recebendo ácido
valproico. O significado desses achados para humanos não é
conhecido até o momento.

Mutagênese

Estudos com valproato, usando sistemas bacterianos “in
vitro” (teste de AMES) não evidenciaram potencial mutagênico,
efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na frequência
de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético “in
vivo” em ratos. Aumento na frequência de alterações nas
cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças epilépticas
recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em
estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a
frequência de SCE poderia estar associada com epilepsia. O
significado biológico desse aumento não é conhecido.

Fertilidade

Estudos de toxicidade crônica em ratos jovens e adultos e em
cães demonstraram redução da espermatogênese e atrofia testicular
com doses orais de 400 mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente
equivalente a ou maior do que a dose diária máxima em humanos na
base de mg/m²) e 150 mg/kg/dia ou mais em cães
(aproximadamente 1,4 vezes a dose diária máxima em humanos na base
de mg/m²).

Estudos de fertilidade de segmento em ratos mostraram que doses
orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima
diária em humanos na base de mg/m²) durante 60 dias não
afetaram a fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento
testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não
é conhecido.

Amenorreia, ovários policísticos e níveis de testosterona
elevados foram relatados em mulheres usando ácido valproico.

A administração de ácido valproico pode afetar a fertilidade em
homens. Foram relatados casos que indicam que as disfunções
relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do
tratamento.

Cuidados e advertências para populações
especiais

Uso em idosos

Não foram avaliados pacientes com mais de 65 anos nos ensaios
clínicos duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorno
bipolar. Em um estudo de revisão de caso de 583 pacientes, 72
pacientes (12%) apresentavam idade superior a 65 anos. Uma alta
porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade relatou
ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. A
descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os
dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos indicam
riscos adicionais ou se resultam de doenças preexistentes e uso de
medicamentos concomitantes por estes pacientes.

Sonolência em idosos

Um estudo em pacientes idosos com demência revelou sonolência
relacionada à droga e interrupção da sonolência. A dose inicial
deve ser reduzida nesses pacientes e as reduções de dosagem ou a
descontinuação devem ser consideradas em pacientes com sonolência
excessiva. Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais
lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e
alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos.
Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser
consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou
alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.

Uso pediátrico

A experiência indicou que crianças com idade inferior a dois
anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de
hepatotoxicidade fatal e esse risco diminui progressivamente em
pacientes mais velhos. Neste grupo de pacientes, o ácido valproico
deverá ser usado como agente único, com extrema cautela, devendo-se
avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Acima
de dois anos, experiência em epilepsia indicou que a incidência de
hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente em grupo de
pacientes progressivamente mais velhos. Crianças jovens,
especialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores
de enzimas, irão requerer doses de manutenção maiores para alcançar
as concentrações de ácido valproico não ligado e total
desejados.

A variabilidade das frações livres limita a utilidade clínica de
monitorização das concentrações totais plasmáticas de ácido
valproico. A interpretação das concentrações de ácido valproico em
crianças deverá levar em consideração os fatores que afetam o
metabolismo hepático e ligação às proteínas.

Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente
suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, ácido
valproico só deve ser usado após a falha de outros
anticonvulsivantes. Este grupo mais antigo de pacientes deve ser
monitorado de perto durante o tratamento com ácido valproico para o
desenvolvimento de lesão hepática aguda com avaliações clínicas
regulares e monitoramento do teste da função hepática. A
toxicologia básica e as manifestações patológicas do Valproato de
Sódio (substância ativa) em ratos no período neonatal (quatro dias
de vida) e juvenil (14 dias de vida) são semelhantes àquelas
observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram observados
achados adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e
alterações renais e displasia retiniana em ratos recém-nascidos.
Esses achados ocorreram com a dose de 240 mg/kg/dia, uma dose
aproximadamente equivalente à dose diária máxima recomendada em
humanos na base de mg/m². Eles não foram encontrados com
a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na base de
mg/m².

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em
idade fértil e gestantes

O ácido valproico tem um alto potencial teratogênico e crianças
expostas ao produto em ambiente intrauterino têm um alto risco de
malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento
neurológico.

O médico deve assegurar que:

• Que as circunstâncias individuais de cada paciente sejam
  avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão
  para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e
  garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias
  para redução dos riscos;
• O potencial de gravidez seja avaliada para todas as pacientes
  do sexo feminino;
• A paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de
  malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico
  em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino;
• A paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um
  exame de gravidez antes do início do tratamento e durante o
  tratamento, conforme necessidade;
• A paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos
  contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização
  de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o
  tratamento com ácido valproico;
• A paciente tenha entendido a necessidade de revisões regulares
  (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em
  epilepsia;
• A paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim
  que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento
  para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de
  interromper os métodos contraceptivos;
• A paciente tenha entendido os perigos e as precauções
  necessárias associadas ao uso de ácido valproico e a necessidade
  urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar
  grávida;
• A paciente tenha recebido um guia do paciente.

Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não
são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem
razões convincentes que indiquem que não existe risco de
gravidez.

Crianças e adolescentes do sexo feminino

• O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis
  pela paciente compreendam a necessidade de informa-lo assim que a
  paciente utilizando ácido valproico fique menstruada pela primeira
  vez (menarca);
• O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis
  pela paciente que tenha menstruado pela primeiravez, tenham
  informações necessárias sobre os riscos de malformações congênitas
  e distúrbios no desenvolvimento neurológico, incluindo a magnitude
  desses riscos para crianças expostas ao ácido valproico em ambiente
  intrauterino;
• Para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar
  anualmente a necessidade da terapia com ácido valproico e
  considerar alternativas para o tratamento. Caso o ácido valproico
  seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização de
  métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas
  anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os
  pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esforço necessário
  para fazer a transição do tratamento para uma alternativa
  apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o
tratamento com Valproato de Sódio (substância ativa).

Contracepção

Mulheres em idade fértil que estejam utilizando ácido valproico
devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção
durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem
estar providas de informações completas quanto à prevenção a
gravidez e devem ser orientadas quanto à não utilização de métodos
contraceptivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz e único
(como dispositivo ou implante intrauterino) ou 2 métodos
complementares de contracepção, incluindo um método de barreira,
deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas
em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto a
escolhe do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e
aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha
amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção
eficaz.

Revisão anual do tratamento

Deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista.
O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o
ácido valproico foi a escolha mais adequada para a paciente. O
médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido
os riscos de malformações congênitas e distúrbios no
desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em
ambiente intrauterino.

Planejamento da gravidez

 Para a indicação de Epilepsia, caso a paciente estiver
planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá
reavaliar o tratamento com ácido valproico e considerar
alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço
necessário para fazer a transição do tratamento para uma
alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os
métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for
possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto
aos riscos do uso de ácido valproico para o bebê para suportar a
paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar.

Se, apesar dos riscos conhecidos de ácido valproico na gestação
e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos
alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida
poderá receber ácido valproico para o tratamento de epilepsia.
Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz,
dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o
dia. É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada
para se evitar altos picos de concentração plasmática.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico
imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções
sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas
maternais e estado epiléptico com hipóxia podem acarretar em risco
de morte para a mãe e para o bebê.

Todas as pacientes expostas ao ácido valproico durante a
gestação devem realizar um monitoramento pré-natal especializado
para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou
outras malformações

As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com
folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no
tubo neural, que podem ocorrer em qualquer gestação.

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a
não descontinuar o tratamento com ácido valproico e consultar o
médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou
engravide.

Materiais educacionais

Como forma de esclarecer os profissionais de saúde e os
pacientes quanto à exposição ao ácido valproico, a Abbott
providenciará materiais educacionais como um Guia Médico para
reforçar as precauções do uso do produto. Além disso, providenciará
um Guia ao Paciente quanto ao uso em mulher em idade fértil e os
detalhes sobre os programas de prevenção à gravidez. O Guia do
Paciente deverá estar disponível para todas as pacientes em idade
fértil utilizando ácido valproico.

Para tratamento de Epilepsia

Categoria de risco: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Risco de gravidez relacionada ao ácido
valproico

Tanto o ácido valproico como monoterapia quanto administrado a
outras terapias pode estar associado à uma gestação anormal. Dados
disponíveis sugerem que a politerapia antiepilética que inclui
ácido valproico está associada a um maior risco de más formações
congênitas do que ácido valproico monoterápico.

Verificou- se que o valproato atravessa a barreira placentária
tanto em espécies animais como em humanos. Más formações
congênitas: dados derivados de meta-análise (incluindo registros e
estudos de coorte) demonstraram que 10,73% das crianças filhas de
mulheres epilépticas expostas a monoterapia com ácido valproico
durante a gravidez sofreram com más formações congênitas (95% CI:
8,16-13,29). Esse risco de más formações é maior que na população
em geral, sendo que para essa população o risco é de 2-3%. O risco
é dose-dependente, mas uma dose inicial baixa que não exista risco
não pode ser estabelecida baseada nos dados disponíveis. Dados
disponíveis demonstraram um aumento na incidência de más formações
maiores e menores. Os tipos mais comuns de má formação incluem
defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio
e palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos renais e
urogenitais, defeitos nos membros (incluindo aplasia bilateral do
radio) e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do
corpo.

A exposição no útero ao valproato também pode resultar em
deficiência/perda auditiva devido a malformações da orelha e/ou
nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função
auditiva.

Transtornos de desenvolvimento

Dados disponíveis demonstraram que a exposição ao ácido
valproico em ambiente intrauterino pode causar efeitos adversos no
desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O risco
parece ser dose-dependente, mas uma dose inicial baixa que não
exista risco não pode ser estabelecida baseado nos dados
disponíveis. O exato período gestacional predispostos a esses
riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação
não pode ser excluída. Estudos em crianças em idade escolar,
expostas ao ácido valproico em ambiente intrauterino demonstraram
que até 30-40% dos desenvolvimentos tardios nos desenvolvimentos
primário como fala e andar tardio, baixa habilidade intelectual,
habilidades linguísticas pobres (fala e entendimento) e problemas
de memória, possivelmente indicando distúrbios no desenvolvimento
neurológico. O coeficiente de inteligência (QI) avaliado em
crianças em idade escolar (6 anos) com história de exposição
intrauterina ao ácido valproico foi, em média, 7-10 pontos abaixo
das de crianças expostas a outros antiepilépticos.

Apesar de o papel dos fatores de confusão não poderem ser
excluídos, há provas em crianças expostas ao ácido valproico de que
o risco de dano intelectual pode ser independente de QI materno.
Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis
demonstram que crianças expostas ao valproato em ambiente
intrauterino tem um maior risco de apresentar transtorno do
espectro autista (cerca de três vezes) e autismo infantil (cerca de
cinco vezes) em comparação com a população geral do estudo. Dados
limitados sugerem que crianças expostas ao ácido valproico em
ambiente intrauterino podem estar mais predispostas a desenvolver
sintomas de transtornos de déficit de atenção/hiperatividade
(TDAH).

Risco em neonatos

• Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente
  em recém-nascidos que as mães utilizaram ácido valproico durante a
  gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com
  trombocitopenia, hipofibrinogenemia e/ou a diminuição de outros
  fatores de coagulação. Afibrinogenemia também foi relatada e pode
  ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição
  dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores
  enzimáticos. A contagem plaquetária e testes e fatores de
  coagulação devem ser investigados em neonatos.
• Casos de hipoglicemia foram relatados em recém-nascidos que as
  mães utilizaram ácido valproico durante o terceiro trimestre da
  gravidez.
• Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos que
  as mães utilizaram ácido valproico durante a gravidez.
• Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade,
  hiperexcitação, agitação, hipercinésia, transtornos de tonicidade,
  tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em
  recém-nascidos de mães utilizaram ácido valproico no último
  trimestre da gravidez.

Lactação

O ácido valproico é excretado no leite humano com uma
concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis séricos maternos.
Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças
lactentes de mães tratadas com ácido valproico. A decisão quanto a
descontinuação da amamentação ou da terapia com ácido valproico
deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação
para a criança e o benefício da terapia para a paciente.

Capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Como o ácido valproico pode produzir depressão no sistema
nervoso central (SNC), especialmente quando combinado com outro
depressor do SNC (por exemplo: álcool), pacientes devem ser
aconselhados a não se ocupar de atividades perigosas, como dirigir
automóveis ou operar maquinário perigoso, até que se saiba se o
paciente não teve sonolência com o uso do medicamento.

Exclusivo Cápsula

Este medicamento contém propilparabeno E216 e metilparabeno E218
que podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas).

Exclusivo Xarope

Este medicamento contém:

• 3g de sacarose a cada 5mL de xarope. Isso deve ser levando em
  conta para pacientes com diabetes mellitus. Pacientes com
  um problema hereditário raro de intolerância à frutose, má absorção
  de glicosegalactose ou insuficiência de isomaltase-sacarase não
  devem tomar este medicamento. Pode ser prejudicial para os
  dentes.
• Propilparabeno E216 e metilparabeno E218 que podem causar
  reações alérgicas (possivelmente retardadas).
• Sorbitol, pacientes com raros problemas hereditários de
  intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Depakene^®.

Reações Adversas do Valproato de Sódio –
Teuto

As reações adversas a seguir possivelmente relacionadas ao ácido
valproico estão exibidas conforme classificação do sistema
MedDRA.

A frequência de reações adversas está classificada
conforme abaixo:

Reação adversas

¹ Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade
séria.
² Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco
tempo após a introdução de monoterapia com ácido valproico sem
evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos
inapropriados de valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a
descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com
encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com
distúrbio do ciclo de ureia subjacente. Encefalopatia na ausência
de níveis elevados de amônia também foi observada.
³ Considerar crises graves.
⁴ Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também
foi observada em crianças expostas ao ácido valproico em ambiente
uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos,
incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor.
⁵ Observado que pacientes recebendo somente ácido
valproico mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia
combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros
medicamentos antiepilépticos.
⁶ Reversíveis ou irreversíveis.
⁷ Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente
requerem descontinuação da terapia.
⁸ Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades.
⁹ Observada primariamente em crianças.
¹⁰ Reversíveis.
¹¹ Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo,
acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno.
¹² Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal,
diminuição da contagem de esperma, morfologia anormal dos
espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos
espermatozoides.

Notificação de suspeitas de reações
adversas

Notificar as suspeitas de reações adversas após a aprovação do
medicamento é importante, pois permite o monitoramento contínuo do
risco-benefício do medicamento. Solicitamos a todos os
profissionais de saúde que notifiquem qualquer suspeita de reação
adversa à empresa e através do sistema de notificações da
vigilância sanitária.

Em casos de eventos adversos, notifique à empresa e ao
Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos –
Vigimed, disponível em
” portal.anvisa.gov.br/vigimed”

Valproato-De-Sodio-Teuto, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.