Torgena

• Infecção Intra-abdominal complicada (IIAc) (infecção grave
  dentro da barriga);
• Infecção de Trato Urinário Complicada, incluindo Pielonefrite
  (infecção que atinge os rins) (ITUc);
• Pneumonia adquirida no hospital (PAH), incluindo pneumonia
  associada à ventilação mecânica (PAV) (infecção no pulmão quando
  necessita de ventilação artificial).

Deve-se levar em consideração as diretrizes oficiais sobre o uso
apropriado de agentes antibacterianos. Para o tratamento da IIAc,
usar em combinação com metronidazol.

Como o Torgena funciona?

Torgena é um medicamento antibiótico que contém duas substâncias
ativas, ceftazidima e avibactam, e funciona matando certos tipos de
bactérias, que podem causar infecções graves.

A ceftazidima pertence ao grupo de antibióticos chamados
cefalosporinas, usado para matar vários tipos de bactérias, e o
avibactam é um inibidor de beta-lactamase que age inibindo a
resistência que algumas bactérias adquirem ao antibiótico
ceftazidima.

Contraindicação do Torgena

Você não deve utilizar Torgena se tiver alergia aos princípios
ativos ou a qualquer um dos excipientes.

Você não deve utilizar Torgena se tiver alergia à classe de
medicamentos antibacterianos chamados cefalosporínicos.

Você não deve utilizar Torgena se tiver alergia a qualquer outro
tipo de agente antibacteriano betalactâmico (por exemplo,
penicilinas, monobactamicos ou carbapenêmicos).

Como usar o Torgena

A dose recomendada de Torgena é 1 frasco-ampola, em que cada
frasco contém 2 g de ceftazidima e 0,5 g de avibactam, administrado
por infusão intravenosa (IV) em um volume de 100 mL, numa
velocidade constante ao longo de 120 minutos em pacientes ≥ 18 anos
de idade. O tratamento é repetido a cada 8 horas.

Para pacientes com insuficiência renal nos quais a depuração de
creatinina CLCr ≤ 50 mL/min, veja as doses recomendadas na Tabela
1.

Duração do tratamento

Tabela 1 Resumo da duração do tratamento por indicação
ou condição.

1 A duração do tratamento inclui o tratamento intravenoso mais
complementação oral de outro antibiótico. O momento da troca do
tratamento intravenoso com Torgena para o tratamento oral com outro
antibiótico depende da situação clínica, mas normalmente ocorre
depois de cerca de 5 dias (a duração mínima do tratamento com
Torgena nos estudos clínicos foi de 5 dias).

Para Infecção do Trato Urinário complicada (ITUc), incluindo
Pielonefrite, a duração total do tratamento pode ser aumentada para
14 dias para os pacientes com bacteremia (infecção sanguínea).

A duração do tratamento deve ser orientada pela gravidade da
infecção, bactérias(s) e evolução clínica e bacteriológica do
paciente.

Populações especiais

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose para os idosos (≥ 65 anos). O
regime de dose deve ser ajustado se a insuficiência renal estiver
presente.

Pacientes com insuficiência renal

O seguinte ajuste de dose é recomendado em pacientes com
insuficiência renal.

Ajustes de dose para Torgena em pacientes com depuração de
creatinina estimada (CLCr) ≤ 50 mL/min são descritos na Tabela 2
abaixo. A única informação sobre a posologia de Torgena para
pacientes que precisam de diálise está disponível na condição de
hemodiálise intermitente. Para outros tipos de diálise, foi
sugerido que a dose/frequência de Torgena deve seguir a bula
local/orientações locais para administração de ceftazidima. Por
exemplo, para uma dose de 500 mg de ceftazidima, a dose de Torgena
seria 500 mg ceftazidima/125 mg avibactam.

Tabela 2 Dose Recomendada para Pacientes com
Insuficiência Renal*

^a Depuração de Creatinina (CLCr) calculada usando a
fórmula de Cockcroft-Gault.
^b Ambos, ceftazidima e avibactam, são hemodialisáveis;
portanto, Torgena deve ser administrado depois da hemodiálise, no
dia da hemodiálise.
* Recomendações da dose são baseadas no modelo Farmacocinético.

Nos pacientes com insuficiência renal, o monitoramento regular
da depuração de creatinina estimada é aconselhado, pois em alguns
pacientes, especialmente no início do curso de suas infecções, a
depuração estimada de creatinina a partir da creatinina sérica muda
rapidamente.

Hemodiálise

Ambos, ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto,
Torgena deve ser administrado após a hemodiálise no dia da
hemodiálise.

Hemofiltração

Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas
sobre o ajuste de dose para pacientes em hemofiltração contínua
venovenosa.

Diálise peritoneal

Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas
sobre o ajuste de dose para pacientes em diálise peritoneal.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com
insuficiência hepática (ver seção Propriedades Farmacocinéticas). O
monitoramento rigoroso para segurança e eficácia é aconselhado.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos (lt; 18 anos
de idade) não foram estabelecidas (ver seção Propriedades
Farmacocinéticas).

Reconstituição e compatibilidade

O pó deve ser reconstituído com água para injeção e a solução
resultante deve ser diluída imediatamente antes do uso. A solução
reconstituída é uma solução amarela pálida livre de qualquer
partícula.

Técnicas padrão de assepsia devem ser utilizadas para preparação
e administração de soluções.

1. Introduzir a agulha da seringa na tampa do frasco-ampola e
   injetar 10 mL de água estéril para injeção.
2. Retirar a agulha e agitar o frasco-ampola para obter uma
   solução clara.
3. Não introduzir uma agulha para retirada de ar até que o produto
   se dissolva. Inserir uma agulha para retirada do ar na tampa do
   frasco-ampola para diminuir a pressão interna.
4. Transferir todo o conteúdo (aproximadamente 12,0 mL) da solução
   resultante para uma bolsa de infusão (veja abaixo os tipos de
   soluções), imediatamente. Doses menores podem ser obtidas pela
   transferência de um volume apropriado da solução resultante para
   uma bolsa de infusão, com base no conteúdo de ceftazidima e
   avibactam de 167,3 mg/mL e 41,8 mg/mL, respectivamente. Uma dose de
   1.000 mg/250 mg ou 750 mg/187,5 mg é obtida com alíquotas de 6,0 mL
   ou 4,5 mL, respectivamente.

Nota:

para preservar a esterilidade do produto, é importante que a
agulha para remoção de ar não seja inserida na tampa do
frasco-ampola até que o produto esteja dissolvido.

Os frascos-ampolas de Torgena devem ser reconstituídos com 10 mL
de água estéril para injeções, seguidas por agitação até a
dissolução do conteúdo.

Uma bolsa de infusão pode conter qualquer um dos
seguintes diluentes:

• Slução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
• Solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%);
• Solução injetável de cloreto de sódio 4,5 mg/mL e glicose 25
  mg/mL (cloreto de sódio 0,45% e glicose 2,5%);
• Solução de Ringer lactato.

Uma bolsa de infusão de 100 mL pode ser usada para preparar a
infusão, com base nas necessidades de volume do paciente.

O intervalo de tempo total entre o início da reconstituição e o
término da preparação da infusão intravenosa não deve exceder 30
minutos.

Cada frasco-ampola destina-se a uso único.

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser
descartado de acordo com as exigências locais.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Torgena?

Este medicamento somente poderá ser utilizado/administrado,
interrompido e ter sua posologia alterada pelo médico
responsável.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Torgena

Informe seu médico se você:

• Teve diarreia grave ou alguma reação alérgica a outros grupos
  de antibióticos;
• Tem problemas nos rins;
• Teve alguma vez desmaios ou convulsões;
• Está em uma dieta controlada de sódio.

Se alguma das situações acima se aplicar a você (ou você não tem
certeza), fale com seu médico ou enfermeiro antes de usar
Torgena.

Outras infecções

Há uma pequena possibilidade de que você possa ter uma infecção
diferente causada por outra bactéria durante ou após tratamento com
Torgena.

Testes laboratoriais

Você pode apresentar um resultado positivo em um teste de
laboratório (chamado teste de Coombs), que detecta certos
anticorpos ligados às suas células vermelhas do sangue
(hemácias).

Torgena também pode afetar os resultados de alguns testes de
urina para o açúcar.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Torgena pode fazer você se sentir tonto. Isto pode afetar a sua
capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Reações Adversas do Torgena

Reações Muito Comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Teste de Coombs direto positivo (teste usado no diagnóstico de
doenças autoimunes).

Reações Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Candidíase na boca (sapinho) ou na vagina (corrimento
esbranquiçado com coceira), eosinofilia (aumento do número de
eosinófilos no sangue), trombocitose (aumento do número de
plaquetas no sangue), trombocitopenia (diminuição das células de
coagulação (plaquetas) do sangue), dor de cabeça, tontura,
diarreia, dor abdominal, náusea, vômito, aumento de uma ou mais
enzimas do fígado (ALT (TGP), AST (TGO), LDH, GAMA GT e fosfatase
alcalina), erupção cutânea maculopapular (pequenas lesões
vermelhas arredondadas e/ou manchas vermelhas na pele), urticária
(coceira na pele com vermelhidão), prurido (coceira no corpo),
trombose (formação de um coágulo sanguíneo) no local da infusão,
flebite no local da infusão (inflamação de uma veia) e pirexia
(febre).

Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Colite por Clostridium difficile (inflamação do
intestino causada por uma bactéria chamada Clostridium difficile),
colite pseudomembranosa (inflamação do intestino com aparecimento
de placas esbranquiçadas no interior do intestino), neutropenia
(diminuição do número de neutrófilos no sangue), leucopenia
(redução do nível dos glóbulos brancos), linfocitose (aumento de
determinados tipos de glóbulos brancos no sangue), parestesia
(sensações na pele, como formigamento, calor ou frio), disgeusia
(gosto ruim na boca), aumento da creatinina no sangue, aumento da
ureia no sangue e lesão renal aguda.

Reações Muito Raras (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Nefrite túbulo-intersticial (inflamação nos rins).

Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados
disponíveis)

Agranulocitose (diminuição acentuada na contagem de glóbulos
brancos do sangue), anemia hemolítica (destruição rápida de
glóbulos vermelhos por destruição destes), reação anafilática
(reação alérgica grave), icterícia (pele ou olhos estão
amarelados), necrólise tóxica epidérmica (descamação grave da
camada superior da pele), Síndrome de Stevens-Johnson (reação
alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), eritema multiforme
(erupções nas mucosas e na pele) e angioedema (inchaço sob a pele),
reação a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos
(DRESS).

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Torgena

Gravidez

Informe o seu médico se estiver grávida antes de usar Torgena.
Não use este medicamento durante a gravidez a menos que seu médico
tenha indicado.

Pergunte ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento se
estiver grávida.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Amamentação

Informe o seu médico antes de usar Torgena se estiver
amamentando ou se planeja amamentar. O seu médico pode pedir para
que você pare de amamentar durante o tratamento com Torgena.

Pergunte ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento se
estiver amamentando

Composição do Torgena

Cada frasco de Torgena 2,5g contém

Excipiente:

carbonato de sódio.

Apresentação do Torgena

Torgena 2,5g, pó para solução para infusão contendo 2.000 mg de
ceftazidima e 500 mg de avibactam em embalagens com 10
frascos-ampolas.

Via de administração: Uso intravenoso.

Uso adulto.

Superdosagem do Torgena

A superdose de Torgena é pouco provável, embora uma superdose
possa potencialmente ocorrer em pacientes com insuficiência renal
moderada a grave, e em pacientes com doença renal terminal,
incluindo pacientes submetidos à hemodiálise. A superdose com
Torgena pode resultar em alterações do sistema nervoso, incluindo
distúrbios do comportamento, convulsões e coma, devido ao
componente ceftazidima.

Tanto ceftazidima quanto avibactam podem ser parcialmente
removidos por hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Torgena

Por favor, informe ao seu médico ou enfermeiro se estiver
utilizando ou tiver utilizado recentemente quaisquer outros
medicamentos. Isto inclui medicamentos obtidos sem receita médica e
medicamentos fitoterápicos.

Converse com seu médico antes de usar Torgena se estiver
utilizando qualquer um dos seguintes medicamentos:

• Antibiótico chamado cloranfenicol;
• Um tipo de antibiótico chamado um aminoglicósido – tais como a
  gentamicina, tobramicina;
• Diurético chamado furosemida.

Informe o seu médico antes de usar Torgena se alguma das
situações acima se aplicar a você.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Torgena

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica e segurança

Infecções intra-abdominais complicadas
(IIAc)

Um total de 1.058 adultos com infecções intra-abdominais
complicadas (definidas como infecções que precisam de intervenção
cirúrgica e se estende além da víscera oca para dentro do espaço
intraperitoneal) foram randomizados e receberam tratamento em dois
estudos idênticos, randomizados, multicêntricos, multinacionais,
duplo-cegos (RECLAIM 1 e RECLAIM 2) que compararam Ceftazidima
Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância ativa) (2.000 mg de
ceftazidima e 500 mg de avibactam) administrado por via intravenosa
ao longo de 120 minutos, a cada 8 horas, mais metronidazol (500 mg)
versus meropenem (1.000 mg) administrado por via intravenosa
durante 30 minutos.

A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A população com
intenção de tratar modificada (mITT) incluiu todos os pacientes que
atenderam a definição de doença por IIAc e recebeu pelo menos uma
dose do medicamento em estudo. A população clinicamente avaliável
(CA) incluiu pacientes que tiveram um diagnóstico apropriado de
IIAc e excluiu os pacientes com uma espécie bacteriana para a qual,
de modo geral, não seria esperada uma resposta a ambos os
medicamentos em estudo (ex., Acinetobacter baumanii ou
Stenotrophomonas spp.) e/ou que tiveram um desvio
importante ao protocolo com impacto na avaliação de eficácia.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica na visita
do Teste de Cura (TOC) nas populações coprimárias dos pacientes CA
e mITT na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1 Taxa de cura clínica no TOC (RECLAIM
conjunto das análises mITT e CA)

As taxas de cura clínica no TOC por patógeno na população com
intenção de tratar microbiologicamente modificada (mMITT) para
aeróbios gram negativos são mostradas na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2 Resposta clínica na visita de Teste de Cura
para pacientes com patógenos gramnegativos resistentes à
ceftazidima e susceptíveis à ceftazidima (Análise da população com
intenção de tratar microbiologicamente modificada)

CI:

intervalo de confiança.

mMITT:

intenção de tratar microbiologicamente modificada.
^a CIs para diferentes de grupo foi calculado usando o
método não estratificado de Miettinen e Nurminen.

A análise inclui pacientes infectados por ≥ 1 patógenos
Gram-negativos resistentes à ceftazidima. A taxa de cura clínica
para o conjunto de análise mMITT foi definida como o número de
pacientes com uma resposta clínica na visita de teste de cura
dividida pelo número combinado com cura clínica, insuficiência
clínica e resultado indeterminado. A resposta clínica foi baseada
na avaliação da revisão cirúrgica se diferisse da avaliação do
investigador. A resistência à ceftazidima inclui as categorias
resistentes e intermediárias do Instituto de Padrões de Laboratório
Clínico (M100-S22). As porcentagens são baseadas no número total de
pacientes no subgrupo.

Adicionalmente, 432 adultos com infecções intra-abdominais
complicadas foram randomizados e receberam tratamento em um estudo
multicêntrico, duplo-cego (RECLAIM 3) realizado em 3 países
asiáticos (China, República da Coréia e Vietnã). A população de
pacientes e os aspectos chave do desenho do estudo foram idênticos
aos do estudo RECLAIM, com exceção do desfecho primário de eficácia
de resposta clínica no TOC avaliado somente na população CA. A
resposta clínica no teste de cura na população primária foi 93,8%
no grupo ceftazidima + avibactam + metronidazol e 94% no grupo de
meropenem [IC de 95%, -5,53, 4,97].

Infecções do Trato Urinário complicadas
(ITUc)

Um total de 1.020 adultos com infecção do trato urinário
complicada (ITUc) documentada (737 com pielonefrite aguda e 283 com
infecção do trato urinário inferior complicada sem pielonefrite
aguda) foram randomizados e receberam tratamento em estudo
comparativo de Fase 3 multicêntrico e duplo-cego. O tratamento foi
feito com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância
ativa) (2.000 mg/500 mg) por via intravenosa ao longo de 120
minutos a cada 8 horas comparado com doripenem 500 mg por via
intravenosa ao longo de 60 minutos a cada 8 horas. Havia a opção de
migrar para terapia oral para os pacientes que apresentassem
melhora clínica conforme definido no protocolo do estudo após um
mínimo de 5 dias de tratamento por via intravenosa.

A duração total da terapia antibiótica (terapia IV mais oral)
foi de 10 dias (opcionalmente até 14 dias para os pacientes com
bacteremia). A população microbiologicamente avaliável com intensão
de tratar modificada (mMITT) incluía todos os pacientes com
diagnóstico confirmado de ITUc, que receberam pelo menos uma dose
da terapia do estudo e que tinham uma cultura de urina
pré-tratamento positiva para o estudo, contendo 105 UFC/mL de um
patógeno gram-negativo e não mais do que 2 espécies de
microrganismos. Foi excluído qualquer paciente com um patógeno
gram-positivo, ou com uma espécie bacteriana que não se espera que
responda a ambos os fármacos do estudo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta microbiológica
por paciente na visita do Teste de Cura (TOC) no conjunto da
análise mMITT.

Tabela 3 Taxa de resposta microbiológica favorável por
paciente no TOC (RECAPTURE conjunto da análise mMITT)

As taxas de resposta microbiológica favorável no TOC por
patógeno na população mMITT, são apresentadas na Tabela 4
abaixo.

Tabela 4 Taxa de resposta microbiológica favorável por
paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥
10) (RECAPTURE mMITT)

Pneumonia adquirida no hospital (PAH)

Um total de 808 adultos com pneumonia nosocomial (35% com PAV)
foram randomizados e receberam tratamento em um estudo comparativo
de Fase 3, duplo-cego que comparou Ceftazidima Pentahidratada +
Avibactam Sódico (substância ativa) (2.000 mg/500 mg) por via
intravenosa ao longo de 120 minutos a cada 8 horas versus meropenem
1 g por via intravenosa ao longo de 30 minutos a cada 8 horas. A
duração do tratamento foi de 7 a 14 dias.

A população com intenção de tratar microbiologicamente
modificada (mMITT) incluía os pacientes que preencheram os
critérios mínimos de doença, receberam pelo menos uma dose de
tratamento do estudo e que obtiveram adequadamente as culturas
respiratórias ou hematológicas de referência demonstrando patógenos
gram-negativo, excluindo pacientes com infecções gram-negativas
monomicrobianas com espécies que não se espera que respondam a
ambos os fármacos do estudo (por exemplo, espécie Acinetobacter ssp
ou espécie Stenotrophomonas ssp). A mMITT também incluía pacientes
nos quais não foram identificados patógenos etiológicos a partir de
culturas respiratórias ou hematológicas de referência no início do
estudo. O conjunto de análises de CA no TOC foi o subconjunto
clinicamente avaliável do mMITT.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica no TOC
nas populações coprimárias de MITT e CA no TOC. Ver Tabela 5
abaixo.

Tabela 5 Taxa de cura clínica no TOC (REPROVE conjunto
das análises mMITT e CA no TOC)

As taxas de mortalidade por todas as causas no Dia 28 (mMITT)
foram de 8,4% (30/356) e 7,3% (27/370) nos pacientes tratados com
ceftazidima avibactam e meropenem, respectivamente.

As taxas de cura clínica e de resposta microbiológica favorável
no TOC por patógeno na população microbiologicamente avaliável com
intenção de tratar modificada (mMITT) para aeróbios gram-negativos
são mostradas nas Tabelas 6 e 7 abaixo.

Tabela 6 Taxa de cura clínica no TOC por patógeno basal
gram-negativo comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE
mMITT)

 Tabela 7 Taxa de resposta microbiológica por
paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥
10) (REPROVE mMITT)

Referências:

1. Lucasti C, Popescu I, Ramesh MK,
Lipka J, Sable C. Comparative study of the efficacy and safety of
ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the
treatment of complicated intraabdominal infections in hospitalized
adults: results of a randomized, double-blind, Phase II trial. J
Antimicrob Chemother. 2013 May;68(5):1183-92.
2. Mazuski, JE et al. Efficacy and Safety of Ceftazidime-Avibactam
Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated
Intra abdominal Infection: Results From a Randomized, Controlled,
Double-Blind, Phase 3 Program. CID 2016:62 (1 June), 1380-9.
3. Qin, X. et al. A randomised, double-blind, phase 3 study
comparing the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus
metronidazole versus meropenem for complicated intra-abdominal
infections in hospitalised adults in Asia. International Journal of
Antimicrobial Agents 49 (2017) 579.
4. Vazquez JA, González Patzán LD, Stricklin D, Duttaroy DD,
Kreidly Z, Lipka J, Sable C. Efficacy and safety of
ceftazidime-avibactam versus imipenem-cilastatin in the treatment
of complicated urinary tract infections, including acute
pyelonephritis, in hospitalized adults: results
of prospective, investigatorblinded, randomized study. Curr
Med Res Opin. 2012 Dec;28(12):1921-31.
5. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, Newell P, Stone G, Wardman A,
Gasink LB. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in
patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae and
Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or
complicated intra-abdominal infections (REPRISE): a randomised,
pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis. 2016
Jun;16(6):661-73.
6. Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P, Armstrong J, Huang X, Stone
GG, Yates K, Gasink LB. Ceftazidime-avibactam Versus Doripenem for
the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including
Acute Pyelonephritis: RECAPTURE, a Phase 3 Randomized Trial
Program. Clin Infect Dis. 2016 Sep 15;63(6):754-762.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Torgena.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A ceftazidima inibe a síntese do peptideoglicano na parede da
célula bacteriana após fixação às proteínas de ligação à penicilina
(PBPs), levando à lise da célula bacteriana e morte. Esta
cefalosporina é ativa contra muitos patógenos bacterianos
importantes Gram-negativos in vitro.

O avibactam é um inibidor não β-lactâmico da β-lactamase que age
mediante formação de uma ligação covalente com a enzima que é
estável para a hidrólise. Ele inibe as β-lactamases da classe A e
classe C de Ambler, incluindo as β-lactamases de amplo espectro
(ESBLs), carbapenemases KPC e enzimas AmpC.

O avibactam também inibe a carbapenemase OXA-48 da classe D, que
não hidrolisa de modo significante a ceftazidima. O avibactam não
inibe as enzimas classe B (metalo-β-lactamases) e não é capaz de
inibir muitas enzimas da classe D. O avibactam isolado não tem
atividade antibacteriana clinicamente relevante in vitro. O
avibactam não induziu a transcrição de blaAmpC em Enterobacter
cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa in vitro
nas concentrações utilizadas para tratar os pacientes.

Mecanismo de resistência

Os mecanismos de resistência bacteriana que poderiam
possivelmente afetar Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico
(substância ativa) incluem PBPs mutantes ou adquiridas,
permeabilidade reduzida da membrana externa a um ou outro composto,
efluxo ativo de um dos compostos, enzimas β-lactamase mutadas ou
adquiridas insensíveis à avibactam e capazes de hidrolisar
ceftazidima.

Resistência cruzada

A falta de resistência cruzada entre Ceftazidima Pentahidratada
+ Avibactam Sódico (substância ativa) e as fluoroquinolonas ou
aminoglicosídeos foi demonstrada in vitro utilizando isolados
clínicos caracterizados pelo aspecto molecular. Alguns isolados
resistentes à ceftazidima (e outras cefalosporinas) ou a
carbapenêmicos são suscetíveis à ceftazidimaavibactam. Há
resistência cruzada com agentes antibacterianos β-lactâmicos,
incluindo os carbapenêmicos, quando o mecanismo é a produção de
metalo-β-lactamases, como a VIM-2.

Interação com outros agentes
antimicrobianos

Testes de interação in vitro com Ceftazidima
Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância ativa) mostram que
Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância ativa)
tem pouco potencial de antagonismo ou sinergismo com outros
antibióticos de várias classes (p.ex., metronidazol, tobramicina,
levofloxacina, vancomicina, linezolida, colistina,
tigeciclina).

Teste de suscetibilidade

A prevalência de resistência adquirida pode variar
geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas. A
informação local sobre a resistência é desejável, particularmente
ao se tratar de infecções graves.

A suscetibilidade à Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam
Sódico (substância ativa) de um determinado isolado clínico deve
ser determinada por métodos padronizados. A interpretação dos
resultados do teste deve ser feita de acordo com as doenças
infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica

A atividade antimicrobiana de Ceftazidima Pentahidratada +
Avibactam Sódico (substância ativa) contra patógenos específicos
tem demonstrado melhor correlação com a porcentagem de tempo de
concentração da droga livre acima da concentração inibitória mínima
(CIM) de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância
ativa) em relação ao intervalo da dose (%f T gt; CIM de Ceftazidima
Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância ativa)) para
ceftazidima, e a porcentagem de tempo da concentração da droga
livre acima do limiar de concentração em relação ao intervalo da
dose (%f Tgt;CT) para avibactam.

Eficácia clínica contra patógenos
específicos

A eficácia foi demonstrada nos estudos clínicos contra os
patógenos, listados em cada indicação, que eram suscetíveis à
Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância ativa)
in vitro.

A eficácia clínica não foi estabelecida para os patógenos
listados abaixo, os quais são relevantes para as indicações
aprovadas, embora os estudos in vitro sugeriram que sejam
suscetíveis à ceftazidimaavibactam na falta de mecanismos de
resistência adquirido.

A Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância
ativa) é ativo in vitro contra o Streptococcus pyogenes e o
Streptococcus agalactiae, mas de modo geral, não é ativo contra
outras bactérias gram-positivas importantes, incluindo o
Staphylococcus aureus resistente à meticilina –
(MRSA).

Dados in vitro indicam que os seguintes patógenos não
são suscetíveis à Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico
(substância ativa):

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

A ligação à proteína humana de ambos, ceftazidima e avibactam, é
baixa, aproximadamente 10% e 8%, respectivamente. Os volumes de
distribuição no estado de equilíbrio de ceftazidima e avibactam
foram comparáveis, cerca de 22 L e 18 L, respectivamente, em
adultos sadios após doses múltiplas de 2.000 mg/500 mg de
Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância ativa)
infundido ao longo de 2 horas a cada 8 horas. Os parâmetros
farmacocinéticos de ceftazidima e avibactam após administração de
dose única e múltipla de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam
Sódico (substância ativa) foram semelhantes àqueles determinados
quando ceftazidima ou avibactam foram administrados isoladamente.
Ambos, ceftazidima e avibactam penetram no fluído da camada de
revestimento dos brônquios em humanos (ELF) na mesma proporção, com
concentrações ao redor de 30% daquela do plasma, e um perfil de
tempo de concentração semelhante entre ELF e plasma.

A exposição plasmática à ceftazidima e avibactam foi comparável
entre pacientes com indicações diferentes, IIAc, ITUc e PN.

Para ceftazidima, as concentrações em excesso da CIM de
ceftazidima avibactam para patógenos comuns podem ser atingidas em
tecidos como os ossos, coração, bile, escarro, humor aquoso,
líquido sinovial, pleural e peritoneal. A ceftazidima cruza a
placenta facilmente e é excretada no leite humano. O avibactam
penetra no tecido subcutâneo no local das infecções da pele, com
concentrações teciduais aproximadamente iguais às concentrações da
droga livre no plasma.

Biotransformação

A ceftazidima não é metabolizada. Nenhum metabolismo de
avibactam foi observado em preparações de fígado humano
(microssomas e hepatócitos). O avibactam inalterado foi o principal
componente relacionado ao fármaco no plasma e urina de humanos após
administração com [14C]-avibactam.

Eliminação

A meia-vida terminal (t½) de ambos, ceftazidima e avibactam, é
de cerca de 2 h após a administração IV.

A ceftazidima é excretada na forma inalterada na urina por meio
de filtração glomerular;aproximadamente 80 – 90% da dose é
recuperada na urina no prazo de 24 h. O avibactam é excretado na
forma inalterada com uma depuração renal de aproximadamente 158
mL/min, sugerindo secreção tubular ativa, além da filtração
glomerular; aproximadamente 97% da dose é recuperada na urina, 95%
no prazo de 12 h. Menos de 1% de ceftazidima é excretado através da
bile e menos de 0,25% de avibactam é excretado nas fezes.

Linearidade / Não linearidade

A farmacocinética de ambos, ceftazidima e avibactam, é
aproximadamente linear na faixa de dose estudada (50 mg a 2.000 mg)
para uma administração IV única. Nenhum acúmulo considerável de
ceftazidima ou avibactam foi observado após infusões IV múltiplas
de 2.000 mg/500 mg de ceftazidimaavibactam administrado a cada 8
horas até por 11 dias em adultos sadios com função renal
normal.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal:

A eliminação de ceftazidima e avibactam está diminuída em
pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, e doença renal
terminal incluindo pacientes submetidos à hemodiálise. Os aumentos
médios na área sob a curva do avibactam são de 3,8 vezes e 7 vezes
em pacientes com insuficiência renal moderada e grave. A dose deve
ser reduzida nos pacientes com CrCl ≤ 50 mL/min).

Pacientes com insuficiência hepática:

A insuficiência hepática leve a moderada não teve efeito sobre a
farmacocinética de ceftazidima em indivíduos que receberam 2 g IV a
cada 8 horas por 5 dias, desde que a função renal não estivesse
diminuída. A farmacocinética de ceftazidima em pacientes com
insuficiência hepática grave não foi estabelecida. A
farmacocinética de avibactam em pacientes com qualquer grau de
insuficiência hepática não foi estudada.

Em pacientes com insuficiência renal, é aconselhável monitorizar
de perto a depuração estimada da creatinina. Em alguns pacientes, a
depuração da creatinina estimada a partir de creatinina sérica pode
mudar rapidamente, especialmente no início do tratamento para a
infecção.

Como ceftazidima e avibactam não parecem sofrer metabolismo
hepático significante, não é esperado que a depuração sistêmica de
um ou outro fármaco seja alterada de modo significativo pela
insuficiência hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose de
Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância ativa) é
recomendado para pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos:

A depuração reduzida observada em pacientes idosos foi
decorrente principalmente da diminuição na depuração renal
relacionada à idade na depuração renal de ceftazidima. A média da
meia-vida de eliminação variou de 3,5 a 4 horas após administração
única ou repetida por 7 dias a cada 12 horas de injeções em bolus
de 2 g IV em pacientes idosos com 80 anos de idade ou mais.

Após a administração de dose única IV de 500 mg de avibactam
como uma infusão IV por 30 minutos, os idosos tiveram uma meia-vida
terminal mais lenta de avibactam, o que pode ser atribuído à
redução relacionada à idade na depuração renal. O ajuste de dose
para Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância
ativa) não é necessário em indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade)
com CrCl gt; 50 mL/min.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia de Ceftazidima Pentahidratada +
Avibactam Sódico (substância ativa) em pacientes pediátricos (lt;
18 anos de idade) não foi estabelecida.

Sexo:

A farmacocinética de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam
Sódico (substância ativa) foi semelhante entre homens e mulheres.
Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo.

Raça:

Tendo como base a análise da farmacocinética na população,
nenhum ajuste de dose para ceftazidimaavibactam é necessário com
base na raça.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Toxicologia genética

Para ceftazidima, um teste de Micronúcleo em camundongo e um
teste Ames foram ambos negativos para efeitos mutagênicos. Estudos
de carcinogenicidade não foram conduzidos. Nos ensaios de
genotoxicidade com avibactam, não houve indução de mutação gênica
nos testes de mutação reversa bacteriana in vitro, nem houve
qualquer indicação de genotoxicidade em um teste in vitro de
síntese não programada de DNA em células hepáticas de rato ou em um
teste in vitro de micronúcleo em células de linfoma em camundongos.
Em culturas de linfócitos humanos, aumentos estatisticamente
significantes nas aberrações cromossômicas foram observados sob uma
única condição de tratamento (44 h de tempo de produção, – S9).
Como esses resultados não foram replicados em um estudo
independente, os resultados são considerados de relevância
biológica limitada. Quando administrado até a dose limite de 2 g/kg
IV, avibactam foi negativo em um ensaio in vivo de micronúcleo em
rato. Estudos de carcinogenicidade não foram realizados. Nenhum
estudo de toxicologia genética foi conduzido com Ceftazidima
Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância ativa).

Toxicologia reprodutiva

Estudos de reprodução foram realizados com ceftazidima em
camundongos e ratos em doses até 40 vezes a dose humana e não
revelaram evidência de prejuízo da fertilidade ou perigo ao
feto.

Em coelhas grávidas com exposições de avibactam aproximadamente
8 vezes maiores do que aquelas observadas em humanos com 0,5 g três
vezes ao dia, houve um efeito significante sobre o consumo materno
de alimentos e um discreto efeito sobre o peso fetal e ligeiro
retardo da ossificação de alguns poucos ossos no feto. No rato,
nenhum efeito adverso foi observado no desenvolvimento embriofetal
ou fertilidade. Após a administração de avibactam ao longo da
gestação e lactação na rata, não houve efeito na sobrevida da
prole, crescimento ou desenvolvimento, no entanto, houve um aumento
na incidência de dilatação da pelve renal e ureteres em menos de
10% da prole de ratos em exposições maternas maiores ou iguais a
aproximadamente 1,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos.
Nenhum estudo de toxicologia reprodutiva foi conduzido com
Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (substância
ativa).

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Torgena.

Cuidados de Armazenamento do Torgena

Torgena deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30ºC) e protegido da luz.

Após o preparo, o produto diluído pode ser mantido por
24 horas entre 2 °C e 8 ºC.

Após preparo ou retirada do refrigerador, o produto
diluído pode ser mantido por 12 horas em temperatura ambiente
inferior à 25°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original. 

Características do produto

Pó para solução para infusão branco a amarelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Torgena

MS – 1.2110.0443

Farmacêutica Responsável:

Edina S. M. Nakamura
CRF-SP nº 9.258

Registrado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904
São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e embalado por:

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A
Verona – Itália

Importado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32.501, km 32,5
CEP 06696-000
Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com
retenção da receita.

Uso restrito a hospitais.

Torgena, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.