Tevavinor

Em pacientes com estádio III, está indicado em combinação com
cisplatina.

Contraindicação do Tevavinor

• Hipersensibilidade conhecida a vinorelbina ou outros alcalóides
  da vinca, ou a qualquer outro constituinte da formulação;
• Contagem de neutrófilos lt; 1500 / mm³ ou
  infecção grave atual ou recente (até 2 semanas);
• Contagem de plaquetas lt; 75000/mm³;
• Em associação com vacina contra febre amarela;
• Gravidez;
• Lactação.

Este produto está especificamente contra-indicado com a vacina
contra febre amarela e seu uso concomitante com outras vacinas
vivas atenuadas não é recomendado.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.
A segurança e eficácia não foram estabelecidos e administração não
é recomendada.

Como usar o Tevavinor

O preparo e a administração de Tartarato de Vinorelbina
(substância ativa) devem ser realizados por pessoal capacitado.
Deve-se usar proteção ocular conveniente, luvas descartáveis,
máscara facial e avental descartável. Caso derrame ou haja
extravasamento, deve-se limpar imediatamente. Qualquer contato com
os olhos deve ser rigorosamente evitado. Lavar abundantemente os
olhos com solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) caso ocorra o
contato.

Qualquer superfície exposta deve ser completamente limpa e as
mãos e face lavadas. Não há nenhuma incompatibilidade conteúdo /
recipiente entre Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) e o
frasco de vidro neutro, pacote de PVC, de acetato de polivinila ou
conjunto para infusão com tubos em PVC. Recomenda-se fazer a
infusão de Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) em 6 – 10
minutos após a diluição em 20 – 50 mL de solução injetável de
cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou em solução injetável de glicose
5%. Após a administração, a veia deve ser abundantemente lavada com
pelo menos 250 mL de solução isotônica.

A administração de Tartarato de Vinorelbina (substância ativa)
deve ser exclusivamente intravenosa. É muito importante
certificar-se de que a cânula esteja colocada precisamente na veia
antes de iniciar a infusão com Tartarato de Vinorelbina (substância
ativa).

Caso a droga extravase para os tecidos vizinhos durante a
administração, poderá ocorrer intensa irritação local. Neste caso,
a administração deverá ser interrompida, a veia lavada com solução
salina e a dose restante será administrada em outra veia. Em caso
de extravasamento, para reduzir o risco de flebite,
glicocorticóides IV podem ser administrados imediatamente. Qualquer
produto não usado ou dejetos deverão ser descartados segundo as
exigências locais para resíduos perigosos. Tartarato de Vinorelbina
(substância ativa) não deve ser diluído em soluções alcalinas
(risco de precipitação).

Este medicamento não deve ser misturado com qualquer outro
produto a não ser os mencionados acima. Tartarato de Vinorelbina
(substância ativa) deve ser administrado exclusivamente por via
intravenosa, após a diluição apropriada.

O uso via intratecal é contra-indicado.

Vide modo de usar e manuseio após o uso.

Recomenda-se a infusão de Tartarato de Vinorelbina (substância
ativa) em 6 – 10 minutos após a diluição em 20 – 50 mL de solução
injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou em solução
injetável de glicose 5%.

A administração deve sempre ser seguida de infusão de, no
mínimo, 250 mL de solução isotônica para limpar a veia.

Câncer de pulmão não pequenas células e câncer de mama
avançado

Em monoterapia, a dose habitual é de 25 a 30 mg/m²,
administrada uma vez por semana.

Em quimioterapia de combinação, a dose usual (25-30 mg/m²) é
geralmente mantida, ao passo que a frequência da administração é
reduzida, por ex., dia 1 e 5 a cada 3 semanas ou dia 1 e 8 a cada 3
semanas de acordo com o protocolo do tratamento. Levando em
consideração a dose mpéxima diária, a dose total máxima por
admnistração é de 60 mg.

Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) deve ser
administrado exclusivamente por via intravenosa. É extremamente
importante assegurar-se que a agulha foi corretamente introduzida
na veia antes de começar a injeção de Tartarato de Vinorelbina
(substância ativa). Se houver extravasamento de Tartarato de
Vinorelbina (substância ativa) no tecido adjacente à veia, ele pode
provocar considerável irritação. Neste caso, é conveniente
interromper a injeção e administrar o restante da dose em outra
veia.

Dados de segurança pré-clínicos

A vinorelbina induziu danos aos cromossomos, porém não foi
mutagênica em testes de Ames. Assume-se que Tartarato de
Vinorelbina (substância ativa) pode causar efeitos mutagênicos
(indução de aneuploidia e poliploidia) no homem. Em estudos de
reprodução em animais, Tartarato de Vinorelbina (substância ativa)
foi teratogênico e letal ao feto e ao embrião.

Não foram encontrados efeitos hemodinâmicos em cães que tivessem
recebido vinorelbina na dose máxima tolerada, somente alguns
distúrbios leves e inexpressivos de repolarização foram observados,
assim como quando outros alcalóides da vinca foram testados. Nenhum
efeito no sistema cardiovascular foi observado em primatas que
receberam doses sucessivas de Tartarato de Vinorelbina (substância
ativa) por 39 semanas.

Precauções do Tevavinor

Deve-se tomar precauções especialmente ao prescrever para
pacientes com história de enfermidade cardíaca isquêmica. A
farmacocinética de Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) não
se modifica em pacientes que apresentem comprometimento hepático
moderado ou grave. Para o ajuste da dosagem nesse grupo específico
de pacientes.. Como há um baixo nível de excreção renal, não há
nenhum racional farmacocinético para redução da dose de Tartarato
de Vinorelbina (substância ativa) em pacientes com comprometimento
da função renal. Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) não
deve ser administrado concomitantemente com radioterapia, caso o
campo de tratamento inclua o fígado.

Este produto está especificamente contra-indicado com a vacina
contra febre amarela e seu uso concomitante com outras vacinas
vivas atenuadas não é recomendado. É necessária precaução ao
combinar Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) e inibidores
ou indutores fortes de CYP3A4, e sua combinação com a fenitoína
(como todos os citotóxicos) e com o itraconazol (como todos os
alcalóides da vinca) não é recomendada.

Qualquer contato com os olhos deve ser evitado: há risco de
irritação grave e até de ulceração córnea caso a solução seja
aspergida sob pressão. Lavar imediatamente os olhos com solução
injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%), caso ocorra qualquer
contato. Mulheres em idade de engravidar devem utilizar métodos
contraceptivos eficazes durante o tratamento.

Precauções no preparo

O produto deve ser usado imediatamente após sua diluição em
cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%) solução injetável ou em solução
injetável de glicose 5% em condições assépticas controladas e
validadas. Uma solução estéril não deve permanecer mais de 24 horas
a 2°-8ºC.

Avisos especiais

Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) deve ser
administrado sob a supervisão de um médico experiente no uso de
quimioterapia. Como a inibição do sistema hematopoiético é o risco
principal associado à Tartarato de Vinorelbina (substância ativa),
o monitoramento hematológico cuidadoso deve ser realizado durante o
tratamento (determinação do nível de hemoglobina e dos
leucócitos, contagem de neutrófilos e de plaquetas no dia de cada
nova administração).

A reação adversa dose-limitante é principalmente neutropenia.
Esse efeito não é cumulativo, tendo seu limite mais baixo entre 7 e
14 dias após a administração e é rapidamente reversível dentro de 5
a 7 dias. Caso a contagem de neutrófilos seja inferior a 1500 /
mm³ e/ou a contagem das plaquetas seja inferior a 75000
/ mm³, o tratamento deverá ser adiado até o
restabelecimento.

Caso o paciente apresente sinais ou sintomas sugestivos de
infecção, deve-se investigar imediatamente.

Gravidez

Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) é um medicamento
classificado na categoria D de risco de gravidez. Tartarato de
Vinorelbina (substância ativa) é suspeito de causar efeitos
congênitos graves quando administrado durante a gravidez (ver seção
de segurança pré-dados).

Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) é contra-indicado na
gravidez.

No caso de gravidez uma consulta médica é vital para a indicação
sobre o risco de efeitos nocivos para a criança e deve ser
realizada para a terapêutica da paciente grávida. Se de qualquer
modo, a gravidez ocorre durante o tratamento, o aconselhamento
genético deve ser oferecido.

Mulheres em idade fértil potencial 

Mulheres em idade fértil deverão utilizar uma contracepção
eficaz durante o tratamento.

Aleitamento

Não se sabe se Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) é
excretado no leite materno. A excreção de Tartarato de Vinorelbina
(substância ativa) no leite não foi estudada em estudos animais.
Risco na amamentação não pode ser excluído, portanto, a amamentação
deve ser interrompida antes de iniciar o tratamento com o Tartarato
de Vinorelbina (substância ativa).

Fertilidade

Homens sendo tratados com Tartarato de Vinorelbina (substância
ativa) são aconselhados a não conceberem filhos durante e até 3
meses após o tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de
máquinas

Não há estudos sendo realizados sobre os efeitos da capacidade
de conduzir e utilizar máquinas, mas com base no perfil
farmacodinâmico vinorelbina não afeta a capacidade de conduzir e
utilizar máquinas. No entanto, cautela é necessária em pacientes
tratados com vinorelbina devem-se, considerar alguns dos efeitos
nocivos da droga.

Reações Adversas do Tevavinor

Reações adversas relatadas como mais do que casos
isolados, por classe de órgãos e por frequência, são listadas
abaixo. As frequências são definidas como:

• Muito comuns (gt;1/10);
• Comuns (gt;1/100 e lt; 1/10);
• Incomuns (gt; 1/1000 e lt; 1/100);
• Raras (gt;1/10.000 e lt; 1/1.000);
• Muito raras (lt; 1/10.000), em conformidade com a convenção
  sobre frequência do MedDRA e o sistema de classificação do
  órgão.

As reações farmacológicas adversas mais frequentemente relatadas
são depressão da medula óssea com neutropenia, anemia, distúrbios
neurológicos, toxicidade gastrointestinal com náuseas, vômitos,
estomatite e obstipação, elevações transitórias dos testes da
função hepática, alopecia e flebite local.

As reações adversas adicionais decorrentes da experiência
Pós-Comercialização foram adicionadas de acordo com a classificação
MedDRA com frequência Desconhecida.

A abreviatura G (grau) está relacionada à gravidade dos eventos
adversos.

Infecções e infestações

Comuns (gt;1/100 e lt; 1/10)

Infecção bacteriana, viral ou micótica em diferentes locais
(respiratória, urinária, trato gastrintestinal) leves a moderadas e
em geral, reversíveis com o tratamento apropriado.

Incomuns (gt; 1/1000 e lt; 1/100)

Sepse grave com outras falências visceraia, Septicemia.

Muito raras (lt; 1/10.000)

Septicemia com complicações, e às vezes, fatal.

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo

Muito comuns (gt;1/10)

Depressão da medula óssea, resultando principalmente em
neutropenia (G3: 24,3%; G4: 27,8%), reversível dentro de 5 a 7 dias
e não cumulativa ao longo do tempo. Anemia (G3-4: 7,4%).

Comuns (gt;1/100 e lt; 1/10)

Trombocitopenia (G3-4: 2,5%) poderão ocorrer, porém são
raramente graves.

Desconhecidas

Neutropenia febril.

Distúrbios do sistema imunológico

Desconhecidas

Reações alérgicas sistêmicas foram relatadas, tais como
anafilaxia, choque anafilático ou reação do tipo anafilactóide.

Distúrbios endócrinos

Desconhecidas

Secreção do hormônio antidiurético irregular (SIADH) foram
relatadas.

Distúrbios nutricionais e metabólicos

Raras (gt;1/10.000 e lt; 1/1.000)

Hiponatremia severa foi relatada.

Desconhecidas

Anorexia.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comuns (gt;1/10)

Distúrbios neurológicos (G 3-4: 2,7%), incluindo perda de
reflexos dos tendões profundos. Fraqueza nos membros inferiores foi
relatada após quimioterapia prolongada.

Incomuns (gt; 1/1000 e lt; 1/100)

Parestesia severa com sintomas sensoriais e motores não são
frequentes. Em geral, estes efeitos são reversíveis.

Distúrbios cardíacos

Raras (gt;1/10.000 e lt; 1/1.000)

Doença cardíaca isquêmica (angina pectoris, infarto do
miocárdio).

Muito raras (lt; 1/10.000)

Taquicardia, palpitação e distúrbios do ritmo cardíaco.

Distúrbios vasculares

Incomuns (gt; 1/1000 e lt; 1/100)

Hipotensão, hipertensão, manchas vermelhas na pele e frieza nas
extremidades.

Raras (gt;1/10.000 e lt; 1/1000)

Hipotensão grave, colapso.

Distúrbios do sistema respiratório, torácico e do
mediastino

Incomuns (gt; 1/1000 e lt; 1/100)

Dispnéia e broncoespasmo podem ocorrer devido ao tratamento com
Tartarato de Vinorelbina (substância ativa), assim como com outros
alcalóides da vinca.

Raramente

Pneumonia intersticial foi relatada especificamente em pacientes
tratados com Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) em
associação com mitomicina.

Distúrbios gastrintestinais

Muito comuns (gt;1/10)

Estomatites (G1-4; 15% com Tartarato de Vinorelbina (substância
ativa) como agente único); Náusea e vômito (G 1-2: 30,4% e G 3-4:
2,0%). Terapia antiemética pode reduzir sua ocorrência. A
obstipação é o sintoma principal (G 3-4: 2,70%), que raramente
progride para paralisia intestinal (íleo paralítico) com Tartarato
de Vinorelbina (substância ativa) como único agente e (G3-4: 4,1%)
com a associação de Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) e
outros agentes quimioterápicos.

Comuns (gt;1/100 e lt; 1/10)

Diarréia, normalmente leve a moderada, pode ocorrer.

Raras (gt;1/10.000 e lt; 1/1.000)

Íleo paralítico; o tratamento pode ser retomado após a
recuperação da motilidade intestinal; Pancreatite foi relatada.

Distúrbios hepatobiliares

Muito comuns (gt;1/10): Elevações transitórias dos testes de
função hepática (G 1-2) sem sintomas clínicos foram relatadas (SGOT
em 27,6% e SGTP em 29,3%).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Muito comuns (gt;1/10)

Alopecia, usualmente de natureza leve, pode ocorrer (G3-4: 4,1%)
com Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) como único agente
de quimioterapia.

Raras (gt;1/10.000 e lt; 1/1.000)

Reações cutâneas generalizadas foram relatadas com o uso de
Tartarato de Vinorelbina (substância ativa).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conectivo

Comum (gt;1/100 e lt; 1/10)

Artralgia, incluindo dor mandibular e mialgia.

Distúrbios gerais e reações no local de
administração

Muito comuns (gt;1/10)

Reações no local da injeção podem incluir eritema, dor ardente,
descoloração das veias e flebite local (G 3-4: 3,7%) com Tartarato
de Vinorelbina (substância ativa) como único agente
quimioterápico.

Comuns (gt;1/100 e lt; 1/10)

Fadiga, febre, dor em diferentes locais, inclusive dor no peito
e no local do tumor, foram relatadas por pacientes submetidos à
terapia com Tartarato de Vinorelbina (substância ativa).

Raras (gt;1/10.000 e lt; 1/1.000)

Necrose local foi observada. O posicionamento apropriado da
agulha ou cateter intravenoso e a injeção bolus, seguida
por irrigação abundante da veia podem limitar estes efeitos.

Atenção: Este produto é um medicamento novo, e embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo sistema de notificações em vigilância Sanitária –
Notivisa, disponível
em  www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou
para a vigilância sanitária estadual ou municipal.

Interação Medicamentosa do Tevavinor

Interações comuns a todos os
citotóxicos 

Devido a riscos crescentes de trombose em caso de doenças
tumorais, o uso de anticoagulante é frequente. A alta variabilidade
intra-individual do tempo de coagulação durante as doenças,
associadas a eventual interação entre anticoagulantes orais e a
quimioterapia anti-câncer requerem o aumento da frequência do
monitoramento do INR (Índice de Normalização Internacional), caso
se decida tratar o paciente com anticoagulantes orais.

Uso concomitante contra-indicado

Vacina contra febre amarela: risco de enfermidade de vacina
generalizada e fatal.

Uso concomitante não recomendado

Vacinas de vírus vivo atenuada (para a vacina contra febre
amarela, consultar uso concomitante contraindicado): risco de
enfermidade de vacina generalizada, possivelmente fatal. Este risco
é aumentado em pacientes já imunodeprimidos por sua doença latente.
Recomenda-se o uso de vírus inativado quando for o caso
(poliomielite).

Fenitoína

Risco de exacerbação de convulsões resultantes da redução da
absorção digestiva da fenitoína, por drogas citotóxicas ou risco de
aumento da toxicidade ou perda de eficácia da droga citotóxica
devida ao aumento do metabolismo hepático pela fenitoína.

Uso concomitante considerado

Ciclosporina, tacrolimo

Imunodepressão excessiva com risco de linfoproliferação.
Interações específicas com alcalóides da vinca:

Uso concomitante não recomendado

Itraconazol

Aumento da neurotoxicidade de alcalóides da vinca devido à
redução do metabolismo hepático.

Uso concomitante que pode ser considerado

Mitomicina C

Aumento do risco de toxicidade pulmonar.

Interações específicas com vinorelbina

A associação de Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) com
outras drogas de reconhecida toxicidade da medula óssea, poderá
exacerbar os efeitos adversos mielodepressivos.

Como a CYP 3A4 está principalmente envolvida no metabolismo da
vinorelbina, a combinação com inibidores fortes desta isoenzima
(por ex., cetoconazol, itraconazol) pode aumentar as concentrações
de vinorelbina no sangue e a combinação com indutores fortes desta
isoenzima (por ex., rifampicina, fenitoína) pode diminuir as
concentrações de vinorelbina no sangue.

Não existe qualquer interação farmacocinética mútua ao combinar
Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) com cisplatina ao longo
de vários ciclos de tratamento. No entanto, a incidência de
granulocitopenia associada com o uso de Tartarato de Vinorelbina
(substância ativa) em combinação com cisplatina é maior quando
comparado ao uso de Tartarato de Vinorelbina (substância ativa)
como agente único.

Ação da Substância Tevavinor

Resultados de Eficácia

Uso em Idosos e outros grupos de risco

Administração em idosos

Um estudo sobre vinorelbina oral em pacientes idosos
(gt; 70 anos) com câncer de pulmão de células
nãopequenas demonstrou que a idade não influi sobre a
farmacocinética da vinorelbina. Embora a experiência clínica
não tenha identificado diferenças relevantes em pessoas de idade
avançada, não se pode descartar uma maior sensibilidade em algumas
dessas pessoas.

Administração em crianças

A segurança e eficácia não foram estabelecidas e a administração
não é recomendada.

Insuficiência renal e hepática.

Os efeitos de disfunção renal com depósitos de vinorelbina não
foram relatados. No entanto, a redução da dose em casos de função
renal diminuída não é indicada devido à baixa eliminação renal,
portanto para pacientes com comprometimento da função renal, não há
necessidade de ajuste da dose.

Em um primeiro estudo, foram relatados os efeitos de
comprometimento hepático sobre a farmacocinética da vinorelbina.
Este estudo foi realizado em pacientes com metástase hepática em
virtude de câncer de mama, e concluiu-se que uma alteração no
clearance médio de vinorelbina só foi observada quando
mais que 75% do fígado estava envolvido. Um estudo farmacocinético
de Fase I com dose ajustada foi conduzido em pacientes neoplásicos
com disfunção hepática: 6 pacientes com disfunção moderada
(Bilirrubina lt; 2 x UNL e transaminase
lt; 5 x UNL) tratados com até 25 mg/m², e 8 pacientes
com disfunção grave (Bilirrubina gt; 2 x UNL e/ou transaminase gt;
5 x UNL) tratados com até 20 mg/m².

O clearance total médio nestes dois subconjuntos de
pacientes foi semelhante àquele observado em pacientes com função
hepática normal. No entanto, a farmacocinética de vinorelbina não
se modifica em pacientes que apresentam insuficiência hepática
grave ou moderada.

Mantendo uma abordagem conservadora, sugere-se que a dose seja
reduzida em 33 % e os parâmetros hematológicos minuciosamente
verificados em pacientes com disfunção hepática grave, já que a
dose máxima dada neste subconjunto de pacientes foi de 20
mg/m².

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Tartarato de Vinorelbina (substância ativa) é uma droga
antineoplásica, da família dos alcalóides da vinca, porém ao
contrário de todos os demais alcalóides da vinca, o radical
catarantina da Vinorelbina foi estruturalmente modificado. A nível
molecular, a vinorelbina age no equilíbrio dinâmico da tubulina no
aparelho microtubular da célula. Inibe a polimerização de tubulina
e se liga preferencialmente aos microtúbulos mitóticos, afetando os
microtúbulos axonais somente em alta concentração.

A indução espiralizante da tubulina é menor do que a que é
produzida pela vincristina. estas caracteristicas conferem à
vinorelbina a eficácia desejada com menor toxicidade neurológica.
Vinorelbina bloqueia a mitose em fase G2 + M provocando a morte
celular em interfase ou na mitose seguinte.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos de vinorelbina foram avaliados no
sangue.

Distribuição

O volume constante de distribuição é amplo, em média 21,2 L.kg-1
(variação 7,5-39,7 L.kg-1 ), o que indica extensa distribuição
tecidual. A ligação com proteínas plasmáticas é baixa (13,5%). No
entanto, a vinorelbina se liga intensamente com as células
sanguíneas, em especial, com as plaquetas (78%).

Há recaptação expressiva de vinorelbina nos pulmões, conforme
mostrado por biópsias pulmonares, o que revelou uma concentração de
até 300 vezes superior àquela encontrada no soro. A vinorelbina não
é encontrada no sistema nervoso central.

Metabolismo

A vinorelbina é metabolizada principalmente pelo citrocromo P450
3A4. Todos os metabólitos foram identificados e nenhum é ativo,
exceto o 4-O-diacetil-vinorelbina, que é o metabólito principal no
sangue. Não foram encontrados conjugados sulfônicos ou
glicurônicos.

Eliminação

A meia vida terminal média da vinorelbina é de aproximadamente
40 horas. O clearance sanguíneo é alto, aproximando-se do
fluxo sanguíneo hepático, e é 0,72 L.h-1.kg-1 em média (variação:
0,32 – 1,26 L.h-1.kg-1 ). A eliminação renal é baixa (lt;20% da
dose intravenosa administrada) e consiste principalmente em
compostos da mesma origem. A excreção biliar é a principal rota de
eliminação dos metabólitos e da vinorelbina não modificada, que é a
principal substância recuperada.

Relação farmacocinética-farmacodinâmica

Foi demonstrada uma forte relação entre a exposição do sangue à
vinorelbina e a redução de leucócitos ou polimorfonucleares.

Tevavinor, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.