Tecentriq

Tecentriq é indicado para o tratamento de pacientes adultos com
câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC – um tipo de câncer
de pulmão) localmente avançado (quando a cirurgia não é possível)
ou metastático (que se espalhou para outro local do corpo) após
terem recebido um tratamento anterior de quimioterapia. Pacientes
com mutações ativadoras EGFR ou mutações tumorais ALK positivo
devem ter recebido terapia alvo para essas alterações antes de
serem tratados com Tecentriq.

Como o Tecentriq funciona?

O PD-L1 é uma substância produzida pelo tumor e pelas células
imunes infiltradas no tumor, e é responsável por impedir que o
sistema imunológico (de defesa) do corpo reconheça o tumor como uma
ameaça.

Tecentriq contém a substância ativa atezolizumabe que bloqueia o
PD-L1, reativando o sistema imunológico, que passa então a atacar e
destruir as células do câncer.

Contraindicação do Tecentriq

Você não poderá utilizar Tecentriq se tiver alergia ao princípio
ativo (atezolizumabe) ou a qualquer componente do medicamento.

Como usar o Tecentriq

O profissional de saúde saberá como preparar o
medicamento.

Tecentriq deve ser administrado em infusão intravenosa sob a
supervisão de um profissional de saúde qualificado.

Posologia

A dose recomendada é de 1200 mg administrados por infusão
intravenosa a cada três semanas. A dose inicial de Tecentriq deve
ser administrada durante 60 minutos. Se a primeira infusão for
tolerada, todas as infusões subsequentes podem ser administradas
durante 30 minutos.

Duração do tratamento

Os pacientes são tratados com Tecentriq até a perda do benefício
clínico ou toxicidade não manejável.

Modificações de dose

Não é recomendada nenhuma redução de dose de Tecentriq.
Informe seu médico se você tiver alguma reação adversa durante ou
após a infusão de Tecentriq, principalmente algum dos sintomas
descritos no item “O que devo saber antes de usar este
medicamento?”, pois seu médico avaliará a necessidade de alterações
em seu tratamento.

Instruções de dosagens especiais

Crianças

A segurança e a eficácia de Tecentriq em crianças e adolescentes
abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário nenhum ajuste de dose de Tecentriq em pacientes
com ≥ 65 anos de idade.

Pacientes com insuficiência dos rins

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com
insuficiência dos rins leve ou moderada, não existem dados em
pacientes com insuficiência dos rins grave.

Pacientes com insuficiência do fígado

Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com
insuficiência do fígado leve. Não existem dados em pacientes com
insuficiência do fígado moderada ou grave.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Tecentriq?

Se uma dose planejada de Tecentriq for perdida, ela deve ser
administrada o mais rapidamente possível; não aguarde até a próxima
dose planejada. O esquema de administração deve ser ajustado para
manter um intervalo de 3 semanas entre as doses. Seu médico saberá
quando deverá ser aplicada a próxima dose de Tecentriq .

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tecentriq

A substituição de Tecentriq por qualquer outro medicamento
biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Antes de utilizar Tecentriq, informe seu médico se você:

• Tem doença autoimune (condição em que o corpo ataca suas
  próprias células).
• Foi dito que seu câncer se espalhou para seu cérebro.
• Tem qualquer histórico de inflamação em seus pulmões (chamada
  pneumonite).
• Tem ou teve infecção viral crônica do fígado, incluindo
  hepatite B ou hepatite C.
• Tem infecção pelo vírus HIV (vírus da imunodeficiência humana)
  ou AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida).
• Teve sérios efeitos colaterais devido a outras terapias de
  anticorpos que ajudam seu sistema imunológico a lutar contra o
  câncer.
• Utilizou medicamentos para estimular seu sistema
  imunológico.
• Utilizou medicamentos para suprimir o sistema imunológico.
• Utilizou alguma vacina viva e atenuada.

Durante e após o tratamento com Tecentriq, informe imediatamente
seu médico, se você apresentar alguma das condições abaixo:

• Pneumonite (inflamação nos pulmões) relacionada ao
  sistema imune: sinais ou sintomas incluem falta de ar,
  dificuldade para respirar, respiração curta, aperto no peito,
  cansaço, tosse, febre, calafrios ou outros sintomas
  inesperados.

• Hepatite (inflamação do fígado) relacionada ao sistema
  imune: sinais ou sintomas incluem dor abdominal, náuseas,
  vômitos, amarelamento da pele ou dos olhos, sangramento ou
  hematomas ou outros sintomas inesperados.

• Colite (inflamação do intestino grosso) relacionada ao
  sistema imune: sinais ou sintomas incluem diarreia,
  aumento da frequência das evacuações, dor abdominal, sangue ou muco
  nas fezes ou outros sintomas inesperados.

• Endocrinopatias (doenças do sistema que regula os
  hormônios) relacionada ao sistema imune: hipotireoidismo e
  hipertireoidismo (alterações na glândula tireoide), insuficiência
  adrenal (alteração na glândula adrenal), hipofisite (inflamação em
  uma pequena glândula, localizada no centro do cérebro) e diabetes
  mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética. Os sinais ou
  sintomas clínicos incluem ganho ou perda de peso inesperada,
  tremores, sudorese em excesso, irregularidade no ciclo menstrual,
  frequência cardíaca irregular, batimentos cardíacos acelererados ou
  diminuídos, cansaço, sonolência excessiva, pressão baixa, mudança
  no humor, perda de cabelo, constipação, tontura, dor de cabeça,
  mudanças na visão, aumento do apetite, sede excessiva ou aumento na
  produção de urina ou outros sintomas inesperados.

• Meningoencefalite (inflamação das meninges, membranas
  que revestem o cérebro, e do encéfalo) relacionada ao sistema
  imune: sinais ou sintomas incluem febre, calafrio, dor de
  cabeça intensa, rigidez na nuca, náuseas, vômitos, sensibilidade
  ocular à luz aumentada, confusão, fraqueza, sonolência, convulsões
  ou outros sintomas inesperados.

• Neuropatias (doenças do sistema nervoso) relacionada ao
  sistema imune: síndrome miastênica/miastenia gravis
  (enfraquecimento dos músculos voluntários) ou síndrome de
  Guillain-Barré (paralisia neurológica progressiva, reversível em
  geral). Os sintomas incluem fraqueza ou dormência muscular, queda
  de uma ou ambas as pálpebras, fraqueza nos músculos oculares, visão
  dupla, dificuldade para engolir, dificuldade para caminhar,
  movimentos descoordenados, diminuição dos reflexos, formigamento
  das mãos e dos pés ou outros sintomas inesperados.

• Pancreatite (inflamação do pâncreas) relacionada ao
  sistema imune: os sintomas incluem dor na parte superior
  do abdômen, que pode irradiar para as costas e piorar após
  alimentação, náuseas, vômitos, distensão do abdômen ou outros
  sintomas inesperados.

• Reações relacionadas à infusão do medicamento:
  sintomas incluem erupção, prurido, taquicardia, falta de ar,
  náuseas, vômitos, inchaço, febre, calafrio e rubor.

Procure seu médico em qualquer uma das condições acima, pois
pode haver necessidade de alterações em seu tratamento. Não utilize
outros medicamentos sem o consentimento do seu médico.

Interações medicamentosas

Não foram conduzidos estudos formais de interação entre drogas
com atezolizumabe.

Até o momento, não há informações de que atezolizumabe possa
causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo
uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o
conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Tecentriq

Estudos clínicos

A segurança de Tecentriq® é baseada em dados agrupados de 2160
pacientes com carcinoma de bexiga e câncer de pulmão de
não-pequenas células.
A seguir estão as reações adversas que foram reportadas em
associação com o uso de Tecentriq®.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea,
vômito.

Distúrbios gerais e do local de administração:
fadiga, astenia (fraqueza, falta de ânimo), febre.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição:
apetite reduzido.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conectivo: artralgia (dor em articulações). Distúrbios
respiratórios, torácicos e mediastinais: dispneia (falta de
ar).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:
erupção na pele, prurido (coceira).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Distúrbios do sangue e do sistema linfático:
trombocitopenia (baixo número de plaquetas).

Distúrbios endócrinos: hipotireoidismo
(diminuição da produção dos hormônios da tireoide),
hipertireoidismo (aumento da produção dos hormônios da
tireoide).

Distúrbios gastrintestinais: disfagia
(dificuldade de engolir), colite (inflamação do intestino), dor
abdominal.

Distúrbios gerais e do local de administração:
calafrio, doença com sintomas gripais, reação relacionada à
infusão.

Distúrbios hepatobiliares: aumento de ALT
(enzima do fígado), aumento de AST (enzima do fígado).

Distúrbios do sistema imunológico:
hipersensibilidade (alergia).

Distúrbios do metabolismo e da nutrição:
hipocalemia (deficiência de potássico), hiponatremia (deficiência
de sódio). Distúrbios musculoesqueléticos e do

tecido conectivo: dor musculoesquelética (dor
em ossos e musculatura).

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais: hipoxia (falta de oxigênio no organismo),
congestão nasal, pneumonite (inflamação nos pulmões).

Distúrbios vasculares: hipotensão (pressão
baixa).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Distúrbios endócrinos: insuficiência adrenal,
diabetes mellitus.

Distúrbios gastrintestinais: pancreatite
(inflamação do pâncreas), aumento de lipase (enzima do
pâncreas).

Distúrbios hepatobiliares: hepatite (inflamação
do fígado).

Distúrbios do sistema nervoso: síndrome de
Guillain-Barré (paralisia neurológica progressiva, reversível em
geral), meningite não infecciosa (inflamação das meninges,
membranas que revestem o cérebro)

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Distúrbios do sistema nervoso: encefalite não
infecciosa (inflamação do encéfalo), síndrome miastênica (perda de
força muscular progressiva).

Distúrbios gastrintestinais: aumento de amilase
(enzima do pâncreas).

Distúrbios endócrinos: hipofisite (inflamação
em uma pequena glândula, localizada no centro do cérebro)

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Tecentriq

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados sobre o uso de Tecentriq em gestantes.
Tecentriq não é recomendado durante a gravidez a menos que o
potencial benefício para a mãe supere o potencial risco ao
feto.
Se você estiver grávida, informe ao seu médico antes de iniciar o
tratamento com Tecentriq. Mulheres com possibilidade de engravidar
devem utilizar contracepção altamente eficaz e tomar medidas ativas
para evitar a gravidez durante o tratamento com Tecentriq e por,
pelo menos, 5 meses depois da última dose.
Se você engravidar durante o tratamento com Tecentriq, avise seu
médico imediatamente.

Amamentação

Não se sabe se Tecentriq é excretado no leite humano. Como o
potencial de dano para a criança amamentada não é conhecido,
pergunte ao seu médico se você deve parar o aleitamento materno ou
descontinuar a terapia com Tecentriq.

Uso em crianças, idosos e pacientes com insuficiência
dos rins e fígado:

Vide item “Como devo usar este medicamento”.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Tecentriq tem pouca influência na sua capacidade de dirigir e
usar máquinas, mas se você se sentir cansado, não dirija veículos e
não use máquinas até se sentir melhor.

Composição do Tecentriq

Tecentriq
Atezolizumabe

Apresentações

Solução para diluição para infusão.
Caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 1200 mg em 20 mL (60
mg/mL).

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO

Composição

Cada frasco-ampola de dose única com 20 mL
contém

• Princípio ativo: atezolizumabe – 1200 mg (60
  mg/mL).

• Excipientes: histidina, ácido acético,
  sacarose, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Superdosagem do Tecentriq

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tecentriq

Não foram realizados estudos formais de interação
farmacocinética entre drogas com atezolizumabe. Como atezolizumabe
é removido da circulação através de catabolismo, não são esperadas
interações medicamentosas metabólicas.

O uso de corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores antes
do início de atezolizumabe deve ser evitado devido à sua potencial
interferência na atividade farmacodinâmica e na eficácia de
atezolizumabe. No entanto, corticosteroides sistêmicos ou outros
imunossupressores podem ser utilizados para tratar reações adversas
imunorrelacionadas após o início de atezolizumabe (vide item
“Advertências e Precauções”).

Ação da Substância Tecentriq

Duração do tratamento

Para pacientes previamente não tratados, o tratamento com este
medicamento foi permitido até a progressão da doença.
Para pacientes previamente tratados nos estudos pivotais, o
tratamento com este medicamento foi permitido até a perda de
benefício clínico conforme definido pelos seguintes critérios:

• Ausência de sintomas e sinais (incluindo piora dos valores
  laboratoriais [por exemplo, presença de hipercalcemia ou piora
  desta]), indicando progressão inequívoca da doença.
• Sem declínio no status de desempenho ECOG (Eastern Cooperative
  Oncology Group).
• Ausência de progressão tumoral em sítios anatômicos críticos
  (por exemplo, doença leptomeningeal) que não podem ser prontamente
  administrados e estabilizados através de protocolo de intervenções
  médicas permitidas antes da administração repetida.
• Evidência de benefício clínico conforme avaliado pelo
  investigador.

Carcinoma urotelial

IMvigor211 (GO29294): estudo randomizado em pacientes com
carcinoma urotelial (UC) localmente avançado ou metastático
previamente tratados com quimioterapia
Um estudo de fase III, aberto, multicêntrico, internacional e
randomizado (IMvigor211) foi conduzido para avaliar a eficácia e a
segurança de atezolizumabe em comparação com a quimioterapia
(escolha do investigador entre vinflunina, docetaxel ou paclitaxel)
em pacientes com UC localmente avançado ou metastático que
progrediram durante ou após um regime contendo platina. Este estudo
excluiu pacientes com histórico de doença autoimune, com metástases
cerebrais ativas ou dependentes de corticosteroides que
administraram vacina viva atenuada no período de 28 dias anteriores
à inclusão no estudo e que administraram agentes imunoestimulantes
sistêmicos no período de 4 semanas ou medicações imunossupressoras
sistêmicas no período de 2 semanas anteriores à inclusão no estudo.
As avaliações do tumor foram realizadas a cada 9 semanas durante as
primeiras 54 semanas, e, posteriormente, a cada 12 semanas.
Amostras de tumor foram avaliadas prospectivamente para a expressão
de PD-L1 (ligante de morte programada 1) nas células imunes que
infiltraram o tumor (IC) e os resultados foram utilizados para
definir os subgrupos de expressão de PD-L1 para as análises
descritas abaixo.

Um total de 931 pacientes foi incluído no estudo. Os pacientes
foram randomizados (1:1) para receber atezolizumabe ou
quimioterapia. A randomização foi estratificada por quimioterapia
(vinflunina versus taxano), expressão de PD-L1 em IC (lt; 5% versus
≥ 5%), número de fatores de risco prognósticos (0 versus 1 – 3) e
metástases hepáticas (sim versus não). Os fatores de risco
prognósticos incluíram o tempo de quimioterapia prévia de lt; 3
meses, status de desempenho ECOG gt; 0 e hemoglobina lt; 10
g/dL.

Atezolizumabe foi administrado em dose fixa de 1200 mg por
infusão intravenosa a cada 3 semanas. Não foi permitida redução da
dose de atezolizumabe. Os pacientes foram tratados até a perda do
benefício clínico avaliado pelo investigador ou toxicidade
inaceitável. Vinflunina foi administrada na dose de 320 mg/m2 por
infusão intravenosa no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até a
progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Paclitaxel foi
administrado na dose de 175 mg/m2 por infusão intravenosa durante 3
horas no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até a progressão da
doença ou toxicidade inaceitável. Docetaxel foi administrado na
dose de 75 mg/m2 por infusão intravenosa no dia 1 de cada ciclo de
3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Para todos os pacientes tratados, a duração mediana do tratamento
foi de 2,8 meses para o braço de atezolizumabe, 2,1 meses para os
braços de vinflunina e paclitaxel e 1,6 mês para o braço de
docetaxel.

As características demográficas e de base da doença da população
na análise primária foram bem equilibradas entre os braços do
tratamento. A idade mediana foi de 67 anos (faixa de 31 a 88) e
77,1% dos pacientes eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes
era branca (72,1%), 53,9% dos pacientes no braço de quimioterapia
receberam vinflunina, 71,4% dos pacientes apresentaram, pelo menos,
um fator de risco prognóstico ruim e 28,8% apresentaram metástases
hepáticas na linha de base. O status de desempenho ECOG na linha de
base foi 0 (45,6%) ou 1 (54,4%). A bexiga foi o sítio do tumor
primário para 71,1% dos pacientes e 25,4% dos pacientes
apresentaram carcinoma urotelial do trato superior. Houve 24,2% dos
pacientes que receberam apenas terapia prévia adjuvante ou
neoadjuvante contendo platina e progrediram dentro de 12 meses.

O desfecho de eficácia primário para IMvigor211 é a
sobrevivência global (SG). Os desfechos de eficácia secundários
avaliados pelo investigador de acordo com os Critérios de Avaliação
de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (em inglês, Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1) são taxa de resposta
objetiva (TRO), sobrevida livre de progressão (SLP) e duração da
resposta (DRO). As comparações em relação à SG entre o braço de
tratamento e o braço de controle nas populações IC2/3, IC1/2/3 e
ITT (intenção para tratar, isto é, todos os pacientes,
independentemente da expressão de PD-L1) foram testadas
utilizando-se um procedimento hierárquico de sequência fixa, com
base no teste log-rank estratificado bicaudado com nível de
significância em 5% (stratified log-rank test at two-sided level of
5%) como segue: Etapa 1) População IC2/3; Etapa 2) População
IC1/2/3; Etapa 3) População de todos os pacientes,
independentemente da expressão de PD-L1. Os resultados de SG para
cada uma das etapas 2 e 3 apenas poderiam ser testados formalmente
para significância estatística se o resultado na etapa anterior
fosse estatisticamente significativo.

A mediana de acompanhamento para sobrevida é de 17 meses. A
análise primária do estudo IMvigor211 não atingiu o desfecho
primário de SG. Atezolizumabe não demonstrou um benefício de
sobrevida estatisticamente significante comparado com a
quimioterapia em pacientes com carcinoma urotelial localmente
avançado ou metastático previamente tratados. De acordo com a ordem
pré-especificada do teste hierárquico, a população IC2/3 foi
testada primeiro, com uma razão de risco (RR) em SG de 0,87
(Intervalo de Confiança (*IC) 95%: 0,63; 1,21; SG mediana de 11,1
versus 10,6 meses para atezolizumabe e quimioterapia,
respectivamente). O valor de p em log-rank estratificado foi de
0,41 e, portanto, os resultados são considerados não
estatisticamente significativos nessa população. Como consequência,
nenhum teste formal de significância estatística poderia ser
realizado para SG nas populações IC1/2/3 ou em todos os pacientes,
independentemente da expressão de PD-L1, e os resultados dessas
análises seriam considerados exploratórios. Os principais
resultados na população de todos os pacientes, independentemente da
expressão de PD-L1, estão resumidos na Tabela 1. A curva de
Kaplan-Meier para SG na população de todos os pacientes,
independentemente da expressão de PD-L1, é apresentada na Figura
1.

Tabela 1: Resumo de eficácia na população de todos os
pacientes, independentemente da expressão PD-L1
(IMvigor211)

*IC = intervalo de confiança; DRO = duração de resposta; TRO =
taxa de resposta objetiva; SG = sobrevida global; SLP = sobrevida
livre de progressão; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em
Tumores Sólidos v1.1.
** Baseado em estimativa Kaplan-Meier.
ǂ Estratificada por quimioterapia (vinflunina versus taxano),
status de IC (lt;5% versus ≥ 5%), número de fatores de risco
prognósticos (0 versus 1 – 3), e metástase hepática (sim versus
não).
*** Baseado no teste log-rank estratificado, fornecido por
propósito descritivo apenas, de acordo com a análise pre-
específica hierárquica, o valor de p para análise de SG na
população de todos os pacientes, independentemente da expressão de
PD-L1, não pode ser considerado estatisticamente signicante.
**** Respostas em andamento em 63% dos respondedores no braço de
atezolizumabe e em 21% dos respondedores no braço de
quimioterapia.

Figura 1: Gráfico Kaplan-Meier para sobrevida global
(IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): estudo de braço único em pacientes
com carcinoma urotelial (UC) previamente não tratados que são
inelegíveis à terapia com cisplatina e em pacientes com UC
previamente tratados com quimioterapia

Um estudo clínico fase II, multicêntrico, internacional, de duas
coortes, braço único, IMvigor210 foi conduzido em pacientes com UC
(também conhecido como câncer urotelial de bexiga) localmente
avançado ou metastático.

O estudo incluiu um total de 438 pacientes e teve duas coortes
de pacientes. A Coorte 1 incluiu pacientes sem tratamento prévio
com UC localmente avançado ou metastático inelegíveis ou inaptos
para quimioterapia à base de cisplatina ou que apresentaram
progressão da doença após, pelo menos, 12 meses de tratamento com
regime quimioterápico neoadjuvante ou adjuvante contendo platina. A
Coorte 2 incluiu pacientes que receberam, pelo menos, um regime
quimioterápico à base de platina para UC localmente avançado ou
metastático ou apresentaram progressão da doença dentro de 12 meses
a partir do tratamento com regime quimioterápico neoadjuvante ou
adjuvante contendo platina.

Na Coorte 1, 119 pacientes foram tratados com atezolizumabe
1200mg por infusão intravenosa a cada 3 semanas até progressão da
doença. A idade mediana para a Coorte 1 foi de 73 anos. A maioria
dos pacientes era do sexo masculino (81%) e a maioria era branca
(91%).

A Coorte 1 incluiu 45 pacientes (38%) com status de desempenho
ECOG de 0, 50 pacientes (42%) com status de desempenho ECOG de 1 e
24 pacientes (20%) com status de desempenho ECOG de 2, 35 pacientes
(29%) sem fator de risco Bajorin (estado de desempenho ECOG ≥ 2 e
metástases viscerais), 66 pacientes (56%) com um fator de risco
Bajorin e 18 pacientes (15%) com dois fatores de risco Bajorin, 84
pacientes (71%) com função renal comprometida (taxa de filtração
glomerular (eGFR) lt; 60 mL/min) e 25 pacientes (21%) com
metástases hepáticas.

O desfecho de eficácia primário para a Coorte 1 foi a taxa de
resposta objetiva confirmada (TRO) de acordo com a avaliação de um
serviço de revisão independente (IRF, do inglês Independent Review
Facility) utilizando RECIST v1.1.

A análise primária foi realizada quando todos os pacientes
apresentaram, pelo menos, 24 semanas de acompanhamento. A duração
mediana do tratamento foi de 15,0 semanas e a duração mediana de
acompanhamento de sobrevida foi de 8,5 meses em todos os pacientes,
independentemente da expressão de PD-L1. Foram observadas TROs
clinicamente significativas avaliadas por IRF, RECIST v1.1; no
entanto, quando comparadas com a taxa de resposta de 10% do
controle histórico pré-especificado, a significância estatística
não foi atingida para o desfecho primário. As TROs confirmadas por
IRF-RECIST v1.1 foram de 21,9% (*IC 95%: 9,3; 40,0) em pacientes
com expressão PD-L1 ≥ 5%, 18,8% (*IC 95%: 10,9; 29,0) em pacientes
com expressão PD-L1 ≥ 1% e 19,3% (*IC 95%: 12,7; 27,6) em todos os
pacientes, independentemente da expressão de PD-L1. A duração de
resposta (DRO) mediana não foi atingida em nenhum subgrupo de
expressão PD-L1 nem em todos os pacientes, independentemente da
expressão de PD-L1. A SG não estava madura com taxa de evento de,
aproximadamente, 40%. A SG mediana para todos subgrupos de
pacientes (expressão PD-L1 ≥ 5% e ≥ 1%) e em todos os pacientes,
independentemente da expressão PD-L1, foi de 10,6 meses.

Uma análise atualizada foi realizada com a duração mediana de
acompanhamento para sobrevida de 17,2 meses para a Coorte 1 e está
resumida na Tabela 2. A DRO mediana não foi atingida em nenhum
subgrupo de expressão PD-L1 nem em todos os pacientes,
independentemente da expressão de PD-L1.

Tabela 2 – Resumo de eficácia atualizado (IMvigor210
Coorte 1)

*IC = intervalo de confiança; DRO = duração de resposta
objetiva; IC = células imunes que infiltram o tumor; IRF = serviço
de revisão independente; NE = não estimável; TRO = taxa de resposta
objetiva; SG = sobrevida global; SLP = sobrevida livre de
progressão; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores
Sólidos (em inglês, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
v1.1.

Na Coorte 2, os desfechos de eficácia coprimários foram TRO
confirmada de acordo com a avaliação por IRF, utilizando RECIST
v1.1 e TRO avaliada pelo investigador de acordo com os critérios do
RECIST Modificado (mRECIST). Houve 310 pacientes tratados com
atezolizumabe 1200mg por infusão intravenosa a cada 3 semanas até
perda de benefício clínico. A análise primária da Coorte 2 foi
realizada quando todos os pacientes apresentaram, pelo menos, 24
semanas de acompanhamento. O estudo atingiu seus desfechos
coprimários na Coorte 2, demonstrando TROs estatisticamente
significantes avaliadas por IRF, RECIST v1.1 e pelo investigador de
acordo com os critérios do RECIST Modificado (mRECIST), comparadas
com a taxa de resposta de 10% do controle histórico
pré-especificado.

Uma análise também foi realizada com a duração mediana de
acompanhamento para sobrevida de 21,1 meses para a Coorte 2. As
TROs confirmadas por IRF-RECIST v1.1 foram de 28,0% (*IC 95%: 19,5;
37,9) em pacientes com expressão PD-L1 ≥ 5%; 19,3% (*IC 95%: 14,2;
25,4) em pacientes com expressão PD-L1 ≥ 1% e 15,8% (*IC 95%: 11,9;
20,4) em todos os pacientes, independentemente da expressão de
PD-L1. As TROs confirmadas pela avaliação do investigador por
mRECIST foram de 29,0% (*IC 95%: 20,4; 38,9) em pacientes com
expressão PD-L1 ≥ 5%; 23,7% (*IC 95%: 18,1; 30,1) em pacientes com
expressão PD-L1 ≥ 1% e 19,7% (*IC 95%: 15,4; 24,6) em todos os
pacientes, independentemente da expressão de PD-L1. A taxa de
resposta completa por IRF-RECIST v1.1 em todos os pacientes,
independentemente da expressão de PD-L1, foi de 6,1% (*IC 95%: 3,7;
9,4). Para a Coorte 2, a DRO mediana não foi atingida em nenhum
subgrupo de expressão PD-L1 nem em todos os pacientes,
independentemente da expressão PD- L1, no entanto foi atingida em
pacientes com expressão PD-L1 lt; 1% (13,3 meses; *IC 95%: 4,2;
NE). A taxa de SG em 12 meses foi de 37% em todos os pacientes,
independentemente da expressão de PD-L1.

Câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC)
OAK (GO28915): estudo de fase III, randomizado, em pacientes com
câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente
avançado ou metastático previamente tratados com
quimioterapia

Um estudo randomizado fase III, aberto, multicêntrico,
internacional, OAK, foi conduzido para avaliar a eficácia e
segurança de atezolizumabe, comparado com docetaxel em pacientes
com CPNPC localmente avançado ou metastático que progrediram
durante ou após um regime contendo platina.
Esse estudo excluiu pacientes com histórico de doença autoimune,
com metástases cerebrais ativas ou dependentes de corticosteroides,
que administraram vacina viva atenuada no período de 28 dias
anteriores à inclusão no estudo, que administraram agentes
imunoestimulantes sistêmicos no período de 4 semanas ou medicações
imunossupressoras sistêmicas no período de 2 semanas anteriores à
inclusão no estudo.
As avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas nas
primeiras 36 semanas e, posteriormente, a cada 9 semanas. Amostras
de tumor foram avaliadas prospectivamente para expressão de PD-L1
nas células tumorais (TC) e nas células imunes que infiltraram o
tumor (IC).

Um total de 1225 pacientes foi recrutado e, de acordo com o
plano de análise, os primeiros 850 pacientes randomizados foram
incluídos na análise de eficácia primária. A randomização foi
estratificada pelo status de expressão PD-L1 em IC, pelo número de
regimes quimioterápicos prévios e pela histologia. Os pacientes
foram randomizados (1:1) para receber atezolizumabe ou
docetaxel.

Atezolizumabe foi administrado em dose fixa de 1200 mg por
infusão IV a cada 3 semanas. Não foi permitida nenhuma redução de
dose. Os pacientes foram tratados até a perda do benefício clínico
de acordo com avaliação do investigador. Docetaxel foi administrado
na dose de 75 mg/m2 por infusão IV no dia 1 de cada ciclo de 3
semanas até a progressão da doença. Para todos os pacientes
tratados, a duração mediana do tratamento foi de 2,1 meses para o
braço docetaxel e de 3,4 meses para o braço de atezolizumabe.

As características demográficas e basais da doença na população
da análise primária foram bem equilibradas entre os braços de
tratamento. A idade mediana foi de 64 anos (intervalo: 33 a 85), e
61% dos pacientes eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes
era branca (70%). Aproximadamente, três quartos dos pacientes
apresentaram doença não escamosa (74%), 10% possuíam mutação EGFR
detectada, 0,2% possuíam rearranjos ALK detectados, 10%
apresentaram mestátases no SNC (sistema nervoso central) na linha
de base, e a maioria dos pacientes era fumante ativo ou prévio
(82%). O estado de desempenho ECOG na linha de base foi de 0 (37%)
ou 1 (63%). Setenta e cinco porcento dos pacientes receberam apenas
1 regime terapêutico prévio baseado em platina.

O desfecho de eficácia primário foi a sobrevida global (SG). Os
principais resultados desse estudo com mediana de acompanhamento
para sobrevida de 21 meses estão resumidos na Tabela 3. As curvas
de Kaplan-Meier para SG na população de intenção de tratamento
(ITT) são apresentadas na Figura 2. A Figura 3 resume os resultados
de SG nos subgrupos ITT e PD-L1, demonstrando o benefício de SG com
este medicamento em todos os subgrupos, incluindo aqueles com
expressão PD-L1 lt; 1% em TC e IC.

Tabela 3 – Resumo de eficácia na população da análise
primária (todos os pacientes, independentemente da expressão
PD-L1)** (OAK)

*IC = intervalo de confiança; DRO = duração de resposta
objetiva; NE = não estimável; TRO = taxa de resposta objetiva; SG =
sobrevida global; SLP = sobrevida livre de progressão; RECIST =
Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (em inglês,
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.
** A população da análise primária consiste dos primeiros 850
pacientes randomizados.
ǂ Estratificado por expressão PD-L1 em células imunes que
infiltraram o tumor, número de regimes quimioterápicos prévios e
histologia.
*** Baseado no teste log-rank estratificado.
**** Baseado nas estimativas Kaplan-Meier.

Figura 2 – Gráfico de Kaplan-Meier para sobrevida global
na população da análise primária (todos os pacientes,
idenpendentemente da expressão de PD-L1) (OAK)

A razão de risco é estimada com base no modelo Cox
estratificado; o valor de p é estimado com base no teste log-rank
estratificado.

Figura 3 – Gráfico de sobrevida global por expressão
PD-L1 na população da análise primária (OAK)

^a Razão de risco estratificada para população ITT e
TC ou IC ≥ 1%. Razão de risco não estratificada para outros
subgrupos exploratórios.

Uma melhoria na SG foi observada com atezolizumabe, em
comparação a docetaxel, em ambos pacientes com CPNPC não escamoso
(Razão de Risco (RR) de 0,73, *IC 95%: 0,60; 0,89; SG mediana de
15,6 versus 11,2 meses para atezolizumabe e docetaxel,
respectivamente) e pacientes com CPNPC escamoso (RR de 0,73, *IC
95%: 0,54; 0,98; SG mediana de 8,9 versus 7,7 meses para
atezolizumabe e docetaxel, respectivamente). A melhoria observada
na SG foi consistentemente demonstrada nos subgrupos de pacientes,
incluindo aqueles com metástases cerebrais na linha de base (RR de
0,54; *IC 95%: 0,31; 0,94; SG mediana de 20,1 versus 11,9 meses
para atezolizumabe e docetaxel, respectivamente) e pacientes que
nunca fumaram (RR de 0,71; *IC 95%: 0,47; 1,08; SG mediana de 16,3
versus 12,6 meses para atezolizumabe e docetaxel, respectivamente).
No entanto, pacientes com mutações EGFR não apresentaram melhoria
na SG com atezolizumabe em comparação a docetaxel (RR de 1,24; *IC
95%: 0,71; 2,18; SG mediana de 10,5 versus 16,2 meses para
atezolizumabe e docetaxel, respectivamente).

Um tempo prolongado até a deterioração da dor no peito relatada
pelo paciente como medido pelo EORTC QLQ-LC13 (Quality of life
supplemental lung cancer module) foi observado com atezolizumabe em
comparação com docetaxel (RR 0,71, *IC 95%: 0,49; 1,05; mediana não
atingida para nenhum braço). O tempo até a deterioração de outros
sintomas do câncer de pulmão (por exemplo, tosse, dispneia e dor no
braço / ombro) como medido pelo EORTC QLQ- LC13 foi similar entre
atezolizumabe e docetaxel. Esses resultados devem ser interpretados
com cautela devido ao desenho aberto do estudo.

POPLAR (GO28753): estudo de fase II, randomizado, em
pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC)
localmente avançado ou metastático, previamente tratados com
quimioterapia

Um estudo controlado fase II, multicêntrico, internacional,
randomizado, aberto, POPLAR, foi conduzido em pacientes com CPNPC
localmente avançado ou metastático que progrediram durante ou após
um regime contendo platina, independentemente da expressão PD-L1. O
desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global. Um total de
287 pacientes foi randomizado 1:1 para receber atezolizumabe (1200
mg por infusão intravenosa a cada 3 semanas até perda do benefício
clínico) ou docetaxel (75mg/m2 por infusão intravenosa no dia 1 de
cada ciclo de 3 semanas até a progressão da doença). A randomização
foi estratificada pelo status de expressão PD-L1 em IC, pelo número
de regimes quimioterápicos prévios e por histologia. Uma análise
atualizada com um total de 200 óbitos observados e uma mediana de
acompanhamento para sobrevida de 22 meses apresentou SG mediana de
12,6 meses em pacientes tratados com atezolizumabe versus 9,7 meses
em pacientes tratados com docetaxel (RR de 0,69, *IC 95%: 0,52;
0,92). A TRO foi de 15,3% versus 14,7% e a DRO mediana foi de 18,6
meses versus 7,2 meses para atezolizumabe versus docetaxel,
respectivamente.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O ligante de morte programada (PD-L1) pode se expressar em
células tumorais e/ou células imunes que infiltram tumores e pode
contribuir para a inibição de resposta imune antitumoral no
microambiente tumoral. A ligação de PD-L1 aos receptores PD-1 e
B7.1, encontrados nas células T e nas células apresentadoras de
antígeno, suprime a atividade citotóxica das células T, a
proliferação de células T e a produção de citocinas.

Atezolizumabe é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1
(IgG1) humanizado com domínio Fc produzido através de engenharia
genética que se liga diretamente ao PD-L1 e promove um bloqueio
duplo dos receptores PD-1 e B7.1, liberando a inibição mediada pela
via PD-L1/PD-1 da resposta imune, incluindo reativação de resposta
imune antitumoral sem induzir citotoxicidade celular dependente de
anticorpo. Atezolizumabe deixa a interação PD-L2/PD-1 intacta,
permitindo que os sinais inibitórios mediados por PD-L2/PD-L1
permaneçam.

Propriedades farmacocinéticas

A exposição à atezolizumabe aumentou proporcionalmente à dose no
intervalo de doses de 1 mg/kg a 20 mg/kg, incluindo a dose fixa de
1200 mg, administrada a cada 3 semanas. Uma análise populacional
que incluiu 472 pacientes descreveu a farmacocinética de
atezolizumabe para o intervalo de dose: 1 a 20 mg/kg com um modelo
de distribuição bicompartimental linear com eliminação de primeira
ordem. Uma análise farmacocinética populacional sugere que o estado
de equilíbrio dinâmico é obtido após 6 a 9 semanas (2 a 3 ciclos)
de administração repetida. O acúmulo sistêmico em área sob a curva
(AUC), concentração máxima e por concentração foi de 1,91, 1,46 e
2,75 vezes, respectivamente.

Absorção

Atezolizumabe é administrado em infusão IV. Não foram realizados
estudos com outras vias de administração.

Distribuição

Uma análise de farmacocinética populacional indica que o volume
de distribuição no compartimento central (V1) é de 3,28 L e que o
volume em estado de equilíbrio é de 6,91 L em um paciente
típico.

Metabolismo

O metabolismo de atezolizumabe não foi estudado diretamente. Os
anticorpos são eliminados principalmente por catabolismo.

Eliminação

Uma análise de farmacocinética populacional indica que o
clearance de atezolizumabe é de 0,200 L/dia e que a meia- vida de
eliminação terminal típica (t1/2) é de 27 dias.

Populações especiais

Com base em análises de exposição-resposta e farmacocinética
populacional, a idade (21 – 89 anos), região, etnia, insuficiência
renal, insuficiência hepática leve, nível de expressão de PD-L1 ou
status de desempenho ECOG não apresentaram nenhum efeito na
farmacocinética de atezolizumabe. Peso corpóreo, sexo, status do
anticorpo antiterapêutico (ATA) positivo, níveis de albumina e
carga tumoral apresentaram efeito na farmacocinética de
atezolizumabe estatisticamente significante, mas não clinicamente
relevante. Nenhum ajuste de dose é recomendado.

Idosos

Não foram conduzidos estudos com atezolizumabe dedicados a
pacientes idosos. O efeito da idade na farmacocinética de
atezolizumabe foi avaliado na análise de farmacocinética
populacional. A idade não foi identificada como uma covariável
significativa que influencie a farmacocinética de atezolizumabe com
base em pacientes com idades variando de 21 a 89 anos (n = 472) e
mediana de 62 anos. Nenhuma diferença clinicamente importante foi
observada na farmacocinética de atezolizumabe entre pacientes lt;
65 anos (n = 274), pacientes entre 65 – 75 anos (n = 152) e
pacientes gt; 75 anos (n = 46) (vide item “Posologia e Modo de Usar
– Populações especiais”).

População pediátrica

Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética
de atezolizumabe em crianças ou adolescentes.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos de atezolizumabe dedicados a
pacientes com insuficiência renal. Na análise de farmacocinética
populacional, não foram encontradas diferenças clinicamente
importantes no clearance de atezolizumabe em pacientes com
insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular estimada
(eGFR) de 60 a 89 mL/min/1,73 m2; n = 208) ou moderada (eGFR 30 a
59 mL/min/1,73 m2; n = 116) comparados a pacientes com função renal
normal (eGFR maior ou igual a 90 mL/min/1,73 m2; n = 140). Apenas
poucos pacientes apresentaram insuficiência renal severa (eGFR 15 a
29 mL/min/1,73 m2; n = 8) (vide item “Posologia e Modo de Usar –
Populações especiais”). O efeito da insuficiência renal grave na
farmacocinética de atezolizumabe é desconhecido.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos de atezolizumabe dedicados a
pacientes com insuficiência hepática. Na análise de farmacocinética
populacional, não houve diferenças clinicamente importantes no
clearance de atezolizumabe entre pacientes com insuficiência
hepática leve (bilirrubina ≤ LSN (limite superior da normalidade) e
AST (aspartato aminotransferase) gt; LSN ou bilirrubina gt; 1,0 x a
1,5 x LSN e qualquer AST, n = 71) e função hepática normal
(bilirrubina e AST ≤ LSN, n = 401). Não há dados disponíveis em
pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. A
insuficiência hepática foi definida pelos critérios do National
Cancer Institute (NCI) para disfunção hepática (vide item
“Posologia e Modo de Usar – Populações especiais”). O efeito da
insuficiência hepática moderada ou grave (bilirrubina gt; 1,5 a 3 x
LSN e qualquer AST ou bilirrubina gt; 3 x LSN e qualquer AST) na
farmacocinética de atezolizumabe é desconhecido.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade para
estabelecer o potencial carcinogênico de atezolizumabe.

Mutagenicidade

Não foram conduzidos estudos de mutagenicidade para estabelecer
o potencial mutagênico de atezolizumabe. No entanto, não é esperado
que anticorpos monoclonais alterem DNA ou cromossomos.

Fertilidade

Não foram conduzidos estudos de fertilidade com atezolizumabe;
no entanto, a avaliação dos órgãos reprodutores de macacos
cynomolgus machos e fêmeas foi incluída no estudo de toxicidade
crônica. A administração semanal de atezolizumabe a macacas com AUC
estimado de, aproximadamente, 6 vezes a AUC de pacientes, recebendo
a dose recomendada ocasionou um padrão irregular de ciclos
menstruais e ausência de corpos lúteos recentemente formados nos
ovários, o qual foi reversível. Não houve nenhum efeito sobre os
órgãos reprodutores dos machos.

Teratogenicidade

Não foram conduzidos estudos de teratogenicidade ou de
reprodução em animais com atezolizumabe. Estudos em animais
demonstraram que a inibição da via PD-L1/PD-1 pode levar à rejeição
imunorrelacionada do feto em desenvolvimento e resultar em morte
fetal. A administração de atezolizumabe pode causar dano fetal,
incluindo letalidade embriofetal.

Cuidados de Armazenamento do Tecentriq

Frasco-ampola

Antes de aberto, Tecentriq deve ser armazenado sob refrigeração
em temperatura de 2 a 8 °C. O produto deve ser mantido na embalagem
original, de forma a protegê-lo da luz.

NÃO CONGELAR. NÃO AGITAR.
O profissional da saúde saberá como armazenar a solução diluída
para infusão contendo Tecentriq.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em
sua embalagem original.

Tecentriq em seu frasco-ampola original é uma solução estéril,
incolor ou de coloração levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja
no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto,
consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de
validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.
Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte
em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta
local estabelecido, se disponível.

Dizeres Legais do Tecentriq

MS – 1.0100.0665
Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz – CRF-RJ n°. 6942

Fabricado por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha

Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça

Importado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Est. dos Bandeirantes, 2.020 CEP 22775-109 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39

Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289

Tecentriq, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.