Tazocin

Adultos

• Infecções do aparelho respiratório inferior (pneumonias);
• Infecções das vias urinárias;
• Infecções intra-abdominais;
• Infecções da pele e tecidos moles;
• Infecção generalizada bacteriana (sepse);
• Infecções ginecológicas, incluindo infecção da parede interna
  do útero no pós-parto e doença inflamatória do aparelho reprodutor
  feminino;
• Infecções neutropênicas febris. É recomendado o tratamento em
  associação a um antibiótico aminoglicosídeo;
• Infecções dos ossos e articulações;
• Infecções polimicrobianas (mais de um microrganismo
  causador).

Crianças acima de 2 anos de idade

• Infecções febris em pacientes pediátricos, que apresentem baixa
  quantidade de células sanguíneas responsáveis pela defesa do
  organismo (neutrófilos). É recomendado o tratamento em associação a
  um aminoglicosídeo (classe de antibiótico como amicacina);
• Infecções intra-abdominais.

Tazocin é indicado para garantir ampla cobertura e mantê-lo
eficaz em debelar as infecções causadas pelas bactérias sensíveis
ao Tazocin.

Converse com o seu médico e se oriente para que tipo de infecção
você está recebendo esse medicamento.

Como o Tazocin funciona?

Tazocin é uma associação antibacteriana injetável que
consiste de um antibiótico, a piperacilina sódica, utilizada contra
as principais bactérias sensíveis a este antibiótico causadoras de
infecção, e um ácido, tazobactam sódico, que age inibindo a
resistência que algumas bactérias adquirem ao antibiótico
piperacilina.

Tempo de ação

A sua ação farmacológica inicia-se imediatamente após a sua
entrada no sangue.

Contraindicação do Tazocin

Este medicamento não deve ser usado em pacientes alérgicos ao
antibiótico ou a um dos componentes do produto.

Informe seu médico caso tenha tido alguma reação alérgica ou
pouco comum a algum medicamento antibiótico, como penicilinas e
cefalosporinas.

Não utilizar o antibiótico sem antes conversar com o seu
médico, se for diabético, se estiver em dieta com restrição de sal
ou se estiver tomando outros medicamentos.

Como usar o Tazocin

Tazocin é um pó liofilizado injetável que deve ser
reconstituído antes de sua aplicação.

Tazocin é para ser usado injetável, por via intravenosa.
Deve ser utilizado em ambiente apropriado, manipulado por pessoal
da área de saúde e sob recomendação do médico prescritor.

Instruções para reconstituição e diluição para uso
intravenoso

Tazocin é para uso intravenoso somente. Quando utilizado de
outra forma que não a recomendada nesta bula, não há garantia de
sua efetividade nem da sua segurança. Tazocin deve ser
administrado em infusão intravenosa lenta (p.ex., de 20-30
minutos).

Duração do Tratamento

A duração do tratamento deve ser definida com base na gravidade
da infecção e nos progressos clínico e bacteriológico do
paciente.

Reconstituição

Reconstituir cada frasco-ampola conforme o quadro abaixo, usando
um dos diluentes compatíveis para reconstituição. Agitar até
dissolver.

Quando agitado constantemente, a reconstituição geralmente
ocorre dentro de 5 a 10 minutos.

As soluções sabidamente compatíveis com
Tazocin contendo EDTA para reconstituição são:

• Solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiológica);
• Água estéril para injeção;
• Solução glicosada a 5% (solução de dextrose a 5%);
• Solução fisiológica bacteriostática/parabenos;
• Água bacteriostática/parabenos;
• Solução fisiológica bacteriostática/álcool benzílico;
• Água bacteriostática/álcool benzílico.

Infusão intravenosa

Cada frasco-ampola de Tazocin 2,25 g deverá ser
reconstituído com 10 mL de um dos diluentes acima. Após a
reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 11,5 mL de
solução dentro do frasco.

Cada frasco-ampola de Tazocin 4,5 g deverá ser
reconstituído com 20 mL de um dos diluentes acima.

Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de
23 mL de solução dentro do frasco. A solução reconstituída deve ser
retirada do frasco-ampola com seringa. Quando reconstituído como
recomendado, o conteúdo do frasco-ampola retirado com a seringa
fornecerá a quantidade prevista de piperacilina e tazobactam.

 A solução de Tazocin contendo EDTA
reconstituída pode ainda ser diluída ao volume desejado (p. ex., de
50 mL a 150 mL) com um dos solventes compatíveis para uso
intravenoso mencionados a seguir:

• Solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiológica);
• Água estéril para injeção*;
• Solução glicosada a 5% (solução de dextrose a 5%);
• Dextrano a 6% em solução fisiológica;
• Injeção de Ringer Lactato;
• Solução de Hartmann’s;
• Acetato de Ringer;
• Acetato/malato de Ringer.

*Volume máximo recomendado de água estéril para injeção por dose
é 50 mL.

Posologia do Tazocin

Adultos e crianças acima de 12 anos de
idade

Em geral, a dose diária total recomendada é de 12 g de
piperacilina/1,5 g de tazobactam divididos em doses a cada 6 ou 8
horas. Podem ser usadas doses tão elevadas quanto 18 g de
piperacilina/2,25 g de tazobactam por dia em doses divididas em
caso de infecções graves.

Neutropenia febril em pacientes pediátricos

Em crianças com função renal normal e menos de 50 kg, a dose
deve ser ajustada para 80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam
por quilograma do peso corporal a cada 6 horas e utilizada em
associação à dose adequada de um aminoglicosídeo. Em crianças com
mais de 50 kg, seguir a posologia para adultos e utilizar em
associação à dose adequada de um aminoglicosídeo.

Infecções intra-abdominais pediátricas

Para crianças entre 2 e 12 anos, com até 40 kg e função renal
normal, a dose recomendada é de 112,5 mg/kg a cada 8 horas (100 mg
de piperacilina/12,5 mg de tazobactam). Para crianças entre 2 e 12
anos, com mais de 40 kg e função renal normal, seguir a orientação
posológica para adultos. Recomenda-se tratamento mínimo de 5 dias e
máximo de 14 dias, considerando que a administração da dose
continue por, no mínimo, 48 horas após a resolução dos sinais
clínicos e sintomas.

Uso em pacientes idosos

Tazocin pode ser administrado nas mesmas dosagens usadas em
adultos, à exceção dos casos de insuficiência renal.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise, as doses
intravenosas e os intervalos entre as doses devem ser ajustados
para o grau de insuficiência renal como a seguir.

*Exame para medir a função renal.
**Tazocin.

Programa de dosagem intravenosa para adultos com
disfunção renal

Para pacientes em hemodiálise, a dose diária máxima é 8 g/1 g de
Tazocin. Além disso, uma vez que a hemodiálise remove 30% – 50% de
piperacilina em 4 horas, uma dose adicional de 2 g/250 mg de
Tazocin deve ser administrada após cada sessão de diálise.

Para pacientes com insuficiência renal e hepática (insuficiência
da função do fígado), medidas dos níveis séricos (sanguíneos) de
Tazocin, quando disponíveis, poderão fornecer informações
adicionais para o ajuste de dose.

Insuficiência renal em crianças pesando menos que 50
kg

Para crianças pesando menos de 50 kg, com insuficiência renal, a
dosagem endovenosa deverá ser ajustada até o grau da insuficiência
renal conforme indicado a seguir.

*Exame para medir a função renal.
**Tazocin.

Para crianças pesando menos de 50 kg, submetidas à hemodiálise,
a dose recomendada é de 45 mg/kg a cada 8 horas.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com doença
hepática.

Administração concomitante de Tazocin com
aminoglicosídeos

Devido à inativação in vitro (fora do corpo humano) do
aminoglicosídeo pelos antibióticos β-lactâmicos (classe de
antibiótico do Tazocin), recomenda-se que o Tazocin e o
aminoglicosídeo sejam administrados separadamente. O Tazocin e
o aminoglicosídeo devem ser reconstituídos e
diluídos separadamente quando a terapia concomitante com os
aminoglicosídeos é indicada.

Nas circunstâncias em que houver preferência da administração
concomitante, a formulação de Tazocin contendo EDTA fornecida
em frascos-ampolas é compatível para administração concomitante
simultânea via infusão por equipo em Y, apenas com os seguintes
aminoglicosídeos e nas seguintes condições.

^‡A dose do aminoglicosídeo deve se basear no peso do
paciente, no status da infecção (séria ou potencialmente
fatal) e na função renal (depuração de creatinina).

A compatibilidade do Tazocin com outros aminoglicosídeos
não foi estabelecida. Apenas a concentração e os diluentes da
amicacina e da gentamicina com as doses de
Tazocin apresentadas na tabela acima foram estabelecidas como
compatíveis para administração concomitante por infusão em equipo
em Y. A administração concomitante simultânea via equipo infusão em
Y de qualquer maneira diferente da mencionada acima pode resultar
em inativação do aminoglicosídeo pelo Tazocin.

Incompatibilidades farmacêuticas

Sempre que Tazocin for utilizado concomitantemente a outro
antibiótico (p. ex., aminoglicosídeos, que não amicacina e
gentamicina nas especificações recomendadas), os medicamentos devem
ser administrados separadamente. A mistura de Tazocin com um
aminoglicosídeo in vitro pode inativar consideravelmente o
aminoglicosídeo. Tazocin não deve ser misturado com outros
medicamentos na mesma seringa ou no mesmo frasco de infusão, pois
ainda não foi estabelecida a compatibilidade.

Devido à instabilidade química, Tazocin não deve ser usado
em soluções que contenham somente bicarbonato de sódio.

Tazocin não deve ser adicionado a sangue e derivados ou a
hidrolisados de albumina. Se a solução não for usada imediatamente,
o tempo e as condições de armazenagem antes da administração serão
responsabilidades do usuário. As soluções não usadas deverão ser
descartadas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Tazocin?

Se você esquecer de utilizar Tazocin no horário
estabelecido pelo seu médico, utilize-o assim que lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de utilizar a próxima
dose, pule a dose esquecida e utilize a próxima, continuando
normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste
caso, não utilize o medicamento em dobro para compensar doses
esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tazocin

Antes do início do tratamento com Tazocin, seu médico deve
questioná-lo se você já teve alguma vez qualquer tipo de reação
alérgica a algum medicamento, pois reações alérgicas podem
acontecer e essas reações são mais comuns em pessoas com história
de alergia a vários tipos de alérgenos, incluindo medicamentos.

Ocorreram hemorragias (sangramento) em alguns pacientes tratados
com antibióticos β-lactâmicos (classe de medicamento do Tazocin).
Essas reações são, às vezes, associadas a anormalidades nos testes
de coagulação (capacidade do organismo de parar um
sangramento). Se essas reações ocorrerem, o médico deve ser
informado.

Leucopenia (redução de células de defesa no sangue) e
neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue:
neutrófilos) podem ocorrer, principalmente durante tratamento
prolongado. Converse com seu médico sobre essas situações.

Como em qualquer outro tratamento com penicilina (tipo de
antibiótico como o Tazocin), complicações neurológicas na forma de
convulsões podem ocorrer quando altas doses são administradas,
especialmente em pacientes com insuficiência renal.

Como qualquer outro antibiótico, o uso dessa droga pode resultar
em um aumento do crescimento de organismos não suscetíveis,
incluindo fungos. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente
durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção, medidas apropriadas
devem ser tomadas. Embora Tazocin possua características de
baixa toxicidade do grupo das penicilinas, recomenda-se fazer
exames periódicos para a avaliação das funções orgânicas dos rins,
fígado e medula óssea quando o medicamento for usado por tempo
prolongado.

Como com qualquer antibiótico, deve-se considerar a
possibilidade de aparecimento de microrganismos resistentes, que
podem causar superinfecções, principalmente durante tratamento
prolongado.

Poderá ser necessário efetuar acompanhamento microbiológico a
fim de detectar qualquer superinfecção importante.

Caso isto ocorra, seu médico estará tomando as medidas
necessárias para controlar esta superinfecção.

Como com outras penicilinas, se doses maiores que as
recomendadas forem administradas por via intravenosa
(principalmente em pacientes com insuficiência renal), podem
ocorrer excitabilidade neuromuscular (espécies de tremores) ou
convulsões.

Como com outras penicilinas semissintéticas, o tratamento com
piperacilina tem sido associado com um aumento na incidência de
febre e vermelhidão em pacientes com fibrose cística. Este
produto pode aumentar a quantidade total de sódio do paciente,
portanto, isto deve ser considerado caso o paciente necessite de
restrição de sal em sua dieta (como em pacientes hipertensos, por
exemplo).

Também pode ocorrer diminuição de potássio em pacientes com
baixas reservas de potássio ou que recebem medicamentos
concomitantes que podem diminuir os níveis de potássio;
recomenda-se a determinação periódica de eletrólitos nesses
pacientes. O uso de antibióticos em altas doses por curto período
de tempo para tratar gonorreia pode mascarar ou atrasar os
sintomas iniciais da sífilis. Portanto, antes do tratamento, os
pacientes com gonorreia também devem ser avaliados para
sífilis.

Converse com seu médico em caso de qualquer lesão suspeita de
alguma dessas doenças. O uso de Tazocin pode causar reações
cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise
epidérmica tóxica, reações adversas a medicamentos com eosinofilia
e sintomas sistêmicos e pustulose exantemática aguda
generalizada.

Antes de iniciar o tratamento com Tazocin você deve
informar ao seu médico se tiver ou estiver em uma das seguintes
condições: insuficiência renal, gravidez e lactação.

Se você desenvolver erupções cutâneas, o médico deverá
ser informado.

O uso combinado de Tazocin e vancomicina pode estar
associado a um aumento da incidência de lesão renal aguda.

Reações Adversas do Tazocin

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Diarreia.

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Infecção por Candida*, trombocitopenia (diminuição das
células de coagulação do sangue: plaquetas), anemia* (diminuição da
quantidade de células vermelhas no sangue: hemácias), insônia,
cefaleia (dor de cabeça), dor abdominal, vômitos, constipação
(prisão de ventre), náusea (enjoo), dispepsia (má digestão),
erupções (lesões) cutâneas, prurido (coceira),
pirexia (febre), reação no local da injeção, aumento da
alanina aminotransferase (ALT ou TGP: enzima do fígado), aumento da
aspartato aminotransferase (AST ou TGO: enzima do fígado),
diminuição da proteína total, redução da albumina sanguínea, teste
de Coombs direto positivo, aumento da creatinina sanguínea
(substância eliminada pela urina cujo aumento no sangue indica que
há algum problema no funcionamento dos rins), aumento da fosfatase
alcanina sanguínea, aumento da ureia sanguínea, prolongamento do
tempo de tromboplastina parcial ativada (resultado de exame que
indica diminuição na velocidade de coagulação do sangue).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Leucopenia (redução das células de defesa no sangue),
hipocalemia (potássio sanguíneo baixo),
hipotensão (pressão baixa), flebite (inflamação da veia),
tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos), rubor
(vermelhidão na pele), eritema multiforme* (manchas vermelhas,
bolhas e ulcerações em todo o corpo), urticária (alergia da pele),
erupção maculopapular* (pequenas lesões vermelhas arredondadas e/ou
manchas vermelhas na pele), artralgia (dor nas articulações),
mialgia (dor muscular), calafrios, diminuição da glicose sanguínea,
aumento da bilirrubina sanguínea (substância resultante da
destruição e metabolização da célula sanguínea), prolongamento do
tempo de protrombina (resultado de exame que indica diminuição no
tempo de coagulação do sangue).

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Colite pseudomembranosa (infecção do intestino por bactéria
da espécie C. dificille), agranulocitose (ausência de
células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos), epistaxe
(sangramento nasal), estomatite (inflamação da mucosa da
boca), necrólise epidérmica tóxica* (descamação grave da camada
superior da pele).

Reações com frequência não conhecida (não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis)

Pancitopenia* (diminuição de todas as células do sangue),
neutropenia (diminuição de um tipo de célula de defesa no sangue:
neutrófilos), anemia hemolítica* (diminuição do número de glóbulos
vermelhos por destruição dos mesmos), trombocitose* (aumento da
quantidade de plaquetas – célula de coagulação – no sangue acima do
normal), eosinofilia* (aumento do número de um tipo de célula de
defesa do sangue chamado eosinófilo), choque anafilactoide*, choque
anafilático*, reação anafilactoide* (reação alérgica grave), reação
anafilática* (reação alérgica grave), hipersensibilidade*,
pneumonia eosinofílica (acúmulo de glóbulo branco no pulmão),
hepatite* (inflamação do fígado), icterícia (coloração amarelada da
pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares), Síndrome de
Stevens-Johnson* (reação alérgica grave com bolhas na pele e
mucosas), reações adversas a medicamentos com eosinofilia e
sintomas sistêmicos (Síndrome DRESS)*, pustulose exantemática
generalizada aguda*, dermatite esfoliativa* (inflamação da
pele com descamação, vermelhidão e coceira), dermatite bolhosa
(inflamação da pele com presença de bolhas), púrpura (cor vermelha
ou arroxeada na pele), insuficiência renal (diminuição da função
renal), nefrite tubulointersticial* (tipo de inflamação nos rins),
aumento do tempo de sangramento, aumento da gama-glutamil
transferase (tipo de enzima principalmente do fígado).

*Reações adversas identificadas no período
pós-comercialização.

O tratamento com piperacilina está associado ao aumento da
incidência de febre e erupções cutâneas em pacientes com fibrose
cística (doença genética que afeta principalmente o sistema
respiratório).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Tazocin

Dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos que avaliam os efeitos do
medicamento sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez e lactação

Tazocin atravessa a placenta. Mulheres grávidas devem ser
tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis
riscos à mulher e ao feto.

Tazocin é excretado em baixas concentrações no leite
materno. As mulheres lactantes devem ser tratadas apenas se os
benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e à
criança.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Tazocin

Apresentações

Tazocin 2,25 g de pó liofilizado, em embalagens contendo 1
frasco-ampola.

Peso líquido*: 2,4g.

Tazocin 4,5 g de pó liofilizado, em embalagens contendo 1
frasco-ampola.

Peso líquido*: 4,8g.

* Peso Líquido Teórico.

Via de administração: exclusivamente para uso
intravenoso. 

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de
idade.

Composição

Cada frasco-ampola de dose única de Tazocin 2,25 g
contém:

Cada frasco-ampola de dose única de Tazocin 4,5 g
contém:

Excipientes: bicarbonato de sódio, ácido
cítrico monoidratado e edetato dissódico diidratado (EDTA).

Não contém conservante.

Superdosagem do Tazocin

Os pacientes podem apresentar excitabilidade neuromuscular
(espécie de tremores) ou convulsões se forem administradas doses
acima das recomendadas por via intravenosa (particularmente na
presença de insuficiência renal).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tazocin

Informe ao seu médico se estiver utilizando outros medicamentos
concomitantemente com o Tazocin.

Interações com Testes Laboratoriais

Tazocin pode interferir com resultados de alguns exames
laboratoriais, inclusive detecção de açúcar na urina. Converse com
o seu médico sobre essa situação.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Tazocin

Resultados de eficácia

A cura ou a melhora clínica foi atingida em 85% a 94% dos
pacientes com infecções do trato respiratório inferior comunitárias
tratadas com várias doses da associação piperacilina/tazobactam. Na
dose de 3/0,375 g a cada 6 horas, piperacilina/tazobactam foi
significativamente mais eficaz que ticarcilina/ácido clavulânico
3/0,1 g, 4x/dia, em pacientes com pneumonia comunitária.

As avaliações finais do estudo (geralmente 10 a 14 dias após a
descontinuação do tratamento) mostraram respostas clínicas
favoráveis em 84% e 64% dos que receberam piperacilina/tazobactam e
ticarcilina/ácido clavulânico, respectivamente (p menor que
0,01).

A associação piperacilina/tazobactam também atingiu uma taxa de
erradicação bacteriana significativamente mais elevada do que
ticarcilina/ácido clavulânico ao final do tratamento (91%
vs. 68%; p lt; 0,01) e 10 a 14 dias depois (91%
vs. 83%; p = 0,02).

Em pacientes com pneumonia nosocomial associada à ventilação
mecânica na unidade de terapia intensiva, a piperacilina/tazobactam
4/0,5 g, 4x/dia, + amicacina 7,5 mg/kg, 2x/dia, foi no mínimo tão
eficaz quanto ceftazidima 1 g, 4x/dia, mais amicacina 7,5 mg,
2x/dia, com resultados clínicos e bacteriológicos bem sucedidos
documentados em 51% e 36% dos pacientes tratados com
piperacilina/tazobactam e dos tratados com ceftazidima, 6 a 8 dias
após o final do tratamento.

A eficácia da piperacilina/tazobactam foi semelhante à de
imipenem/cilastatina em pacientes com pneumonia nosocomial.

Em pacientes com bronquite purulenta aguda adquirida no hospital
ou pneumonia bacteriana aguda, piperacilina/tazobactam 3/0,375 g a
cada 4 horas (+ tobramicina o u amicacina) foi significativamente
mais eficaz que ceftazidima 2 g a cada 8 horas (+ tobramicina ou
amicacina); a resposta clínica na avaliação final do estudo foi
alcançada por 75% e 50% dos pacientes (p lt; 0,01).

As taxas de erradicação bacteriana variaram de 76% a 100% em
pacientes com infecções intra-abdominais tratados com
piperacilina/tazobactam. A eficácia clínica da
piperacilina/tazobactam foi semelhante à da clindamicina +
gentamicina e em 1 estudo foi significativamente melhor que a de
imipenem/cilastatina 0,5 g, a cada 8 horas (uma dose mais baixa que
a recomendada em países fora da Escandinávia).

A associação piperacilina/tazobactam (80/10 mg/kg, cada 8 horas)
também foi benéfica no tratamento de crianças com apendicite ou
peritonite, com cura ou melhora de 91% dos pacientes.

Foram relatadas taxas de sucesso clínico de 41% a 83% em
pacientes com neutropenia febril ou granulocitopenia, que receberam
tratamento empírico com piperacilina/tazobactam 12-16/1,5-2 g/dia
(em doses divididas) em associação a um aminoglicosídeo.

Após 72 horas do início do tratamento, as taxas de resposta
clínica foram significativamente mais elevadas em pacientes
tratados com piperacilina/tazobactam + amicacina do que nos
tratados com ceftazidima + amicacina (61% vs. 45% ou 54%;
p ≤ a 0,05).

Em pacientes semelhantes, a piperacilina/tazobactam em
associação à gentamicina foi significativamente mais eficaz que a
piperacilina/gentamicina; as taxas de resposta clínica de 83% e 48%
(p lt; 0,001) foram relatadas em 72 horas.

A eficácia da piperacilina/tazobactam em monoterapia foi
semelhante à da ceftazidima + amicacina em pacientes com
neutropenia febril com 81% e 83% de episódios febris que
desapareceram em pacientes tratados com piperacilina/tazobactam e
ceftazidima mais amicacina; o tempo mediano para redução da febre
também foi semelhante nos 2 grupos de tratamento (3,3 vs.
2,9 dias).

A associação piperacilina/tazobactam também demonstrou boa
eficácia clínica e bacteriológica em pacientes com bacteremia e em
pacientes com infecções de pele e tecidos moles, ginecológicas ou
ósseas e articulares.

A associação piperacilina/tazobactam também foi um tratamento
eficaz para pacientes com infecções do trato urinário com
complicações e atingiu a cura ou melhora em 88% e 90,4% dos
pacientes, 5 a 9 dias após o final do tratamento e em 80% ou mais
dos pacientes, após 4 a 6 semanas de seguimento.

As taxas de erradicação bacteriana após o mesmo período de
seguimento foram de 79,6% e 73%; E. coli, K. pneumoniae e P.
aeruginosa foram identificados como patógenos persistentes
comuns.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Antibacteriano de uso sistêmico, combinações de penicilina
incluindo inibidores de β-lactamase.

Mecanismo de Ação

O produto não contém conservantes. A sua ação farmacológica
inicia-se imediatamente após a sua entrada no sangue.

A Piperacilina sódica + tazobactam sódico (substâncias ativas)
(piperacilina sódica e tazobactam sódico estéril) é uma associação
de antibacterianos injetáveis que consiste no antibiótico
semissintético piperacilina sódica e o inibidor da ß-lactamase
tazobactam sódico para administração intravenosa.

Assim, piperacilina/tazobactam combina as propriedades de um
antibiótico de amplo espectro e um inibidor da ß-lactamase.

A piperacilina sódica exerce sua atividade bactericida pela
inibição da formação do septo e da síntese da parede celular.

A piperacilina e outros antibióticos ß-lactâmicos bloqueiam a
etapa de transpeptidação terminal da biossíntese do peptidoglicano
da parede celular em organismos suscetíveis ao interagir com as
proteínas de ligação às penicilinas (PBPs), as enzimas bacterianas
responsáveis por essa reação. A piperacilina é ativa in
vitro contra várias bactérias aeróbicas Gram-positivas e
Gram-negativas e bactérias anaeróbicas.

A piperacilina apresenta atividade reduzida contra bactérias que
dispõem de ß-lactamases que inativam quimicamente a piperacilina e
outros antibióticos ß-lactâmicos.

O tazobactam sódico, que tem muito pouca atividade
antimicrobiana intrínseca, devido à sua pequena afinidade com as
PBPs, pode restaurar ou potencializar a atividade da piperacilina
contra muitos desses organismos resistentes.

O tazobactam é um inibidor potente de muitas ß-lactamases classe
A (penicilinases, cefalosporinases e enzimas com espectro
estendido), apresentando atividade variável contra carbapenemases
classe A e ß-lactamases classe D.

O tazobactam não é ativo contra a maior parte das
cefalosporinases classe C e é inativo contra metalo-ß-lactamases
classe B.

Duas características da piperacilina/tazobactam levam a um
aumento da atividade contra alguns organismos portadores de
ß-lactamases que, quando testadas como preparações enzimáticas, são
menos inibidas pelo tazobactam e outros inibidores; o tazobactam
não induz ß-lactamases mediadas por cromossomos nos níveis de
tazobactam alcançados com os esquemas de doses recomendados e a
piperacilina é relativamente refratária à ação de algumas
ß-lactamases.

Como outros antibióticos ß-lactâmicos, a piperacilina, com ou
sem tazobactam, demonstra atividade bactericida dependente de tempo
contra organismos suscetíveis.

Mecanismo de resistência

Existem três principais mecanismos de resistência aos
antibióticos ß-lactâmicos: alterações nas PBPs-alvo resultando em
redução da afinidade ao antibiótico, destruição do antibiótico
pelas ß-lactamases bacterianas e baixos níveis intracelulares de
antibiótico devido à redução da captação ou efluxo ativo dos
antibióticos.

Nas bactérias Gram-positivas, as mudanças nas PBPs são o
mecanismo primário de resistência aos antibióticos ß-lactâmicos,
incluindo piperacilina/tazobactam. Esse mecanismo é responsável
pela resistência à meticilina em staphylococci e pela
resistência à penicilina em Streptococcus pneumoniae e
streptococci do grupo viridans.

Também ocorre resistência causada por alterações nas PBPs em
espécies Gram-negativas fastidiosas como Haemophilus
influenzae e Neisseria gonorrhoeae.

A piperacilina/tazobactam não tem atividade contra cepas cuja
resistência contra antibióticos ß-lactâmicos é determinada por
alterações das PBPs. Como indicado acima, existem algumas
ß-lactamases que não são inibidas pelo tazobactam.

Metodologia para Determinação da Susceptibilidade in
vitro das Bactérias a piperacilina/tazobactam

Testes de susceptibilidade devem ser conduzidos usando métodos
laboratoriais padronizados, como os descritos pelo Instituto de
Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and Laboratory
Standards Institute – CLSI). Estes incluem métodos de diluição
(determinação da concentração inibitória mínima, CIM) e métodos de
suscetibilidade a discos.

Tanto o CLSI quanto o Comitê Europeu para Testagem da
Suscetibilidade aos Antimicrobianos (European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) fornecem
critérios para interpretação da suscetibilidade em algumas espécies
bacterianas com base nesses métodos.

Deve-se observar que, para o método de difusão dos discos, o
CLSI e o EUCAST usam discos com conteúdos diferentes de drogas.

Os critérios do CLSI para interpretação dos testes de
suscetibilidade a piperacilina/tazobactam são listados na tabela a
seguir.

Critérios do CLSI para interpretação dos testes de
suscetibilidade a piperacilina/tazobactam:

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance
Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 22nd
Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, Wayne, PA,
2012.

S = suscetível. I = intermediário. R = resistente.
^aAs CIM são determinadas usando uma concentração fixa de
4 mg/L de tazobactam e variando a concentração de piperacilina.
^bOs critérios de interpretação do CLSI são baseados em
discos contendo100 µg de piperacilina e 10 µg de tazobactam.
^cConsulte a Tabela 2B-5 do Documento M100-S22 do CLSI
para a lista dos organismos incluídos.
^dCom exceção do Bacteroides fragilis em si, as CIMs são
determinadas apenas pela diluição em ágar.

Os procedimentos padronizados dos testes de suscetibilidade
requerem a utilização de microrganismos de controle de qualidade
para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos do teste.

Os microrganismos de controle de qualidade são cepas específicas
com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas aos mecanismos
de resistência e às expressões genéticas dos mesmos dentro do
microrganismo; as cepas específicas usadas para controle de
qualidade dos testes de suscetibilidade não são clinicamente
significativas.

Os organismos e as variações do controle de qualidade da
piperacilina/tazobactam que devem ser utilizados com os critérios
de interpretação dos testes de suscetibilidade e a metodologia do
CLSI são listados na tabela a seguir.

Faixas de variação dos controles de qualidade de
piperacilina/tazobactam a serem usados juntamente com os critérios
do CLSI para interpretação dos testes de
suscetibilidade:

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute.
Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;
22nd Informational Supplement. CLSI document M 100-S22. CLSI,
Wayne, PA, 2012.

^aApenas diluição em ágar.

EUCAST também estabeleceu pontos de corte clínicos para
piperacilina/tazobactam contra alguns organismos. Como CLSI, os
critérios de sensibilidade EUCAST CIM baseiam-se em uma combinação
fixa de 4 mg/L de tazobactam. No entanto, para a determinação da
zona de inibição, os discos contêm 30 μg de piperacilina e 6 μg de
tazobactam.

O documento racional de EUCAST para piperacilina/tazobactam
determina que pontos de corte para Pseudomonas aeruginosa
é aplicável para a dosagem de 4 g, 4 vezes ao dia, enquanto que os
pontos de corte breakpoints para os outros organismos são
baseados em 4 g, 3 vezes ao dia.

Os pontos de corte definidos pelo EUCAST para
piperacilina/tazobactam estão listados na tabela a seguir.

EUCAST critérios interpretativos e susceptíveis da
piperaciclina/tazobactam:

Fontes: EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1
January, 2012. Piperacillin-tazobactam: Rationale for
the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0, 22
November 2010.

S = suscetível. R = resistente.
^aAs MICs são determinadas usando uma concentração fixa
de 4 mg/L de tazobactam variando a concentração de
piperacilina.
^bOs critérios de interpretação do EUCAST são baseados em
discos contendo 30 μg de piperacilina e 6 μg de tazobactam.

Pelo EUCAST, espécies sem ponto de corte para
piperacilina/tazobactam; a suscetibilidade para staphylococci é
inferida a partir suscetibilidade à cefoxitina/oxacilina.

Para os Streptococcus grupos A, B, C e G e
Streptococcus pneumoniae, a suscetibilidade é inferida a
partir da susceptibilidade da benzil-penicilina. Para outros
estreptococos, enterococos e Haemophilus influenzae,
β-lactamase negativa a susceptibilidade é inferida a partir da
susceptibilidade da amoxicilina-clavulanato.

Não há ponto de corte definido pelo EUCAST para
Acinetobacter. O documento racional do EUCAST para
piperacilina/tazobactam afirma que na endocardite causada por
estreptococos, exceto do grupo A, B, C e G e S.
pneumoniae, diretrizes nacionais ou internacionais devem ser
referidos.

As faixas de variação de controle de qualidade definidos pelo
EUCAST estão listadas na tabela abaixo.

Faixas de variação de controles de qualidade de
piperacilina/tazobactam a serem usados juntamente com os critérios
EUCAST para interpretação dos testes de
suscetibilidade:

Fonte: EUCAST cepas recomendadas para controle de qualidade
interno Version 2.0, 1 January, 2012.

Espectro Antibacteriano

Demonstrou-se que a piperacilina/tazobactam apresenta atividade
contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos, tanto
in vitro quanto nas infecções clínicas indicadas:

Microrganismos Gram-positivos aeróbios e
facultativos

• Staphylococcus aureus (apenas cepas suscetíveis à
  meticilina).

Microrganismos Gram-negativos aeróbios e
facultativos

• Acinetobacter baumanii;
• Escherichia coli;
• Haemophilus influenzae (excluindo cepas resistentes à
  ampicilina e negativas para β-lactamase);
• Klebsiella pneumoniae;
• Pseudomonas aeruginosa (administrada juntamente com um
  aminoglicosídeo ao qual a cepa isolada é suscetível).

Anaeróbios Gram-negativos

Grupo do Bacteroides fragilis (B. fragilis, B
ovatus, B thetaiotaomicro, e B vulgatus).

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis,
porém seu significado clínico é desconhecido

Pelo menos 90% dos seguintes microrganismos apresentam uma
concentração inibitória mínima (CIM) in vitro menor ou
igual ao ponto de corte de suscetibilidade para
piperacilina/tazobactam. Entretanto, a segurança e a efetividade da
piperacilina/tazobactam no tratamento de infecções clínicas devido
a essas bactérias não foram estabelecidas em estudos clínicos
adequados e bem controlados.

Microrganismo Gram-positivos aeróbios e
facultativos

• Enterococcus faecalis (apenas cepas suscetíveis à
  ampicilina ou penicilina);
• Staphylococcus epidermidis (apenas cepas resistentes à
  meticilina)
• Streptococcus agalactiae^†;
• Streptococcus pneumonia^† (apenas cepas
  suscetíveis à penicilina);
• Streptococcus pyogenes ^†;
• Estreptococos do grupo viridans^†.

 Microrganismos Gram-negativos aeróbios e
facultativos

• Citrobacter koseri;
• Moraxella catarrhalis;
• Morganella morganii;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Proteus mirabilis;
• Proteus vulgaris;
• Serratia marcescens;
• Providencia stuartii;
• Providencia rettgeri;
• Salmonella enterica.

 Anaeróbios Gram-positivos

• Clostridium perfringens.

 Anaeróbios Gram-negativos

• Bacteroides distasonis;
• Prevotella melaninogenica.

 ^†Essas não são bactérias produtoras de
β-lactamase e, desta forma, são suscetíveis apenas à
piperacilina.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

Tanto a piperacilina como o tazobactam apresentam taxa de
ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 30%. Essa taxa
de ligação da piperacilina ou do tazobactam não sofre alteração
pela presença de outro composto. A taxa de ligação do metabólito do
tazobactam é desprezível.

A associação piperacilina/tazobactam distribui-se amplamente por
tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal, vesícula
biliar, pulmão, bile e osso. As concentrações teciduais médias são
normalmente 50% a 100% das observadas no plasma.

Metabolismo

A piperacilina é transformada no metabólito desetil com
atividade microbiológica pequena. O tazobactam é metabolizado em um
único metabólito microbiologicamente inativo.

Eliminação

A piperacilina e o tazobactam são eliminados pelos rins por
filtração glomerular e secreção tubular

A piperacilina é rapidamente excretada como fármaco inalterado,
sendo 68% da dose administrada eliminada na urina.

O tazobactam e seu metabólito são eliminados principalmente por
excreção renal, 80% da dose como fármaco inalterado e o restante
como metabólito único. A piperacilina, o tazobactam e a desetil
piperacilina também são secretados na bile.

Após administração única ou múltipla da associação
piperacilina/tazobactam a indivíduos saudáveis, a meia-vida
plasmática da piperacilina e do tazobactam variou de 0,7 a 1,2 hora
e não sofreu alteração com a dose nem com a duração da infusão.

As meias-vidas de eliminação de ambos, piperacilina e
tazobactam, aumentaram com a diminuição da depuração renal.

Não houve alterações significantes da farmacocinética da
piperacilina devido ao tazobactam. Aparentemente, a piperacilina
reduz a taxa de eliminação do tazobactam.

Populações Especiais

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta em cerca de
25% e 18%, respectivamente, em pacientes com cirrose hepática em
comparação aos indivíduos saudáveis.

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta com a
diminuição da depuração de creatinina. Esse aumento é de duas e
quatro vezes para piperacilina e tazobactam, respectivamente, com
depuração de creatinina menor que 20 mL/min em comparação aos
pacientes com função renal normal.

A hemodiálise remove 30% a 50% da associação
piperacilina/tazobactam e outros 5% da dose do tazobactam foram
removidos como metabólito do tazobactam.

A diálise peritoneal remove aproximadamente 6% e 21% das doses
da piperacilina e do tazobactam, respectivamente; até 18% da dose
do tazobactam na forma do seu metabólito.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com a
piperacilina, o tazobactam ou a associação.

Mutagenicidade

Os resultados com a associação piperacilina/tazobactam nos
ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA
(UDS), no ensaio de mutação em mamíferos (células hipoxantina
fosforibosiltransferase do ovário de hamster chinês – HPRT) e no
ensaio de transformação em células de mamíferos (BALB/c-3T3)
foram negativos.

In vivo, a associação piperacilina/tazobactam não
induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via
intravenosa.

Os resultados com a piperacilina foram negativos nos ensaios de
mutagenicidade microbiana. Não houve dano ao DNA de bactérias
(ensaio Rec) expostas à piperacilina. Também apresentou resultado
negativo no teste de síntese de DNA (UDS). No ensaio de mutação em
mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi
positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o
resultado foi negativo.

In vivo, a piperacilina não induziu aberrações
cromossômicas em camundongos tratados por via intravenosa.

Os resultados com o tazobactam foram negativos nos ensaios de
mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS) e no
ensaio de mutação em mamíferos (células de ovário de hamster chinês
– HPRT). Em outro ensaio de mutação em mamíferos (células de
linfoma de camundongos) o resultado foi positivo.

No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado
foi negativo. Em um ensaio citogenético in vitro (células
de pulmão de hamster chinês), o resultado foi negativo. In
vivo, o tazobactam não induziu aberrações cromossômicas em
ratos tratados por via intravenosa.

Toxicidade Reprodutiva

Em estudos de desenvolvimento embriofetal não houve nenhuma
evidência de teratogenicidade após administração intravenosa de
tazobactam ou da associação; no entanto, nos ratos houve uma
ligeira redução no peso corpóreo fetal em doses tóxicas
maternas.

A administração intraperitonial de piperacilina/tazobactam foi
associada a uma ligeira redução no tamanho da prole e um aumento da
incidência de pequenas anomalias esqueléticas (atrasos na
ossificação) em doses que produziram toxicidade materna.

O desenvolvimento peri e pós-natal foi comprometido (peso
reduzido dos filhotes, aumento ainda no nascimento, aumento na
mortalidade dos filhotes) concomitante com toxicidade materna.

Prejuízo da Fertilidade

Os estudos de reprodução em ratos não revelaram nenhuma
evidência de comprometimento da fertilidade causado pelo tazobactam
ou pela associação quando administrado intraperitonealmente.

Cuidados de Armazenamento do Tazocin

Tazocin deve ser conservado em temperatura ambiente (entre
15 e 30^ºC) antes da reconstituição.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições
de armazenagem antes da administração serão responsabilidades do
usuário. As soluções não utilizadas deverão ser descartadas.

Após preparo (reconstituição), manter em temperatura ambiente
(entre 15 e 30^ºC) por 24 horas ou manter sob
refrigeração (entre 2 e 8^oC) por 48 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Pó ou massa branca a quase branca.

Após reconstituição:

Solução límpida, incolor a amarelo pálido livre de partículas
não dissolvidas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tazocin

MS – 1.2110.0095

Farmacêutica Responsável:
Edina S. M. Nakamura
CRF-SP nº 9258

Registrado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e embalado por:
Wyeth Lederle S.r.l Zona Industriale, Catania, Itália

Importado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, n^o 32501, km 32,5 CEP
06696-000 – Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica – Só pode ser vendido com
retenção da receita.

Tazocin, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.