Tarceva

Tarceva é indicado para o tratamento de primeira linha e de
manutenção de pacientes com câncer de pulmão do tipo não pequenas
células (CPNPC), localmente avançado ou metastático, com mutações
ativadoras de EGFR (receptor do fator de crescimento
epidérmico).

No tratamento de manutenção, nenhum benefício clinicamente
relevante foi demonstrado em pacientes com CPNPC sem mutação
ativadora de EGFR.

Tarceva é indicado também para o tratamento de pacientes com
câncer de pulmão do tipo não pequenas células (CPNPC) localmente
avançado ou metastático, após a falha de pelo menos um esquema
quimioterápico prévio.

Câncer de pâncreas

Tarceva, em combinação com gencitabina, é indicado para o
tratamento de primeira linha de pacientes com câncer pancreático
localmente avançado, inoperável ou metastático.

Peça ao seu médico para lhe explicar melhor sobre a sua
doença.

Como o Tarceva funciona?

Tarceva inibe a ação de uma enzima chamada tirosinoquinase
presente em células normais e cancerosas.

Na célula cancerosa, Tarceva bloqueia a proliferação,
podendo levá-la a morte, diminuindo, dessa forma, o tamanho do
tumor.

Contraindicação do Tarceva

Tarceva está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade
severa a erlotinibe ou a qualquer componente da fórmula.

Como usar o Tarceva

Câncer de pulmão de não pequenas células

A dose diária recomendada de Tarceva é de 150 mg, por via oral,
pelo menos uma hora antes ou duas horas depois da ingestão de
alimentos.

Câncer de pâncreas

A dose diária recomendada de Tarceva é de 100 mg, por via oral,
pelo menos uma hora antes ou duas horas depois da ingestão de
alimentos, em combinação com gencitabina (vide as informações de
gencitabina para a indicação de câncer de pâncreas).

O uso concomitante de medicamentos que utilizam a mesma via de
metabolização hepática de Tarceva pode exigir ajuste da dose.

Quando for necessário ajuste da dose, recomenda-se reduzir em
escalas de 50 mg.

Insuficiência hepática

Se você tiver insuficiência hepática moderada, seu médico deve
ter cautela ao lhe prescrever Tarceva e poderá reduzir a dose
ou interromper o tratamento caso ocorram efeitos adversos graves,
embora a exposição a erlotinibe tenha sido similar nesses
pacientes. A segurança e a eficácia não foram estudadas em
pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

A segurança e a eficácia de Tarceva não foram estudadas em
pacientes com insuficiência renal.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Tarceva não foram estudadas em
pacientes com idade abaixo de 18 anos.

Fumantes

O fumo de cigarros mostrou reduzir a exposição de
erlotinibe. A dose máxima tolerada para fumantes ativos com câncer
de pulmão de não pequenas células foi de 300 mg.

A eficácia e a segurança a longo prazo da dose superior à
recomendada inicialmente não foram estabelecidas para pacientes que
continuam fumando cigarros.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Tarceva?

Se você se esquecer de tomar uma ou mais doses de Tarceva,
contate seu médico ou farmacêutico assim que possível. Não duplique
a dose para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tarceva

Doença pulmonar intersticial

Se você desenvolver quadro de novos sintomas pulmonares
inexplicados ou progressivos, como dispneia (falta de ar), tosse e
febre, procure seu médico, pois o tratamento com Tarceva deve ser
interrompido e deve-se aguardar avaliação do seu médico.

Se você apresentar diagnóstico positivo para Doença Pulmonar
Intersticial (DPI), Tarceva deve ser interrompido e iniciado
tratamento apropriado, se necessário.

Diarreia, desidratação, desequilíbrio eletrolítico e
insuficiência renal

Caso você apresente diarreia grave ou persistente, náusea,
anorexia ou vômitos associados à desidratação, procure seu médico,
pois a terapia com Tarceva deve ser interrompida, e medidas
apropriadas devem ser instituídas para tratar a desidratação
(diminuição do potássio no sangue) e insuficiência renal secundária
(incluindo óbitos).

Alguns relatos de falência renal foram secundários à
desidratação severa causada por diarreia, vômito e / ou anorexia,
enquanto outros foram associados à quimioterapia concomitante.

Em casos de diarreia grave ou persistente ou casos que levam à
desidratação, particularmente em grupos de pacientes com fatores de
risco agravantes (medicamentos concomitantes, sintomas ou outras
condições predispostas, incluindo idade avançada), a terapia com
Tarceva deve ser interrompida, e medidas apropriadas devem ser
tomadas para hidratação intravenosa intensiva dos pacientes.

Além do mais, a função renal e os eletrólitos séricos, incluindo
potássio, devem ser monitorados em pacientes com risco de
desidratação.

Hepatite e insuficiência hepática

Se você possui insuficiência hepática, testes periódicos de
função do fígado devem ser considerados. A dosagem de
Tarceva deve ser interrompida se ocorrerem mudanças graves na
função hepática.

A segurança e a eficácia não foram estudadas em pacientes com
disfunção hepática severa.

Perfurações gastrintestinais

Pacientes tratados com Tarceva podem apresentar perfurações
gastrintestinais, as quais foram observadas de forma rara
(incluindo alguns casos fatais).

Se você estiver recebendo concomitantemente agentes
antiangiogênicos (medicamentos utilizados para tratar câncer de
pulmão), Tarceva, corticosteroides (prednisolona),
anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e / ou quimioterapia
baseada em taxano (paclitaxel) ou se tiver histórico prévio de
úlcera péptica ou doença diverticular (inflamação do intestino),
você terá mais chances de ter perfurações gastrintestinais.

O tratamento com Tarceva deve ser permanentemente descontinuado
se você desenvolver perfuração gastrintestinal.

Distúrbios bolhosos e esfoliativos da pele

Foram relatadas condições bolhosas, vesiculares ou esfoliativas
da pele, incluindo muito raramente casos sugestivos de síndrome de
Stevens-Johnson / necrólise epidérmica tóxica, os quais, em alguns
casos, foram fatais.

O tratamento com Tarceva deve ser interrompido ou descontinuado
pelo seu médico se você apresentar bolhas, vesículas e esfoliações
graves de pele.

Distúrbios oculares

Casos muito raros de perfurações ou ulcerações da córnea foram
relatados durante o uso de Tarceva.

Outros distúrbios oculares, incluindo crescimento anormal dos
cílios, ceratoconjuntivite sicca ou ceratite, foram observados no
tratamento com Tarceva, os quais também são fatores de risco para
ulceração/perfuração da córnea.

O tratamento com Tarceva deve ser interrompido ou descontinuado
pelo seu médico se você apresentar alterações oftalmológicas graves
ou agravamento de distúrbios oculares, tais como dor nos olhos.

Insuficiência renal

A segurança e a eficácia de Tarceva não foram
estudadas em pacientes com insuficiência renal.

Interações

Tarceva pode reagir com outros medicamentos que você
estiver tomando, além dos que estão citados a seguir. Informe ao
seu médico se você fuma.

Os fumantes devem ser aconselhados a parar de fumar, pois o
cigarro reduz a quantidade de erlotinibe no seu organismo em 50% –
60% e pode prejudicar o efeito de Tarceva.

Os pacientes não fumantes tiveram melhores resultados com
Tarceva.

Interações medicamentosas

Em estudos clínicos, não houve efeito significante de
gencitabina na absorção e eliminação de erlotinibe nem efeito
significativo de erlotinibe na absorção e eliminação de
gencitabina.

Se você estiver tomando cetoconazol (antifúngico e antimicótico)
ou ciprofloxacina (antibiótico), a dose de Tarceva pode ser
reduzida pelo seu médico, uma vez que haverá redução do metabolismo
e aumento da concentração plasmática do medicamento, gerando mais
risco de toxicidade.

Caso seja observada tal toxicidade, a dose de Tarceva deve ser
reduzida.

Deve-se ter cuidado ao administrar Tarceva com esses
medicamentos.

Ao administrar rifampicina com Tarceva, pode ser necessário
aumentar gradativamente a dose de Tarceva, com monitoramento
rigoroso da segurança. A maior dose estudada nesse cenário foi de
450 mg.

Tarceva não interfere na absorção e na eliminação de midazolam e
eritromicina.

A utilização de medicamentos que diminuem a produção de ácido
gástrico no estômago, como omeprazol e ranitidina, deve ser evitada
enquanto você estiver fazendo tratamento com Tarceva, quando
possível.

Um aumento na dose de Tarceva, quando administrado com esses
agentes, parece não compensar essa perda.

No entanto, quando Tarceva foi ingerido duas horas antes ou
dez horas após a ingestão desses medicamentos, essa diminuição foi
menos acentuada.

Se você estiver tomando varfarina ou outros anticoagulantes
derivados da cumarina, o seu médico deverá solicitar exames
regularmente para monitorar a sua coagulação.

A combinação de Tarceva com uma estatina pode aumentar o
potencial de miopatia induzida por estatina, incluindo rabdomiólise
(lesão do tecido muscular), observada raramente.

Em estudos clínicos, não houve efeito significante de
gencitabina na absorção e eliminação de erlotinibe nem efeito
significativo de erlotinibe na absorção e eliminação de
gencitabina.

Até o momento, não há informações de que erlotinibe possa causar
doping.

Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Tarceva

Experiência de estudos clínicos

A avaliação de segurança de Tarceva é baseada nos dados de
mais de 1.500 pacientes tratados com, pelo menos, uma dose de 150
mg do medicamento em monoterapia e mais de 300 pacientes que
receberam Tarceva 150 mg ou 100 mg em combinação com
gencitabina.

A incidência de reações adversas ao medicamento (RAM) relatadas
com Tarceva isolado ou em combinação com quimioterapia está
resumida nas tabelas a seguir e é baseada nos dados de estudos
clínicos.

As RAMs foram relatadas em pelo menos 10% dos pacientes (no
grupo de Tarceva) e ocorreram mais frequentemente (≥ 3%) em
pacientes tratados com Tarceva em relação ao braço comparador.

Câncer de pulmão de não pequenas células em
monoterapia:

As RAMs listadas na Tabela 1 são baseadas em dados de um estudo
duplo-cego, randomizado, conduzido com 731 pacientes com CPNPC
metastático ou localmente avançado após a falha de, pelo menos, um
regime de quimioterapia prévio.

Os pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receber
Tarceva 150 mg ou placebo. O medicamento estudado foi administrado
por via oral, uma vez ao dia, até progressão da doença, ou
toxicidade inaceitável.

As reações adversas mais frequentes foram erupção cutânea
(rash) e diarreia (75% e 54%, respectivamente).

A maioria foi de grau 1 / 2 e manejada sem intervenção. Erupção
cutânea e diarreia graus 3 / 4 ocorreram em 9% e 6%,
respectivamente, em pacientes tratados com Tarceva, e cada evento
resultou em descontinuação de 1% dos pacientes. A redução
necessária da dose para erupção cutânea e diarreia foi de 6% e 1%
dos pacientes, respectivamente.

No estudo BR.21, o tempo mediano para início da erupção cutânea
foi de oito dias, e o tempo mediano para início da diarreia foi de
12 dias.

Tabela 1: Reações adversas que ocorrem mais
frequentemente (≥ 3%) no grupo tratado com Tarceva que no grupo
placebo e ≥ 10% de pacientes no grupo tratado com Tarceva no estudo
BR.21

* Infecções graves, com ou sem neutropenia, incluem pneumonia,
sepse e celulite.

Em outros dois estudos duplo-cegos, randomizados, placebo
controlados de fase III (BO18192 e BO25460), conduzidos em um total
de 1532 pacientes com CPNPC avançado recorrente ou metastático,
seguindo a quimioterapia padrão de primeira linha baseada em
platina, nenhum novo sinal de segurança foi identificado.

As reações adversas mais frequentes observadas em pacientes
tratados com Tarceva nos estudos BO18192 e BO25460 foram erupção
cutânea e diarreia (vide Tabela 2). Nenhum evento de diarreia e
erupção cutânea grau 4 foi observado em qualquer um dos
estudos.

Erupção cutânea e diarreia resultaram em descontinuação de
Tarceva em 1% e lt; 1% dos pacientes, respectivamente, no estudo
BO18192, enquanto nenhum paciente foi descontinuado no estudo
BO25460 por erupção cutânea ou diarreia.

Modificações de dose (interrupções e reduções) para erupção
cutânea e diarreia foram necessárias em 8,3% e 3% dos pacientes,
respectivamente, no estudo BO18192 e 5,6% e 2,8% dos pacientes,
respectivamente, no estudo BO25460.

Tabela 2: Reações adversas mais frequentes nos estudos
BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO)

*População da análise de segurança.

A segurança de Tarceva para o tratamento de primeira linha de
pacientes com CPNPC com mutações ativadoras de EGFR foi avaliada em
75 pacientes, em um estudo aberto e randomizado de fase III, ML
20650, conduzido em 154 pacientes.

Não foi observado novos sinais de segurança nestes
pacientes.

As reações adversas mais comuns observadas em pacientes tratados
com Tarceva  no estudo ML 20650 foram erupção cutânea e
diarreia (qualquer grau, 80% e 57% respectivamente), sendo a
maioria de gravidade grau 1/2, sem necessidade de intervenção para
o seu controle.

Erupção cutânea e diarreia de grau 3 ocorreram em 9% a 4% dos
pacientes, respectivamente. Nenhum evento de erupção cutânea e
diarreia de grau 4 foi observado.

Erupção cutânea e diarreia resultaram em descontinuação de
Tarceva em 1% dos pacientes.

Alterações de dose (interrupções ou reduções) para erupção
cutânea e diarreia foram necessárias em 11% e 7% dos pacientes,
respectivamente.

Tarceva em combinação com
quimioterapia:

As reações adversas listadas na Tabela 3 a seguir são baseadas
nos dados do estudo clínico controlado no braço de erlotinibe
(PA.3) com 259 pacientes com câncer de pâncreas que receberam
Tarceva 100 mg com gencitabina, em comparação com 256 pacientes no
braço placebo mais gencitabina.

As reações adversas mais frequentes no estudo pivotal PA.3 com
pacientes com câncer de pâncreas tratados com Tarceva 100 mg mais
gencitabina foram fadiga, erupção cutânea e diarreia. No braço
Tarceva mais gencitabina, erupção de grau 3 / 4 e diarreia
foram relatadas em 5% dos pacientes.

O tempo médio do início da erupção cutânea e diarreia foi de 10
dias e 15 dias, respectivamente. Erupção cutânea e diarreia
resultaram em reduções de dose em 2% dos pacientes e resultou em
descontinuação do estudo em até 1% dos pacientes tratados com
Tarceva mais gencitabina.

O grupo que utilizou Tarceva 150 mg mais gencitabina (23
pacientes) foi associado à taxa maior de reações adversas de certa
classe específica, incluindo erupção cutânea, e necessitou de
redução ou interrupção da dose em maior frequência.

Tabela 3: Reações adversas que ocorreram ≥ 10% e mais
frequentemente (≥ 3%) nos pacientes tratados com Tarceva 100 mg
mais gencitabina que no grupo placebo mais gencitabina no estudo
PA.3

* Infecções graves, com ou sem neutropenia, incluíram pneumonia,
sepse e celulite.
— Corresponde ao percentual abaixo do limiar.

Informações adicionais de especial interesse das reações
adversas

As seguintes reações adversas foram observadas em pacientes que
receberam Tarceva 150 mg como monoterapia ou 100 mg ou 150 mg em
combinação com gencitabina.

Os seguintes termos são usados para classificar as
reações adversas por frequência:

• Muito comum (≥ 10%);
• Comum (≥ 1%, lt; 10%);
• Incomum (≥ 0,1%, lt; 1%);
• Raro (≥ 0,01%, lt; 0,1%);
• Muito raro (lt; 0,01%), incluindo relatos isolados.

As reações adversas muito comuns foram apresentadas nas
Tabelas 1 e 3, e as reações adversas por ordem de frequência são
descritas a seguir

Distúrbios gastrintestinais:

Perfurações gastrintestinais, em alguns casos fatais, foram
relatadas raramente em menos de 1% dos pacientes em tratamento com
Tarceva.

Casos de sangramento gastrintestinal foram comumente relatados
(incluindo algumas fatalidades), alguns associados com a
administração concomitante de varfarina e outros com o uso
concomitante de antiinflamatórios não esteroidais. Avise o seu
médico se estiver utilizando essas drogas.

Distúrbios hepatobiliares:

Alterações de provas de função hepática (incluindo elevação de
TGO, TGP e bilirrubinas) foram comumente observadas em estudos
clínicos de Tarceva.

Foram principalmente leves ou moderadas em intensidade, de
natureza transitória ou associadas com a presença de metástases
hepáticas.

Casos raros de insuficiência hepática (incluindo óbitos) foram
relatados durante o uso de Tarceva.

Fatores confundidores incluem desordens preexistentes do fígado
ou medicações hepatotóxicas concomitantes.

Distúrbios oculares:

Ulcerações ou perfurações da córnea foram relatadas muito
raramente em pacientes que receberam tratamento com Tarceva.

Ceratite (inflamação da córnea) e conjuntivite foram comumente
relatadas com o uso de Tarceva.

Crescimento anormal dos cílios, cílios crescentes, crescimento
excessivo e espessamento dos cílios foram relatados com frequência
incomum.

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais:

Houve relatos incomuns de doença pulmonar intersticial grave
(DPI) (incluindo óbitos) em pacientes que receberam Tarceva para
tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células ou outros
tumores sólidos avançados.

Casos de epistaxe (eliminação de sangue pelo nariz) foram
relatados comumente em pacientes com câncer de pulmão tipo não
pequenas células e câncer de pâncreas.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo:

Erupção cutânea foi relatada muito comumente em pacientes que
receberam Tarceva e, em geral, manifesta-se como erupção cutânea
eritematosa e papulopustular de intensidade leve ou moderada, o que
pode ocorrer ou piorar em áreas expostas ao sol. Se você se expõe
ao sol, roupa para proteger a pele e / ou uso de protetor solar
(por exemplo, contendo minerais) é recomendável.

Acne, dermatite acneiforme e foliculite foram comumente
observados, sendo a maior parte destes eventos leves ou moderados e
não sérios.

Fissuras na pele, principalmente não sérias, foram comumente
relatadas e, na maior parte dos casos, foram associadas com erupção
cutânea e pele ressecada. Outras reações de pele leves, como
hiperpigmentação, foram observadas com frequência incomum (em menos
de 1% dos pacientes). Condições cutâneas bolhosas, vesiculares e
esfoliativas foram relatadas, incluindo casos raros sugestivos de
síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica (separação e
esfoliação da pele por morte celular) tóxicas, as quais, em alguns
casos, foram fatais.

Mudanças nas unhas e nos cabelos, em sua maior parte, não
sérias, como paroníquia (inflamação ao redor da unha), foram
relatadas comumente. Hirsutismo (crescimento excessivo de pelos),
mudanças nos cílios / supercílios e irritação e perda das unhas
foram raramente relatados.

Essas reações também foram raramente relatadas depois que o
medicamento foi lançado no mercado.

Casos de uveíte (inflamação da úvea que é uma estrutura
intraocular) foram relatados após a comercialização do produto.

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

População Especial do Tarceva

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Tarceva não foram
estudadas em pacientes com idade abaixo de 18 anos.

Este medicamento não foi testado em pacientes com metástases
cerebrais sintomáticas, e, portanto, sua eficácia é desconhecida
nesse grupo de pacientes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de
dirigir veículos ou operar máquinas.

No entanto, erlotinibe não está associado com comprometimento da
capacidade mental.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Gestação

Não existem estudos em gestantes que usaram Tarceva.

Estudos em animais mostraram alguma toxicidade reprodutiva.

O potencial risco para o homem é desconhecido. Mulheres com
possibilidade de engravidar devem ser alertadas para evitar a
gravidez enquanto usam Tarceva.

Você deve usar métodos contraceptivos adequados durante a
terapia com Tarceva e durante, pelo menos, duas semanas após o
término.

Lactação

Não se sabe se Tarceva é excretado no leite humano. Se você
estiver amamentando, converse com o seu médico para ele lhe
orientar quanto à interrupção do aleitamento materno durante o
tratamento com Tarceva.

Composição do Tarceva

Apresentação

Comprimidos revestidos de 25 mg, 100 mg ou 150 mg em
caixa com:

30 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido de 25 mg contém:

Erlotinibe (equivalente a 27,32 mg de cloridrato de erlotinibe)
 – 25 mg.

Cada comprimido revestido de 100 mg contém:

Erlotinibe (equivalente a 109,29 mg de cloridrato de erlotinibe)
– 100 mg.

Cada comprimido revestido de 150 mg contém:

Erlotinibe (equivalente a 163,93 mg de cloridrato de erlotinibe)
– 150 mg.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose
microcristalina, amidoglicolato de sódio, laurilsulfato de sódio,
estearato de magnésio.

Revestimento: hipromelose, hiprolose, dióxido
de titânio e macrogol.

Superdosagem do Tarceva

Doses orais únicas de Tarceva de até 1.000 mg, em indivíduos
saudáveis, e de até 1.600 mg, recebidas como dose única uma vez por
semana, em pacientes com câncer, foram toleradas.

Doses repetidas duas vezes por dia, de 200 mg, em indivíduos
saudáveis, foram mal toleradas após apenas alguns dias de
administração.

Com base nos dados desses estudos, reações adversas graves, como
diarreia, erupção cutânea e possivelmente elevação de transaminases
hepáticas, podem ocorrer com a dose acima da recomendada.

Se você suspeitar de superdosagem, suspenda o uso de Tarceva e
procure imediatamente o seu médico para que ele possa realizar o
tratamento adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tarceva

Cloridrato de erlotinibe tem potencial para interações entre
medicamentos clinicamente significativas.

Erlotinibe é metabolizado no fígado, por meio dos citocromos
hepáticos humanos, principalmente o CYP3A4 e, em menor extensão, o
CYP1A2 e a isoforma pulmonar CYP1A1. Potenciais interações podem
ocorrer com fármacos que são metabolizados por essas enzimas ou são
inibidores ou indutores delas.

Inibidores potentes de atividade do CYP3A4 reduzem o metabolismo
de erlotinibe e aumentam as concentrações plasmáticas de
erlotinibe. A inibição do metabolismo de CYP3A4 pelo cetoconazol
(200 mg, VO, 2 vezes por dia, durante cinco dias) resultou em
exposição aumentada do erlotinibe (86% em exposição mediana a
erlotinibe [ASC]) e um aumento de 69% em C_max quando
comparado com erlotinibe apenas.

Quando cloridrato de erlotinibe foi coadministrado com
ciprofloxacina, um inibidor de CYP3A4 e CYP1A2, a exposição de
erlotinibe (ASC) e a concentração máxima (C_máx)
aumentaram em, aproximadamente, 39% e 17%, respectivamente.
Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar cloridrato de
erlotinibe com inibidores potentes de CYP3A4 ou CYP3A4/CYP1A2
combinados. Nestas situações a dose de cloridrato de erlotinibe
deve ser reduzida se for observada toxicidade.

Indutores potentes de atividade de CYP3A4 aumentam o metabolismo
de erlotinibe e reduzem significativamente as concentrações
plasmáticas de erlotinibe. A indução do metabolismo do CYP3A4 pela
rifampicina (600 mg, VO, uma vez por dia, durante sete dias)
resultou em redução de 69% na ASC mediana de erlotinibe, após uma
dose de 150 mg de cloridrato de erlotinibe, em comparação com o uso
de cloridrato de erlotinibe isolado.

O pré-tratamento e coadmnistração de rifampicina com uma dose
única de 450 mg de cloridrato de erlotinibe  resultou em
exposição média de cloridrato de erlotinibe (ASC) de 57,5% daquela
após uma dose única de 150 mg de cloridrato de erlotinibe  na
ausência do tratamento com rifampicina. Tratamentos alternativos
com ausência de medicamentos com atividade indutora potente de
CYP3A4 devem ser considerados, quando possível. Para pacientes que
requerem tratamento concomitante de cloridrato de erlotinibe com um
indutor potente da CYP3A4, tais como a rifampicina, deve-se
considerar aumento para 300 mg na dose, com monitoramento rigoroso
da segurança e, se bem tolerado por mais de duas semanas, pode se
considerar aumento para 450 mg na dose, também com monitoramento
rigoroso da segurança. Doses maiores não foram estudadas nesse
cenário.

O pré-tratamento ou coadministração de cloridrato de erlotinibe
não alterou a depuração dos substratos prototípicos de CYP3A4
midazolam e eritromicina. Portanto, são improváveis interações
significativas na depuração de outros substratos do CYP3A4. A
biodisponibilidade oral de midazolam pareceu diminuir em
aproximadamente até 24% dos casos, entretanto, não se atribuiu aos
efeitos na atividade do CYP3A4.

A solubilidade de erlotinibe é dependente do pH. A solubilidade
de erlotinibe diminui com o aumento do pH. Medicamentos que alteram
o pH do trato gastrintestinal superior podem alterar a solubilidade
de erlotinibe e, por sua vez, sua biodisponibilidade. A
coadministração de cloridrato de erlotinibe com omeprazol, um
inibidor da bomba de próton, diminuiu a exposição de erlotinibe
(ASC) e C_máx em 46% e 61%, respectivamente. Não houve
alterações no T_máx ou meia-vida. A administração
concomitante de cloridrato de erlotinibe com 300 mg de ranitidina,
um antagonista do receptor H2, diminuiu a exposição de erlotinibe
(ASC) e C_máx em 33% e 54%, respectivamente. Portanto, a
coadministração de medicamentos que reduzem a produção de ácido
gástrico com cloridrato de erlotinibe deve ser evitada, quando
possível. Aumento na dose de cloridrato de erlotinibe, quando
coadministrado com tais agentes, não parece compensar essa perda de
exposição. No entanto, quando cloridrato de erlotinibe foi
administrado de forma a não coincidir, duas horas antes ou dez
horas após, com a ranitidina, 150 mg, duas vezes ao dia, a
exposição a erlotinibe (ASC e C_máx) diminuíram apenas
15% e 17%, respectivamente. Caso os pacientes necessitem ser
tratados com esses medicamentos, um antagonista do receptor H2,
como a ranitidina, deve então ser considerado e usado de maneira a
não coincidir os horários das doses. Cloridrato de erlotinibe deve
ser ingerido duas horas antes ou dez horas após a ingestão de
antagonista de receptores H2.

Interações com outros anticoagulantes cumarínicos, incluindo
varfarina, que levaram a aumento da Razão Normatizada Internacional
(INR) e eventos hemorrágicos, fatais em alguns casos, foram
relatados em pacientes que receberam cloridrato de erlotinibe.
Pacientes em uso de anticoagulantes derivados de cumarina devem ser
monitorados regularmente em relação a alterações no tempo de
protrombina ou na INR.

A combinação de cloridrato de erlotinibe com uma estatina pode
aumentar o potencial de miopatia induzida por estatina, incluindo
rabdomiólise, observada raramente.

Os fumantes devem ser aconselhados a parar de fumar, pois o
cigarro, um indutor do CYP1A1 e CYP1A2, mostrou reduzir a exposição
de erlotinibe em 50% – 60%.

Em um estudo de fase Ib, não houve efeito significante de
gencitabina na farmacocinética de erlotinibe nem efeito
significativo de erlotinibe na farmacocinética de gencitabina.

Ação da Substância Tarceva

Resultados de Eficácia

Câncer de pulmão de não pequenas células
(CPNPC)

Terapia de primeira linha para pacientes com mutações
ativadoras de EGFR:

A eficácia de Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) no
tratamento de primeira linha de pacientes com mutações ativadoras
de EGFR em CPNPC foi demonstrada em um estudo clinico randomizado e
aberto de fase III (ML20650, EURTAC).

Esse estudo foi conduzido em pacientes caucasianos com CPNPC
localmente avançado ou metastático (estadios IIIB e IV), os quais
não haviam recebido previamente quimioterapia ou terapia sistêmica
anti-tumoral para doença avançada e os quais apresentavam mutações
no dominio da tirosina quinase do EGFR (deleção do éxon 19 ou
mutação do éxon 21). Os pacientes foram randomizados 1:1 para
receber Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) 150mg ou
quimioterapia baseada em esquemas duplos de platina.

O objetivo primário foi avaliar a sobrevida livre de progressão
(SLP), determinada em uma análise interina préplanejada [n= 153,
razão de risco (RR) = 0,42; IC 95% 0,27 a 0,64; p lt; 0,0001 para o
grupo de Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) (n=77)
relativamente ao grupo de quimioterapia (n=76)]. Foi observada
redução de 58% no risco de progressão da doença ou morte. A mediana
da SLP foi 9,4 e 5,2 meses e a taxa de resposta objetiva foi 54,5%
e 10,5%, nos braços de Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa)
e quimioterapia, respectivamente. Os resultados de SLP foram
confirmados por uma revisão independente das imagens, a mediana da
SLP foi 10,4 meses no grupo de Cloridrato De Erlotinibe (substância
ativa), comparado com 5,4 meses no grupo de quimioterapia (RR=0,47;
IC 95% 0,27 a 0,78; p=0,003). Os dados de sobrevida global estavam
imaturos quando foi feita a análise interina (RR=0,80; IC 95% 0,47
a 1,37, p=0,4170).

Dados adicionais publicados

Em uma análise prospectiva dos pacientes com CPNPC avançado, que
apresentavam tumores com mutações ativadoras no domínio TK do EGFR,
a SLP mediana para os 113 pacientes tratados com Cloridrato De
Erlotinibe (substância ativa) na primeira linha foi 14 meses (IC
95% 9,7 a 18,3 meses), e a mediana da sobrevida global foi 28,0
meses (IC 95%, 22,7 a 33 meses). A análise conjunta dos dados
publicados a partir de pacientes com CPNPC demonstrou que pacientes
com tumores com mutações ativadoras de EGFR tratados
predominantemente com Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa)
na primeira linha (n=70; 12, 5 meses; IC 95% 10,6 a 16,0)
apresentaram uma mediana maior de SLP, comparada com aqueles
tratados com quimioterapia (n=359; 6,0 meses; IC 95% 5,4 a
6,7).

Terapia de manutenção de primeira linha

A eficácia e a segurança de Cloridrato De Erlotinibe (substância
ativa) como terapia de manutenção de primeira linha em CPNPC foram
demonstradas em estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado
(BO18192). Esse estudo foi conduzido com 889 pacientes com
CPNPC localmente avançado ou metastático que não progrediram
durante 4 ciclos de quimioterapia baseada em esquemas duplos com
platina. Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 com
Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa), 150 mg, ou placebo,
por via oral, uma vez ao dia. O objetivo primário do estudo foi
avaliar a sobrevida livre de progressão (SLP) em todos os pacientes
e naqueles com tumor EGFR (receptor do fator de crescimento
epidérmico) IHC (imunoistoquímica) positivo. As características
demográficas e as características da doença foram bem equilibradas
entre os dois braços de tratamento.

No estudo BO18192 (SATURN), a população geral demonstrou
benefício para o desfecho primário de SLP (RR = 0,71 plt;0,0001) e
para o desfecho secundário de SG (RR = 0,81 p=0,0088). No entanto,
o maior benefício foi observado em uma análise exploratória
pré definida em pacientes com mutações ativadoras de EGFR (n=49),
demonstrando um benefício substancial na SLP (RR = 0,10, IC 95%,
0,04 a 0,25; plt;0,0001) e uma razão de risco de SG de 0,83 (IC
95%, 0,34 a 2,02). No subgrupo de mutações positivas de EGFR, 67%
dos pacientes com placebo receberam segunda linha de tratamento ou
linhas adicionais com inibidores de EGFR. Nos pacientes com tumores
do tipo EGFR selvagem (n = 388), a razão de risco de SLP foi 0,78
(IC 95%, 0,63 a 0,96; p = 0,0185) e razão de risco de SG foi de
0,77 (IC 95%, 0,61 a 0,97; p = 0,0243).

O estudo BO25460 (IUNO) foi conduzido em 643 pacientes com
câncer de pulmão de não pequenas células avançado cujos tumores não
possuíam mutação ativadora de EGFR (deleção do exon 19 ou mutação
no exon 21 L858R) e que não apresentaram progressão da doença após
4 ciclos de quimioterapia baseada em platina.

O objetivo do estudo foi comparar a SG da terapia de manutenção
de primeira linha com erlotinibe versus erlotinibe administrado no
momento da progressão da doença. O estudo não atingiu seu desfecho
primário.

A SG de Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) na
manutenção de primeira linha não foi superior à Cloridrato De
Erlotinibe (substância ativa) no tratamento de segunda linha em
pacientes cujo tumor não possuía mutação ativadora de EGFR (RR =
1,02, IC 95%, 0,85 a 1,22, p = 0,82). O desfecho secundário de SLP
não apresentou diferença entre Cloridrato De Erlotinibe (substância
ativa) e placebo no tratamento de manutenção (RR = 0,94, IC 95%,
0,80 a 1,11; p = 0,48).

Com base nos dados do estudo BO25460 (IUNO), Cloridrato De
Erlotinibe (substância ativa) não é recomendado para o tratamento
de manutenção de primeira linha em pacientes sem mutação ativadora
de EGFR.

Terapia de segunda/ terceira linha

A eficácia e a segurança de Cloridrato De Erlotinibe (substância
ativa) como terapia de segunda/ terceira linha foram demonstradas
em estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo (BR.21).
Esse estudo foi conduzido em 17 países, incluindo 731 pacientes com
CPNPC localmente avançado ou metastático, após falha de pelo menos
um esquema quimioterápico. Os pacientes foram randomizados na
proporção de 2:1 para receber Cloridrato De Erlotinibe (substância
ativa) 150 mg ou placebo via oral diariamente. Os objetivos do
estudo incluíram avaliar a sobrevida global, o tempo
até deterioração de sintomas relacionados ao câncer de pulmão
(tosse, dispneia e dor), taxa de resposta, duração da resposta,
sobrevida livre de progressão (SLP) e segurança. O objetivo
primário foi a sobrevida global.

Devido à randomização 2:1, 488 pacientes foram randomizados para
Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) e 243 pacientes para
placebo.

Os pacientes não foram selecionados por expressão
imunohistoquímica HER1/EGFR, sexo, raça, história de tabagismo ou
classificação histológica.

As características demográficas foram bem equilibradas entre os
dois braços de tratamento.

Aproximadamente dois terços dos pacientes eram homens, um terço
apresentava estado de desempenho ECOG basal de 2, e 9% dos
pacientes apresentavam um ECOG basal de 3. Noventa e três por cento
e 92% de todos os pacientes nos grupos Cloridrato De Erlotinibe
(substância ativa) e placebo, respectivamente, tinham recebido um
esquema prévio com platina, e 36% e 37% de todos os pacientes,
respectivamente, tinham recebido uma terapia prévia com taxano.
Cinquenta por cento dos pacientes tinham recebido apenas um esquema
prévio de quimioterapia.

A sobrevida foi avaliada na população ITT. A mediana da
sobrevida global aumentou em 42,5% e foi de 6,7 meses no grupo
Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) (IC 95%, 5,5 a 7,8
meses), em comparação com 4,7 meses no grupo placebo (IC 95%, 4,1 a
6,3 meses), resultando em uma diferença de dois meses entre os
grupos. A análise de sobrevida primária foi ajustada para fatores
de estratificação, como descrito no momento da randomização (ECOG
PS, melhor resposta à terapia prévia, número de esquemas prévios e
exposição prévia à platina) e expressão imunohistoquímica
HER1/EGFR. Nessa análise primária, a razão de risco ajustada para
óbito no grupo Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) em
relação ao grupo placebo foi de 0,73 (IC 95%, 0,60 a 0,87; p =
0,001). A porcentagem de pacientes vivos em 12 meses foi de 31,2% e
21,5%, respectivamente.

O benefício de sobrevida com o tratamento com Cloridrato De
Erlotinibe (substância ativa) foi observado na maioria dos
subgrupos. Uma série de subgrupos de pacientes formada pela
estratificação das diferentes características do estado basal dos
pacientes, tais como expressão imunohistoquímica HER1/EGFR,
exposição prévia a taxanos, história de tabagismo, sexo, idade,
histologia, perda de peso prévia, tempo entre o diagnóstico inicial
e a randomização e localização geográfica, foi examinada por
análises univariadas exploratórias para avaliar a consistência do
resultado de sobrevida global. Praticamente todas as razões de
risco (RR) no grupo Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa), em
relação ao grupo placebo, foram menores que 1,0, sugerindo que o
benefício de Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) foi
consistente entre os subgrupos. O benefício de sobrevida de
Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) foi comparável em
pacientes com performance status (PS) ECOG basal de 2 – 3 (RR =
0,77) ou um PS de 0 – 1 (RR = 0,73) e pacientes que receberam um
regime de quimioterapia (RR = 0,76) ou dois ou mais regimes
(RR=0,76).

O benefício de sobrevida de Cloridrato De Erlotinibe (substância
ativa) também foi observado em pacientes que não atingiram uma
resposta objetiva do tumor (critério RECIST). Isso foi evidenciado
por uma razão de risco para óbito de 0,83 entre pacientes cuja
melhor resposta foi doença estável e 0,85 entre pacientes cuja
melhor resposta foi doença progressiva.

Em uma análise detalhada de alguns desses subgrupos, podemos
explicitar as diferenças em meses de sobrevida entre os pacientes
que receberam Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) ou
placebo. No grupo de pacientes com ECOG 0 – 1, essa diferença foi
de 1,45 mês (RR = 0,73) e com ECOG 2 – 3 de 0,39 mês (RR = 0,77);
no grupo de pacientes que havia recebido um tratamento
quimioterápico prévio, a diferença foi de 0,83 mês (RR = 0,76) e de
2,18 meses (RR=0,76) no grupo que havia recebido dois ou mais
tratamentos prévios.

Entre os pacientes que nunca fumaram e que foram tratados com
Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa), o ganho de sobrevida
foi mais que seis meses: a sobrevida mediana no grupo de pacientes
não fumantes tratados com Cloridrato De Erlotinibe (substância
ativa) foi de 12,25 meses e no grupo de pacientes não fumantes que
receberam placebo foi de 5,62 meses.

Não se pode afirmar que houve benefício entre pacientes fumantes
ou ex-fumantes: a sobrevida mediana obtida no grupo de pacientes
fumantes ou ex-fumantes que foram tratados com Cloridrato De
Erlotinibe (substância ativa) foi de 5,52 meses e no grupo de
pacientes fumantes ou ex-fumantes que receberam placebo foi de 4,63
meses, resultando em diferença de 0,89 mês.

Houve benefício de sobrevida, e esse foi ainda superior
em alguns grupos de pacientes:

Asiáticos, mulheres, pacientes com câncer de pulmão do tipo
adenocarcinoma.

A Tabela 1 resume os resultados para o estudo, incluindo
sobrevida, tempo até deterioração de sintomas relacionados ao
câncer de pulmão e sobrevida livre de progressão (SLP).

Tabela 1: Resultados de eficácia do estudo
BR.21

* Ajustado para fatores de estratificação e expressão
imunohistoquímica HER1/EGFR; um valor menor do que 1,00 favorece
Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) (análise primária).
** Valor de p ajustado para múltiplos testes.
*** Do Questionário de Qualidade de Vida EORTC QLQ-C30 e
QLQ-LC13.

A deterioração do sintoma foi medida usando os questionários de
qualidade de vida EORTC QLQ-C30 e QLQ-LC13. Os escores basais dos
sintomas: tosse, dispneia e dor foram semelhantes nos dois grupos
de
tratamento.

O grupo de pacientes tratados com Cloridrato De Erlotinibe
(substância ativa) mostrou melhora nos sintomas por meio do aumento
do tempo para deterioração da tosse de 12,4 semanas (RR = 0,75), da
dispneia de 8,3 semanas (RR = 0,72) e da dor de quatro semanas (RR
= 0,77), quando comparado ao placebo. Esses benefícios sintomáticos
não foram devidos a uso aumentado de radioterapia paliativa ou
medicação concomitante no grupo Cloridrato De Erlotinibe
(substância ativa).

A mediana da sobrevida livre de progressão foi de 9,7 semanas no
grupo Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) (IC 95%, 8,4 a
12,4 semanas), em comparação com 8,0 semanas no grupo placebo (IC
95%, 7,9 a 8,1 semanas), resultando em diferença de 1,7 semana
entre os grupos. A RR para progressão, ajustada para fatores de
estratificação e expressão imunohistoquímica HER1/EGFR, foi de 0,61
(IC 95% 0,51 a 0,73; p lt; 0,001). A porcentagem de pacientes
livres de progressão aos 6 meses foi de 24,5% e 9,3%,
respectivamente, para os braços Cloridrato De Erlotinibe
(substância ativa) e placebo.

A taxa de resposta objetiva por RECIST no grupo Cloridrato De
Erlotinibe (substância ativa) foi de 8,9% (IC 95% 6,4 a 12,0%). A
duração mediana da resposta foi de 34,3 semanas, variando de 9,7 a
57,6+ semanas. Duas respostas (0,9%; IC 95% 0,1 a 3,4) foram
relatadas no grupo placebo. A proporção de pacientes que
apresentaram resposta completa, resposta parcial ou doença estável
foi de 44,0% e 27,5%, respectivamente, para os grupos Cloridrato De
Erlotinibe (substância ativa) e placebo (p = 0,004).

Câncer de pâncreas (Cloridrato De Erlotinibe (substância
ativa) administrado simultaneamente com gencitabina)

A eficácia e a segurança de Cloridrato De Erlotinibe (substância
ativa) em combinação com gencitabina como tratamento de primeira
linha foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo
controlado, em 569 pacientes com câncer de pâncreas localmente
avançado, irressecável ou metastático. Os pacientes foram
randomizados na proporção de 1:1 para receber Cloridrato De
Erlotinibe (substância ativa) (100 ou 150 mg) ou placebo, uma vez
ao dia, em esquema contínuo, mais gencitabina IV (1.000 mg/m2,
Ciclo 1 – Dias 1, 8, 15, 22, 29, 36 e 43 de um ciclo de oito
semanas, Ciclo 2 e ciclos subsequentes – Dias 1, 8 e 15 de um ciclo
de 4 semanas – dose aprovada e esquema para câncer de pâncreas,
vide bula de gencitabina). Cloridrato De Erlotinibe (substância
ativa) ou placebo foi ingerido uma vez ao dia até a progressão da
doença ou toxicidade inaceitável. O objetivo do estudo incluiu
sobrevida global, taxa de resposta e sobrevida livre de progressão
(SLP). A duração da resposta também foi avaliada. O objetivo
primário foi sobrevida. Um total de 285 pacientes foi randomizado
para receber gencitabina mais Cloridrato De Erlotinibe (substância
ativa) (261 pacientes do grupo de 100 mg e 24 pacientes do grupo de
150 mg) e 284 pacientes foram randomizados para receber gencitabina
mais placebo (260 pacientes do grupo de 100 mg e 24 pacientes no
grupo de 150 mg). O pequeno número de pacientes na dose de 150 mg
não permitiu conclusões.

Características basais demográficas e da doença dos pacientes
foram similares entre os dois grupos de tratamento, Cloridrato De
Erlotinibe (substância ativa) 100 mg mais gencitabina ou placebo
mais gencitabina, exceto para uma proporção levemente aumentada de
mulheres no braço Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) (51%)
comparado com o braço placebo (44%). O tempo mediano do diagnóstico
inicial para a randomização foi aproximadamente um mês.
Aproximadamente metade dos pacientes teve performance status (PS)
ECOG basal de 1, e 17% tiveram ECOG PS basal de 2. A maioria dos
pacientes apresentou-se com doença metastática na entrada do estudo
como manifestação inicial do câncer de pâncreas (77% no braço
Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa), 76% no braço
placebo).

A sobrevida foi avaliada na população com intenção de tratamento
com base nos dados de acompanhamento de sobrevida, incluindo 551
óbitos. Os resultados são apresentados para o grupo de dose de 100
mg (504 óbitos). A razão de risco ajustada para óbito no grupo
Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) relativo ao grupo
placebo foi 0,82 (IC 95% 0,69 a 0,98; p = 0,028). A porcentagem de
pacientes vivos aos 12 meses foi de 23,8% no grupo Cloridrato De
Erlotinibe (substância ativa) comparado aos 19,4% no grupo placebo.
O tratamento com Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) esteve
associado a discreto ganho de sobrevida global, estatisticamente
significante. A sobrevida global mediana foi de 6,4 meses no grupo
Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) comparado com 6 meses
no grupo placebo.

A Tabela 2 resume os resultados do estudo.

Tabela 2: Resultados de eficácia do estudo
PA.3

A SLP mediana foi de 3,81 meses (16,5 semanas) no grupo
Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) (IC 95%, 3,58 a 4,93
meses), comparado com 3,55 meses (15,2 semanas) no grupo placebo
(IC 95% 3,29 a 3,75 meses; p = 0,006).

A duração mediana de resposta foi de 23,9 semanas, intervalo de
3,71 a 56+ semanas. A taxa de resposta objetiva (resposta completa
e resposta parcial) foi de 8,6% no grupo Cloridrato De Erlotinibe
(substância ativa) e 7,9% no grupo placebo. A proporção de
pacientes que apresentaram resposta completa, resposta parcial ou
doença estável foi de 59% e 49,4%, respectivamente, para os grupos
Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) e placebo (p =
0,036).

Caractéristicas Farmacológicas

Farmacodinâmica

Erlotinibe potencialmente inibe a fosforilação intracelular do
receptor HER1/EGFR. O receptor HER1/EGFR é expresso na superfície
celular de células normais e de células cancerosas. Nos modelos não
clínicos, a inibição da fosforilação do EGFR resulta em
inibição da proliferação celular e/ou morte celular.

Farmacocinética

Após a dose oral de Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa)
150 mg, o tempo mediano para alcançar o estado de equilíbrio é de
quatro horas, com a concentração plasmática mediana máxima em torno
de 1,995 ng/mL. Antes da próxima dose em 24 horas, a concentração
plasmática mediana mínima é de 1,238 ng/mL. A mediana da ASC
observada durante os intervalos de dose no estado de equilíbrio é
41,300 g*h/mL.

Absorção

Erlotinibe oral é bem absorvido e tem fase de absorção ampliada,
com média de concentrações plasmáticas máximas ocorrendo quatro
horas depois da administração oral. Um estudo em voluntários
saudáveis normais forneceu estimativa de biodisponibilidade de 59%.
A exposição após uma dose oral pode ser aumentada ao ingerir
alimentos.

Depois da absorção, erlotinibe é altamente ligado no sangue, com
aproximadamente 95% ligado aos componentes do sangue,
principalmente proteínas plasmáticas (por exemplo, albumina e
alfa-1 glicoproteína ácida [AAG]), com uma fração livre de
aproximadamente 5%.

Distribuição

Erlotinibe tem um volume médio aparente de distribuição de 232
litros e se distribui para o tecido tumoral em humanos. Em um
estudo em quatro pacientes (três com CPNPC e um com câncer de
laringe) com Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) 150 mg,
por via oral, uma vez ao dia, amostras de tumor de excisões
cirúrgicas, no dia 9 de tratamento, revelaram concentrações de
erlotinibe em média de 1.185 ng/g de tecido. Isso corresponde à
média geral de 63% do estado de equilíbrio observado em
concentrações plasmáticas máximas. Os principais metabólitos ativos
estavam presentes no tumor em concentrações médias de 160 ng/g de
tecido, o que correspondeu à média total de 113% das concentrações
plasmáticas máximas em estado de equilíbrio. Os estudos de
distribuição nos tecidos que usaram radiografia corporal total,
após a administração oral de erlotinibe marcado com [14C] em
camundongos atímicos, com enxertos de tumor HN5, mostraram
distribuição tecidual rápida e extensa, com concentrações máximas
de droga marcada radioativamente (aproximadamente 73% da
concentração no plasma) observada em uma hora.

Metabolismo

Erlotinibe é metabolizado no homem pelas enzimas hepáticas do
citocromo P450, principalmente CYP3A4 e em menor extensão por
CYP1A2. O metabolismo extra-hepático pelo CYP3A4 no intestino,
CYP1A1 no pulmão e CYP1B1 no tecido tumoral potencialmente
contribui para a depuração metabólica de erlotinibe.

Estudos in vitro indicam que aproximadamente 80 a 95%
do metabolismo de erlotinibe é realizado por meio do CYP3A4.
Existem três principais vias metabólicas identificadas:

• O-desmetilação de uma cadeia lateral ou ambas, seguida por
  oxidação para ácidos carboxílicos;
• Oxidação da molécula acetileno seguida por hidrólise em ácido
  aril carboxílico; e
• Hidroxilação aromática da molécula fenil-acetileno.

Os metabólitos principais de erlotinibe produzidos por
O-desmetilação de cada cadeia lateral apresentam potência
comparável à de erlotinibe em ensaios pré-clínicos in
vitro e modelos tumorais in vivo. Eles estão
presentes no plasma em concentrações lt; 10% de erlotinibe e
apresentam farmacocinética semelhante à de erlotinibe.

Excreção

Os metabólitos e traços de erlotinibe são excretados
predominantemente por meio das fezes (gt; 90%), com a eliminação
renal responsável por apenas uma pequena quantidade de uma dose
oral.

Depuração

Uma análise farmacocinética populacional em 591 pacientes que
receberam Cloridrato De Erlotinibe (substância ativa) como
monoterapia mostrou depuração aparente média de 4,47 L/h com
meia-vida mediana de 36,2 horas. Portanto, é esperado que o tempo
para atingir a concentração plasmática em estado de equilíbrio seja
de, aproximadamente, sete ou oito dias. Não foram observadas
relações significativas entre a depuração aparente prevista e
idade, peso, sexo e etnia do paciente.

Fatores do paciente, que se correlacionam com a farmacocinética
de erlotinibe, são bilirrubina total sérica, concentrações de AAG e
tabagismo atual. Concentrações séricas aumentadas de bilirrubinas
totais e concentrações de AAG foram associadas com a depuração
mais lenta de erlotinibe. Fumantes apresentaram depuração mais
rápida de erlotinibe.

Uma segunda análise farmacocinética populacional foi conduzida
incorporando os dados de erlotinibe de 204 pacientes com câncer
pancreático tratados com erlotinibe mais gencitabina. Essa análise
demonstrou que as covariáveis que afetam a depuração de creatinina
nos pacientes do estudo pancreático foram muito similares àqueles
vistos anteriormente na análise farmacocinética do agente isolado.
Não foram identificadas novas covariáveis. A coadministração de
gencitabina não afetou a depuração plasmática de erlotinibe.

Farmacocinética em populações especiais

Não houve nenhum estudo específico em pacientes de faixa etária
pediátrica ou em idosos.

Insuficiência hepática:

Erlotinibe é eliminado principalmente pelo fígado. A exposição a
erlotinibe foi similar em pacientes com a função hepática
moderadamente prejudicada (pontuação de Child-Pugh de 7 – 9)
comparado com pacientes com a função hepática normal, incluindo
pacientes com câncer de fígado primário ou metástases
hepáticas.

Insuficiência renal:

Erlotinibe e seus metabólitos não são significativamente
excretados pelos rins, porque menos de 9% de uma dose única é
excretada na urina. Nenhum estudo clínico foi conduzido em
pacientes com função renal comprometida.

Fumantes:

Um estudo de farmacocinética em indivíduos saudáveis não
fumantes e fumantes de cigarros ativos mostrou que o tabagismo de
cigarro leva à depuração aumentada de erlotinibe e diminui a
exposição ao medicamento (vide item “Interações medicamentosas”). A
ASC0-∞ em fumantes está em torno de 1/3 dos não fumantes (n = 16 em
cada braço dos fumantes e não fumantes). Essa redução de exposição
nos atualmente fumantes é presumidamente devido à indução do
CYP1A1 no pulmão e CYP1A2 no fígado.

Em estudo pivotal de fase III em CPNPC, concluiu-se que o estado
de equilíbrio dos fumantes ativos está em torno de 0,65 μg/mL (n =
16), aproximadamente duas vezes menor que nos ex-fumantes ou
pessoas que nunca fumaram (1,28 μg/mL, n = 108). Esse efeito foi
acompanhado pelo aumento de 24% da depuração plasmática do
erlotinibe.

Em estudo fase I de escalonamento de dose em pacientes CPNPC
fumantes ativos, as análises farmacocinéticas do estado de
equilíbrio indicaram aumento proporcional da dose de exposição a
erlotinibe, quando a dose de Cloridrato De Erlotinibe (substância
ativa) foi aumentada de 150 mg para 300 mg, que é a dose máxima
tolerada. As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio da
dose de 300 mg em fumantes ativos nesse estudo foi de 1,22 μg/mL (n
= 17).

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade:

Evidências de potencial carcinogênico não foram constatadas nos
estudos pré-clínicos. Erlotinibe não se mostrou genotóxico nem
clastogênico em estudos de toxicidade genética. Estudos de
carcinogênese de dois anos, conduzidos com erlotinibe em ratos
e camundongos, com exposições excedendo a exposição terapêutica
humana foram negativos.

Mutagenicidade:

Erlotinibe mostrou-se negativo na série padrão de ensaios de
genotoxicidade.

Comprometimento da fertilidade:

Não foi observado comprometimento da fertilidade em estudos com
ratos machos e fêmeas em doses próximas aos níveis DMT.

Teratogenicidade:

Dados de exames de toxicologia reprodutiva em ratos e coelhos
indicam que, depois da exposição a erlotinibe em doses próximas à
DMT e/ou doses tóxicas para a mãe, existe embriotoxicidade, mas não
houve nenhuma evidência de comprometimento de fertilidade,
teratogenicidade ou anormalidade física pré ou pós-natal ou de
desenvolvimento comportamental. A toxicidade materna em ratos e
coelhos nesses estudos ocorreu em níveis de exposição plasmática
semelhantes às que ocorrem no homem depois de uma dose de 150 mg de
erlotinibe.

Outros:

Os efeitos da administração crônica observados em pelo menos uma
espécie animal ou em pelo menos um estudo incluíram efeitos sobre
córnea (atrofia, ulceração), pele (degeneração folicular e
inflamação, vermelhidão e alopecia), ovário (atrofia), fígado
(necrose hepática), rins (necrose papilar renal e dilatação
tubular) e trato gastrintestinal (esvaziamento gástrico retardado e
diarreia). Houve redução nos valores de eritrócitos,
hematócrito e hemoglobina e aumento dos reticulócitos. Os
leucócitos, principalmente os neutrófilos, ficaram aumentados.
Houve elevações de alanina aminotransferase (ALT),
aspartato minotransferase (AST) e bilirrubinas relacionadas ao
tratamento.

Estudos in vitro de erlotinibe mostraram inibição de
canais hERG em concentrações pelo menos 20 vezes maiores que a
concentração de droga livre no homem em doses terapêuticas. Estudos
em cães não mostraram prolongamento de QT. Uma revisão centralizada
sistemática de dados de ECG de 152 indivíduos de sete estudos com
voluntários saudáveis não mostrou nenhuma evidência de
prolongamento de QT e estudos clínicos não encontraram nenhuma
evidência de arritmias associadas a prolongamento de QT.

Cuidados de Armazenamento do Tarceva

Você deve conservar Tarceva em temperatura ambiente (entre 15 e
30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data
de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.
Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte
em lixo doméstico deve ser evitado.

Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se
disponível.

Caracterísitca física

Os comprimidos revestidos de Tarceva são biconvexos, de cor
branca a amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tarceva

MS – 1.0100.0651.

Farm. Resp.:
Tatiana Tsiomis Díaz – CRF-RJ nº 6942.

Fabricado na Suíça por:
F.Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia.
ou Fabricado para F.Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça.
por Roche S.p.A., Segrate, Itália.

Embalado por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça.

Registrado, importado e distribuído no Brasil
por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2.020 – CEP 22775-109 – Rio de Janeiro –
RJ.
CNPJ 33.009.945/0023-39.

SAC – 0800 7720 289.

Venda sob prescrição médica.

Tarceva, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.