Stocrin Bula

Stocrin

Como o Stocrin funciona?

Stocrin pertence à classe de antirretrovirais denominados
inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (ITRNNs).
Trata-se de um antirretroviral que combate a infecção pelo HIV por
meio da redução da quantidade de vírus no sangue.

Contraindicação do Stocrin

Você não deve tomar Stocrin solução oral se for alérgico a
qualquer um de seus ingredientes. Stocrin não deve ser tomado
com alguns medicamentos listados a seguir em Interações
Medicamentosas.

Como usar o Stocrin

Solução oral

Uso oral.

Stocrin solução oral pode ser tomado com ou sem alimentos.

A dose de Stocrin solução oral deve ser medida utilizando-se a
seringa fornecida na embalagem.

  1. Ao utilizar pela primeira vez, o adaptador deve ser acoplado ao
    gargalo do frasco após a retirada da tampa de segurança e do lacre.
    Pressione o adaptador já fixado ao bocal da seringa contra o
    gargalo do frasco.

  1. Separe a seringa do adaptador. O adaptador deverá estar bem
    encaixado no gargalo para que a tampa de segurança possa ser
    reposta sem retirá-lo.

  1. Com o frasco na posição vertical (gargalo para cima), encaixe a
    ponta da seringa no adaptador.

  1. Inverta o frasco, com a seringa acoplada. Segure o frasco e a
    seringa firmemente com uma das mãos e com a outra puxe o êmbolo até
    um pouco além da marca indicada para a dose necessária. Caso
    formem-se bolhas de ar no interior da seringa, mantenha o frasco
    invertido, empurre o êmbolo lentamente e puxe-o novamente. Repita
    até que não haja mais bolhas de ar.

  1. Para obter a dose exata, mantenha o frasco invertido e empurre
    o êmbolo lentamente até que a parte superior do anel preto (a
    margem mais próxima da ponta da seringa) fique alinhada com a dose.
    Volte o frasco à posição normal e retire a seringa. Lave o
    adaptador e recoloque a tampa de segurança firmemente sobre
    ele.

  1. Antes de administrar a dose da solução oral, certifique-se de
    que o paciente esteja sentado ou em pé. Coloque a ponta da seringa
    dentro da boca, apontando-a na direção da bochecha. Empurre o
    êmbolo suavemente para permitir que o medicamento seja engolido. Se
    o êmbolo for pressionado com muita força, a solução sairá em forma
    de esguicho, o que pode causar sufocação.

  1. Após o uso, lave a seringa em água quente com sabão por pelo
    menos um minuto. Encha a seringa com a água quente com sabão e
    esvazie-a completamente. Repita o procedimento pelo menos três
    vezes. Remova o êmbolo da cânula e lave-os com água quente
    corrente. Se as partes da seringa não estiverem limpas, repita os
    mesmos procedimentos. Deixe as partes secarem completamente antes
    de remontar o conjunto. Não lave a seringa em máquina de lavar
    louça.

Comprimidos

Uso oral.

Stocrin comprimidos pode ser tomado com ou sem alimentos.

Posologia

Solução oral

A dose para adultos ou crianças com peso igual ou superior a 40
kg é de 24 mL da solução oral.

A dose para crianças com peso igual ou menor que 40 kg é
calculada com base no peso e deve ser tomada 1x/dia, conforme
mostrado a seguir.

(Observe que a dose de Stocrin solução oral em mg de efavirenz
não é a mesma que para Stocrin comprimidos).

Stocrin solução oral (30mg/mL)

Peso corporal em kg Crianças 3 a lt; 5
anos
Adultos e crianças gt; 5
anos
13 a lt; 15 12 9
15 a lt; 20  13 10
20 a lt; 25 15 12
25 a lt;32,5 17 15
32,5 a lt; 40 17
gt; 40 24

Seu médico irá lhe fornecer as informações para a dose
correta.

Stocrin deve ser tomado diariamente.

Stocrin nunca deve ser tomado isoladamente para tratar a
infecção pelo HIV; deve ser sempre tomado em combinação com outros
medicamentos anti-HIV.

Comprimidos

A dose para adultos ou crianças com peso igual ou superior a 40
kg é de 600 mg 1x/dia (um comprimido por dia). Stocrin comprimidos
não é indicado para crianças com peso inferior a 40 kg. (Observe
que a dose de Stocrin solução oral em mg de efavirenz não é a mesma
que para Stocrin comprimidos).

Seu médico irá lhe fornecer as informações para a dose correta.
Stocrin deve ser tomado diariamente.

Stocrin nunca deve ser tomado isoladamente para tratar a
infecção pelo HIV; deve ser sempre tomado em combinação com outros
medicamentos anti-HIV.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Stocrin?

Tente não se esquecer de tomar uma dose deste medicamento. Se
você deixou de tomar uma dose, tome a próxima dose o mais rápido
possível, porém sem duplicar a dose. Se precisar de ajuda para
programar os melhores horários de ingestão de seu medicamento, peça
ajuda a seu médico.

Quando a quantidade de Stocrin começar a diminuir, solicite mais
ao seu médico. É muito importante que você não fique sem o
medicamento, pois a quantidade de vírus pode começar a aumentar se
o tratamento for interrompido, mesmo por período curto de tempo, o
que pode dificultar o tratamento da infecção.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Stocrin

Informe ao seu médico sobre qualquer condição médica anterior ou
atual, incluindo doença do fígado (por exemplo, hepatite crônica B
ou C) ou alergias, convulsões, doenças mentais ou abuso de álcool
ou outras substâncias.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Outras considerações

Stocrin deve ser tomado com outros medicamentos que agem contra
o vírus HIV. Se o tratamento com Stocrin for iniciado porque seu
tratamento atual não evitou a multiplicação do vírus, outro
medicamento que você ainda não tomou antes pode ser iniciado ao
mesmo tempo.

Você deve estar ciente de que Stocrin não é uma cura da infecção
pelo HIV e que você pode continuar a desenvolver infecções ou
outras doenças associadas à doença pelo HIV. Você deve continuar
sob os cuidados de seu médico durante o tratamento com Stocrin.

Em alguns pacientes com infecção avançada por HIV (AIDS) e
histórico de infecções oportunistas, podem ocorrer sinais e
sintomas de inflamação das infecções anteriores quando o tratamento
de combinação antirretroviral for iniciado. Além de infecções
oportunistas, também podem ocorrer distúrbios autoimunes (uma
condição que ocorre quando o sistema imune ataca o tecido saudável
do corpo). Informe seu médico imediatamente caso você note
quaisquer sintomas de infecção ou inflamação.

Não se verificou que o tratamento com Stocrin reduza o risco de
transmissão da infecção pelo HIV a outras pessoas por contato
sexual ou contaminação por sangue.

Este medicamento foi prescrito apenas para você. Nunca
ofereça este medicamento a outra pessoa.

Reações Adversas do Stocrin

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos inesperados ou
indesejáveis, denominados efeitos adversos.

Stocrin em geral é bem tolerado. As reações adversas mais
frequentemente relatadas (ocorre em mais de 5% dos pacientes que
utilizam este medicamento) associadas com Stocrin em combinação com
outros medicamentos anti-HIV incluem erupções cutâneas, náusea,
tontura, dor de cabeça e fadiga.

Os efeitos indesejáveis de maior importância são erupções
cutâneas e sintomas do sistema nervoso que incluem tontura,
insônia, sonolência, concentração prejudicada e sonhos
anormais.

Entre em contato com seu médico se apresentar erupções cutâneas,
pois algumas delas podem ser graves; no entanto, na maioria dos
casos, as erupções desaparecem sem modificação do tratamento com
Stocrin. As erupções cutâneas foram mais comuns em crianças do que
em adultos tratados com Stocrin.

Os sintomas do sistema nervoso tendem a ocorrer no início do
tratamento, mas, em geral, diminuem nas primeiras semanas. Se você
apresentá-los, seu médico poderá sugerir que você tome Stocrin na
hora de dormir e com o estômago vazio. Raramente, alguns pacientes
apresentam sintomas mais graves que podem afetar o humor ou a
capacidade de raciocínio.

Esses sintomas incluem depressão, pensamentos suicidas,
comportamento agressivo e pensamentos estranhos. Alguns pacientes
tentaram realmente o suicídio. Esses problemas tendem a ocorrer
mais frequentemente em pacientes com histórico de doença mental.
Sempre informe ao seu médico se apresentar esses sintomas ou
quaisquer efeitos colaterais durante o tratamento com Stocrin.

Nos pacientes tratados com Stocrin, raramente foram relatados
casos de distúrbios de coordenação e equilíbrio, convulsões,
coceira, dor de estômago, visão turva, aumento de mamas em homens,
insuficiência hepática, inflamação do pâncreas, aumento de gordura
em regiões como pescoço, mamas, abdômen, e costas, rubor, tremores,
e zumbido no ouvido.

Podem ocorrer outros efeitos colaterais com Stocrin. Seu médico
possui uma lista mais completa desses efeitos. Informe ao seu
médico imediatamente a ocorrência desses e de outros efeitos
indesejáveis, especialmente os não mencionados nesta bula. Se a
condição persistir ou piorar, procure assistência médica.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Stocrin

Uso na Gravidez e Amamentação

As mulheres não devem engravidar durante o tratamento com
Stocrin e por 12 semanas após seu término.

As mulheres devem avisar seu médico se engravidarem durante o
tratamento com Stocrin.

Se houver a possibilidade de que você fique grávida enquanto
estiver tomando Stocrin, um método anticoncepcional de barreira
confiável deverá ser sempre utilizado com outros métodos de
contracepção incluindo anticoncepcionais orais (pílula) ou outros
anticoncepcionais hormonais (p.ex., implantes, injeção). O
efavirenz pode permanecer em seu sangue por um período de tempo
após o término da terapia. Portanto, você deve continuar utilizando
medidas contraceptivas por 12 semanas após parar de tomar
Stocrin. 

Informe seu médico imediatamente se você está grávida ou tem
intenção de engravidar. Se você está grávida, você deve tomar
Stocrin somente se você e seu médico decidirem que isto é
claramente necessário. Foram observadas malformações em fetos de
animais tratados com Stocrin, os quais receberam doses do
medicamento semelhantes às utilizadas em humanos. Também foram
observadas malformações em bebês de mulheres que tomaram Stocrin
durante a gravidez; portanto, a gravidez deve ser evitada por
mulheres tratadas com Stocrin.

É recomendado que mulheres infectadas pelo HIV não amamentem
seus filhos devido a possibilidade de que seu bebê seja infectado
pelo vírus HIV através do leite materno. Converse com seu médico
sobre a melhor forma de alimentar seu bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Uso Pediátrico

Stocrin não foi adequadamente estudado em crianças com menos de
3 anos de idade ou menos de 13 kg; portanto, o uso de Stocrin para
essa faixa etária não é recomendado.

Dirigir ou operar máquinas

Durante o tratamento com Stocrin foram relatados casos de
tontura, capacidade de concentração prejudicada e sonolência. Se
apresentar esses sintomas, você deve evitar tarefas potencialmente
perigosas como conduzir veículos ou operar máquinas.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da
AIDS e falha no tratamento. 

Composição do Stocrin

Stocrin solução oral 30 mg/mL cada mL
contém:

30 mg de efavirenz como ingrediente ativo.

Ingredientes inativos:

triglicérides de cadeia média, ácido benzóico e aroma de
morango/menta.

Stocrin comprimidos cada comprimido
contém:

600 mg de efavirenz como ingrediente ativo.

Ingredientes inativos:

croscarmelose sódica, celulose microcristalina, laurilsulfato de
sódio, hiprolose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, cera
de carnaúba, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido
férrico amarelo.

Superdosagem do Stocrin

Se ingerir uma grande quantidade de Stocrin entre em
contato com seu médico ou sua clínica. Alguns pacientes que
acidentalmente tomaram 600 mg por dia relataram aumento dos
sintomas do sistema nervoso. Um paciente teve contrações musculares
involuntárias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Stocrin

Efavirenz (substância ativa) pode ser ingerido com ou sem
alimento.

O Efavirenz (substância ativa) é um indutor da CYP3A4 e da
CYP2B6. Outros compostos que são substratos da CYP3A4 ou da CYP2B6
podem ter suas concentrações plasmáticas reduzidas quando
administrados concomitantemente com Efavirenz (substância
ativa).

Medicamentos prolongadores de QT

Há informações limitadas disponíveis sobre o potencial de
interação farmacodinâmico entre Efavirenz (substância ativa) e
medicamentos que prolongam o intervalo QTc. O prolongamento de QT
foi observado durante o uso de Efavirenz (substância ativa).

Considerar alternativas ao Efavirenz (substância ativa) quando
coadministrado com medicamentos de risco conhecido de Torsade
de Pointes
.

Agentes Antirretrovirais Concomitantes

Fosamprenavir cálcico

Para orientações sobre a coadministração com fosamprenavir e
ritonavir, as informações para prescrição de fosamprenavir cálcico
devem ser consultadas.

Atazanavir

O Efavirenz (substância ativa) reduz a exposição ao atazanavir.
Consultar as informações para prescrição para orientações sobre a
coadministração de atazanavir com Efavirenz (substância ativa).

Indinavir

Quando o indinavir em uma dose aumentada (1.000 mg a cada 8
horas) foi administrado com o Efavirenz (substância ativa) (600 mg
1 vez ao dia) a voluntários não infectados, a AUC e a
Cvale do indinavir foram reduzidas em cerca de 33-46% e
39-57%, respectivamente, em comparação com quando indinavir
foi administrado isoladamente na dose padrão (800 mg a cada 8
horas). Diferenças similares na AUC e Cmáx de indinavir
também foram observadas em indivíduos infectados pelo HIV que
receberam indinavir (1000 mg a cada 8 horas) com Efavirenz
(substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) em comparação com
indinavir administrado isoladamente (800 mg a cada 8 horas). A dose
ótima de indinavir, quando administrado em combinação com Efavirenz
(substância ativa), não é conhecida.

Aumentar a dose do indinavir para 1.000 mg a cada 8 horas não
compensa o aumento do metabolismo do indinavir devido ao Efavirenz
(substância ativa).

Quando administrado Efavirenz (substância ativa) 600 mg uma vez
ao dia juntamente com indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 vezes ao dia
em pacientes infectados por HIV-1 (n = 6), a farmacocinética do
indinavir e do Efavirenz (substância ativa) foram geralmente
comparáveis à de voluntários não infectados.

Lopinavir/ritonavir

Uma redução significativa na Cmín do lopinavir foi
observada quando uma combinação de lopinavir/ritonavir foi
coadministrada com Efavirenz (substância ativa) em comparação ao
uso de lopinavir/ritonavir isolado. Deve ser considerado um aumento
na dose de lopinavir/ritonavir cápsulas ou solução oral para
533/133 mg (4 cápsulas ou 6,5 mL) 2 vezes ao dia, administrada com
alimento quando administrada com Efavirenz (substância ativa).
Consulte a informação sobre prescrição de comprimidos de
lopinavir/ritonavir para auxílio na coadministração desta
formulação com Efavirenz (substância ativa).

Darunavir/ritonavir

Quando Efavirenz (substância ativa) (600 mg, 1 vez ao dia) é
administrado em combinação com darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1
vez ao dia), pode resultar em Cmín subótimo de
darunavir. Caso Efavirenz (substância ativa) seja administrado em
combinação com darunavir/ritonavir, deve-se utilizar o esquema
darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 vezes ao dia. Consulte a
informação para prescrição de darunavir/ritonavir para auxílio na
coadministração com Efavirenz (substância ativa).

Maraviroque

AUC12 e a Cmáx do maraviroque (100 mg 2 vezes ao dia)
2 vezes são diminuídas em 45% e 51%, respectivamente, quando
administrado com Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia)
em comparação com o maraviroque administrado isoladamente.
Consultar as informações para prescrição do maraviroque para
orientações sobre a coadministração com Efavirenz (substância
ativa).

Raltegravir

A AUC, Cmáx e Cmín do raltegravir (400 mg,
dose única) diminuíram em 36%, 36% e 21%, respectivamente, quando
administrado com Efavirenz (substância ativa) (600 mg, 1 vez ao
dia) em comparação com raltegravir isoladamente. O mecanismo de
interação é a indução da enzima UGT1A1 pelo Efavirenz (substância
ativa). Não é necessário ajuste de dose para o raltegravir.

Ritonavir

Quando Efavirenz (substância ativa) (600 mg em dose única ao
deitar) e ritonavir (500 mg a cada 12 horas) foram estudados em
voluntários não infectados, a combinação não foi bem tolerada e as
experiências adversas clínicas (por exemplo, tontura, náuseas,
parestesias) e anormalidades laboratoriais (enzimas hepáticas
elevadas) foram mais frequentes. Recomenda-se a monitoração das
enzimas hepáticas quando Efavirenz (substância ativa) for usado em
combinação com o ritonavir.

Saquinavir

Quando o saquinavir (1.200 mg 3 vezes ao dia, na formulação em
cápsula gelatinosa mole) foi administrado com Efavirenz (substância
ativa), a AUC e a Cmáx do saquinavir
foram reduzidas em aproximadamente 62% e 45%-50%,
respectivamente. O uso de Efavirenz (substância ativa) em
combinação com o saquinavir como o único inibidor da protease não é
recomendado.

Inibidores de Protease do HCV

Boceprevir

Quando Efavirenz (substância ativa) (600 mg, 1 vez ao dia) foi
administrado com boceprevir (800 mg, 3 vezes ao dia), a
concentração plasmática mínima de boceprevir foi reduzida
(Cmin ↓ 44%). O desfecho clínico da redução observada
não foi diretamente avaliado.

Telaprevir

A administração concomitante de telaprevir e Efavirenz
(substância ativa) resultou em redução de exposição no estado de
equilíbrio para telaprevir e Efavirenz (substância ativa). Quando
foi administrado telaprevir 1.125 mg a cada oito horas com
Efavirenz (substância ativa) 600 mg, 1 vez ao dia, a AUC,
Cmáx e Cmín de telaprevir foram
reduzidos em 18%, 14% e 25% em relação ao telaprevir 750 mg a cada
oito horas administrado isoladamente e a AUC,
Cmáx e Cmín de Efavirenz (substância
ativa) foram reduzidos em 18%, 24% e 10%. Consultar as informações
para prescrição de telaprevir para orientações sobre a
coadministração com Efavirenz (substância ativa).

Simeprevir

 administração concomitante de simeprevir e Efavirenz
(substância ativa) resultou em significativa redução das
concentrações plasmáticas de simeprevir devido à indução do CYP3A
por Efavirenz (substância ativa), o que pode resultar em perda do
efeito terapêutico de simeprevir. A administração concomitante de
simeprevir com Efavirenz (substância ativa) não é recomendada.

Agentes Antimicrobianos

Rifamicinas

A rifampicina reduziu 26% e 20%, respectivamente, a AUC e a
Cmáx do Efavirenz (substância ativa) em 12
voluntários não infectados. A dose de Efavirenz (substância ativa)
deve ser aumentada para 800 mg/dia quando administrado com a
rifampicina em pacientes com peso maior ou igual a 50 kg. Não é
recomendado ajuste de dose da rifampicina quando administrada com
Efavirenz (substância ativa). Em um estudo que envolveu voluntários
não infectados, o Efavirenz (substância ativa) induziu redução de
32% e 38% da Cmáx e da AUC da rifabutina,
respectivamente, e aumentou a depuração de rifabutina. A rifabutina
não exerceu efeito significativo na farmacocinética do Efavirenz
(substância ativa). Esses dados sugerem que a dose diária de
rifabutina deve ser aumentada 50% quando administrada com o
Efavirenz (substância ativa) e que a dose da rifabutina pode ser
duplicada para esquemas nos quais a rifabutina é administrada duas
ou três vezes por semana em combinação com o Efavirenz (substância
ativa).

Claritromicina

A administração concomitante de 400 mg de Efavirenz (substância
ativa) 1 vez ao dia e 500 mg de claritromicina a cada 12 horas
durante sete dias resultou em efeito significativo do Efavirenz
(substância ativa) na farmacocinética da claritromicina. A AUC e a
Cmáx da claritromicina foram reduzidas em 39% e 26%,
respectivamente, enquanto a AUC e a Cmáx do
hidroximetabólito da claritromicina foram aumentadas 34% e 49%,
respectivamente, quando utilizada em associação com Efavirenz
(substância ativa). A importância clínica dessas alterações nos
níveis plasmáticos da claritromicina não é conhecida. Ocorreu
erupção cutânea em 46% dos voluntários não infectados que recebiam
Efavirenz (substância ativa) e claritromicina. Não é recomendado
ajuste da dose de Efavirenz (substância ativa) quando este for
administrado com a claritromicina. Devem ser consideradas
alternativas à claritromicina.

Agentes Antifúngicos

Voriconazol

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (400 mg VO
1x/dia) com voriconazol (200 mg VO a cada 12 horas) em
voluntários não afetados resultou em uma interação de dois modos. A
AUC e a Cmáx de estado de equilíbrio do voriconazol
diminuíram em 77% e 61%, respectivamente, enquanto AUC e a
Cmáx de estado de equilíbrio do Efavirenz (substância
ativa) aumentaram em 44% e 38%, respectivamente. A coadministração
de doses padrões de Efavirenz (substância ativa) e voriconazol é
contraindicada.

 Após a coadministração de Efavirenz (substância ativa)
(300 mg VO 1 vez ao dia) com voriconazol (300 mg 2 vezes ao dia) em
voluntários não infectados, a AUC e a Cmáx do
voriconazol foram diminuídas em 55% e 36% respectivamente, em
comparação com o voriconazol 200 mg 2 vezes ao dia isoladamente; a
AUC do Efavirenz (substância ativa) foi equivalente, mas a
Cmáx foi diminuída em 14% em comparação com Efavirenz
(substância ativa) 600 mg 1 vez ao dia isoladamente.

Após a coadministração de Efavirenz (substância ativa) (300 mg
VO 1vez ao dia) com voriconazol (400 mg 2 vezes ao dia) em
voluntários não infectados, a AUC do voriconazol foi diminuída em
7% e a Cmáx foi aumentada em 23% em comparação com o
voriconazol 200 mg 2 vezes ao dia isoladamente. Essas diferenças
não foram consideradas clinicamente significativas. A AUC do
Efavirenz (substância ativa) aumentou em 17% e a Cmáx
foi equivalente em comparação com Efavirenz (substância ativa) 600
mg 1 vez ao dia isoladamente.

Quando o Efavirenz (substância ativa) é coadministrado com
voriconazol, a dose de manutenção do voriconazol deve ser aumentada
para 400 mg 2 vezes ao dia e a dose de Efavirenz (substância ativa)
deve ser reduzida em 50%, i.e., para 300 mg 1 vez ao dia. Quando o
tratamento com voriconazol é interrompido, a posologia inicial de
Efavirenz (substância ativa) deve ser restabelecida.

Itraconazol

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg VO 1
vez ao dia) com itraconazol (200 mg VO a cada 12 horas) em
voluntários não infectados diminuiu a AUC, Cmáx, e
Cmín de estado de equilíbrio do itraconazol em 39%, 37%,
e 44%, respectivamente, e do hidroxi-itraconazol em 37%, 35%, e
43%, respectivamente, em comparação com itraconazol administrado
isoladamente. A farmacocinética do Efavirenz (substância ativa) não
foi afetada. Como não se pode fazer nenhuma recomendação de dose
para o itraconazol, deve ser considerado um tratamento antifúngico
alternativo.

Posaconazol

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (400 mg VO 1
vez ao dia) com posaconazol (400 mg VO 2 vezes ao dia) diminuiu a
AUC e a Cmáx do posaconazol e, 50% e 45%
respectivamente, em comparação com posaconazol administrado
isoladamente. O uso concomitante de posaconazol e Efavirenz
(substância ativa) deve ser evitado a menos que o benefício supere
o risco ao paciente.

Agentes Antimaláricos

Atovaquona e cloridrato de proguanil

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez
ao dia) com atovaquona e proguanil (250/100 mg, dose única) reduziu
a AUC e a Cmáx em 75% e 44% para a atovaquona e a AUC em
43% para proguanil por meio da indução da glucoronidação. A
administração concomitante de atovaquona/proguanil e Efavirenz
(substância ativa) deve ser evitada sempre que possível.

Arteméter/lumefantrina

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez
ao dia) com comprimidos de arteméter 20 mg/lumefantrina 120 mg (6
doses de 4 comprimidos por mais de três dias) resultou em
diminuição da exposição (AUC) ao arteméter, dihidroartemisinina
(metabólito ativo do arteméter), e lumefantrina em aproximadamente
51%, 46% e 21%, respectivamente. A exposição ao Efavirenz
(substância ativa) não foi significativamente afetada. Uma vez
que concentrações reduzidas de arteméter, di-hidroartemisinina ou
lumefantrina podem resultar em diminuição da eficácia de
antimaláricos, recomenda-se precaução ao administrar Efavirenz
(substância ativa) concomitantemente com comprimidos de
arteméter/lumefantrina.

Agentes Hipolipemiantes

A coadministração do Efavirenz (substância ativa) com inibidores
da HMG-CoA redutase, atorvastatina, pravastatina, ou sinvastatina
demonstrou reduzir a concentração plasmática da vastatina em
voluntários não infectados. Os níveis de colesterol devem ser
periodicamente monitorados. Podem ser necessários ajustes de dose
das vastatinas.

Atorvastatina

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg VO 1
vez ao dia) com atorvastatina (10 mg VO 1 vez ao dia) em
voluntários não infectados diminuiu a AUC e a Cmáx de
estado de equilíbrio da atorvastatina em 43% e 12%,
respectivamente, da 2- hidróxi atorvastatina em 35% e 13%,
respectivamente, da 4-hidróxi atorvastatina em 4% e 47%,
respectivamente, e dos inibidores ativos totais da HMG-CoA em 34% e
20%, respectivamente, em comparação com a atorvastatina
administrada isoladamente.

Pravastatina

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg VO 1
vez ao dia) com pravastatina (40 mg VO 1 vez ao dia) em voluntários
não infectados diminuiu a AUC e a Cmáx de estado de
equilíbrio da pravastatina em 40% e 18%, respectivamente, em
comparação com a pravastatina administrada isoladamente.

Sinvastatina

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg VO 1
vez ao dia) com sinvastatina (40 mg VO 1 vez ao dia) em voluntários
não infectados diminuiu a AUC e a Cmáx de estado de
equilíbrio da sinvastatina em 69% e 76%, respectivamente, da
sinvastatina ácida em 58% e 51%, respectivamente, dos inibidores
totais ativos da HMG-CoA redutase em 60% e 62%, respectivamente, e
dos inibidores totais da HMG-CoA redutase em 60% e 70%,
respectivamente, em comparação com a sinvastatina administrada
isoladamente. A coadministração de Efavirenz (substância ativa) com
atorvastatina, pravastatina, ou sinvastatina não afetou os valores
de AUC ou Cmáx do Efavirenz (substância ativa). Não é
necessário nenhum ajuste posológico para o Efavirenz (substância
ativa).

Anticoagulantes

Varfarina/Acenocumarol

As concentrações plasmáticas e os efeitos potencialmente
aumentaram ou diminuíram com Efavirenz (substância ativa).

Anticonvulsivantes

Carbamazepina

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg VO 1
vez ao dia) com carbamazepina (400 mg 1 vez ao dia) em voluntários
não infectados resultou em uma interação de dois modos. A AUC, a
Cmáx e a Cmín de estado de equilíbrio da
carbamazepina diminuíram em 27%, 20% e 35%, respectivamente, ao
passo que a AUC, a Cmáx e a Cmín de estado de
equilíbrio do Efavirenz (substância ativa) foram reduzidas em 36%,
21%, e 47%, respectivamente. A AUC, a Cmáx e a
Cmín de estado de equilíbrio do metabólito ativo
carbamazepina epóxido permaneceram inalteradas. Os níveis
plasmáticos da carbamazepina devem ser monitorados periodicamente.
Não há nenhum dado sobre a coadministração de doses mais altas de
qualquer um dos medicamentos; portanto, nenhuma recomendação
posológica pode ser feita, e deve ser considerado um tratamento
anticonvulsivante alternativo.

Outros Anticonvulsivantes: não há nenhum dado disponível sobre
potenciais interações do Efavirenz (substância ativa) com
fenitoína, fenobarbital, ou outros anticonvulsivantes que são
substratos das isoenzimas CYP450. Quando o Efavirenz (substância
ativa) é administrado concomitantemente com estes agentes, existe a
possibilidade de redução ou aumento das concentrações plasmáticas
de cada medicamento; portanto, deve ser realizado monitoramento
periódico dos níveis plasmáticos.

Estudos específicos de interação não foram realizados com
Efavirenz (substância ativa) e vigabatrina ou gabapentina. Não são
esperadas interações clinicamente significativas uma vez que a
vigabatrina e a gabapentina são eliminadas exclusivamente
inalteradas na urina e seria improvável que competissem pelas
mesmas enzimas metabólicas e vias de eliminação do Efavirenz
(substância ativa).

Outras Interações

Medicamentosas Contraceptivos Hormonais

Orais

Quando um contraceptivo oral (etinilestradiol 0,035
mg/norgestimato 0,25 mg 1 vez ao dia) e Efavirenz (substância
ativa) (600 mg 1 vez ao dia) foram coadministrados por 14 dias, o
Efavirenz (substância ativa) não apresentou nenhum efeito sobre as
concentrações de etinilestradiol, porém as concentrações
plasmáticas de norelgestromina e levonorgestrel, metabólitos ativos
do norgestimato, foram acentuadamente diminuídas na presença do
Efavirenz (substância ativa) (64%, 46%, e 82% de redução da AUC,
Cmáx e Cmín, respectivamente da
norelgestromina, e redução de 83%, 80%, e 86% da AUC,
Cmáx, e Cmín, respectivamente do
levonorgestrel). A significância clínica destes efeitos não é
conhecida.

Não se observou nenhum efeito de etinilestradiol/norgestimato
sobre as concentrações plasmáticas do Efavirenz (substância
ativa).

Injetáveis

Existem informações limitadas a respeito de Efavirenz
(substância ativa) e contraceptivos hormonais injetáveis. Em um
estudo de interação medicamentosa de três meses do acetato de
depo-medroxiprogesterona (DMPA) e Efavirenz (substância ativa), os
níveis plasmáticos de progesterona para todos os indivíduos
permaneceram abaixo de 5 ng/mL, consistente com a supressão da
ovulação.

Implantes

A interação entre etonogestrel e Efavirenz (substância ativa)
não foi estudada. Pode-se esperar uma exposição diminuída ao
etonogestrel (indução da CYP3A4), e houve relatos ocasionais de
farmacovigilância de falha contraceptiva com etonogestrel em
pacientes expostos ao Efavirenz (substância ativa).

Imunossupressores

Quando é administrado um imunossupressor metabolizado pela
CYP3A4 (por exemplo, ciclosporina, tacrolimo, ou sirolimo) com
Efavirenz (substância ativa), uma redução da exposição ao
imunossupressor pode ocorrer devido à indução da CYP3A4. Podem ser
requeridos ajustes de dose do imunossupressor. Ao iniciar ou
suspender o tratamento com Efavirenz (substância ativa), é
recomendado acompanhamento da concentração de imunossupressor por
pelo menos 2 semanas (até que a concentração estável seja
atingida).

Metadona

Em um estudo com usuários de drogas injetáveis por via
endovenosa infectados pelo HIV, a administração concomitante de
Efavirenz (substância ativa) e metadona resultou em redução dos
níveis plasmáticos da metadona e em sinais de abstinência de
opiáceos. A dose de metadona foi aumentada em 22%, em média,
para aliviar esses sintomas. Sinais de abstinência devem ser
monitorados nesses pacientes e a dose de metadona deve ser
aumentada conforme necessário para aliviar esses sintomas.

Antidepressivos

Não houve efeitos clinicamente significativos nos parâmetros
farmacocinéticos quando a paroxetina e o Efavirenz (substância
ativa) foram administrados concomitantemente. Não é necessário
ajuste de dose tanto para o Efavirenz (substância ativa) como para
a paroxetina quando esses medicamentos são administrados
concomitantemente. A sertralina não alterou significativamente a
farmacocinética do Efavirenz (substância ativa).

O Efavirenz (substância ativa) reduziu a Cmáx, a C24
e a AUC da sertralina em 28,6%-46,3%. A dose de sertralina deve ser
aumentada quando administrada com o Efavirenz (substância ativa)
para compensar a redução do metabolismo da sertralina pelo
Efavirenz (substância ativa). O aumento da dose da sertralina deve
ser monitorado de acordo com a resposta clínica.

A bupropiona (150 mg, dose única, liberação sustentada) quando
administrada com Efavirenz (substância ativa) (600 mg, 1 vez ao
dia) reduziu a AUC e Cmáx em 55% e 34% respectivamente.
A AUC da hidroxibupropiona não foi alterada e a Cmáx
aumentou em 50% por meio da indução da CYP2B6. Aumentos na dose de
bupropiona devem ser orientados pela resposta clínica, mas não
devem exceder a dose máxima recomendada. Não é necessário ajuste da
dose de Efavirenz (substância ativa).

Cetirizina

A cetirizina não exerceu efeito clinicamente significativo nos
parâmetros farmacocinéticos do Efavirenz (substância ativa). O
Efavirenz (substância ativa) reduziu a Cmáx da
cetirizina para 24%, mas não alterou a AUC desse medicamento. Não
se espera que essas alterações sejam clinicamente significativas.
Ajustes de dose não são necessários nem para o Efavirenz
(substância ativa) nem para a cetirizina quando esses medicamentos
são administrados concomitantemente.

Lorazepam

O Efavirenz (substância ativa) aumentou a Cmáx e a
AUC do lorazepam para 16,3% e 7,3%, respectivamente. É improvável
que a interação farmacocinética do Efavirenz (substância ativa) com
o lorazepam seja clinicamente significativa. Não são necessários
ajustes de dose nem para o Efavirenz (substância ativa) nem para o
lorazepam quando esses medicamentos são administrados
concomitantemente.

Bloqueadores do canal de cálcio

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg VO 1
vez ao dia) com diltiazem (240 mg VO 1 vez ao dia) em voluntários
não infectados reduziu a AUC, Cmáx, e Cmín de
estado de equilíbrio do diltiazem em 69%, 60%, e 63%,
respectivamente; desacetil diltiazem em 75%, 64%, e 62%,
respectivamente; e Nmonodesmetil diltiazem em 37%, 28%, e 37%,
respectivamente, em comparação com diltiazem administrado
isoladamente. Os ajustes de dose de diltiazem devem ser orientados
pela resposta clínica (consultar a bula de diltiazem).

Embora os parâmetros farmacocinéticos de Efavirenz (substância
ativa) tenham sido discretamente aumentados (11%-16%), estas
alterações não são consideradas clinicamente significativas e,
portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose de Efavirenz
(substância ativa) quando administrado com diltiazem.

Não está disponível nenhum dado sobre as potenciais interações
de Efavirenz (substância ativa) com outros bloqueadores do canal de
cálcio que são substratos da enzima CYP3A4 (p.ex., verapamil,
felodipina, nifedipina, nicardipina). Quando o Efavirenz
(substância ativa) é administrado concomitantemente com um destes
agentes, existe um potencial para redução das concentrações
plasmáticas do bloqueador de canal de cálcio. Os ajustes de dose
devem ser orientados pela resposta clínica (consulte a bula do
fabricante correspondente para o bloqueador de canal de
cálcio).

Interação com Teste para Canabinoide

O Efavirenz (substância ativa) não se liga aos receptores de
canabinoide. Foram relatados em exames de triagem resultados falso
positivos de exames de urina para canabinoide em voluntários não
infectados e infectados pelo HIV que receberam Efavirenz
(substância ativa). É recomendada a confirmação de resultados de
exames de triagem positivos para canabinoides por um método mais
específico, como a cromatografia gasosa/espectrometria de
massa.

Interação Alimentícia do Stocrin

A administração de Efavirenz (substância ativa) com
alimentos pode aumentar a exposição ao Efavirenz (substância ativa)
e pode levar a um aumento na frequência de efeitos adversos. Tomar
Efavirenz (substância ativa) com o estômago vazio, de preferência
antes de se deitar, pode ser considerado.

Ação da Substância Stocrin

Resultados de eficácia

Nos estudos clínicos descritos a seguir, a principal medida de
eficácia foi a porcentagem de pacientes com níveis plasmáticos de
RNA do HIV lt; 400 cópias/mL, medidos pelo ensaio monitor de HIV-1
(Amplicor) PCR-TR. O limite inferior de quantificação desse ensaio
é mais baixo do que 400 cópias/mL; portanto, ficou estabelecido
que, para a análise da alteração média em relação ao período basal,
valores abaixo do limite de quantificação seriam considerados 400
cópias/mL. A quantificação de RNA do HIV também foi obtida por um
ensaio de PCRTR, cujo limite inferior era de 50 cópias/mL
(ultrassensível).

Nas análises NC = F (pacientes que não completaram o tratamento
e que foram considerados falha terapêutica) apresentadas, os
pacientes que terminaram o estudo precocemente por qualquer razão
ou que tinham um resultado de RNA do HIV faltante, precedido ou
seguido de um resultado acima do limite de quantificação do ensaio
(gt; 400 cópias/mL) foram considerados falhas terapêuticas. Nas
análises de dados observados, apresentadas nas tabelas abaixo,
considerou-se falha terapêutica quando, no ponto de tempo
especificado, os pacientes sob tratamento apresentavam RNA do HIV
gt; 400 cópias/mL.

Estudo 006: Efavirenz (substância ativa) + indinavir ou
Efavirenz (substância ativa) + zidovudina + lamivudina
versus indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes
nunca tratados com antirretroviral ou já tratados com ITRNs (não
tratados com lamivudina)

O estudo 006 foi um estudo randômico e aberto para avaliar a
supressão de RNA do HIV no plasma por Efavirenz (substância ativa)
em combinação com o indinavir (IDV) ou com a associação zidovudina
(AZT) + lamivudina (3TC) em comparação com a combinação indinavir +
zidovudina + lamivudina em pacientes infectados pelo HIV não
tratados anteriormente com lamivudina, inibidores da protease e
ITRNNs.

Os pacientes receberam um dos três esquemas de tratamento:
Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) + indinavir
(1.000 mg a cada 8 horas) ou Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1
vez ao dia) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150
mg a cada 12 horas) versus indinavir (800 mg a cada 8
horas) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a
cada 12 horas).

São apresentadas as análises referentes aos dados de 48 semanas
de 614 pacientes (média de idade de 36,3 anos [variação de 18 a 64
anos], 58% caucasianos e 86% homens). No período basal, o número
médio de células CD4 era de 342 células/mm3 e o nível
plasmático médio de RNA do HIV, 4,76 log10
cópias/mL.

A figura 1 apresenta a análise NC = F da porcentagem de
pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV lt; 400
cópias/mL. A tabela 1 apresenta, de forma resumida, outros
resultados de eficácia.

Figura 1

RNA Viral – Proporção abaixo de 400 cópias/mL no Plasma.

Tabela 1. Estudo 006 – Resumo dos Principais Resultados
de Eficácia – 48a Semana

Efavirenz (substância ativa) + AZT + 3TC

Efavirenz (substância ativa) + AZT + 3TC

Efavirenz (substância ativa) + IDV

Total de pacientes

202

 (distribuição randômica)

206 206

Pacientes com níveis plasmáticos de RNA do HIV lt; 400
cópias/mL

Observados (n/N)

96,9% (126/130)*

84,4% (92/109)

85,8% (109/127)

 (IC 95%) (85,7, 95,7)

(68,9, 84,8)

(69,0, 83,8)

NC = F (n/N)

61,6% (117/190)*

40,4% (82/203)

47,8% (96/201)

(IC 95%) (54,7, 68,5)

( 33,6, 47,1)

(40,9, 54,7)

Alteração média em relação ao período basal de RNA do
HIV plasmático transformado em log10

(EPM)

Amplicor

-1,98 (0,05)******

-1,67 (0,07) *****

-1,73 (0,06) *****

Ultrassensível

– 2,32 (0,09) ******

-1,76 (0,10) *****

-2,08 (0,09) *****†

Alteração média em relação ao período basal do número de
células CD4 (EPM)

187,04 (11,8)****

152,60 (12,3)***

176,78 (11,3)***

*Diferença estatisticamente significativa (P ≤ 0,05)
entre Efavirenz (substância ativa) + AZT + 3TC e IDV + AZT +
3TC.
**Diferença estatisticamente significativa (P ≤ 0,05)
entre os grupos de tratamento.
***Diferença estatisticamente significativa (P ≤0,05) em
relação ao período basal.
Diferença estatisticamente significativa (P ≤ 0,05)
entre Efavirenz (substância ativa) + IDV e IDV + AZT + 3TC.
IC: Intervalo de Confiança.
NC = F: Não Completou o Estudo = Falha Terapêutica.

Estudo 020: inibidor da protease + dois ITRNs com/sem
Efavirenz (substância ativa) em pacientes já tratados com
ITRN

O estudo 020 foi um estudo randômico, duplo-cego e controlado
com placebo, que envolveu pacientes já tratados com ITRN e não
tratados anteriormente com inibidor de protease e ITRNNs, para
comparar o tratamento quádruplo com Efavirenz (substância ativa) +
indinavir + 2 inibidores da transcriptase reversa análogos de
nucleosídeos versus tratamento triplo com indinavir + 2
ITRNs após 24 semanas de tratamento. Os pacientes receberam
Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) + indinavir
(1.000 mg a cada 8 horas) + 2 ITRNs ou indinavir (800 mg a cada 8
horas) + 2 ITRNs. Dos 327 pacientes (média de idade de 38,5 anos
[variação de 20 a 69 anos], 52% caucasianos, 83% homens), 69%
mudaram seus esquemas de ITRN no início do estudo. No período
basal, o número médio de células CD4 era de 328
células/mm3 e o nível médio de RNA do HIV no plasma,
4,41 log10 cópias/mL.

A figura 2 mostra a análise NC = F da porcentagem de pacientes
que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV lt; 400 cópias/mL na
24a semana. A tabela 2 apresenta, de forma resumida,
outros resultados de eficácia.

Figura 2

RNA Viral – Proporção abaixo de 400 cópias/mL no Plasma.

Tabela 2. Estudo 020 – Resumo dos Principais Resultados
de Eficácia – 24a Semana

 

IDV + AZT + 3TC

Efavirenz (substância ativa) + IDV + AZT +
3TC

Total de pacientes

170

157 (distribuição randômica)

Pacientes com níveis plasmáticos de RNA do HIV lt; 400
cópias/mL

Observados (n/N)

65,2% (86/132)

83,0% (93/112)*

(IC 95%)

(56,6; 73,7)

(75,6; 90,4)

Pacientes com níveis plasmáticos de RNA do HIV lt; 50
cópias/mL Ensaio ultrassensível

Observados (n/N)

47,7% (63/132)

68,8% (77/112)*

(IC 95%)

(38,8; 56,6)

(59,7; 77,8)

NC = F (n/N)

37,5% (63/168)

49,4% (77/156)*

(IC 95%)

(29,9; 45,1)

(41,2; 57,5)

Alteração média em relação ao período basal de RNA do
HIV plasmático transformado em log10 (EPM)

Amplicor

-1,12 (0,08)**

-1,45 (0,08)***

Ultrassensível

-1,72 (0,11)**

-2,25 (0,10)***

Alteração média em relação ao período basal do número de
células CD4 (EPM)

  77 (9,9)**

104 (9,1)***

*Diferença estatisticamente significativa (P ≤ 0,05)
entre os grupos de tratamento.
**Alteração média estatisticamente significativa (P ≤
0,05) em relação ao período basal.
IC: Intervalo de Confiança.
NC = F: Não Completou o Estudo = Falha Terapêutica.

Estudo ACTG 364: Efavirenz (substância ativa) em
combinação com nelfinavir em pacientes já tratados com
ITRN

O estudo ACTG 364 foi um estudo com duração de 48 semanas,
duplo-cego, randômico, controlado com placebo, que envolveu 196
pacientes infectados pelo HIV já tratados com ITRN (média de idade
de 41 anos [variação de 18 a 76 anos], 74% caucasianos, 88%
homens). Os pacientes receberam ITRNs em combinação com Efavirenz
(substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) ou nelfinavir (NFV; 750 mg
3 vezes ao dia), ou Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao
dia) + nelfinavir. Ao serem admitidos no estudo, todos os pacientes
foram designados para um novo esquema aberto com ITRN, dependendo
da sua experiência anterior de tratamento com esses
antirretrovirais. A tabela 3 apresenta, de forma resumida, os
resultados globais de eficácia.

Tabela 3. ACTG 364 – Resumo dos Principais Resultados de
Eficácia – 48a Semana

**Diferença estatisticamente significativa (P ≤ 0,05)
em relação ao período basal.
***Diferença estatisticamente significativa entre os
grupos com NFV e com Efavirenz (substância ativa) (P ≤ 0,05).
As análises excluem os dados de acompanhamento obtidos
após o término do tratamento.
††Diferença estatisticamente significativa entre os
grupos com NFV e com Efavirenz (substância ativa) + NFV (P
≤0,05).
IC: Intervalo de Confiança.
NC = F: Não Completou o Estudo = Falha Terapêutica.

Outros Estudos

Estudo 003

Em uma fase piloto desse estudo, 32 pacientes (75% já tratados
com ITRN) foram designados de modo randômico para receber placebo
(10) ou monoterapia (22) com 200 mg de Efavirenz (substância ativa)
1 vez ao dia durante duas semanas. Em dois grupos que receberam 200
mg de Efavirenz (substância ativa) 1 vez ao dia como monoterapia
durante duas semanas, os níveis plasmáticos médios de RNA do HIV
medidos pelo ensaio Amplicor foram reduzidos para 1,67
log10 cópias/mL em relação a 5,02 log10
cópias/mL no período basal (98% de supressão) e para 1,52
log10 cópias/mL em relação a 5,21 log10
cópias/mL no período basal (97% de supressão), respectivamente.

Observou-se aumento de células CD4 de 98 ± 57,5
células/mm3; no grupo placebo não houve alteração. Em
uma segunda fase deste estudo, 59 pacientes (63% já tratados com
ITRN, 19% já tratados com lamivudina) foram designados de modo
randômico para receber Efavirenz (substância ativa) (200 mg 1 vez
ao dia, aumentados a seguir para 600 mg 1 vez ao dia) e
indinavir (800 mg ou 1.000 mg a cada 8 horas, aumentados a seguir
para 1.000 mg a cada 8 horas para todos os pacientes). Entre os
pacientes designados de modo randômico para receber Efavirenz
(substância ativa) mais indinavir, a proporção de pacientes com RNA
do HIV lt; 400 cópias/mL na análise NC = F foi de 67,2% na
72a semana. A taxa de resposta foi semelhante,
independentemente de tratamento anterior com ITRN.

Estudo 005

Estudo duplo-cego, controlado com placebo, de variação de dose,
que avaliou a segurança e a eficácia de Efavirenz (substância
ativa) em combinação com a zidovudina e a lamivudina em 137
pacientes infectados pelo HIV-1 não tratados anteriormente com
antirretroviral. No período basal, o número médio de células CD4
era de 367 células/mm3 e o RNA do HIV no plasma, 4,72
log10 cópias/mL. Os pacientes foram designados de modo
randômico para receber 200 mg, 400 mg ou 600 mg de Efavirenz
(substância ativa) ou placebo equivalente em combinação com
zidovudina (300 mg2 vezes ao dia) e lamivudina (150 mg 2
vezes ao dia).

Na 16a semana, a taxa de resposta observada
(porcentagem lt; 400 cópias de RNA do HIV/mL) nos grupos tratados
com Efavirenz (substância ativa) foi significativamente mais alta
do que nos grupos do placebo (zidovudina + lamivudina) e variou de
88,9% a 93,5% em todos os grupos de tratamento com Efavirenz
(substância ativa) versus 44,4% no grupo controle. A
análise NC = F da taxa de resposta foi significativamente superior
à do placebo e variou de 72,7% a 80,6% em todos os grupos de
tratamento com Efavirenz (substância ativa) versus 36,4%
no grupo controle. O número de células CD4 aumentou
significativamente em todos os grupos de tratamento; não foram
observadas diferenças estatisticamente significativas entre os
quatro grupos de tratamento.

Em uma extensão de longo prazo do estudo 005, em andamento,
todos os 11 pacientes originalmente designados de modo randômico
para receber 600 mg de Efavirenz (substância ativa) – cujos níveis
plasmáticos de RNA do HIV situavam-se abaixo do limite de detecção
na 16a semana e para os quais estão disponíveis
resultados de 36 semanas – mantiveram níveis plasmáticos de RNA do
HIV inferiores a 400 cópias/mL.

Estudo AI266922:

O Estudo AI266922 foi um estudo aberto para avaliar a
farmacocinética, a segurança, a tolerabilidade e a atividade
antiviral de Efavirenz (substância ativa) em combinação com
didanosina e entricitabina em pacientes pediátricos nunca tratados
com antirretroviral e tratados com antirretroviral. Trinta e sete
pacientes de 3 meses a 6 anos de idade (mediana de 0,7 anos) foram
tratados com Efavirenz (substância ativa).

No basal, a mediana de RNA do HIV-1 no plasma foi de 5,88 log10
cópias/mL, a mediana da contagem de células CD4+ foi de 1144
células/mm, e a mediana da porcentagem de células CD4+ foi de
25%.

O tempo mediano na terapia do estudo foi de 132 semanas; 27% dos
pacientes descontinuaram antes da Semana 48. Utilizando uma análise
ITT, as proporções globais de pacientes com RNA de HIV lt; 400
cópias/mL e lt; 50 cópias/mL na Semana 48 foram de 57% (21/37) e
46% (17/37), respectivamente. O aumento mediano em relação ao basal
na contagem de células CD4+ em 48 semanas foi de 215
células/mm3 e o aumento mediano da porcentagem de
células CD4+ foi de 6%.

Estudo PACTG 1021:

O Estudo PACTG 1021 foi um estudo aberto para avaliar a
farmacocinética, a segurança, a tolerabilidade, e a atividade
antiviral de Efavirenz (substância ativa) em combinação com
didanosina e entricitabina em pacientes pediátricos nunca tratados
com terapia antirretroviral. Quarenta e três pacientes de 3 meses a
21 anos de idade (mediana de 9,6 anos) foram tratados com Efavirenz
(substância ativa). No período basal, a mediana de RNA de HIV 1 no
plasma foi de 4,8 log10 cópias/mL, a mediana de contagem de células
CD4+ foi de 367 células/mm3, e a mediana da porcentagem
de células CD4+ foi de 18%.

O tempo mediano em terapia do estudo foi de 181 semanas; 16% dos
pacientes descontinuaram antes da Semana 48. Utilizando uma análise
ITT, as proporções globais de pacientes com RNA de HIV lt; 400
cópias/mL e lt; 50 cópias/mL na Semana 48 foram de 77% (33/43) e
70% (30/43), respectivamente. O aumento mediano em relação ao basal
nas contagens de células CD4+ em 48 semanas de terapia foi de 238
células/mm3 e o aumento mediano na porcentagem de
células CD4+ foi de 13%.

Estudo PACTG 382:

O Estudo PACTG 382 foi um estudo aberto para avaliar a
farmacocinética, a segurança, a tolerabilidade, e a atividade
antiviral de Efavirenz (substância ativa) em combinação com
nelfinavir e um ITRN em pacientes pediátricos nunca tratados com
antirretrovirais e tratados com ITRNs. Cento e dois pacientes de 3
meses a 16 anos de idade (mediana de 5,7 anos) foram tratados com
Efavirenz (substância ativa). Oitenta e sete por cento dos
pacientes haviam recebido terapia antirretroviral prévia. No
período basal, a mediana de RNA de HIV-1 no plasma foi de 4,57
log10 cópias/mL, a mediana de contagem de células CD4+ foi de 755
células/mm3, e a mediana da porcentagem de células CD4+
foi de 30%.

O tempo mediano recebendo a terapia do estudo foi de 118
semanas; 25% dos pacientes descontinuaram antes da Semana 48.
Utilizando uma análise ITT, a proporção global de pacientes com RNA
de HIV lt; 400 cópias/mL e lt;50 cópias/mL na Semana 48 foram de
57% (58/102) e 43% (44/102), respectivamente. O aumento mediano em
relação ao período basal da contagem de células CD4+ em 48 semanas
de terapia foi de 128 células/mm3 e o aumento mediano da
porcentagem de células CD4+ foi de 5%.

Características farmacológicas

Mecanismo de Ação

O Efavirenz (substância ativa) é um inibidor seletivo não
nucleosídeo da transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência
humana tipo 1 (HIV-1). O Efavirenz (substância ativa) é um inibidor
não competitivo da transcriptase reversa (TR) do HIV-1 no que diz
respeito à matriz e trifosfatos básicos ou nucleosídeos, com um
pequeno componente de inibição competitiva. A transcriptase reversa
do HIV tipo 2 e as DNA polimerases α, ß, ϒ e δ de células humanas
não são inibidas por concentrações do Efavirenz (substância ativa)
muito acima daquelas atingidas clinicamente.

Farmacocinética

Absorção

Concentrações plasmáticas máximas de 1,6-9,1 μM de Efavirenz
(substância ativa) foram alcançadas cerca de 5 horas após doses
únicas de 100 mg a 1.600 mg, administradas por via oral a
voluntários não infectados. Com doses de até 1.600 mg, foram
observados aumentos da Cmáx e da AUC relacionados à
dose; os aumentos não chegaram a ser proporcionais, sugerindo
redução da absorção com doses mais altas. O tempo até a obtenção de
concentrações plasmáticas máximas (3-5 horas) não foi alterado
após administração múltipla e as concentrações plasmáticas em
estado de equilíbrio foram alcançadas em 6-7 dias.

Em pacientes infectados pelo HIV-1, a Cmáx, a
Cmín e a AUC médias em estado de equilíbrio foram
lineares com doses de 200 mg, 400 mg e 600 mg ao dia. Em 35
pacientes que receberam 600 mg de Efavirenz (substância ativa) 1
vez ao dia, a Cmáx e a Cmín em estado de
equilíbrio foram de 12,9 μM e de 5,6 μM, respectivamente, e a AUC
foi de 184 μM•h.

Em voluntários adultos não infectados, a Cmáx e
a AUC de uma dose de 240 mg da solução oral de Efavirenz
(substância ativa) foram 78% e 97%, respectivamente, dos valores
obtidos quando Efavirenz (substância ativa) foi administrado em
cápsulas duras de 200 mg.

Efeito de alimentos na absorção oral: a biodisponibilidade de
uma dose única de 600 mg de Efavirenz (substância ativa) em
voluntários não infectados aumentou 22% e 17%, respectivamente,
quando administrada com uma refeição com alto teor de gordura ou
com uma refeição de composição normal em relação à
biodisponibilidade da dose de 600 mg administrada em jejum.
Efavirenz (substância ativa) pode ser administrado com ou sem
alimentos.

Distribuição

O Efavirenz (substância ativa) liga-se intensamente
(aproximadamente 99,5%-99,75%) às proteínas plasmáticas humanas,
principalmente à albumina. Em pacientes infectados pelo HIV-1 (N =
9) que receberam 200 mg a 600 mg de Efavirenz (substância ativa) 1
vez ao dia durante pelo menos um mês, as concentrações no líquor
variaram de 0,26% a 1,19% (média de 0,69%) da concentração
plasmática correspondente. Essa proporção é aproximadamente três
vezes maior do que a fração não ligada às proteínas (livre) de
Efavirenz (substância ativa) no plasma.

Metabolismo

Estudos em seres humanos e estudos in vitro nos quais
foram utilizados microssomos hepáticos humanos demonstraram que o
Efavirenz (substância ativa) é metabolizado principalmente pelo
sistema do citocromo P450 em metabólitos hidroxilados, que sofrem
glicuronidação subsequente. Esses metabólitos são essencialmente
inativos contra o HIV- 1. Os estudos in vitro sugerem que
a CYP3A4 e a CYP2B6 são as principais isoenzimas responsáveis pelo
metabolismo do Efavirenz (substância ativa). Os estudos in
vitro
mostraram que o Efavirenz (substância ativa) inibiu as
isoenzimas CYP 2C9, 2C19 e 3A4 com valores de Ki (8,5-17 μM) na
faixa das concentrações de Efavirenz (substância ativa) observadas
no plasma. Em estudos in vitro, o Efavirenz (substância
ativa) não inibiu a CYP2E1 e inibiu a CYP2D6 e a CYP1A2 (valores de
Ki de 82-160 μM) apenas em concentrações muito acima das alcançadas
clinicamente.

A exposição plasmática do Efavirenz (substância ativa) pode ser
aumentada em pacientes com a variante genética homozigota G516T da
isoenzima CYP2B6. As implicações clínicas dessa associação são
desconhecidas; no entanto, o potencial para um aumento de
frequência e gravidade de eventos adversos associados ao Efavirenz
(substância ativa) não pode ser excluído.

O Efavirenz (substância ativa) demonstrou induzir as enzimas do
citocromo P450, o que resulta na indução do seu próprio
metabolismo. Doses múltiplas de 200-400 mg ao dia durante 10 dias
resultaram em acúmulo menor do que o previsto (22%-42% mais baixo)
e em meia-vida terminal mais curta, de 40-55 horas (meia-vida da
dose única: de 52-76 horas). Espera-se que o grau de indução da
CYP3A4 seja semelhante entre uma dose de 400 mg e outra de 600 mg
de Efavirenz (substância ativa) com base nos estudos de interação
farmacocinética, nos quais doses diárias de 400 mg ou 600 mg de
Efavirenz (substância ativa), em combinação com o indinavir, não
pareceram causar redução adicional da AUC do indinavir em
comparação com uma dose de 200 mg de Efavirenz (substância
ativa).

Eliminação

O Efavirenz (substância ativa) tem meia-vida terminal
relativamente longa: de 52 a 76 horas após doses únicas e de 40 a
55 horas após doses múltiplas. Aproximadamente 14%-34% de uma dose
de Efavirenz (substância ativa) marcado radioativamente foi
recuperada na urina e menos de 1% da dose foi excretada na urina
como Efavirenz (substância ativa) inalterado.

Farmacodinâmica

Sensibilidade in vitro do HIV

O significado clínico da sensibilidade do HIV-1 ao
Efavirenz (substância ativa) in vitro não foi
estabelecido. A atividade antiviral do Efavirenz (substância ativa)
in vitro foi avaliada em linhagens celulares
linfoblastoides, em células mononucleares do sangue periférico
(CMSPs) e em culturas de macrófagos/monócitos enriquecidas a partir
de CMSPs.

A concentração inibitória de 90%-95% (CI90-95) do Efavirenz
(substância ativa) para cepas do tipo selvagem adaptadas em
laboratório e para isolados clínicos variou de 1,7 a ≤ 25 nM. A
potência do Efavirenz (substância ativa) contra variantes com
mutações de S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L ou variantes com
substituições de aminoácidos no gene da protease foi semelhante à
observada contra o tipo selvagem. Foi observada resistência modesta
(inferior a nove vezes) contra variantes com as mutações A98G,
K101E, V106A, Y188C ou G190A.

As mutações pontuais que levaram à resistência mais alta
aparente à inibição pelo Efavirenz (substância ativa) in
vitro
foram L100I (resistência de 17 a 22 vezes) e K103N
(resistência de 18 a 33 vezes). As seguintes variantes de múltiplos
pares de base, que sofreram mutação que codificam as TRs com uma ou
mais substituições de aminoácidos, mostraram aumento da resistência
ao Efavirenz (substância ativa) in vitro em relação ao
tipo selvagem: S48T + G190S (97 vezes), Y181C + K103N (133 vezes),
G190A + K103N (130 vezes), Y188L (140 a 500 vezes), K101E + K103N
(500 vezes) e L100I + K103N (gt; 1.000 vezes).

O Efavirenz (substância ativa) demonstrou atividade sinérgica em
cultura celular em associação com os inibidores da transcriptase
reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs), zidovudina (AZT) ou
didanosina (ddl), ou com o indinavir, um inibidor da protease.

Eletrofisiologia cardíaca

O efeito de Efavirenz (substância ativa) no intervalo QTc foi
avaliada em um estudo aberto, com controle positivo e placebo, com
sequência fixa única de 3 períodos, cruzamento de 3 tratamentos em
58 indíviduos saudáveis enriquecidos para polimorfismos CYP2B. A
média Cmáx de Efavirenz (substância ativa) em indíviduos
com genótipo *6/*6 da CYP2B6 seguidos da administração da dose
diária de 600 mg durante 14 dias foi de 2,25 vezes a média
Cmáx observada em indivíduos com genótipo *1/*1 da
CYP2B6. A relação positiva entre a concentração de Efavirenz
(substância ativa) e a prolongação de QTc foi observada. Baseado na
relação concentração/QTc, a média de prolongação QTc e o seu limite
superior de 90% de intervalo de confiança foi de 8,7 ms e 11,3 ms
em indivíduos com genótipo *6/*6 da CYP2B6 seguido da administração
da dose diária de 600 mg durante 14 dias.

Resistência ao Medicamento

A potência do Efavirenz (substância ativa) em cultura
celular contra variantes virais com substituições de aminoácidos
nas posições 48, 108, 179, 181 ou 236 na TR ou variantes com
substituições de aminoácidos na protease foi semelhante à observada
contra cepas virais do tipo selvagem. As substituições isoladas que
levaram à resistência mais alta ao Efavirenz (substância ativa) em
cultura celular correspondem a uma alteração leucina-paraisoleucina
na posição 100 (L100I, resistência de 17 a 22 vezes) e uma
lisina-paraasparagina na posição 103 (K103N, resistência de 18 a 33
vezes). Foi observada perda de sensibilidade superior a 100
vezes contra variantes do HIV que expressam K103N além de outras
substituições de aminoácidos na TR.

K103N foi a substituição na TR mais frequentemente observada em
isolados virais de pacientes que apresentaram rebote significativo
da carga viral durante estudos clínicos que avaliaram o Efavirenz
(substância ativa) em combinação com o indinavir ou a associação
zidovudina + lamivudina. Também foram observadas substituições nas
posições 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 da TR, porém em
menor frequência e muitas vezes somente em combinação com K103N. O
padrão de substituição de aminoácidos na TR associado com
resistência ao Efavirenz (substância ativa) foi independente de
outras medicações antivirais usadas em combinação com o Efavirenz
(substância ativa).

Resistência Cruzada a Outros Agentes
Antivirais

Os perfis de resistência cruzada para o Efavirenz (substância
ativa), a nevirapina e a delavirdina em cultura celular mostraram
que a substituição de K103N confere perda de sensibilidade aos três
inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (ITRNNs). Dois
de três isolados clínicos resistentes à delavirdina examinados
apresentavam resistência cruzada ao Efavirenz (substância ativa) e
continham a substituição de K103N. Um terceiro isolado com
substituição na posição 236 da TR não apresentou resistência
cruzada ao Efavirenz (substância ativa).

Isolados virais recuperados de CMSPs de pacientes envolvidos em
estudos clínicos com o Efavirenz (substância ativa) e que mostraram
evidência de falha terapêutica (rebote da carga viral) foram
avaliados quanto à sensibilidade aos ITRNNs. Treze isolados
anteriormente caracterizados como resistentes ao Efavirenz
(substância ativa) foram também resistentes à nevirapina e à
delavirdina. Observou-se que cinco desses isolados resistentes aos
ITRNNs apresentavam substituição na posição K103N ou uma
substituição valina-para-isoleucina na posição 108 (V108I) na TR.
Três dos isolados testados que não apresentaram resposta ao
tratamento com o Efavirenz (substância ativa) permaneceram
sensíveis ao Efavirenz (substância ativa) em cultura celular e
também foram sensíveis à nevirapina e à delavirdina.

O potencial de resistência cruzada entre o Efavirenz (substância
ativa) e os inibidores da protease é baixo devido a diferentes
alvos enzimáticos envolvidos. O potencial de resistência cruzada
entre o Efavirenz (substância ativa) e os ITRNs é baixo em função
dos diferentes locais de ligação no alvo e mecanismos de ação.

Cuidados de Armazenamento do Stocrin

Conserve o frasco de Stocrin fechado e em temperatura entre
15o a 30oC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por um mês.

Características físicas

Solução oral

Stocrin solução oral apresenta-se na forma líquida com aspecto
transparente a ligeiramente amarelo.

Comprimidos

Stocrin 600 mg comprimido amarelo, com forma capsular
modificada, de um lado gravado “225” e do outro plano.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Stocrin

MS 1.0029.0018

Farm. Resp.:

Fernando C. Lemos
CRF-SP nº 16.243

Registrado e importado por:

Merck Sharp amp; Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 – Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil

MSD On Line 0800-0122232
E-mail: online@merck.com

Stocrin, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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