Stivarga Bula

Stivarga


Como o Stivarga funciona?

Stivarga é um medicamento utilizado para o tratamento do câncer
através da lentificação do processo de crescimento e disseminação
das células cancerosas e interrupção do suprimento de sangue que
mantêm o crescimento das células do câncer.

Contraindicação do Stivarga

Não há contraindicação para o uso de Stivarga.

Como usar o Stivarga

Sempre tome Stivarga exatamente como seu médico o instruiu a
fazer.

Verifique com o médico se tiver alguma dúvida.

Instruções para uso/manuseio

Pressione a tampa com sistema de fechamento a prova de crianças
para baixo de acordo com as instruções da tampa enquantogira a
mesma para a esquerda. O dessecante contido no frasco não deve ser
ingerido.

Uso oral.

A dose diária recomendada em adultos é de 4 comprimidos
revestidos de Stivarga contendo 40mg cada, (160mg de
regorafenibe) ingeridos via oral, em uma única tomada, uma vez por
dia durante 3 semanas, seguido por 1 semana sem terapia.

Este é um ciclo do tratamento de 4 semanas.

Seu médico poderá modificar a dosagem. Você deve tomar a dose de
Stivarga prescrita pelo seu médico para você.

Os comprimidos de Stivarga devem ser ingeridos inteiros com
água, na mesma hora todos os dias, após refeição leve que contenha
menos que 30% de gordura.

Exemplo de refeição leve (poucagordura) inclui uma xícara de
cereal, 250mL ou um copo de leite desnatado, uma torrada comgeleia,
suco de maçã e uma xícara de café ou chá (520 calorias, 2g
degordura, 17g de proteína, 93g de carboidrato). Você não deve
tomar Stivarga junto com suco de toranja
(“grapefruit”).

Seu médico pode precisar reduzir sua dose ou pode decidir
interromper ou descontinuar permanentemente o tratamento, se
necessário. Normalmente você irá tomar Stivarga enquanto você
estiver sendo beneficiado e não sofrer reações adversas
inaceitáveis.

Stivarga é eliminado principalmente pelo fígado. Não é
necessário ajuste de dose se a função do seu fígado estiver
levemente ou moderadamente comprometida. Se a função do seu fígado
estiver levemente ou moderadamente comprometida, seu médico irá
manter cuidadoso monitoramento enquanto você estiver sendo tratado
com Stivarga. Se a função do seu fígado estivergravemente
comprometida, você não deve ser tratado com Stivarga, uma vez que
não há dados sobre o uso de Stivarga em pacientes com função do
fígadogravemente comprometida.

Não é necessário ajuste de dose se a função dos seus rins
estiver levemente, moderadamente ougravemente comprometida.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.


O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Stivarga?

Se esquecer de tomar Stivarga Se você esquecer de tomar uma
dose, tome-a, no mesmo dia, assim que você se lembrar.

Não tome duas doses de Stivarga no mesmo dia para compensar a
dose esquecida no dia anterior. Informe ao seu médico sobre
qualquer dose esquecida. No caso de vômito após a administração de
Stivarga, você não deve ingerir comprimidos adicionais.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Stivarga

Informações ao paciente

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as
informações contidas na bula, verificar o prazo de validade e a
integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos
para qualquer consulta que se faça necessária.

Leia com atenção as informações presentes na bula antes
de usar o produto, pois ela contém informações sobre os benefícios
e os riscos associados ao uso do produto.

Você também encontrará informações sobre o uso adequado
do medicamento.

Fale com seu médico antes de usar Stivarga.

Advertências e Precauções

Se você tem qualquer problema no fígado, incluindo síndrome de
Gilbert com sinais como: coloração amarelada da pele e do branco
dos olhos, urina escura, confusão e/ou desorientação. O tratamento
com Stivarga pode aumentar o risco de problemas no fígado. Seu
médico irá solicitar exames sanguíneos para monitorar a função do
fígado antes e durante o tratamento com Stivarga. Se a função do
seu fígado está gravemente comprometida, você não deve ser tratado
com Stivarga, uma vez que não há dados sobre o uso de Stivarga em
pacientes com comprometimento grave das funções do fígado.

Se você tiver uma infecção com sinais como febre alta, tosse
grave com ou sem aumento da produção de muco (escarro), dor de
garganta grave, falta de ar, queimação/dor ao urinar, secreção ou
irritação vaginal incomum, vermelhidão, inchaço e/ou dor em
qualquer parte do corpo. O seu médico pode
interromper temporariamente o seu tratamento.

Se você teve ou tem qualquer problema de sangramento e se você
estiver tomando varfarina, femprocumona ou outro medicamento que
afina o sangue para prevenir coágulos sanguíneos. O tratamento com
Stivarga pode aumentar o risco de sangramento. Antes de iniciar o
uso de Stivarga seu médico poderá solicitar a realização de exames
de sangue. Stivarga pode causar sangramento grave no sistema
digestório tal como no estômago, garganta, reto ou intestino, nos
pulmões, rins, boca, vagina e/ou cérebro. Procure auxílio médico
imediatamente se você apresentar os seguintes sintomas: presença de
sangue nas fezes ou presença de fezes escuras, presença de sangue
na urina, dor de estômago, tosse/vômito com sangue.

Se você tiver problemas graves de estômago e intestino, seu
médico poderá decidir descontinuar o tratamento com Stivarga.
Procure auxílio médico imediatamente se você apresentar os
seguintes sintomas: forte dor de estômago ou de intestino, ou que
não melhora, vômito com sangue, fezes vermelhas ou
escuras. 

Se você tem dor no peito ou tem qualquer problema cardíaco.
Antes de iniciar o uso de Stivarga e durante o tratamento, seu
médico irá verificar as condições de funcionamento do seu coração.
Procure auxílio médico imediatamente se você apresentar os
seguintes sintomas, uma vez que podem ser sinais de ataque cardíaco
ou diminuição do fluxo sanguíneo para o coração: desconforto no
peito ou dor que pode espalhar-se do seu peito para seus ombros,
braços, costas, pescoço, dentes, mandíbula ou estômago, e pode vir
e ir; encurtamento da respiração, súbito surto de suor frio, pele
fria e úmida, sensação de tontura ou desmaio.

Se você desenvolver dor de cabeça grave e persistente,
distúrbios visuais, convulsões ou estado mental alterado (como
confusão mental, perda de memória ou perda de orientação), que pode
ser associada com aumento da pressão sanguínea, contate seu médico
imediatamente.

Se você tem pressão sanguínea alta (hipertensão), Stivarga pode
aumentar sua pressão sanguínea. Seu médico irá monitorar sua
pressão sanguínea antes e durante o tratamento, e poderá prescrever
medicamento para tratar a hipertensão.

Se você foi recentemente submetido ou será submetido a
procedimento cirúrgico, Stivarga pode afetar a cicatrização, e o
tratamento deve ser temporariamente interrompido antes do
procedimento cirúrgico e até a cicatrização dos ferimentos.

Se você tiver problemas de pele, Stivarga pode causar
vermelhidão, dor, inchaço, bolhas nas palmas das mãos ou nas solas
dos pés ou espessamento da camada exterior da pele. Se você notar
quaisquer alterações contate seu médico. Para tratar os sintomas,
seu médico pode recomendar o uso de cremes e/ou o uso de palmilhas
e luvas. Se você apresentar essas reações adversas, seu médico pode
alterar a dose ou interromper o tratamento até que sua condição
melhore.

Antes de utilizar Stivarga informe ao seu médico se
qualquer uma das condições descritas acima se aplica a você. Você
pode precisar de tratamento para os casos descritos e podem ser
feitos testes adicionais.

Reações Adversas do Stivarga

Como qualquer medicamento, Stivarga pode causar reações
adversas, no entanto, nem todos os pacientes apresentam tais
reações. Este medicamento também pode afetar os resultados de
alguns exames de sangue.

As reações adversas mais graves em pacientes recebendo
Stivarga para as quais um desfecho fatal foi observado
foram:

  • Lesão grave do fígado, sangramento, perfuração gastrintestinal
    e infecção.

Informe ao seu médico imediatamente se você tiver
qualquer um dos sintomas abaixo:

  • Problemas no fígado.

O tratamento com Stivarga pode aumentar o risco de
problemas no fígado. Entre em contato imediatamente com seu médico
se você notar:

  • Coloração amarelada da pele e do branco dos olhos;
  • Urina escura;
  • Náusea ou vômito;
  • Confusão e/ou desorientação.

Estes podem ser sinais de lesão grave do fígado.

Reações adversas de infecção

O tratamento com Stivarga pode aumentar o risco de
infecções, especialmente do trato urinário, nariz, garganta e
pulmão. O tratamento com Stivarga também pode aumentar o risco de
infecções fúngicas da membrana mucosa, da pele ou do corpo. Entre
em contato imediatamente com seu médico se você notar:

  • Febre alta;
  • Tosse grave com ou sem aumento da produção de muco
    (escarro);
  • Dor de garganta grave;
  • Falta de ar;
  • Queimação/dor ao urinar;
  • Secreção ou irritação vaginal incomum;
  • Vermelhidão, inchaço e/ou dor em qualquer parte do corpo.

Estes podem ser sinais de infecção.

Reações adversas de sangramento

Stivarga pode causar sangramento grave no sistema
digestório como no estômago, garganta, reto ou intestino, ou nos
pulmões, rins, boca, vagina e/ou cérebro. Entre imediatamente em
contato com seu médico se você notar:

  • Presença de sangue nas fezes ou presença de fezes escuras;
  • Presença de sangue na urina;
  • Dor de estômago;
  • Tosse/vômito com sangue;
  • Sangramento menstrual mais intenso que o normal;
  • Sangramento vaginal anormal;
  • Sangramento nasal frequente.

Estes podem ser sinais de sangramento.

Reações adversas de perfuração gastrintestinal ou
fístula (problemas graves de estômago ou intestino)

Entre em contato com seu médico imediatamente se você
notar:

  • Dores fortes no estômago (abdominal) ou dores de estômago que
    não passam;
  • Vômito com sangue;
  • Fezes vermelhas ou escuras.

Estes podem ser sinais de perfuração gastrintestinal ou fístula
(problemas graves de estômago ou intestino).

As reações adversas mais frequentemente observadas em
pacientes recebendo Stivarga (pode afetar 3 ou mais em 10
pacientes) incluem:

  • Dor;
  • Reações de pele mão-pé (vermelhidão, dor, bolhas e inchaço das
    palmas das mãos e solas dos pés, espessamento da camada exterior da
    pele);
  • Astenia/fadiga (fraqueza, falta de força e energia, cansaço
    excessivo e sono incomum);
  • Diarreia (movimento frequente do intestino ou intestino
    solto);
  • Diminuição do apetite e da ingestão de alimentos;
  • Hipertensão (pressão sanguínea elevada);
  • Infecção.

Estão listadas abaixo as reações adversas
relatadas/experimentadas de acordo com sua frequência:

Reações adversas muito comuns (podem afetar mais de 1 em
10 pessoas)

  • Infecção;
  • Trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue,
    caracterizado por equimoses (manchas vermelhas na pele) fáceis ou
    sangramento);
  • Anemia (baixo nível de glóbulos vermelhos no sangue);
  • Diminuição do apetite e da ingestão de alimentos;
  • Sangramento;
  • Hipertensão (pressão sanguínea elevada);
  • Disfonia (mudanças na voz ou rouquidão);
  • Diarreia (movimento frequente do intestino ou intestino
    solto);
  • Estomatite e/ou inflamação de mucosa (boca dolorida ou seca,
    língua dolorida, feridas na boca);
  • Vômito;
  • Náusea (enjoo);
  • Hiperbilirrubinemia (aumento da bilirrubina no sangue, uma
    substância produzida pelo fígado);
  • Reações de pele mão-pé (vermelhidão, dor, bolhas e inchaço nas
    palmas das mãos e solas dos pés, espessamento da camada exterior da
    pele);
  • Erupção cutânea (de pele);
  • Astenia/fadiga (fraqueza, falta de força e energia, cansaço
    excessivo e sono incomum);
  • Dor;
  • Febre;
  • Perda de peso.

Reações adversas muito comuns que podem alterar seus
exames de sangue ou urina

  • Aumento das transaminases (alterações nas enzimas produzidas
    pelo fígado, que pode indicar que algo está errado com o
    fígado).

Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em 10
pessoas)

  • Dor de cabeça;
  • Tremor (agitação);
  • Distúrbios do paladar;
  • Boca seca;
  • Refluxo gastroesofágico (azia);
  • Gastroenterite (infecção ou irritação do estômago ou do
    intestino);
  • Alopecia (queda de cabelo);
  • Pele seca;
  • erupção cutânea esfoliativa (descamação da pele);
  • Rigidez muscular (rigidez dos músculos ou articulações).

Reações adversas comuns que podem alterar seus exames de
sangue ou urina

  • Leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue);
  • Hipotireoidismo (redução da atividade da glândula
    tireoide);
  • Hipocalemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e
    hipomagnesemia (baixos níveis de potássio, fosfato, cálcio, sódio
    ou magnésio no seu sangue);
  • Hiperuricemia (alto nível de ácido úrico no sangue);
  • Proteinúria (proteínas na urina);
  • Aumento da amilase e da lipase (níveis elevados de enzimas
    envolvidas na digestão);
  • Razão normalizada internacional (RNI) anormal (condições
    anormais de coagulação do sangue).

Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em 100
pessoas)

  • Reação de hipersensibilidade (reação alérgica);
  • Infarto do miocárdio e isquemia (ataque cardíaco, dor no
    peito);
  • Crise hipertensiva (aumento grave da pressão sanguínea causando
    dor de cabeça, confusão, visão embaçada, náusea, vômito e
    convulsões);
  • Perfuração e fístula gastrintestinal (problemas graves de
    estômago caracterizados por movimento frequente do intestino ou
    intestino solto, desidratação, dores fortes no estômago, febre,
    queimação, náusea e vômito);
  • Pancreatite (inflamação do pâncreas caracterizada por dor na
    região do estômago, náuseas, vômitos e febre);
  • Lesão grave do fígado (caracterizada pela coloração amarelada
    da pele e do branco dos olhos, urina escura, cansaço excessivo
    e sono incomum, náusea, vômito ou perda do apetite, confusão e/ou
    desorientação, machucar-se facilmente e/ou dor do lado
     direito do seu abdome);
  • Desordens de unha (alterações de unha como sulcos e
    rachaduras);
  • Eritema multiforme (erupções múltiplas na pele).

Reações adversas raras (podem afetar 1 em 1.000
pessoas)

  • Ceratoacantoma/carcinoma de células escamosas da pele (certos
    cânceres de pele);
  • Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível/SLPR
    (caracterizada por dor de cabeça grave e persistente, distúrbios
    visuais, convulsões ou estado mental alterado (como confusão
    mental, perda de memória ou perda de orientação que são muitas
    vezes associados com pressão sanguínea elevada));
  • Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica
    (reação grave de pele e/ou membranas mucosas que pode incluir
    vermelhidão, erupção, bolhas dolorosas e febre, incluindo
    descolamento extenso da pele).

Se você apresentar qualquer reação adversa ou se você notar
reações adversas não listadas nesta bula, por favor, informe seu
médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Stivarga

Crianças e Adolescentes

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Stivarga em
crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade.

Gravidez e Fertilidade

Informe ao seu médico se você suspeita que esteja grávida, está
grávida ou planeja engravidar, pois Stivarga não deve ser utilizado
durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário. Após
cuidadosa avaliação dos benefícios para a mãe e do risco para o
feto, seu médico irá conversar com você sobre os riscos potenciais
de tomar Stivarga durante a gestação.

Evite engravidar durante o tratamento com Stivarga, este
medicamento pode prejudicar o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de
suspeita de gravidez.

Stivarga pode prejudicar a fertilidade em homens e
mulheres.

Mulheres em idade reprodutiva e homens devem garantir
contracepção efetiva durante o tratamento e até 8 semanas após
completar o tratamento.

Lactação

Você não deve amamentar durante o tratamento com Stivarga, uma
vez que esse medicamento pode interferir no crescimento e
desenvolvimento do seu bebê. Informe ao seu médico se você estiver
amamentando ou planeja amamentar.

Habilidade para dirigir veículos ou operar
máquinas

Não foi conduzido estudo sobre o efeito de Stivargana habilidade
de dirigir veículos ou usar máquinas.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Composição do Stivarga

Cada comprimido de Stivarga contém:

40mg de regorafenibe (equivalente a 41,49mg de regorafenibe
monoidratado).

Excipientes:

celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona,
dióxido de silício, estearato de magnésio, laca rosa.

Superdosagem do Stivarga

Informe imediatamente seu médico se tomar uma dosagem maior do
que a prescrita para você. Você pode precisar de atenção médica e
seu médico poderá interromper o tratamento com Stivarga.

As reações adversas mais frequentemente observadas com
uma sobredose foram:

  • Reações de pele (erupção cutânea, bolhas, vermelhidão, dor,
    inchaço, coceira ou descamação da pele);
  • Disfonia (mudanças na voz ou rouquidão);
  • Diarreia (movimento frequente do intestino ou intestino
    solto);
  • Inflamação de mucosa (feridas na boca);
  • Boca seca;
  • Diminuição do apetite;
  • Hipertensão (pressão sanguínea elevada);
  • Fadiga (cansaço excessivo).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Stivarga

Inibidores/Indutores de CYP3A4

Dados in vitro indicam que Regorafenibe (substância
ativa) é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e uridina difosfato
glicuronosil transferase UGT1A9.

Administração de cetoconazol (400 mg por 18 dias), um potente
inibidor de CYP3A4, com uma dose única de Regorafenibe (substância
ativa) (160 mg no dia 5) resultou em um aumento na exposição média
(AUC) de Regorafenibe (substância ativa) de aproximadamente 33% e
uma diminuição na exposição média dos metabólitos ativos M-2
(N-óxido) e M-5 (N-óxido e Ndesmetil) de aproximadamente 90%.

É recomendável evitar o uso concomitante de inibidores potentes
da atividade do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, suco de
toranja (“grapefruit”), itraconazol, cetoconazol,
posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua
influência sobre a exposição em estado de equilíbrio de
Regorafenibe (substância ativa) e seus metabólitos (M-2 e M-5) não
foi estudada.

Administração de rifampicina (600 mg por 9 dias), um potente
indutor de CYP3A4, com uma dose única de Regorafenibe (substância
ativa) (160 mg no dia 7) resultou em redução na exposição média
(AUC) de Regorafenibe (substância ativa) de aproximadamente 50%,
aumento de 3 a 4 vezes na exposição média do metabólito ativo M-5 e
nenhuma alteração na exposição do metabólito ativo M-2.

Outros indutores potentes de CYP3A4 (por exemplo, fenitoína,
carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) também podem
aumentar o metabolismo de Regorafenibe (substância ativa). Uma vez
que a redução das concentrações plasmáticas de Regorafenibe
(substância ativa) pode resultar em diminuição da eficácia, devem
ser evitados indutores potentes de CYP3A4, ou deve ser considerada
a seleção de um medicamento concomitante alternativo, com nenhum ou
mínimo potencial para indução de CYP3A4.

Inibidores/Indutores da proteína de resistência ao
câncer de mama (BCRP) e glicoproteína-P

Dados in vitro indicam que os metabólitos ativos M-2 e
M-5 são substratos BCRP e glicoproteína-P. Inibidores e indutores
da BCRP e glicoproteína-P podem interferir com a exposição de M-2 e
M-5. A significância clínica destes achados é desconhecida.

Substratos UGT1A1 e UGT1A9

Dados in vitro indicam que Regorafenibe (substância
ativa), assim como seu metabólito ativo M-2, inibe a glicuronidação
mediada por uridina difosfato glicuronosil transferase UGT1A1 e
UGT1A9, enquanto que M-5 somente inibe UGT1A1 com concentrações que
são alcançadas in vivo no estado de equilíbrio.

A administração de Regorafenibe (substância ativa) com intervalo
de 5 dias antes da administração de irinotecano resultou em aumento
de aproximadamente 44% na exposição média (AUC) de SN-38, um
substrato da UGT1A1 e um metabólito ativo do irinotecano. Foi
observado também um aumento na AUC de irinotecano de
aproximadamente 28%. Isso indica que a coadministração de
Regorafenibe (substância ativa) pode aumentar a exposição sistêmica
aos substratos UGT1A1 e UGT1A9. A significância clínica destes
achados é desconhecida.

Substratos BCRP (proteína de resistência ao câncer de
mama) e glicoproteína-P

A administração de Regorafenibe (substância ativa) (160 mg
durante 14 dias) antes da administração de uma única dose de
rosuvastatina (5 mg), um substrato BCRP, resultou em um aumento de
3,8 vezes na exposição média (AUC) da rosuvastatina e um aumento de
4,6 vezes da Cmáx.

Isto indica que a coadministração de Regorafenibe (substância
ativa) pode aumentar as concentrações plasmáticas de outros
substratos BCRP concomitantes (por exemplo, metotrexato,
fluvastatina, atorvastatina). Portanto, recomenda-se monitorar
cuidadosamente os pacientes para sinais e sintomas de aumento da
exposição a substratos BCRP.

Os dados clínicos indicam que Regorafenibe (substância ativa)
não tem efeito sobre a farmacocinética da digoxina, portanto, pode
ser administrado concomitantemente com substratos da
glicoproteína-P, tais como digoxina, sem interação medicamentosa
clinicamente significante.

Substratos seletivos isoforma CYP

Dados in vitro indicam que Regorafenibe (substância
ativa) é um inibidor competitivo do citocromo CYP2C8 (valor Ki de
0,6 micromolar), CYP2C9 (valor Ki de 4,7 micromolar),
CYP2B6 (valor Ki de 5,2 micromolar) a concentrações que são
alcançadas in vivo no estado de equilíbrio (pico de
contração plasmática de 8,1 micromolar). A potência inibitória
in vitro para CYP3A4 (valor Ki de 11,1
micromolar) e CYP2C19 (valor Ki de 16,4 micromolar) foi menos
pronunciada.

Um estudo clínico de substrato exploratório foi realizado para
avaliar o efeito de 14 dias de dosagem com 160 mg de Regorafenibe
(substância ativa) sobre a farmacocinética de substratos
exploratórios de CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (varfarina S),
CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (midazolam).

Dados farmacocinéticos indicam que Regorafenibe (substância
ativa) pode ser administrado concomitantemente com substratos de
CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 sem interação medicamentosa
clinicamente significante.

Antibióticos

O perfil de concentração-tempo indica que Regorafenibe
(substância ativa) e seus metabólitos podem sofrer circulação
êntero-hepática. A coadministração com neomicina, um agente
antimicrobiano pouco absorvido, utilizado para a erradicação da
microflora gastrintestinal (o qual pode interferir com a
circulação êntero-hepática de Regorafenibe (substância ativa), não
teve efeito sobre a exposição de Regorafenibe (substância
ativa).

Houve uma diminuição significativa na exposição dos metabolitos
ativos M-2 e M-5. Efeitos de outros antibióticos não foram
estudados. A significância clínica do efeito da neomicina e de
interações potenciais com outros antibióticos é desconhecida, mas
pode resultar em diminuição da eficácia de Regorafenibe (substância
ativa).

Agentes sequestrantes dos sais biliares

O Regorafenibe (substância ativa), M-2 e M-5 podem ser sujeitos
à circulação êntero-hepática. Os agentes sequestrantes dos sais
biliares tais como a colestiramina e o cholestagel podem interagir
com o Regorafenibe (substância ativa) formando complexos insolúveis
que podem influenciar a absorção (ou reabsorção), resultando em
potencial diminuição da exposição. O significado clínico destas
potenciais interações é desconhecido, mas pode resultar em
diminuição da eficácia de Regorafenibe (substância ativa).

Ação da Substância Stivarga

Resultados de eficácia

Tumores estromais gastrintestinais (GIST)

A eficácia clínica e a segurança de Regorafenibe (substância
ativa) foram avaliadas em um estudo fase III internacional,
multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em
pacientes com tumores estromais gastrintestinais (GIST) previamente
tratados com 2 inibidores de tirosina quinase (imatinibe e
sunitinibe).

A análise do desfecho primário de eficácia da Sobrevida Livre de
Progressão (SLP) foi conduzida após 144 eventos de SLP (avaliação
cega central). Também, foram avaliados desfechos secundários, como
Tempo até Progressão (TAP) e Sobrevida Global (SG) (análise
interina).

No total, 199 pacientes com GIST foram randomizados 2:1 para
receberem 160 mg de Regorafenibe (substância ativa) mais Melhores
Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care – BSC”) (n=133)
oralmente uma vez por dia ou placebo mais BSC (n=66) por 3 semanas
de tratamento seguido por 1 semana sem tratamento. A média da dose
diária recebida de Regorafenibe (substância ativa) foi de 140
mg.

Pacientes continuaram o tratamento até progressão da doença ou
toxicidade inaceitável. Para pacientes recebendo placebo que
experimentaram progressão da doença, foi oferecido Regorafenibe
(substância ativa) abertamente (opção “crossover”). Para
pacientes recebendo Regorafenibe (substância ativa) que
experimentaram progressão da doença e para os quais, na opinião do
investigador, o tratamento com Regorafenibe (substância ativa)
estava proporcionando benefício clínico, foi oferecida a
oportunidade de continuar com Regorafenibe (substância ativa)
abertamente.

Dos 199 pacientes randomizados, a idade mediana foi de 58 anos,
64% eram homens, 68% eram caucasianos e todos os pacientes tinham
Performance Status ECOG” de 0 ou 1, na avaliação basal
(“baseline”). O tempo mediano total desde a progressão
mais recente ou recaída até a randomização foi de 6 semanas.

Regorafenibe (substância ativa) mais BSC resultou em SLP
significativamente mais longa quando comparado ao placebo mais BSC
com “hazard ratio” de 0,268 [IC 95%; 0,185; 0,388] e a SLP
mediana de 4,8 meses vs. 0,9 meses (p lt; 0,000001) (veja
Tabela 1).

O risco relativo de progressão da doença ou morte foi reduzido
em aproximadamente 73,2% em pacientes tratados com Regorafenibe
(substância ativa) comparado a pacientes tratados com placebo (veja
Tabela 1 e Figura 1). O aumento na SLP foi consistente,
independente de idade, sexo, região demográfica, linhas de
tratamento anteriores e “performance status ECOG”.

Adicionalmente, 56 pacientes do grupo placebo mais BSC receberam
Regorafenibe (substância ativa) abertamente após
crossover” seguido de progressão da doença e total de 41
pacientes em tratamento com Regorafenibe (substância ativa)
continuaram uso após progressão da doença. As medianas secundárias
SLP (medida com avaliação do investigador) foram 5,0 e 4,5 meses,
respectivamente.

TAP foi significantemente mais longo em pacientes recebendo
Regorafenibe (substância ativa) mais BSC do que em pacientes
recebendo placebo mais BSC com “hazard ratio” de 0,248 [IC
95%; 0,170; 0,364], e TAP mediano de 5,4 meses versus 0,9
meses (plt;0.000001) (veja Tabela1).

No momento da análise primária para SLP, o HR (“hazard ratio”)
da análise SG indicou tendência para efeito positivo do tratamento
(HR = 0,772 [IC 95%; 0,423; 1,408]; p=0,199; SG mediana não
alcançada em ambos os braços) apesar do “crossover” de 85%
dos pacientes inicialmente randomizados para o braço placebo, após
progressão. (veja Tabela 1, Figura 2).

Tabela 1: Resultados de eficácia a partir do estudo
GRID

§Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive
Care
”).
*“Hazard ratio” lt; 1 a favor de Regorafenibe
(substância ativa).
**NR: não alcançado.

Figura 1: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de
Progressão

Figura 2: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida
Global

Uma análise atualizada de SG foi realizada após ocorrerem 139
eventos de SG. Não houve diferença estatisticamente significante no
nível unilateral 0,025 (valor-p unilateral = 0,180) na SG entre os
grupos de tratamento (HR = 0,849, IC 95%: 0,597 a 1,206;
SG mediana de 529 dias em ambos os grupos de tratamento).

Como a análise de sobrevida global foi confundida pela alta
proporção de pacientes no grupo placebo que iniciaram tratamento
aberto com Regorafenibe (substância ativa) após progressão prévia
(84,8%), análises exploratórias usando dois métodos diferentes
[tempo de falha estrutural preservando o posto (RPSFT) e estimativa
dos parâmetros interativos (IPE)] foram realizadas visando corrigir
o efeito do cruzamento de pacientes do braço placebo para o braço
Regorafenibe (substância ativa) sobre o resultado da SG.

A razão de risco ajustada pelo método RPSFT foi de HR= 0,338, o
que representa uma redução de 66,0% no risco de morte no grupo
tratado com Regorafenibe (substância ativa) em comparação com o
grupo placebo. A razão de risco ajustada pelo método IPE foi de HR=
0,508, o que representa uma redução de 49,0% no risco de morte no
grupo tratado com Regorafenibe (substância ativa) em comparação com
placebo.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

: agentes antineoplásicos, inibidor da proteína quinase.

Mecanismo de ação e efeitos
farmacodinâmicos

O Regorafenibe (substância ativa) é um agente oral de
desativação do tumor que bloqueia potentemente as multi proteínas
quinases, inclusive quinases envolvidas na angiogênese tumoral
(VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogênese (KIT, RET, RAF-1, BRAF,
BRAFV600E) e o microambiente tumoral (PDGFR, FGFR).
Particularmente, Regorafenibe (substância ativa) inibe KIT mutante,
o maior promotor oncogênico em tumores estromais gastrintestinais e
consequentemente, bloqueia a proliferação de células tumorais.

Em estudos pré-clínicos, Regorafenibe (substância ativa)
demonstrou atividade antitumoral potente em um amplo espectro de
modelos tumorais inclusive em modelos de tumor estromal
gastrintestinal, o que é mediado por seus efeitos antiangiogênico e
antiproliferativo. Adicionalmente, Regorafenibe (substância ativa)
mostrou efeito antimetastático in vivo. Os principais
metabólitos humanos (M-2 e M-5) exibiram eficácia similar comparada
ao Regorafenibe (substância ativa) nos modelos in vitro e
in vivo.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O Regorafenibe (substância ativa) atinge níveis de picos
plasmáticos médios de aproximadamente 2,5 mg/L em cerca de 3 a 4
horas após dose oral única de 160 mg, administrado em 4 comprimidos
revestidos de 40 mg de Regorafenibe (substância ativa) cada. A
biodisponibilidade relativa média dos comprimidos revestidos
comparado à solução oral é de 69-83%.

As concentrações de Regorafenibe (substância ativa) e de seus
principais metabólitos farmacologicamente ativos M-2 (N-óxido) e
M-5 (N-óxido e N-desmetil) foram maiores quando administrados após
café da manhã com baixo teor de gordura (“light”) do que
comparado ao mesmo café da manhã com alto teor de gordura ou jejum.
A exposição para Regorafenibe (substância ativa) foi aumentada em
48% quando administrado com café da manhã com alto teor de gordura
e 36% quando administrado com café da manhã com baixo teor de
gordura em comparação ao jejum.

As exposições dos metabólitos M-2 e M-5 são maiores quando
Regorafenibe (substância ativa) é administrado com café da manhã
com baixo teor de gordura em comparação à condição de jejum e
menores quando administrado em refeição com alto teor de gordura em
comparação à condição de jejum.

Distribuição

Perfis plasmáticos de concentração-tempo de Regorafenibe
(substância ativa), assim como dos principais metabólitos em
circulação, mostram picos múltiplos no intervalo de dose de 24
horas, que são atribuídos à circulação êntero-hepática.

A ligação de proteínas in vitro de Regorafenibe
(substância ativa) às proteínas plasmáticas humanas é alta (99,5%).
A ligação in vitro das proteínas com M-2 e M-5 é maior
(99,8% e 99,95%, respetivamente) do que com Regorafenibe
(substância ativa). Os metabolitos M-2 e M-5 são substratos fracos
da glicoproteína-P. O metabolito M-5 é um substrato BCRP (proteína
de resistência ao câncer de mama) fraco.

Metabolismo/Biotransformação

O Regorafenibe (substância ativa) é metabolizado primariamente
no fígado pelo metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim
como pela glicuronidação mediada pelo UGT1A9.

Dois metabólitos principais e seis metabólitos menores de
Regorafenibe (substância ativa) têm sido identificados no plasma.
Os principais metabólitos circulantes de Regorafenibe (substância
ativa) no plasma humano são M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e
N-desmetil), que são farmacologicamente ativos e têm concentrações
similares às de Regorafenibe (substância ativa) no estado de
equilíbrio.

O M-2 é também metabolizado pelo metabolismo oxidativo mediado
pelo CYP3A4, assim como por glicuronidação mediada pela UGT1A9.

Os metabólitos podem ser reduzidos ou hidrolisados no trato
gastrintestinal pela flora microbiana, permitindo reabsorção da
droga não conjugada e metabólitos (circulação êntero-hepática).

A coadministração de uma dose única de Regorafenibe (substância
ativa) após pré-tratamento com neomicina (um agente antimicrobiano
pouco absorvido que erradica a microflora gastrintestinal) não teve
nenhum efeito significativo sobre a exposição de Regorafenibe
(substância ativa). Houve uma diminuição na exposição de M-2 e M-5
em 76% e 86%, respectivamente.

Eliminação

Após administração oral, a meia-vida média de eliminação de
Regorafenibe (substância ativa) e seu metabólito M-2 no plasma
variam de 20 a 30 horas em diferentes estudos. A meia-vida de
eliminação média do metabólito M-5 é de aproximadamente 60 horas
(taxas de 40 a 100 horas).

Aproximadamente 90% da dose radioativa foi recuperada em 12 dias
após a administração, com cerca de 71% da dose excretada nas fezes
(47% como composto-mãe, 24% como metabólito) e cerca de 19% da dose
excretada na urina como glicuronídeos.

Excreção urinária de glicuronídeos diminuiu abaixo de 10% sob
condições de estado de equilíbrio. O composto-mãe encontrado nas
fezes pode ser derivado da droga não absorvida, degradação
intestinal dos glicuronídeos ou redução do metabólito M-2. O M-5
pode ser reduzido a M-4 no trato gastrintestinal pela flora
microbiana, permitindo a reabsorção do M-4 (circulação
êntero-hepática). M-5 é finalmente excretado via M-4 assim como M-6
(ácido carboxílico) nas fezes.

Linearidade/Não linearidade

A exposição sistêmica de Regorafenibe (substância ativa) no
estado de equilíbrio aumenta proporcionalmente à dose até 60 mg e
menos que proporcionalmente para doses maiores que 60 mg. Acúmulo
de Regorafenibe (substância ativa) no estado de equilíbrio resulta
em aumento em cerca de duas vezes nas concentrações plasmáticas,
que é consistente com a meia-vida de eliminação e a frequência das
doses.

No estado de equilíbrio, Regorafenibe (substância ativa) alcança
níveis de picos plasmáticos médios em torno de 3,9 mg/L (8,1
micromolar) após administração oral de 160 mg de Regorafenibe
(substância ativa), e o pico para relação entre as concentrações
plasmáticas médias é menor que 2.

Ambos os metabólitos, M-2 e M-5, exibem acúmulo não linear, que
pode ser causado pela recirculação êntero-hepática ou saturação da
via UGT1A9. Enquanto que concentrações plasmáticas de M-2 e M-5
após dose única de Regorafenibe (substância ativa) são muito mais
baixas do que aquelas do composto mãe, concentrações plasmáticas no
estado de equilíbrio de M-2 e M- 5 são comparáveis às de
Regorafenibe (substância ativa).

Informações adicionais para populações
especiais

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética de Regorafenibe (substância ativa) em
pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh A e B
(leve a moderada) foi similar à farmacocinética em pacientes com
função hepática normal. Não há dados para pacientes com
insuficiência hepática Child-Pugh C (grave). O
Regorafenibe (substância ativa) é eliminado principalmente por via
hepática, e a exposição pode estar aumentada nesta população de
pacientes.

Pacientes com insuficiência renal

Dados clínicos disponíveis e modelo farmacocinético baseado na
fisiologia indicam exposição em estado de equilíbrio similar de
Regorafenibe (substância ativa) e seus metabólitos M-2 e M-5 em
pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave comparado
com pacientes com função renal normal.

A farmacocinética de Regorafenibe (substância ativa) não foi
estudada em pacientes com doença renal em fase final. De qualquer
maneira, modelo farmacocinético baseado na fisiologia não prediz
qualquer mudança relevante na exposição desses pacientes.

Pacientes idosos

A idade não afetou a farmacocinética de Regorafenibe (substância
ativa) sobre a faixa etária estudada (29-85 anos).

Gênero

A farmacocinética de Regorafenibe (substância ativa) não é
influenciada pelo sexo/gênero do paciente.

Diferenças étnicas

A exposição de Regorafenibe (substância ativa) em diversas
populações asiáticas (chineses, japoneses, coreanos) está dentro da
mesma taxa encontrada nos caucasianos.

Eletrofisiologia cardíaca / prolongamento de
QT

Nenhum efeito de prolongamento de QTc foi observado após
administração de 160 mg de Regorafenibe (substância ativa) no
estado de equilíbrio em um estudo específico para análise de QT em
homens e mulheres com câncer.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade sistêmica

Após dosagens repetidas em camundongos, ratos e cachorros, foram
observados efeitos adversos em alguns órgãos, principalmente nos
rins, fígado, trato digestório, coração, glândula tireoide, sistema
linfo-hematopoiético, sistema endócrino, sistema reprodutivo e
pele. Estes efeitos ocorreram na exposição sistêmica na faixa ou
abaixo da exposição humana antecipada (baseado na comparação
AUC).

Foram observadas alterações dos dentes e ossos, e efeitos
adversos no sistema reprodutivo, que foram mais evidentes em
animais jovens e em crescimento, bem como em ratos jovens, o que
indica um risco potencial para crianças e adolescentes.

Genotoxicidade e carcinogenicidade

Não foram realizados estudos sobre o potencial carcinogênico de
Regorafenibe (substância ativa).

Não há indicação de potencial genotóxico de Regorafenibe
(substância ativa) testado em amostras padrão in vitro e
in vivo em camundongos.

Toxicidade reprodutiva e para o
desenvolvimento

Não foram realizados estudos específicos para fertilidade.
Contudo, o potencial de Regorafenibe (substância ativa) para causar
efeitos adversos na reprodução de homens e mulheres deve ser
considerado, baseado nas mudanças morfológicas nos testículos,
ovários e útero observadas em ratos e cachorros após dosagens
repetitivas a exposições inferiores a exposição humana esperada
(baseada na comparação AUC). As mudanças observadas foram somente
parcialmente reversíveis.

Foi demonstrado efeito de Regorafenibe (substância ativa) no
desenvolvimento intrauterino em coelhos a exposições inferiores a
exposição humana esperada (baseada na comparação AUC). Os
principais achados consistiram na má formação do sistema urinário,
sistema cardíaco e de grandes vasos, além do esqueleto.

Cuidados de Armazenamento do Stivarga

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre
15ºC e 30°C). Proteger da umidade.

Mantenha o produto em sua embalagem original para protegê-lo da
umidade. Dentro do frasco há uma cápsula com dessecante. O
dessecante contido no frasco não deve ser ingerido. Mantenha o
dessecante dentro do frasco. Mantenha o frasco hermeticamente
fechado após primeira abertura.

Uma vez aberto, o medicamento demonstrou ser estável durante 4
semanas, mesmo sem o dessecante. Depois disto, o medicamento deve
ser descartado.

Após aberto, válido por 4 semanas.

Características organolépticas

Comprimido revestido rosa claro, de formato oval, marcado com
“BAYER” em um dos lados e “40” no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Dizeres Legais do Stivarga

MS-1.7056.0108

Farm. Resp.:

Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP nº 16532

Fabricado por:

Bayer Pharma AG
Leverkusen– Alemanha

Importado por:

Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1.100
04779-900 – Socorro – São Paulo – SP
C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15

Venda sob prescrição médica.

Stivarga, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

Compartilhe esta página!

Remédio Para Fóruns Bulas de Medicamentos Stivarga Bula

Visualizando 1 post (de 1 do total)
  • Autor
    Posts
  • #12627
    Anônimo
    Convidado

    Stivarga Bula

    Compartilhe suas experiências sobre este medicamento com outros usuários.
      • Utilizou este Remédio para?
      • Efeitos colaterais.
      • Resultados.
      • Indicações, sugestões e dicas!
    Acessar a Bula do medicamento.
    Stivarga Bula Completa extraída da Anvisa
Visualizando 1 post (de 1 do total)
  • Você deve fazer login para responder a este tópico.
Scroll to top