Rydapt

Como o Rydapt funciona?

Rydapt contém a substância ativa midostaurina. Ele pertence a
uma classe de medicamentos chamados inibidores da proteína quinase.
É usado para tratar certos tipos de distúrbios de células brancas
do sangue.

A midostaurina bloqueia a ação de algumas enzimas (quinases) nas
células anormais e impede a divisão e crescimento dessas
células.

No início do tratamento para LMA, Rydapt é sempre utilizado em
conjunto com quimioterapia (medicamentos para tratar câncer). Se
você tiver alguma dúvida sobre como Rydapt funciona ou por que este
medicamento foi indicado para você, fale com o seu médico ou
farmacêutico.

Contraindicação do Rydapt

Se você tiver alergia a midostaurina ou a qualquer outro
componente deste medicamento. Se você acredita que possa ser
alérgico, consulte o seu médico.

Se você está tomando os seguintes
medicamentos:

• Medicamentos usados para tratar tuberculose, tais como
  rifampicina;
• Medicamentos usados para tratar epilepsia (crise convulsiva,
  disritmia cerebral), tais como carbamazepina ou fenitoina;
• Enzalutamida, um medicamento usado para tratar câncer de
  próstata;
• Erva de São João (também conhecida como Hypericum
  perforatum), uma planta usada para tratar depressão.

Estes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com
Rydapt.

Converse com seu médico se for indicado a você iniciar o
tratamento com alguns destes medicamentos durante o tratamento com
Rydapt.

Como usar o Rydapt

Sempre utilize este medicamento de acordo com as indicações do
seu médico ou farmacêutico. Consulte o seu médico ou farmacêutico
em caso de dúvidas. Não exceda a dose recomendada pelo seu
médico.

Tomar Rydapt todos os dias no mesmo horário o ajudará a lembrar
de tomar o seu medicamento.

Tome Rydapt duas vezes ao dia em intervalos de aproximadamente
12 horas (por exemplo, com o café da manhã e com o seu jantar).

Tome Rydapt junto com alimentos com baixo teor de gorduras
(alimentação leve).

Engula as cápsulas inteiras com um copo de água. Não abra, parta
ou mastigue as cápsulas para assegurar a dose correta e evitar
sentir o gosto desagradável do conteúdo da cápsula.

Posologia do Rydapt

O seu médico dirá a você exatamente quantas cápsulas tomar.

A dose diária habitual é de 50 mg (2 cápsulas) duas vezes ao
dia.

Dependendo de como você responder a Rydapt, o seu médico poderá
reduzir sua dose ou interromper temporariamente o tratamento.

Rydapt é tomado com medicamentos quimioterápicos (medicamentos
para tratar câncer). É muito importante seguir as recomendações do
seu médico.

Por quanto tempo tomar Rydapt

Continue a tomar Rydapt pelo período que o seu médico
recomendar. Seu médico irá monitorar regularmente a sua condição
para verificar se o tratamento está produzindo o efeito
desejado.

Depois que você terminar de tomar Rydapt com medicamentos
quimioterápicos (medicamentos para tratar câncer), você receberá
Rydapt sozinho por até 12 meses.

Se você tiver alguma dúvida sobre por quanto tempo tomar Rydapt,
fale com o seu médico.

Rydapt com alimentos e bebidas

Tomar Rydapt todos os dias no mesmo horário o ajudará a se
lembrar de quando tomar seu medicamento. Tome Rydapt junto com
alimentos.

Se você parar de tomar Rydapt

Parar o tratamento com Rydapt pode causar agravamento da sua
condição. Não pare de tomar o medicamento a menos que o seu médico
lhe aconselhe a parar.

Caso você ainda tenha dúvidas sobre o uso deste medicamento,
fale com o seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Rydapt?

Se você esquecer de tomar Rydapt, não tome a dose esquecida e
tome a próxima dose no horário de costume. Não tome um dose dobrada
para compensar uma dose esquecida. Em vez disso, espere até o
horário da próxima dose. Se você vomitar depois de engolir as
cápsulas, não tome nenhuma outra cápsula até a próxima dose
programada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Rydapt

Siga cuidadosamente as instruções do médico. Elas podem
diferir das informações gerais desta bula.

Se alguma das seguintes situações se aplicar a você,
fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar
Rydapt:

• Se tiver alguma infecção;
• Se tiver algum problema no coração;
• Se tiver problemas nos pulmões ou problemas respiratórios.

Informe imediatamente o seu médico se tiver algum destes
sintomas durante o tratamento com Rydapt:

• Se tiver febre, dor de garganta ou feridas na boca, porque
  essas reações podem indicar que a sua contagem de células
  sanguíneas brancas está baixa;
• Se tiver aparecimento de novos sintomas ou piora nos sintomas,
  como febre, tosse seca ou com secreção, dor no peito, dificuldade
  para respirar ou falta de ar, porque esses podem ser sinais de
  infecções ou problemas pulmonares;
• Se estiver com ou tiver sentido dor no peito ou desconforto,
  atordoamento, desmaios, tontura, coloração azul dos lábios, mãos ou
  pés, falta de ar ou inchaço nas pernas (edema) ou pele, porque
  esses podem ser sinais de problemas cardíacos.

O seu médico pode precisar ajustar, suspender temporariamente ou
descontinuar completamente o seu tratamento com Rydapt.

Monitoramento durante o tratamento com
Rydapt

O seu médico realizará exames de sangue regulares durante o
tratamento com Rydapt, a fim de monitorar a quantidade de células
sanguíneas (células brancas, células vermelhas e plaquetas do
sangue) e de eletrólitos (por exemplo, cálcio, potássio, magnésio)
no seu corpo. Sua função cardíaca e pulmonar também será verificada
regularmente.

Condução de veículos e utilização de
máquinas

Não é recomendado conduzir veículos ou usar máquinas, pois você
pode sentir tontura ou vertigem enquanto estiver tomando
Rydapt.

Rydapt contém álcool

Rydapt contém aproximadamente 14 % de álcool, o que corresponde
a até 333 mg de álcool por dose. Isto equivale a 8,4 mL de cerveja
ou 3,5 mL de vinho. O álcool pode ser prejudicial se você tiver
problemas relacionados ao álcool, epilepsia (crise convulsiva,
disritmia cerebral) ou problemas de fígado, ou se você estiver
grávida ou amamentando.

Rydapt contém óleo de rícino

Rydapt contém óleo de rícino, o que pode causar desconforto no
estômago e diarreia.

Fertilidade

Rydapt pode reduzir a fertilidade em homens e mulheres. Você
deve conversar sobre este assunto com o seu médico antes de iniciar
o tratamento.

Reações Adversas do Rydapt

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos
colaterais; no entanto, eles não se manifestam em todas as
pessoas.

Pare de tomar Rydapt e informe o seu médico
imediatamente se você notar qualquer um dos seguintes sintomas,
pois eles podem ser sinais de uma reação alérgica:

• Dificuldade em respirar ou engolir;
• Tontura;
• Inchaço da face, dos lábios, da língua ou da garganta;
• Coceira intensa da pele, com erupções ou saliências vermelhas
  na pele.

Alguns efeitos colaterais em pacientes com LMA podem ser
graves.

Informe imediatamente o seu médico ou farmacêutico se
detectar algum dos seguintes efeitos:

• Fraqueza, sangramento ou manchas roxas espontâneas na pele,
  infecções frequentes com sinais como febre, calafrios, dor de
  garganta ou feridas na boca (sinais de nível baixo de células
  sanguíneas);
• Falta de ar grave, respiração difícil e extraordinariamente
  rápida, tontura, vertigem, confusão e cansaço extremo (sinais de
  síndrome do desconforto respiratório agudo);
• Infecções, febre, pressão arterial baixa, diminuição da urina,
  frequência cardíaca acelerada, respiração acelerada (sinais de
  sepse ou sepse neutropênica).

Outros possíveis efeitos colaterais em pacientes com
LMA

Outros efeitos colaterais incluem os listados abaixo. Se algum
destes efeitos colaterais se agravar, informe o seu médico ou
farmacêutico. A maioria dos efeitos colaterais são leve a moderados
e geralmente desaparecem após algumas semanas de tratamento.

Muito comuns (podem afetar mais de 10% dos pacientes que
tomam este medicamento)

• Infecção no local do cateter;
• Manchas vermelhas ou roxas, lisas, na forma de pequenas
  bolinhas sob a pele (petéquias);
• Dificuldade para dormir (insônia);
• Dor de cabeça;
• Falta de ar, dificuldade respiratória (dispneia);
• Tonturas, atordoamento (pressão arterial baixa);
• Sangramentos pelo nariz;
• Dor de garganta (dor laríngea);
• Feridas na boca (estomatite);
• Náuseas, vômitos;
• Dor abdominal superior;
• Hemorroidas;
• Suor excessivo;
• Erupção cutânea com descamação (dermatite esfoliativa);
• Dor nas costas;
• Dor nas articulações (artralgia);
• Febre;
• Sede, aumento na quantidade de urina, urina escura, pele
  avermelhada seca (sinais de altos níveis de açúcar no sangue,
  conhecida como hiperglicemia);
• Fraqueza muscular, sonolência, confusão, convulsões,
  comprometimento da consciência (sinais de alto nível de sódio no
  sangue, conhecida como hipernatremia);
• Fraqueza muscular, contrações musculares, ritmo cardíaco
  anormal (sinais de níveis baixos de potássio no sangue, conhecida
  como hipocalemia);
• Sangramento (falha na coagulação sanguínea);
• Resultados alterados dos exames de sangue, que podem indicar ao
  seu médico quão bem algumas partes do seu organismo estão
  funcionando: altos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e/ou
  aspartato aminotransferase (AST) (indicativo da função
  hepática).

Comuns (podem afetar entre 1% a 10% dos pacientes que
tomam este medicamento)

• Infecção do trato respiratório superior;
• Náusea, vômito, prisão de ventre, dor de estômago, micção
  frequente, sede, fraqueza e contrações musculares (sinais de níveis
  elevados de cálcio no sangue, conhecida como hipercalcemia);
• Desmaio;
• Tremor involuntário do corpo;
• Dor de cabeça, tontura (pressão arterial elevada);
• Batimentos acelerados do coração (taquicardia sinusal);
• Acúmulo de líquido em volta do coração, que, se for agudo, pode
  diminuir a capacidade do coração de bombear sangue (derrame
  pericárdico);
• Acúmulo de líquido nos pulmões/cavidade torácica, que, se
  agudo, pode deixá-lo sem ar (derrame pleural);
• Dor de garganta e coriza;
• Inchaço da pálpebra;
• Desconforto no ânus e reto;
• Dor abdominal, náuseas, vômitos, constipação (desconforto
  abdominal);
• Pele seca;
• Dor ocular, visão turva, intolerância à luz (queratite);
• Dor no pescoço;
• Dor nos ossos;
• Dor nos membros;
• Aumento de peso;
• Sangue coagulado no cateter;
• Resultados alterados dos exames de sangue, que podem indicar ao
  seu médico quão bem algumas partes do seu organismo estão
  funcionando: elevados níveis de ácido úrico.

Atenção:

este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Rydapt

Crianças e adolescentes

Rydapt não deve ser utilizado em crianças e adolescentes porque
não se sabe se ele é seguro e eficaz para essa faixa etária.

Gravidez e amamentação

Rydapt pode ser prejudicial ao seu bebê e não é recomendado
durante a gravidez. Se você estiver grávida, acredita que pode
estar grávida ou está planejando ficar grávida, consulte o seu
médico antes de tomar este medicamento.

Rydapt pode ser prejudicial ao seu bebê. Você não deve amamentar
durante o tratamento com Rydapt e por, pelo menos, 4 meses após a
interrupção do tratamento.

Contracepção em mulheres

Se você ficar grávida enquanto estiver tomando Rydapt, ele pode
ser prejudicial ao seu bebê. O seu médico pedirá a você para fazer
um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Rydapt para
se certificar de que não está grávida. Você deve usar um método
eficaz de contracepção enquanto estiver tomando Rydapt e por pelo
menos 4 meses após você parar de tomar esse medicamento. Se você
usa um contraceptivo hormonal (como pílula, por exemplo), você
também deve usar um método contraceptivo de barreira, como
preservativos ou diafragma. O seu médico conversará com você sobre
o método de contracepção mais adequado para você usar.

Se você engravidar ou acreditar que está grávida,
informe o seu médico imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente o seu médico
em caso de suspeita de gravidez.

Composição do Rydapt

Cada cápsula contém

25 mg de midostaurina.

Excipientes:

Solução de preenchimento da cápsula: óleo de rícino hidrogenado
etoxilado, macrogol, álcool etílico, glicerídeos de óleo de milho,
racealfatocoferol.

Revestimento da cápsula:

gelatina, glicerol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo,
óxido de ferro vermelho, água purificada.

Apresentação do Rydapt

Rydapt 25 mg

Embalagens contendo 112 cápsulas moles.

Via oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Rydapt

Caso você tome mais cápsulas do que deveria, ou caso alguém tome
o seu medicamento, fale com um médico ou dirija-se imediatamente a
um hospital, levando o medicamento com você, pois pode ser
necessário tratamento médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Rydapt

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver
tomado recentemente ou planeja tomar outros medicamentos. Essa
recomendação se deve ao fato de que Rydapt pode afetar a maneira
como alguns medicamentos funcionam. Alguns outros medicamentos
também podem afetar o funcionamento de Rydapt.

Os seguintes medicamentos devem ser evitados durante o
tratamento com Rydapt:

• Medicamentos utilizados no tratamento da tuberculose, como a
  rifampicina;
• Medicamentos utilizados no tratamento da epilepsia (crise
  convulsiva, disritmia cerebral), tais como carbamazepina ou
  fenitoina;
• Enzalutamida, um medicamento usado para tratar câncer de
  próstata;
• Erva-de-São-João (também conhecida como Hypericum
  perforatum), um medicamento à base de planta utilizado para
  tratar depressão.

Informe o seu médico ou farmacêutico se você estiver
tomando algum destes medicamentos:

• Alguns medicamentos utilizados para o tratamento de infecções,
  tais como o cetoconazol ou claritromicina;
• Alguns medicamentos utilizados no tratamento da Aids, tais como
  ritonavir ou efavirenz;
• Nefazodona, um medicamento utilizado no tratamento da
  depressão;
• Alguns medicamentos usados para impedir que o corpo rejeite
  transplantes de órgãos, como tacrolimo;
• Alguns medicamentos utilizados no tratamento do câncer, tais
  como o paclitaxel ou ciclofosfamida;
• Alguns medicamentos usados para controlar os níveis de gordura
  no sangue, tais como atorvastatina;
• Digoxina, um medicamento usado para tratar a insuficiência
  cardíaca;
• Varfarina, um medicamento usado para o tratamento e prevenção
  de coágulos no sangue, como trombose;
• Tizanidina, um medicamento usado para relaxar os músculos;
• Codeína, um medicamento usado para tratar a dor;
• Omeprazol, um medicamento para tratar problemas no estômago,
  como acidez excessiva, úlceras e azia;
• Clorzoxazona, um medicamento usado para tratar o desconforto
  causado por espasmos musculares.(contrações).

Se você estiver tomando algum desses medicamentos, o seu médico
poderá indicar um medicamento diferente durante o tratamento com
Rydapt.

Você também deve informar o seu médico se já estiver tomando
Rydapt e lhe for recomendado um medicamento novo que você não tenha
tomado anteriormente durante o tratamento com Rydapt.

Pergunte ao seu médico ou farmacêutico se estiver em dúvida se o
seu medicamento é um dos listados acima.

Informe o seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Rydapt

Em indivíduos saudáveis, a absorção de Midostaurina (substância
ativa) (AUC) aumentou em média 22% quando Midostaurina (substância
ativa) foi coadministrado com uma refeição-padrão e em média 59%,
quando coadministrado com uma refeição com elevado teor de gordura.
A concentração máxima (C_máx) de Midostaurina (substância
ativa) foi reduzida em 20% com uma refeição-padrão e em 27% com uma
refeição rica em gorduras em comparação com o estômago vazio.

Recomenda-se que Midostaurina (substância ativa) seja
administrado com alimentos.

Ação da Substância Rydapt

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica e segurança

Estudo A2301 (RATIFY)

A eficácia e a segurança de Midostaurina (substância ativa) em
combinação com quimioterapia padrão versus placebo em
combinação com quimioterapia padrão e como monoterapia de
manutenção foi investigada em 717 pacientes (18 a 60 anos de idade)
em um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego. Os pacientes com
LMA recém diagnosticada com mutação de FLT3 foram determinados
aleatoriamente (1:1) para receber Midostaurina (substância ativa)
50 mg duas vezes ao dia (n=360) ou placebo (n=357) sequencialmente
em combinação com daunorrubicina padrão (60 mg/m2 diários nos dias
1-3)/indução de citarabina (200 mg/m2 por dia nos dias 1-7) e
consolidação de citarabina em altas doses (3g/m2 a cada 12 horas
nos dias 1, 3, 5), seguida de tratamento contínuo com Midostaurina
(substância ativa) ou placebo de acordo com a atribuição inicial de
até 12 ciclos adicionais (28 dias/ciclo). Embora o estudo inclua
pacientes com várias alterações citogenéticas relacionadas à LMA,
pacientes com leucemia promielocítica aguda (M3) ou LMA relacionada
à terapia foram excluídos. Os pacientes foram estratificados pelo
perfil da mutação FLT3 = TKD, ITD com razão alélica lt; 0,7 e
ITD com razão alélica ≥ 0,7.

Os dois grupos de tratamento estavam, de maneira geral,
equilibrados em relação aos dados demográficos das características
da doença na linha basal. A mediana de idade dos pacientes foi 47
anos (faixa: 18 a 60 anos), a maioria dos pacientes apresentou
escala de desempenho do ECOG de 0 ou 1 (88,3%), e muitos pacientes
apresentaram LMA de novo (95%). Dos pacientes com informação de
raça relatada, 88,1% eram caucasianos. A maioria dos pacientes
(77,4%) apresentava mutações FLT3-ITD, muitos deles (47,6%) com uma
taxa alélica baixa (lt;0,7), e 22,6% dos pacientes apresentavam
mutações FLT3-TKD.

Quarenta e oito por cento eram homens no braço da Midostaurina
(substância ativa) e 41% no braço placebo.

Os pacientes submetidos a transplante de células-tronco
hematopoiéticas (TCT) deixaram de receber o tratamento do estudo
antes do início do regime de condicionamento para TCT. A taxa
global de TCT foi de 59,4% (214/360) dos pacientes no braço de
Midostaurina (substância ativa) associada à quimioterapia padrão
versus 55,2% (197/357) no braço de placebo associado à
quimioterapia padrão. Todos os pacientes foram acompanhados quanto
à sobrevida.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida global (SG),
medida a partir da data da randomização até a morte por qualquer
causa. A análise primária foi realizada após um acompanhamento
mínimo de aproximadamente 3,5 anos após a randomização do último
paciente. O estudo demonstrou um aumento estatisticamente
significativo na SG com uma redução de risco de morte de 23% para
Midostaurina (substância ativa) associada à quimioterapia padrão em
comparação com placebo associado à quimioterapia padrão.

Figura 1 – Curva de Kaplan-Meier para a sobrevida
global, não censurada para TCT:

O desfecho secundário chave do estudo foi a sobrevida livre de
eventos (SLE; um evento SLE é definido como falha em obter remissão
completa (RC) dentro de 60 dias do início da terapia de protocolo,
recidiva ou morte por qualquer causa). Houve um aumento
estatisticamente significativo na SLE para Midostaurina (substância
ativa) associada à quimioterapia padrão em comparação com placebo
associado à quimioterapia padrão (HR: 0,78 [IC de 95%, 0,66 a 0,93]
p = 0,0024), e uma SLE mediana de 8,2 meses e 3,0 meses,
respectivamente; vide Tabela 1.

Tabela 1 – Eficácia da Midostaurina (substância ativa)
na LMA:

¹Desfecho primário.
²Desfecho secundário chave.
*Razão de risco (RR) calculado utilizando o modelo de regressão de
Cox estratificado de acordo com o fator de mutação de FLT3 de
randomização.
^¥ Valor de p unilateral calculado utilizando o teste de
log-rank estratificado de acordo com o fator de mutação de FLT3 de
randomização.
^§ Não Significativo.

NE:

Não estimado.

Houve uma tendência favorável à Midostaurina (substância ativa)
em relação à taxa de RC no dia 60 para o braço de Midostaurina
(substância ativa) (58,9% vs. 53,5%; p = 0,073), que permaneceu
quando consideradas todos as RCs durante a indução (65,0% vs.
58,0%; p = 0,027). Além disso, em pacientes que obtiveram remissão
completa durante a indução, a incidência cumulativa de recidiva aos
12 meses foi de 26% no braço Midostaurina (substância ativa)
versus 41% no grupo placebo.

As análises de sensibilidade para SG e SLE quando censuradas no
momento da TCT também corroboraram o benefício clínico da
Midostaurina (substância ativa) associada à quimioterapia padrão em
relação ao placebo.

Os resultados para SG pelo status TCT são mostrados na Figura 2.
Para a SLE, considerando remissões completas dentro de 60 dias do
início do tratamento de estudo, a HR foi 0,602 (IC de 95%: 0,372,
0,974) para pacientes com TCT e 0,827 (IC de 95%: 0,689, 0,993)
para pacientes sem TCT, favorecendo a Midostaurina (substância
ativa).

Figura 2 – Curva de Kaplan Meier para a sobrevida global
pelo status de TCT em LMA

Em uma análise de subgrupo, nenhum benefício de SG aparente foi
observado em mulheres, no entanto, um benefício do tratamento foi
observado em mulheres em todos os desfechos secundários de
eficácia.

Tabela 2 – Visão geral da SG, SLE, RC, SLP e ICR por
gênero em LMA:

*Probabilidade calculada como (Nenhuma remissão completa em
tratamento / Remissão complete em tratamento) / (Nenhuma remissão
completa no placebo / remissão completa no placebo).

HR:

Hazard ratio.

OR:

probabilidade.

A eficácia e segurança em pacientes com idade entre 60 e 70 anos
foram avaliadas em um estudo fase II, braço único, iniciado por
investigador de Midostaurina (substância ativa) em combinação com
indução intensiva, consolidação incluindo TCT alogênico e
manutenção como monoterapia em pacientes com LMA com mutação
FLT3-ITD. Com base em uma análise interina, a taxa de SLE aos 2
anos (desfecho primário) foi 27,1% (IC de 95%: 16,6%, 44,1%) e a SG
mediana foi 15,5 meses em pacientes com mais de 60 anos de idade
(46 de 145 pacientes).

Referências bibliográficas

Summary of Clinical Efficacy]
PKC412 – 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in FLT3-mutated Acute
Myeloid Leukemia (LMA). Novartis. 2016.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase.

Código ATC:

L01XE39.

Mecanismo de ação

A Midostaurina (substância ativa) inibe múltiplos receptores de
tirosinaquinase, incluindo as quinases FLT3 e KIT. A Midostaurina
(substância ativa) inibe a sinalização do receptor FLT3 e induz a
parada do ciclo celular e a apoptose em células leucêmicas que
expressam os receptores com mutação FLT3 ITD ou TKD ou os
receptores com superexpressão de FLT3 do tipo selvagem. Dados
in vitro indicam que a Midostaurina (substância ativa)
inibe receptores KIT com mutação D816V a níveis de exposição
alcançados em pacientes (média atingida em exposição mais alta que
o IC50). Dados in vitro indicam que os receptores KIT do
tipo selvagem são inibidos a um grau muito menor a essas
concentrações (média atingida em exposição menor que o IC50). A
Midostaurina (substância ativa) interfere com a sinalização mediada
por D816V KIT aberrante e inibe a proliferação de mastocitócitos,
sobrevivência e liberação de histamina.

Além disso, a Midostaurina (substância ativa) inibe vários
outros receptores de tirosina-quinase tais como PDGFR (receptor do
fator de crescimento derivado de plaquetas) ou VEGFR2 (receptor do
fator de crescimento endotelial vascular 2), bem como, membros da
família PKC de serina/treonina quinase (proteína quinase C). A
Midostaurina (substância ativa) se liga ao domínio catalítico
destas quinases e inibe a sinalização mitogênica dos respectivos
fatores de crescimento nas células, resultando na parada do
crescimento.

A Midostaurina (substância ativa) em combinação com agentes
quimioterápicos (citarabina, doxorrubicina, idarrubicina e
daunorrubicina) resultou em inibição sinérgica do crescimento em
linhagens celulares de LMA com expressão de FLT3-ITD.

Efeitos farmacodinâmicos

Dois metabólitos principais foram identificados em modelos
murinos e humanos, isto é, CGP62221 e CGP52421. Em ensaios de
proliferação com células que expressam FLT3-ITD, CGP62221 mostrou
potência semelhante em comparação com o composto de original, no
entanto CGP52421 foi aproximadamente 10 vezes menos potente.

Eletrofisiologia cardíaca

Um estudo dedicado QT em 192 indivíduos saudáveis com uma dose
de 75 mg duas vezes ao dia não revelou prolongamento clinicamente
significativo do QT por Midostaurina (substância ativa) e CGP62221,
mas a duração do estudo não foi suficientemente longa para estimar
os efeitos do prolongamento QTc do metabólito de ação prolongada
CGP52421.

Propriedades farmacocinéticas

A Midostaurina (substância ativa) é um composto com boa absorção
e fraca solubilidade. Dois dos seus metabólitos demonstraram
atividades farmacológicas (CGP52421 e CGP62221). Após doses
múltiplas, a farmacocinética de Midostaurina (substância ativa) e
CGP62221 foi dependente do tempo, com um aumento inicial observado
na primeira semana seguido por um declínio das concentrações até
atingir o estado de equilíbrio no dia 28. As concentrações de
CGP52421 não parecem diminuir tão significativamente quanto para
Midostaurina (substância ativa) e CGP62221.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de Midostaurina (substância ativa)
após administração oral não é conhecida.

Em humanos, a absorção de Midostaurina (substância ativa) foi
rápida após administração oral, com T_máx de
radioatividade total observado em 1-3 horas após a dose. A análise
da população farmacocinética indicou que a absorção em pacientes
foi menor do que a dose proporcional a doses gt; 50 mg duas vezes
ao dia.

Em indivíduos saudáveis, após administração de uma dose única de
50 mg de Midostaurina (substância ativa) com alimento, a AUC de
Midostaurina (substância ativa) aumentou para 20800 ng*h/mL e
C_máx diminuiu para 963 ng/mL. Similarmente, para os
metabólitos CGP52421 e CGP62221 a ASC aumentou para 19000 e 29200
ng*h/mL e C_máx diminuiu para 172 e 455 ng/mL,
respectivamente. O tempo até o pico de concentração também foi
retardado na presença de uma refeição rica em gordura. O
T_máx foi retardado para todos os indivíduos,
oT_máx mediano da Midostaurina (substância ativa) foi 3
h., e, para CGP52421 e CGP62221, o T_máx foi retardado
para 6 e 7 horas respectivamente.

Em estudos clínicos, a eficácia e a segurança de Midostaurina
(substância ativa) foram investigadas após administração com uma
refeição leve. Após várias doses orais múltiplas de 100 mg de
Midostaurina (substância ativa), a C_min, ss plasmática
da Midostaurina (substância ativa) em pacientes com LMA foi 919
ng/mL. O C_min, ss do CGP62221 na população com LMA foi
1610 ng/mL. O C_min,ss do CGP52421 na população com LMA
foi 8630 ng/mL.

Distribuição

A Midostaurina (substância ativa) tem uma distribuição tecidual
de média geométrica de 95,2 L (Vz/F). A Midostaurina (substância
ativa) e seus metabólitos são distribuídos principalmente no plasma
ao invés de nos glóbulos vermelhos. Os dados in vitro
mostraram que a Midostaurina (substância ativa) fica mais de 98%
ligada às proteínas do plasma, tais como, albumina, α1
glicoproteína ácida (AGP) e lipoproteína.

Biotransformação

A Midostaurina (substância ativa) é metabolizada pelo CYP3A4
principalmente através de vias oxidativas. Os principais
componentes plasmáticos incluíram Midostaurina (substância ativa) e
dois principais metabólitos ativos, CGP62221 (via Odesmetilação) e
CGP52421 (via hidroxilação), representando 27,7 ± 2,7% e 38,0±
6,6%, respectivamente, da exposição plasmática total às 96 horas
após uma dose única de 50 mg de Midostaurina (substância
ativa).

Eliminação

As meia-vidas terminais medianas de Midostaurina (substância
ativa), CGP62221 e CGP52421 no plasma são aproximadamente 20,5,
32,3 e 482 horas. O clearance plasmático médio aparente (CL/F) foi
de 2,4-3,1 L/h em indivíduos saudáveis. Na LMA , as estimativas
farmacocinéticas da população para clearance da Midostaurina
(substância ativa) no estado de equilíbrio foram de 5,9 L/h. Os
resultados do estudo do Equilíbrio de Massa Humana indicaram que a
excreção fecal é a principal via de excreção (78% da dose), e
principalmente na forma de metabólitos (73% da dose), enquanto a
Midostaurina (substância ativa) inalterada responde por 3% da dose.
Apenas 4% da dose é recuperada na urina.

Linearidade / não-linearidade

Em geral, a Midostaurina (substância ativa) e os seus
metabólitos não apresentaram desvio importante da proporcionalidade
de dose após uma única dose variando de 25 mg a 100 mg. Contudo,
houve um aumento na exposição menos do que proporcional à dose após
doses múltiplas dentro da faixa de doses de 50 mg a 225 mg por
dia.

Após doses orais múltiplas, a Midostaurina (substância ativa)
apresentou uma farmacocinética dependente do tempo, com um aumento
inicial das concentrações plasmáticas durante a primeira semana
(pico C_mín), seguido de um declínio do tempo até o
estado de equilíbrio após aproximadamente 28 dias (diminuição de
2,5 vezes). Apesar do mecanismo exato para a diminuição da
concentração de Midostaurina (substância ativa) não ser claro, é
provavelmente dado as propriedades de auto-indução da Midostaurina
(substância ativa) e seus dois metabólitos CGP52421 e CGP62221
sobre a CYP3A4. A farmacocinética do metabólito CGP62221 mostrou
uma tendência semelhante. No entanto, as concentrações de CGP52421
aumentaram até 9 vezes para LMA em comparação com a Midostaurina
(substância ativa) após um mês de tratamento.

Populações especiais

Pacientes idosos:

Com base nas análises farmacocinéticas populacionais, nenhum
impacto significativo da idade na farmacocinética da Midostaurina
(substância ativa) e dos seus dois metabólitos ativos foi
identificado em pacientes com idade entre 65 e 85 anos. Em
pacientes adultos com LMA, não é necessário o ajuste de dose da
Midostaurina (substância ativa) com base na idade.

Pacientes pediátricos:

Midostaurina (substância ativa) não é recomendado para crianças
e adolescentes. A farmacocinética da Midostaurina (substância
ativa) em pacientes pediátricos foi explorada em um estudo de fase
I de monoterapia com escalonamento de dose com 22 pacientes (12 com
idade entre 0-2 anos e 10 com idade entre 10-17 anos) com LMA ou
LLA com rearranjo de mLL utilizando uma abordagem farmacocinética
populacional. A farmacocinética da Midostaurina (substância ativa)
foi menos do que proporcional à dose com as doses de 30 mg/m2 e 60
mg/m2 depois de doses únicas e múltiplas. Devido aos dados
farmacocinéticos limitados em pacientes pediátricos, nenhuma
comparação pôde ser feita com a farmacocinética de Midostaurina
(substância ativa) em adultos.

Gênero:

Com base nas análises do modelo farmacocinético populacional do
efeito do gênero no clearance da Midostaurina (substância ativa) e
dos seus metabólitos ativos, não houve nenhum achado
estatisticamente significativo e as alterações esperadas na
exposição (lt;20%) não foram consideradas clinicamente relevantes.
Não é necessário o ajuste de dose da Midostaurina (substância
ativa) com base no gênero.

Raça / etnia:

Não existem diferenças no perfil farmacocinético entre
indivíduos caucasianos e afrodescendentes. Com base em um estudo de
fase I com voluntários japoneses saudáveis, os perfis
farmacocinéticos da Midostaurina (substância ativa) e dos seus
metabólitos (CGP62221 e CGP52421) são semelhantes em comparação com
os observados em outros estudos farmacocinéticos realizados em
caucasianos e afrodescendentes. Não é necessário o ajuste de dose
da Midostaurina (substância ativa) com base na etnia.

Insuficiência hepática:

Um estudo específico para comprometimento hepático avaliou a
exposição sistêmica da Midostaurina (substância ativa) após
administração oral de 50 mg duas vezes ao dia durante 6 dias em
indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada na linha
basal (Classe A ou B de Child-Pugh) e indivíduos controle
com função hepática normal.

A concentração máxima foi atingida entre 2 e 3 horas após a
administração de doses únicas ou repetidas para todos os grupos. No
dia 1, as AUC_0-12 e C_máx foram 8130 ng.h/mL e
1206 ng/mL, respectivamente, para indivíduos saudáveis. A
AUC_0-12 diminui em 39% e 36% em indivíduos com
insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente. No dia 7,
a AUC_Cinf (exposição sob a curva de Cinf do dia 1 ao dia
7) era de 5410* ng.h/mL em indivíduos saudáveis e foi diminuída em
35% e 20% em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada,
respectivamente. AUC_tau diminui em 28% e 20%, na dia 7,
respectivamente. Por fim, os dados de longo prazo dos pacientes
foram analisados utilizando uma abordagem farmacocinética
populacional. Nenhum impacto da insuficiência hepática pôde ser
identificado em pacientes com insuficiência hepática leve ou
moderada na população com LMA.

Em geral, não houve aumento clinicamente relevante da exposição
(AUC) à Midostaurina (substância ativa) plasmática em indivíduos
com insuficiência hepática leve ou moderada em comparação com
indivíduos com função hepática normal. Não é necessário qualquer
ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve ou
moderada na linha basal. A farmacocinética da Midostaurina
(substância ativa) não foi avaliada em pacientes com insuficiência
hepática grave na linha basal (Classe C de
Child-Pugh).

Insuficiência renal:

A excreção renal é uma via secundária de eliminação da
Midostaurina (substância ativa). Não foi realizado nenhum estudo
específico para insuficiência renal para Midostaurina (substância
ativa). As análises farmacocinéticas populacionais foram realizadas
com dados de estudos clínicos em pacientes com LMA (n = 180) e MSA,
MS-NHA e LCM (n = 141). Dos 321 pacientes incluídos, 177 pacientes
apresentaram insuficiência renal prévia leve (n = 113), moderada (n
= 60) ou grave (n = 4) (15 mL/min ≤ clearance da
creatinina lt; CrCl lt; 90 mL/min). Uma quantidade de 144 pacientes
apresentou função renal normal (CrCL gt; 90 mL/min) na linha basal.
Com base nas análises farmacocinéticas da população, o clearance da
Midostaurina (substância ativa) não foi significativamente afetado
pela insuficiência renal e, portanto, não é necessário qualquer
ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve ou
moderada.

Dados de segurança pré-clínica

Devido à toxicidade limitada à dose, os níveis de exposição
terapêutica clínica não puderam ser atingidos em animais. Todos os
achados em animais descritos abaixo foram observados com em
exposição à Midostaurina (substância ativa) significativamente
inferior aos níveis terapêuticos.

Farmacologia de segurança e toxicidade de dose única /
repetida

Estudos farmacológicos de segurança indicam que é improvável que
a Midostaurina (substância ativa) interfira nas funções vitais do
sistema nervoso central. In vitro, a Midostaurina
(substância ativa) não inibiu a atividade do canal hERG até o
limite de solubilidade de 12 μM. Os dois principais metabólitos
humanos GGP52421 e CGP62221 (também testados no limite de
solubilidade) inibiram a hERG corrente com margem de segurança
moderada. Nos estudos de doses repetidas em cães, observou-se
diminuição da frequência cardíaca, prolongamento do intervalo P-Q e
bloqueios atrioventriculares esporádicos em animais
específicos.

Nos estudos de dose repetida, os órgãos-alvo de toxicidade foram
os do trato gastrointestinal (êmese em cães e macacos, diarreia e
alteração da mucosa), testículos (diminuição da espermatogênese),
medula óssea (hipocelularidade) e órgãos linfoides
(depleção/atrofia). O efeito sobre a medula óssea e os órgãos
linfoides foi acompanhado por alterações hematológicas de redução
de glóbulos brancos, linfócitos e parâmetros eritrocitários.
Observou-se um aumento nas enzimas hepáticas (ALT e AST) de forma
consistente em ratos, cães e macacos em estudos de longo prazo com
≥ 3 meses de duração, sem correlatos histopatológicos.

Toxidade reprodutiva

Em um estudo de fertilidade em ratos, a Midostaurina (substância
ativa) foi associada à redução da fertilidade, degeneração
testicular e atrofia, motilidade espermática reduzida, oligospermia
e aspermia, aumento da reabsorção, diminuição da taxa de
fecundação, do número de implantes e de embriões vivos.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos,
observou-se aumento do número de reabsorções tardias, redução do
peso fetal e redução da ossificação esquelética.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, observaram-se
distocia materna e tamanho reduzido da ninhada, pesos corporais
inferiores, abertura dos olhos completa acelerada e ontogenia
auricular atrasada.

Estudos com animais jovens

Em um estudo de toxicidade em ratos jovens, a Midostaurina
(substância ativa) foi administrada dos dias 7 a 70 após o parto.
Observou-se uma redução do peso corporal, hemorragia e infiltração
de células misturadas nos pulmões, e eritrocitose/eritrofagocitose
nos gânglios linfáticos mesentéricos. Não houve efeitos no
desenvolvimento físico, na função sensorial ou comportamental. O
índice de acasalamento, índice de fertilidade e taxas de concepção
foram reduzidas a 0, 5 e 15 mg/kg/dia, mas não a 2 mg/kg/dia.

Genotoxicidade

Estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo
abrangendo os desfechos de genotoxicidade relevantes demonstraram
que não há evidência de atividade mutagênica ou clastogênica. Não
foram realizados estudos de carcinogenicidade.

Cuidados de Armazenamento do Rydapt

Conservar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15°C e
30°C). Armazenar na embalagem original para proteger da
umidade.

Não utilize este medicamento se você perceber algum dano
na embalagem ou se houver sinais de adulteração.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

As cápsulas de 25 mg de Rydapt são da cor laranja pálido,
oblongas, com o dizer “PKC NVR” impresso em vermelho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja com o prazo no prazo de validade e você observe alguma
mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Rydapt

Reg. MS – 1.0068.1156

Farm. Resp.:

Flávia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150.

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Catalent Alemanha Eberbach GmbH
Eberbach – Alemanha

Embalado por:

Catalent Alemanha Schorndorf GmbH
Schorndorf – Alemanha

Venda sob prescrição médica.

Rydapt, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.