Restasis

O aumento da produção de lágrimas não foi observado em pacientes
recebendo medicamentos tópicos oculares anti-inflamatórios ou
usando tampões para ocluir o sistema de drenagem lacrimal.

Como o Restasis funciona?

Restasis é uma emulsão que contém ciclosporina. Quando
administrada sistematicamente, a ciclosporina é capaz de diminuir
ou impedir reações do sistema imune.

Em pacientes com produção de lágrimas diminuída devido à
inflamação ocular (nos olhos) juntamente com ceratoconjuntivite
seca (síndrome crônica do olho seco), acredita-se que a
ciclosporina aumente a produção de anticorpos.

O mecanismo de ação exato não é conhecido.

Contraindicação do Restasis

Restasis é contraindicado para pessoas que apresentam alergia
conhecida à ciclosporina ou a qualquer um dos demais componentes da
fórmula do produto.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
que apresentam infecção ativa nos olhos.

Como usar o Restasis

• Você deve usar este medicamento exclusivamente nos olhos
• Antes de utilizar o medicamento, confira o nome no rótulo, para
  não haver enganos. Não utilize Restasis caso haja sinais de
  violação e/ou danificações no lacre do frasco.
• Inverter o flaconete algumas vezes para obter uma emulsão
  uniforme, opaca e branca antes de usar. Para abrir, girar
  totalmente a ponteira. Não puxar. Não encoste o flaconete nos
  olhos, nos dedos e nem em outra superfície qualquer, para evitar a
  contaminação do flaconete e do colírio.
• A emulsão contida no flaconete deve ser utilizada imediatamente
  após sua abertura. A dose usual para tratamento do olho seco é de 1
  gota no(s) olho(s) afetado(s) duas vezes ao dia, com intervalo
  aproximado de 12 horas entre as aplicações.
• O conteúdo do flaconete deve ser descartado imediatamente
  depois do uso do produto. Não reutilizar.
• Não descontinue o tratamento prematuramente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Restasis?

Você deve retornar a utilização deste medicamento assim que se
lembrar seguindo normalmente os intervalos de horários entre as
aplicações até o final do dia. No dia seguinte, retornar aos
horários regulares.

A dose não deve ultrapassar duas gotas diárias em cada olho(s)
afetado(s).

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Restasis

Para não contaminar evite contato do flaconete com qualquer
superfície. Não permita que o flaconete entre em contato direto com
os olhos.

Restasis é um medicamento de uso exclusivamente tópico
ocular.

Restasis emulsão oftálmica não foi estudado em pacientes com
história de ceratite herpética (infecção da córnea devido ao vírus
do herpes).

Uso durante a Gravidez e Lactação

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em
mulheres durante a gestação. A emulsão oftálmica de ciclosporina
0,05% não é absorvida sistematicamente se administrada por via
tópica ocular, e o uso materno não é esperado que resulte em
exposição fetal à substância.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

A ciclosporina administrada por via sistêmica é excretada pelo
leite humano, mas não foram realizados estudos sobre a excreção no
leite humano após administração tópica. Embora as concentrações
sanguíneas não sejam detectáveis após aplicação tópica,
recomenda-se cautela ao administrar Restasis emulsão oftálmica a
mulheres que estejam amamentando.

Uso em crianças

A segurança e eficácia de Restasis emulsão oftálmica não foi
estabelecida em pacientes pediátricos.

Uso em idosos

Não foram observadas diferenças na segurança e eficácia deste
medicamento entre pacientes mais jovens e idosos.

Pacientes que utilizam lentes de contato

Restasis não deve ser utilizado durante o uso de lentes de
contato.

Caso você esteja utilizando lentes de contato, estas devem ser
retiradas antes da aplicação de Restasis em um ou ambos os olhos, e
recolocadas depois de no mínimo 15 minutos após a administração do
colírio.

Pacientes que fazem uso de mais de um medicamento
oftálmico

Se você for utilizar Restasis com outros colírios, aguarde um
intervalo de 5 minutos entre a aplicação de cada medicamento.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Como acontece com qualquer tratamento ocular, se ocorrer visão
turva passageira no momento do gotejamento, você deve esperar até
que a visão normalize antes de conduzir ou utilizar máquinas.

Reações Adversas do Restasis

Como acontece com qualquer medicamento, podem ocorrer reações
indesejáveis com a aplicação de Restasis emulsão
oftálmica.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Ardor ocular.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Cefaleia (dor de cabeça), irritação nos olhos, sensação de corpo
estranho nos olhos, hiperemia conjuntival (vermelhidão nos olhos),
dor nos olhos, pontadas nos olhos, secreção nos olhos, fotofobia
(sensibilidade anormal à luz), prurido (coceira) nos olhos,
distúrbios visuais (visão turva) e olho seco.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Tontura, ceratite ulcerativa (inflamação da córnea), edema
(inchaço) na pálpebra, eritema (vermelhidão) da pálpebra, aumento
do lacrimejamento, náuseas e erupção cutânea.

Outras reações adversas foram reportadas após a
comercialização de Restasis e podem potencialmente ocorrer
são:

Inchaço dos olhos, hipersensibilidade (alergia), danos
superficiais ao olho (por exemplo em casos em que a ponta do
flaconete entra em contato com o olho), prurido (coceira) e
sensação de queimação. Raros casos incluíram também angioedema
grave, inchaço da face, inchaço da língua, edema faringeal e
dispneia.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Restasis

Apresentação

Emulsão Oftálmica Estéril:

Caixa contendo 30 flaconetes de dose única.

Cada flaconete contém 0,4 ml de emulsão oftálmica estéril de
ciclosporina (0,5 mg/ml).

Via de administração tópica ocular.

Uso adulto.

Composição

Cada ml contém:

0,5 mg de ciclosporina.

Veículo:

glicerina, óleo de rícino, polissorbato 80, carbômer 1342, água
purificada e hidróxido de sódio para ajuste do pH.

Superdosagem do Restasis

É pouco provável que ocorra superdosagem sistêmica após
administração ocular de Restasis. Devido à baixa concentração
sistêmica de ciclosporina após tratamento tópico com Restasis, a
probabilidade de ocorrer intoxicação sistêmica por superdosagem
tópica em humanos é muito baixa.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Restasis

Não foram realizados estudos específicos de Restasis para
avaliar a interação com outros medicamentos.

Não são esperadas interações medicamentosas entre o uso de
Restasis e medicamentos sistêmicos, uma vez que, após aplicação
oftálmica, não foi observada absorção sistêmica detectável de
Restasis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Restasis

Foi relatado que a ingestão concomitante de suco de toranja
(grapefruit) aumenta a biodisponibilidade da Ciclosporina
(substância ativa).

Ação da Substância Restasis

Resultados da Eficácia

Transplante de órgãos sólidos

Foi demonstrada a eficácia em 13 estudos globais que avaliaram o
sucesso na taxa de transplantes utilizando Ciclosporina (substância
ativa) em comparação a outros agentes imunossupressores. Foram
realizados estudos clínicos em diversas regiões (Europa, Austrália
e América do Norte).

Alguns destes estudos incluíram uma avaliação de diferentes
órgãos sólidos, incluindo transplante alogênico de rins, fígado,
coração, coração-pulmão combinados, pulmão ou de pâncreas. Nos
estudos clínicos realizados, a dose de Ciclosporina (substância
ativa) utilizada nos pacientes submetidos a transplante variou de
10 a 25 mg/kg ao dia como dose inicial do tratamento e variou de 6
a 8 mg/kg ao dia como dose de manutenção.

Os estudos clínicos são apresentados nas Tabelas 1 a 4 a
seguir.

Transplante de rins e pâncreas

A Tabela 1 apresenta os estudos clínicos realizados
principalmente em pacientes submetidos a transplante renal e a
Tabela 2 apresenta os estudos clínicos realizados apenas em
pacientes submetidos a transplante renal. A Tabela 1 também inclui
os pacientes submetidos a transplante de pâncreas.

Os estudos inclusos nestas tabelas confirmam que a Ciclosporina
(substância ativa) administrada em combinação com esteroides é um
tratamento eficaz no transplante renal. A sobrevida em um ano após
enxerto aumentou significativamente nos pacientes tratados com
Ciclosporina (substância ativa) em comparação à terapia
controle.

Tabela 1. Transplante de órgãos sólidos – Estudos
clínicos europeus e estudo clínico australiano:

RU:

Reino Unido;

CsA

: Ciclosporina (substância ativa);

AZA:

azatioprina;

CS

: corticosteroides;

ALG

: globulina antilinfócito;

Pred

: prednisona;

MP

: metilprednisolona;

IV

: intravenoso;

N

: número de pacientes.

Tabela 2. Transplante de órgãos sólidos – Estudos
clínicos norte-americanos:

TDD:

drenagem do ducto torácico;

CsA

: Ciclosporina (substância ativa);

CS

: corticosteroides;

Pred

: prednisona;

ATG

: globulina antilinfócito;

AZA

: azatioprina; ^a.

CsA: 

administrada em dose única no dia do transplante e
posteriormente^b.

CsA: 

administrada 2-30 dias antes do transplante, sem
TDD^c.

CsA: 

administrada em dose única no dia do transplante e
posteriormente sem TDD.

Transplante hepático

No transplante hepático (vide Tabela 3), os estudos clínicos
demonstraram que a taxa de sobrevida em um ano dos pacientes foi
mais alta no grupo que recebeu Ciclosporina (substância ativa) do
que nos controles históricos que estavam sob regimes
imunossupressores prévios.

A maior parte dos treze óbitos foi atribuída a complicações
cirúrgicas, a infecções agudas (que geralmente ocorreram
imediatamente após o transplante e que, possivelmente, foram
causadas por procedimentos em órgãos e para preservação) ou a
recidiva da doença inicial.

Os episódios de rejeição aguda geralmente foram controlados ao
se aumentar a administração de esteroides. Por outro lado, foram
observados episódios de nefrotoxicidade que foram resolvidos com
redução da dose de Ciclosporina (substância ativa).

Os estudos clínicos demonstraram que a terapia com Ciclosporina
(substância ativa) e esteroides apresenta uma vantagem considerável
em comparação à terapia padrão com azitromicina e esteroides.

Tabela 3. Transplante de órgãos sólidos – Estudos
hepáticos:

CsA

: Ciclosporina (substância ativa) /

CS

: Corticosteroides /

TDD

: Drenagem de ducto torácico.

Transplante cardíaco e cardíaco-pulmonar

No transplante cardíaco, os estudos clínicos demonstraram que as
taxas de sobrevida em um ano e 18 meses dos pacientes foram
significativamente mais altas nos pacientes tratados com
Ciclosporina (substância ativa) do que nos pacientes do grupo
controle. Dez dos 28 pacientes incluídos em transplante cardíaco
não apresentaram episódios de rejeição após o transplante.

No transplante cardíaco-pulmonar, a taxa de sobrevida em um ano
foi de 67% nos pacientes tratados com Ciclosporina (substância
ativa). Tanto em transplantes cardíacos quanto em transplantes
cardíaco-pulmonares, os episódios de hepatotoxicidade e
nefrotoxicidade suspeitas foram controlados ao se reduzir a dose de
Ciclosporina (substância ativa). Infecções pulmonares sérias foram
observadas e a maioria delas foi tratada com sucesso.

Os resultados dos estudos clínicos realizados nos pacientes
submetidos a transplante cardíaco ou cardíaco-pulmonar estão
resumidos na Tabela 4 a seguir:

Tabela 4. Transplante de órgãos sólidos – Estudos
Cardíacos e Cardíacos-pulmonares:

CsA:

ciclosporina;

Pred:

prednisona;

ATG:

globulina antittemócito;

AZA:

azatioprima.

Transplante de medula óssea

A eficácia de Ciclosporina (substância ativa) (na forma
farmacêutica convencional) em receptores de transplante de medula
óssea (BMT) foi demonstrada em oito estudos realizados na Europa e
nos EUA com um total de 227 pacientes.

Foram realizados sete estudos para a prevenção da doença do
enxerto versus hospedeiro (GVHD) e um estudo para o
tratamento da GVHD aguda. Cinco centros europeus (UE 1-5) e um
centro dos EUA (EUA n° 6) realizaram estudos não randomizados
“abertos” para a prevenção da GVHD.

Um estudo randomizado (EUA n° 3) foi realizado para a
prevenção da GVHD e um estudo randomizado (EUA N° 11) foi realizado
para o tratamento da GVHD aguda.

Seis pacientes no estudo (EUA n° 6) receberam Ciclosporina
(substância ativa) na tentativa de reverter a GVHD aguda e grave
estabelecida (Grau III-IV). Estes pacientes não receberam
tratamento anterior com Ciclosporina (substância ativa) e a GVHD
foi resistente a outras terapias.

Os resultados destes estudos foram comparados a estudos da
terapia com metotrexato (MTX) na prevenção da GVHD (controles
históricos nos estudos abertos) e a um estudo da terapia com
esteroides no tratamento da GVHD. Estes estudos continham 227
pacientes: 204 pacientes haviam recebido BMT e haviam recebido
tratamento para profilaxia da GVHD e 23 pacientes haviam recebido
tratamento para a GVHD estabelecida. No total, havia 20 pacientes
com incompatibilidade ao HLA nestes estudos.

A dose de Ciclosporina (substância ativa) variou nos diferentes
estudos. A dose habitual para a prevenção da GVHD era de 12,5
mg/kg/dia. Contudo, diversos centros europeus iniciaram com uma
dose mais alta (20-25 mg/kg/dia) durante os primeiros dias e,
então, reduziram a dose gradualmente para 12,5 mg/kg/dia. A maioria
dos centros manteve a dose inalterada e a reduziram após vários
meses, geralmente descontinuando a dose após 4-6 meses.

A dose de Ciclosporina (substância ativa) utilizada para o
tratamento da GVHD foi de aproximadamente 15 mg/kg/dia. Esta dose
foi reduzida gradualmente com o passar do tempo e foi descontinuada
em cerca de 6 meses. Na maioria das vezes, Ciclosporina (substância
ativa) era administrada uma ou duas vezes ao dia, porém, em um
centro, ela era administrada três vezes ao dia. Na maioria dos
estudos, caso a formulação I.V. da Ciclosporina (substância ativa)
fosse utilizada, ela era administrada a cerca de 1/3 da dose
oral.

Os resultados de eficácia nos estudos europeus demonstraram uma
redução da gravidade e talvez da frequência da GVHD, com uma
sobrevida de um ano para todos os pacientes que receberam
Ciclosporina (substância ativa) e com enxertos compatíveis em
aproximadamente 70% dos casos.

Para os controles históricos tratados com MTX, o número foi de
apenas 52% para uma sobrevida de um ano. Ocorreu óbito associado à
GVHD em apenas 10/132 pacientes (8%), uma taxa muito menor do que a
observada anteriormente com uso de MTX em enxertos compatíveis
(fatal em gt;25% dos casos).

Os resultados de eficácia dos estudos realizados nos EUA
corroboram os resultados de eficácia de estudos europeus e
demonstram que a Ciclosporina (substância ativa) é, no mínimo, tão
eficaz quanto e provavelmente superior à terapia com MTX na
prevenção da GVHD no BMT, com um tempo significativamente mais
rápido para o enxerto e um risco relativo de 50% de desenvolvimento
da GVHD maior do que Grau II ou III (p=N.S.). O estudo EUA n° 6
também demonstrou que a Ciclosporina (substância ativa)
reverteu a GVHD aguda e severa (Grau III-IV) estabelecida nos
pacientes que não receberam tratamento anterior com Ciclosporina
(substância ativa) e resistentes a outras terapias.

Indicações não relacionadas a transplante

Uveíte endógena, incluindo uveíte de Behçet

A eficácia da Ciclosporina (substância ativa) foi demonstrada em
11 estudos não controlados abertos da Europa, dos EUA, do Japão, da
África e da Ásia, incluindo 242 pacientes com uveíte endógena,
sendo que na maioria destes pacientes a terapia convencional falhou
ou causou eventos adversos inaceitáveis.

Em 4 estudos controlados mascarados de Israel, do Japão, dos
Países Baixos e dos EUA, 202 pacientes foram designados
randomicamente para receber Ciclosporina (substância ativa) (97
pacientes) ou terapia convencional – prednisolona, clorambucil,
colchicina – (92 pacientes) ou placebo (13 pacientes).

Dos 339 pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa),
161 receberam o diagnóstico de uveíte de Behçet e os outros 178
receberam, predominantemente, o diagnóstico de uveíte intermediária
ou posterior de etiologia não infecciosa.

Havia 201 pacientes do sexo masculino e 138 do sexo feminino; a
idade média foi de 35,8 anos. A maioria dos pacientes que recebiam
Ciclosporina (substância ativa) receberam uma dose de reforço
inicial de 5 a 10 mg/kg/dia, seguida por uma redução da dose de
acordo com a atividade inflamatória ocular e com a tolerabilidade.
Melhora da acuidade visual desde o basal foi o desfecho primário
utilizado mais comumente no programa clínico, e a incidência de
ataques oculares foi utilizada para a uveíte de Behçet.

Mais de 60% dos pacientes tratados com Ciclosporina (substância
ativa) apresentaram melhora na acuidade visual desde o basal em
comparação à melhora em 3 e 6 meses após o início da terapia com
Ciclosporina (substância ativa).

O fator limitante inicial para a melhora na acuidade na
maioria dos outros 40% foram as alterações irreversíveis que
ocorreram durante o processo da doença antes do início da terapia
com Ciclosporina (substância ativa).

A incidência de ataques oculares em pacientes com uveíte de
Behçet foi significativamente reduzida (p=0,001) nos pacientes
tratados com Ciclosporina (substância ativa) em comparação aos
pacientes tratados com colchicina.

Síndrome nefrótica

A eficácia de Ciclosporina (substância ativa) (na forma
farmacêutica convencional) foi demonstrada em quatro estudos
randomizados controlados e 5 estudos não controlados. Os resultados
clínicos desses nove estudos clínicos foram analisados ao se reunir
dados de todos os estudos (controlados e não controlados).

Dois estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados por
placebo (9515 e 9516) e um estudo multicêntrico para comparar a
Ciclosporina (substância ativa) e a ciclofosfamida em pacientes com
resistência a esteroides (9508) tiveram de ser interrompidos
prematuramente devido à falta de pacientes adequados que
concordaram em receber placebo ou um agente citostático.

Uma coleta retrospectiva dos dados de pacientes tratados com
Ciclosporina (substância ativa) foi realizada em um estudo
intitulado OL 03. Os pacientes adultos e pediátricos incluídos
nestes estudos eram predominantemente resistentes ou dependentes de
esteroides ou pacientes com sinais de toxicidade de esteroides que
necessitavam de tratamento alternativo.

Os estudos controlados incluíram 47 pacientes dos quais 43 eram
crianças (definidos como pacientes com até 16 anos de idade). Estes
pacientes apresentavam glomeruloesclerose segmentar focal (GESF),
nefropatia com alteração mínima (LGM) e glomerulonefrite membranosa
(GM) e eram dependentes ou resistentes a esteroides. Outros 24
pacientes adultos com nefropatia por IgA (uma entidade que pode
apresentar síndrome nefrótica, muito comum em pacientes de origem
asiática) também foram estudados.

Os estudos compararam a Ciclosporina (substância ativa) com
ciclofosfamida (OL9511), clorambucil (OL9505), placebo (OL9509) ou
“nenhum tratamento” ou tratamento paliativo (OL9510).

Os estudos não controlados estudaram 361 pacientes adultos e 178
pacientes pediátricos (1-17 anos) com GESF, LGM e síndrome
nefrótica com GM e que eram dependentes ou resistentes a
esteroides.

Outros 9 pacientes adultos e 27 pediátricos com formas de GESF
que apresentavam recidiva com frequência e síndrome nefrótica com
LGM foram estudados.

Dos 9 estudos descritos neste documento, sete incluíram
pacientes pediátricos com 1 a 17 anos de idade. Um estudo
controlado (OL9505) e um estudo não controlado (OL9504) foram
realizados exclusivamente na população pediátrica.

No total, 398 crianças (319 tratadas com Ciclosporina
(substância ativa)) foram incluídas nestes estudos.

Os resultados de eficácia e segurança dos estudos realizados com
crianças foram semelhantes aos da população adulta.

A maioria dos pacientes dependentes de esteroides atingiu
remissão completa. A eliminação da Ciclosporina (substância ativa)
é afetada pela idade dos pacientes. Os pacientes pediátricos
eliminam o medicamento mais rapidamente do que os adultos com base
no peso corporal.

Assim, os pacientes pediátricos precisam de doses mais altas de
Ciclosporina (substância ativa) por quilograma do peso corporal
para atingir concentrações séricas do medicamento semelhantes às
observadas em adultos.

Artrite reumatoide

A eficácia de Ciclosporina (substância ativa) no tratamento da
artrite reumatoide grave foi avaliada em 5 estudos clínicos que
envolveram 728 pacientes tratados com Ciclosporina (substância
ativa) e 273 pacientes tratados com placebo.

Um resumo dos resultados é apresentado para as taxas de
“responsivos” por grupo de tratamento, sendo que um responsivo é
definido como um paciente que concluiu o estudo com uma melhora de
20% nas contagens de articulações sensíveis e inchadas e uma
melhora de 20% em 2 de 4 taxas globais do investigador, globais do
paciente, incapacidade e velocidade de hemossedimentação (VHS) para
os Estudos 651 e 652 e em 3 de 5 taxas globais do investigador,
global do paciente, incapacidade, escala analógica visual de dor e
VHS para os Estudos 2008, 654 e 302.

O estudo 651 incluiu 264 pacientes com artrite reumatoide ativa
com, no mínimo, 20 articulações envolvidas, os quais apresentaram
falha em pelo menos um importante medicamento para AR, utilizando
uma randomização em uma proporção 3:3:2 para um dos três grupos a
seguir:

• Ciclosporina (substância ativa) a uma dose de 2,5-5
  mg/kg/dia;
• Metotrexato a uma dose de 7,5-15 mg/semana;
• Placebo.

A duração do tratamento era de 24 semanas.

A dose média de Ciclosporina (substância ativa) na última visita
era de 3,1 mg/kg/dia.

O estudo 652 incluiu 250 pacientes com AR ativa com gt; 6
articulações dolorosas ou inchadas ativas e que apresentaram falha
em pelo menos um importante medicamento para AR. Os pacientes foram
randomizados utilizando uma randomização em uma proporção 3:3:2
para 1 dos 3 braços de tratamento a seguir:

• 1,5-5 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa);
• 2,5-5 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa);
• Placebo.

A duração do tratamento era de 16 semanas. A dose média de
Ciclosporina (substância ativa) para o grupo 2 na última visita era
de 2,92 mg/kg/dia. 

O estudo 2008 incluiu 144 pacientes com AR ativa com gt; 6
articulações ativas e que apresentaram falha no tratamento com
aspirina e sais de ouro ou penicilina. Os pacientes foram
randomizados para 1 de 2 grupos de tratamento:

• 2,5-5 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa) com ajustes
  após o primeiro mês para atingir um nível alvo mínimo;
• Placebo.

A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de
Ciclosporina (substância ativa) na última visita era de 3,63
mg/kg/dia.

O estudo 654 incluiu 148 pacientes que permaneceram com
contagens de 6 ou mais articulações ativas apesar do tratamento com
as doses máximas toleradas de metotrexato por, no mínimo, três
meses.

Os pacientes continuaram a utilizar sua dose atual de
metotrexato e foram randomizados para receber, adicionalmente, um
dos medicamentos a seguir:

• 2,5 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa) com aumentos
  de dose de 0,5 mg/kg/dia nas semanas 2 e 4, caso não houvesse
  evidência de toxicidade, e aumentos de 0,5 mg/kg/dia nas semanas 8
  e 16 caso ocorresse uma redução lt; 30% na contagem de articulações
  ativas sem nenhuma toxicidade significativa; reduções da dose
  podiam ser realizadas a qualquer momento no caso de
  toxicidade;
• Placebo.

A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de
Ciclosporina (substância ativa) na última visita era de 2,8
mg/kg/dia (faixa: 1.3-4.1).

O estudo 302 incluiu 299 pacientes com AR ativa severa, sendo
que 99% destes apresentavam intolerância ou não eram responsivos a
no mínimo um importante medicamento para AR utilizado
anteriormente.

Os pacientes foram randomizados para 1 de 2 grupos de
tratamento:

• Ciclosporina (substância ativa) microemulsão;
• Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica
  convencional).

Os dois grupos iniciavam com uma dose de 2,5 mg/kg/dia, a qual
era aumentada após 4 semanas no caso de ineficácia, sendo que os
aumentos eram de 0,5 mg/kg/dia a no máximo 5 mg/kg/dia. A dose era
reduzida a qualquer momento no caso de toxicidade. A duração do
tratamento era de 24 semanas. A dose média de Ciclosporina
(substância ativa) na última visita era de 2,91 mg/kg/dia (faixa:
0,72-5,17) para Ciclosporina (substância ativa) microemulsão e 3,27
mg/kg/dia (faixa: 0,73-5,68) para Ciclosporina (substância ativa)
(na forma farmacêutica convencional).

Figura 1. Eficácia da Ciclosporina (substância ativa) no
tratamento de artrite reumatoide severa em 5 estudos clínicos (651,
652, 2008, 654 e 302):

Psoríase

A eficácia da Ciclosporina (substância ativa) foi demonstrada em
1.270 pacientes com psoríase grave em 13 estudos clínicos. Três
principais estudos duplo-cegos, controlados por placebo e que
incluíram um total de 296 pacientes, dentre os quais 199 foram
tratados com Ciclosporina (substância ativa) e 97 com placebo,
foram realizados durante um período de tratamento de 12-16 semanas
(Estudos US299, US501 e US502); estudos menores controlados por
placebo (Estudos OL8002, OL8003, OL8006 e CyA40) e que incluíram
105 pacientes, dos quais 53 foram tratados com Ciclosporina
(substância ativa) e 52 com placebo, apoiaram o uso a curto
prazo.

Dois estudos amplos (Estudos OL8013 e OL8014) e que incluíram
405 pacientes, dos quais 192 foram tratados com Ciclosporina
(substância ativa) e 38 com etretinato, forneceram informações
sobre a eficácia, a segurança e a tolerabilidade a longo prazo
de diferentes doses de Ciclosporina (substância ativa).

As duas formulações de Ciclosporina (substância ativa) foram
comparadas diretamente em um estudo multicêntrico, randomizado e
duplo-cego que incluiu 309 pacientes (Estudo OLP302), corroborado
por um estudo menor de PK que incluiu 39 pacientes (estudo N101) e
por um estudo de investigação (Estudo OL8095) em que a formulação
de microemulsão foi administrada intermitentemente a 41
pacientes.

Os pacientes tratados no programa clínico eram adultos com
psoríase grave, nos quais a terapia convencional foi ineficaz ou
inapropriada. Diversas medições primárias de eficácia foram
utilizadas nos estudos clínicos, ou seja, as pontuações de
avaliação geral e global avaliadas pelos investigadores, o tempo
até a recidiva, a avaliação da área de superfície corporal (ASC), a
avaliação do índice da área e severidade da psoríase (pontuação
PASI).

Os resultados de uma análise agrupada dos 3 principais estudos
duplo-cegos e controlados por placebo (Estudos US299, US501 e
US502) apresentaram uma redução de, no mínimo, 75% no PASI numa
faixa que variou de 76% dos pacientes tratados com uma dose inicial
de 3 mg/kg/dia a 100% dos pacientes tratados com uma dose inicial
de 7,5 mg/kg/dia, sendo que 83% dos pacientes foram tratados com 5
mg/kg/dia.

O maior percentual de pacientes no grupo que recebeu placebo foi
de 4%. Os resultados da análise agrupada de outros estudos (Estudos
8002, 8003, 8006, CyA-40, 8013 e 8014) revelaram uma redução de, no
mínimo, 75% no PASI em 55% dos pacientes tratados com uma dose
inicial de 2,5 mg/kg/dia a 87% dos pacientes tratados com uma dose
inicial de 5 mg/kg/dia.

Foi observada uma redução de, no mínimo, 75% no PASI em 72% dos
152 pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) para
microemulsão e em 62% dos 156 pacientes tratados com Ciclosporina
(substância ativa) (Estudo OLP302); nos dois braços de tratamento,
a dose inicial foi de 2,5 mg/kg/dia.

Dermatite atópica

A eficácia da Ciclosporina (substância ativa) sobre a dermatite
atópica grave foi demonstrada em 2 estudos cruzados prospectivos,
duplocegos e controlados por placebo realizados durante um período
de tratamento de 8 semanas (SIM 79 e SIM 80) e em um estudo
duplo-cego e controlado por placebo durante um período de
tratamento de 6 semanas (SIM 24).

Uma dose de 5 mg/kg ao dia foi utilizada no decorrer destes três
estudos. Três outros estudos abertos não controlados (SIM AD01, SIM
AD02 e OL10085), um estudo randomizado e controlado para a
determinação da dose (SIM AD 5-4-3/3-4-5) e um estudo de centro
único (SIM SF04) foram realizados para examinar as taxas de
recidiva após a retirada da Ciclosporina (substância ativa) ou
para avaliar os efeitos da terapia a longo prazo e de diferente
estratégias de dose.

Em um destes estudos (SIM SF04) foram administrados 5 mg/kg ao
dia do medicamento durante 6 semanas e, então, as taxas de recidiva
foram observadas durante outras 6 semanas; os pacientes que
apresentaram recidiva receberam um segundo ciclo de Ciclosporina
(substância ativa) e foram monitorados novamente quanto à
ocorrência de recidiva.

Nos estudos a longo prazo (SIM AD02, OL 10085, SIM AD 5-4-3/3-4-
5), a dose de Ciclosporina (substância ativa) foi ajustada de
acordo com a resposta e com os efeitos colaterais. Em diversos
estudos abertos, os pacientes iniciaram sob uma baixa dose de
Ciclosporina (substância ativa) (2,5-3,0 mg/kg/dia), a qual era
ajustada caso fosse necessário.

Em todos os estudos clínicos, com exceção do OL 10901 em que foi
utilizada microemulsão de Ciclosporina (substância ativa), foi
utilizada a formulação de Ciclosporina (substância ativa) baseada
em óleo.

No total, 376 pacientes foram incluídos nestes 9 estudos; 296
pacientes foram tratados com Ciclosporina (substância ativa), 23
com placebo e 57 com Ciclosporina (substância ativa) e placebo nos
dois estudos cruzados (SIM 79, SIM 80).

No total, 259 pacientes foram tratados com Ciclosporina
(substância ativa) a curto prazo (89 durante 6 semanas e 170
durante 8 semanas); 117 pacientes foram envolvidos em estudos a
longo prazo, sendo que 100 deles foram tratados por no mínimo 12
meses. Os pacientes tratados no programa clínico eram adultos com
dermatite atópica grave e em quem a terapia convencional foi
ineficaz ou inapropriada.

Nos estudos controlados e na maioria dos estudos abertos, as
medições primárias de eficácia foram sobre a área de envolvimento
cutâneo e a gravidade da doença cutânea. Outras medições incluíram
as pontuações de coceira e de perda de sono.

Os resultados dos estudos controlados por placebo (SIM 79, SIM
80 e SIM 24) demonstraram que a Ciclosporina (substância ativa) foi
eficaz na maioria dos pacientes com dermatite atópica grave; apenas
5 dos 80 pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa)
nestes estudos não responderam à terapia.

Os resultados dos estudos a longo prazo mostraram que a eficácia
podia ser mantida utilizando-se doses menores que 5 mg/kg ao dia ao
longo destes estudos, embora seja difícil avaliar os efeitos da
evolução natural da doença nos resultados a longo prazo.

No estudo SIM SF04, 43% e 52% dos pacientes apresentaram
recidiva 2 semanas após a interrupção do primeiro e do segundo
ciclo da terapia com Ciclosporina (substância ativa),
respectivamente; a taxa de recidiva aumentou para 71 e 87% após 6
semanas, respectivamente.

Características Farmacológicas

Princípio ativo

A Ciclosporina (substância ativa), baseada no princípio de
microemulsão, reduz a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos
e proporciona linearidade entre a dose e a exposição à Ciclosporina
(substância ativa), com um perfil de absorção mais consistente e
menor influência da ingestão concomitante de alimentos.

A formulação é um pré-concentrado para microemulsão com a qual
se observou, em estudos farmacocinéticos e clínicos, que a
correlação entre a concentração e a exposição à Ciclosporina
(substância ativa) é muito maior quando a Ciclosporina (substância
ativa) é administrada como Ciclosporina (substância ativa) para
microemulsão do que como Ciclosporina (substância ativa) (na forma
farmacêutica convencional).

A formação da microemulsão ocorre na presença de água, tanto na
forma de bebida como na de fluido gástrico.

Grupo farmacoterapêutico:

agente imunossupressor, inibidor de calcineurina (código ATC
L04A D01).

Mecanismo de ação / farmacodinâmica

A Ciclosporina (substância ativa) (também conhecida como
Ciclosporina (substância ativa) A) é um polipeptídio cíclico que
contém 11 aminoácidos. É um potente agente imunossupressor que
prolonga a sobrevida de transplantes alogênicos de pele, coração,
rins, pâncreas, medula óssea, intestino delgado ou pulmão em
animais.

Diversos estudos sugerem que a Ciclosporina (substância ativa)
inibe o desenvolvimento das reações de células mediadoras,
incluindo-se imunidade a aloenxertos, hipersensibilidade cutânea
tardia, encefalomielite alérgica experimental, artrite por
adjuvante de Freund, doença enxerto-versus-hospedeiro
(GVHD) e também produção de anticorpos dependentes de célula T.

No nível celular, inibe a produção e a liberação de linfocinas,
inclusive a interleucina-2 (fator de crescimento de células T,
TCGF). Ao que parece, a Ciclosporina (substância ativa) bloqueia os
linfócitos durante a fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a
liberação de linfocinas, desencadeada por antígenos, pelas células
T ativadas.

Todas as evidências sugerem que a Ciclosporina (substância
ativa) atua especificamente e de maneira reversível nos linfócitos.
Ao contrário dos agentes citostáticos, a Ciclosporina (substância
ativa) não deprime a hematopoiese e não tem efeito algum sobre a
função das células fagocitárias. Os pacientes tratados com
ciclospórina são menos propensos a infecções do que aqueles
tratados com outro tipo de terapia imunossupressora.

Realizaram-se com sucesso, no ser humano, transplantes de medula
óssea e de órgãos sólidos, usando-se Ciclosporina (substância
ativa) para prevenir e tratar a rejeição e a GVHD. A Ciclosporina
(substância ativa) foi usada com sucesso em ambos os casos de vírus
positivo ou negativo para a Hepatite C em receptores de transplante
de fígado.

Foram também constatados efeitos benéficos da terapia com
Ciclosporina (substância ativa) em diversas afecções consideradas
ou reconhecidas como de origem autoimune.

Farmacocinética

Quando se administra Ciclosporina (substância ativa),
proporciona-se melhoria da linearidade da dose na exposição à
Ciclosporina (substância ativa) (AUCB), perfil de absorção mais
consistente e menos influência da ingestão concomitante de
alimentos e do ritmo diurno, em comparação com Ciclosporina
(substância ativa) (na forma farmacêutica convencional).

Essas propriedades combinadas produziram variabilidade
intrapaciente mais baixa na farmacocinética da Ciclosporina
(substância ativa) e correlação mais forte entre a concentração
mínima e a exposição total (AUCB).

Como consequência dessas vantagens adicionais, o horário de
administração da Ciclosporina (substância ativa) e precisa mais
levar em consideração o horário das refeições. Além disso,
Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão produz uma
exposição mais uniforme à Ciclosporina (substância ativa) durante
todo o dia e de um dia para outro, no esquema de manutenção.

Os dados disponíveis indicam que após uma conversão 1:1 de
Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica
convencional) para Ciclosporina (substância ativa) para
microemulsão, as concentrações mínimas no sangue total são
comparáveis, permanecendo, portanto, na margem do nível terapêutico
mínimo desejado.

Em comparação com Ciclosporina (substância ativa) na forma
farmacêutica convencional (com um pico de concentração plasmática
atingido entre 1 a 6 horas), Ciclosporina (substância ativa) para
microemulsão é absorvida mais rapidamente (produzindo um tmáx médio
1 hora antes e uma C_máx média 59% mais elevada) e
apresenta, em média, biodisponibilidade 29% superior.

A Ciclosporina (substância ativa) distribui-se amplamente fora
do volume sanguíneo. No sangue, 33% a 47% estão presentes no
plasma, 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos e 41% a
58% nos eritrócitos. No plasma, aproximadamente 90% estão ligados
às proteínas, principalmente lipoproteínas.

A Ciclosporina (substância ativa) é extensivamente
biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos, não havendo uma
via metabólica principal única. A eliminação é principalmente
biliar e somente 6% da dose oral é excretada na urina; somente 0,1%
é excretada na urina, na forma não alterada.

Existe uma alta variabilidade de dados registrados sobre a
meia-vida terminal da Ciclosporina (substância ativa), conforme o
método de ensaio aplicado e a população-alvo. A meia-vida terminal
oscilou entre 6,3 horas em voluntários sadios e 20,4 horas em
pacientes com doença hepática grave.

Insuficiência renal

Em um estudo realizado em pacientes com insuficiência renal
terminal, após uma infusão intravenosa de 3,5 mg/kg durante 4
horas, resultou em nível sanguíneo médio do pico de 1.800 ng/mL
(intervalo de 1.536 a 2.331 ng/mL). O volume médio de distribuição
(Vdss) foi de 3,49 L/kg e o clearance (depuração)
sistêmico foi 0,369 L/h/kg.

Este clearance sistêmico (0,369 L/h/kg) foi de
aproximadamente dois terços do clearance sistêmico
médio (0,56 L/h/kg) em pacientes com rins funcionando normalmente.
A insuficiência renal não teve efeito significativo na eliminação
da Ciclosporina (substância ativa).

Insuficiência hepática

Em um estudo realizado em pacientes com doença grave do fígado
com cirrose comprovada por biópsia, a meia-vida terminal foi de
20,4 horas (intervalo entre 10,8 a 48,0 horas em comparação com 7,4
a 11,0 horas em indivíduos sadios).

Dados de segurança pré-clínicos

A Ciclosporina (substância ativa) não apresentou evidências de
efeitos mutagênicos e teratogênicos em teste padrão de sistemas com
aplicação oral (doses orais diárias de até 17 mg/kg em ratos e até
30 mg/kg em coelhos).

Em doses tóxicas (doses orais diárias em ratos de 30 mg/kg e em
coelhos de 100 mg/kg), a Ciclosporina (substância ativa) se mostrou
embriotóxica e fetotóxica conforme indicado pelo aumento pré-natal
e pós-natal de mortalidade e pela redução do peso fetal, juntamente
com relatos de retardo do desenvolvimento esquelético.

Em dois estudos publicados, coelhos expostos a Ciclosporina
(substância ativa) in utero (10 mg/kg/dia subcutâneo)
demonstraram redução no número de néfrons, hipertrofia renal,
hipertensão sistêmica e progressiva insuficiência renal até 35
semanas de idade.

Ratas grávidas que receberam 12 mg/kg/dia de Ciclosporina
(substância ativa) intravenosa (duas vezes a dose intravenosa
humana recomendada) tiveram fetos com incidência aumentada de
defeito no septo ventricular.

Estes achados não foram demonstrados em outras espécies e a
relevância destes para humanos é desconhecida. Estudos
carcinogênicos foram feitos em machos e fêmeas de ratos e
camundongos. No estudo de 78 semanas, em camundongos, com doses de
1, 4 e 16 mg/kg/dia, a evidência estatisticamente significativa foi
a tendência de linfomas linfocíticos em fêmeas e a incidência de
carcinomas hepatocelulares em machos, com a dose intermediária,
excedeu significativamente o valor do grupo controle.

No estudo de 24 meses conduzido em ratos, com doses diárias de
0,5, 2 e 8 mg/kg, a incidência de adenomas de células das ilhotas
pancreáticas, com dose baixa, excedeu significativamente a
do grupo controle. Os carcinomas hepatocelulares e adenomas
das ilhotas pancreáticas não apresentaram relação com a dose.

Em estudos com ratos machos e fêmeas, não se observaram efeitos
adversos na fertilidade.

A Ciclosporina (substância ativa) não pareceu ser
mutagênica/genotóxica no teste de Ames, no teste V79-HGPRT, nos
testes de micronúcleos em camundongos e hamsters chineses,
aberrações cromossômicas na medula óssea de hamsters chineses,
dominância letal em camundongos e no teste de reparação de DNA em
esperma de camundongos tratados.

Um estudo que analisou a troca de cromátides-irmãs (SCE – sister
cromatide exchange) induzidas pela Ciclosporina (substância ativa),
usando-se linfócitos humanos in vitro, indicou efeitos
positivos (isto é indução de SCE) com concentrações altas neste
sistema.

O aumento da incidência de neoplasia é umas das complicações
reconhecidas da imunossupressão em receptores de órgãos
transplantados. As formas mais comuns de neoplasmas são os linfomas
não-Hodgkin e o carcinoma de pele.

O risco de neoplasia durante o tratamento com Ciclosporina
(substância ativa) é mais alto do que o normal na população
saudável, mas similar à dos pacientes que recebem outras terapias
imunossupressoras.

Também foi demonstrado que a redução ou descontinuação da
terapia imunossupressora pode ocasionar a regressão das lesões.

Cuidados de Armazenamento do Restasis

Restasis deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre
15º e 30º C).

Você deve manter os flaconetes na cama plástica.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, deve ser utilizado
imediatamente.

Características físicas

Restasis é uma emulsão uniforme branca, opaca ou
ligeiramente translúcida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Restasis

Reg. MS – 1.0147.0160

Farm. Resp.:

Elizabeth Mesquita
CRF-SP nº 14.337

Fabricado por:

Allergan Sales, LLC – Waco, Texas – EUA

Importado, Embalado e Distribuído por:

Allergan Produtos Farmacêuticos Ltda
Guarulhos – São Paulo
Indústria Brasileira

Registrado por:

Allergan Produtos Farmacêuticos Ltda.
Av. Dr. Cardoso de Melo, 1855
Bloco 1 – 13º andar – Vila Olímpia
São Paulo – CEP 04548-005
CNPJ: 43.426.626/0001-77

Serviço de Atendimento ao Consumidor:

0800-14-4077
Discagem Direta Gratuita

Venda sob prescrição médica.

Restasis, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.