Repaglinida Legrand

Contraindicação do Repaglinida – Legrand

• Hipersensibilidade conhecida à Repaglinida (substância ativa)
  ou a qualquer um dos componentes do produto;
• Diabetes tipo 1;
• Cetoacidose diabética, com ou sem coma;
• Existência de graves disfunções hepáticas;
• Gravidez ou amamentação.

Como usar o Repaglinida – Legrand

A Repaglinida (substância ativa) é administrada por via oral, no
período pré-prandial e titulada individualmente para otimizar o
controle glicêmico. Além da auto-monitoração da glicemia e/ou
glicose urinária, a glicemia do paciente deve ser monitorada
periodicamente pelo médico para determinação da dose mínima
efetiva. Os níveis de hemoglobina glicolisada também são
importantes na monitoração da resposta do paciente à terapia. É
necessária uma monitoração periódica para detectar uma redução
inadequada da glicose sanguínea na dose máxima recomendada (ou
seja, falha primária) e para detectar a perda de resposta adequada
na redução da glicemia após um período inicial de eficácia (ou
seja, falha secundária).

A administração a curto prazo da Repaglinida (substância ativa)
pode ser suficiente durante períodos de perda transitória do
controle em pacientes com diabetes tipo 2, que normalmente são bem
controlados com dieta.

As doses são tomadas geralmente 15 minutos antes da refeição,
mas o tempo pode variar de imediatamente ou até 30 minutos antes da
refeição (ou seja, período pré-prandial de 2, 3 ou 4 refeições por
dia). Os pacientes que omitirem uma refeição (ou adicionarem uma
refeição) devem ser instruídos a omitir (ou adicionar) uma dose
para aquela refeição.

Dose inicial

A dose deve ser determinada pelo médico, de acordo com a
resposta da glicose sanguínea do paciente. A dose inicial
recomendada é de 0,5 mg por refeição em pacientes que nunca foram
tratados com hipoglicemiantes. Deve-se respeitar um intervalo de
aproximadamente uma a duas semanas entre as etapas de titulação
(conforme determinado pela resposta da glicemia). No caso de
pacientes submetidos anteriormente a tratamento com outro
hipoglicemiante oral, recomenda-se uma dose inicial de 1 mg por
refeição.

Manutenção

A dose única máxima recomendada é de 4 mg, administrada com as
principais refeições. A dose diária máxima total não deve exceder
16 mg.

Pacientes submetidos anteriormente a tratamento com
outros hipoglicemiantes orais

Os pacientes podem ser transferidos diretamente de outros
hipoglicemiantes orais para Repaglinida (substância ativa).
Entretanto, não existe relação exata de dose entre a Repaglinida
(substância ativa) e outros hipoglicemiantes orais.

A dose inicial máxima recomendada para os pacientes transferidos
para o tratamento com Repaglinida (substância ativa) é de 1 mg,
administrada antes das refeições.

Terapia combinada

A Repaglinida (substância ativa) pode ser administrada em
combinação com metformina, quando a glicemia não for
suficientemente controlada com metformina ou Repaglinida
(substância ativa) isoladamente. A dose inicial de Repaglinida
(substância ativa) é a mesma que a da monoterapia. A dose de cada
medicamento deve ser ajustada de acordo com a resposta da
glicemia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Repaglinida – Legrand

O uso concomitante de genfibrozila e de Repaglinida (substância
ativa) deve ser evitado. Entretanto, se a combinação for
considerada necessária, os níveis de glicose no sangue devem ser
cuidadosamente controlados, uma vez que pode ser necessária a
diminuição na dose de Repaglinida (substância ativa).

A Repaglinida (substância ativa) deve ser prescrita se não
ocorrer o controle da glicemia e se os sintomas de diabetes
persistirem apesar da dieta e exercícios físicos.

A Repaglinida (substância ativa), assim como outros secretagogos
de insulina, é capaz de causar hipoglicemia. O tratamento combinado
está associado a um aumento do risco de hipoglicemia. Pode ocorrer
perda do controle glicêmico quando um paciente estabilizado pelo
uso de qualquer hipoglicemiante oral é exposto a estresse, tal como
febre, trauma, infecção ou cirurgia. Nestes casos, poderá ser
necessário descontinuar a Repaglinida (substância ativa) e tratar
com insulina temporariamente.

O efeito redutor da glicose sanguínea dos hipoglicemiantes orais
diminui em muitos pacientes ao longo do tempo. Isto pode ser devido
à progressão da gravidade do diabetes ou à diminuição da resposta
ao produto. O fenômeno é conhecido como falha secundária, que se
diferencia da falha primária, na qual o fármaco não é eficaz num
determinado paciente na primeira administração.

Ajuste de dose e adesão à dieta e aos exercícios devem ser
avaliados antes de classificar a reposta de um paciente como uma
falha secundária.

Em pacientes debilitados ou desnutridos as doses de início e de
manutenção devem ser bem estabelecidas e uma titulação cuidadosa da
dose é necessária para evitar reações hipoglicêmicas.

Insuficiência hepática

Os pacientes com a função hepática comprometida podem ficar
expostos a maiores concentrações de Repaglinida (substância ativa)
e de seus metabólitos associados do que os pacientes com a função
hepática normal, que recebem doses usuais. Por isso, a Repaglinida
(substância ativa) deve ser usada com precaução em pacientes com
comprometimento da função hepática. Intervalos mais longos entre os
ajustes de dose devem ser utilizados para permitir a avaliação
completa da resposta. 

Insuficiência renal

Embora exista apenas pequena correlação entre o nível de
Repaglinida (substância ativa) e o clearance de
creatinina, a depuração plasmática total dos produtos é diminuída
nos pacientes com disfunção renal grave.

Como a sensibilidade à insulina está aumentada em pacientes
portadores de diabetes com insuficiência renal, é aconselhável ter
cautela na titulação de dose destes pacientes. 

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar
máquinas

A capacidade de concentração e de reação do paciente pode ficar
prejudicada como resultado da hipoglicemia. Este fato pode
constituir um risco em situações nas quais estas capacidades são de
especial importância (por exemplo, dirigir um automóvel ou operar
máquinas). Os pacientes devem ser aconselhados tomar
precauções para evitar a hipoglicemia durante a condução. Isto é
especialmente importante para aqueles pacientes que têm pouca ou
nenhuma percepção dos sinais de alerta de hipoglicemia ou que têm
episódios frequentes de hipoglicemia. A conveniência de dirigir
nestas circunstâncias deve ser considerada.

Gravidez e Lactação

Não existem estudos da Repaglinida (substância ativa) em
grávidas ou lactantes. Portanto, a segurança da Repaglinida
(substância ativa) em gestantes não pode ser avaliada. A
Repaglinida (substância ativa) não foi teratogênica em estudos em
animais. O desenvolvimento de membro anormal nãoteratogênico em
fetos e filhotes recém-nascidos foi observado em ratos expostos a
doses elevadas no último estágio da gravidez e durante o período da
lactação. A Repaglinida (substância ativa) foi detectada no leite
de animais de experimentação. A Repaglinida (substância ativa) não
deve ser usada por mulheres grávidas ou que estejam planejando
engravidar.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de
risco

Nenhum estudo clínico específico foi realizado em pacientes com
menos de 18 anos ou com mais de 75 anos de idade. O uso de
Repaglinida (substância ativa) não é recomendado nestes
pacientes. 

Categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Este medicamento não deve ser utilizado por lactantes
sem orientação médica.

Reações Adversas do Repaglinida – Legrand

Os efeitos indesejáveis mais frequentemente observados são
alterações do nível de glicose no sangue, ou seja, hiperglicemia e
hipoglicemia. A ocorrência de tais reações depende, como para
qualquer terapia de diabetes, de fatores individuais, tais como
hábitos alimentares, dose, exercícios físicos e estresse.

Doenças do sistema imune

Alergia

Reações de hipersensibilidade podem ocorrer como prurido,
erupções cutâneas e urticária.

Reações de hipersensibilidade generalizada ou reações
imunológicas, tais como vasculite, podem ocorrer muito
raramente.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Hiperglicemia

Os sintomas da hiperglicemia aparecem geralmente de forma
gradual e podem incluir náuseas, sonolência, aumento da micção,
sede e perda de apetite.

Hipoglicemia

Tal como ocorre com outros antidiabéticos, a hipoglicemia tem
sido observada após a administração da Repaglinida (substância
ativa). Os sintomas podem incluir ansiedade, tontura, sudorese,
tremores, fome e dificuldade de concentração. Estas reações são, na
sua maioria, leves e podem ser tratadas através da ingestão de
carboidratos. Se forem graves e exigirem assistência médica, poderá
ser necessária a infusão de glicose.

Interações com outros medicamentos podem aumentar o risco de
hipoglicemia.

Afecções oculares

Distúrbios visuais

As alterações nos níveis de glicose sanguínea podem resultar em
distúrbios visuais, especialmente no início do tratamento com
hipoglicemiantes. Estas alterações são geralmente transitórias.

Distúrbios gastrointestinais

Queixas gastrointestinais tais como dor abdominal, diarreia,
náusea, vômito e constipação foram relatados em estudos clínicos. A
frequência e a gravidade desses sintomas não diferiram daqueles
observados com outros secretagogos orais de insulina.

Afecções hepatobiliares

Alterações da função hepática

Em casos muito raros foi relatada disfunção hepática grave,
entretanto, não foi estabelecida uma relação causal com a
Repaglinida (substância ativa).

Enzimas hepáticas aumentadas

Casos isolados de aumento das enzimas hepáticas foram relatados
durante o tratamento com a Repaglinida (substância ativa). A
maioria dos casos foram leves e transitórios, e raros pacientes
interromperam o tratamento devido ao aumento das enzimas
hepáticas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Repaglinida –
Legrand

Sabe-se que vários fármacos influenciam o metabolismo da
glicose/ Repaglinida (substância ativa), portanto possíveis
interações devem ser consideradas pelo médico. Dados in
vitro indicam que a Repaglinida (substância ativa) é
metabolizada predominantemente pelo CYP2C8 e CYP3A4. Dados clínicos
de voluntários sadios confirmam o CYP2C8 como sendo a enzima mais
importante envolvida no metabolismo da Repaglinida (substância
ativa), apenas com efeito limitado de fortes inibidores do CYP3A4,
mas a contribuição relativa pode ser aumentada se o CYP2C8 é
inibido.

Consequentemente, o metabolismo e o clearance da
Repaglinida (substância ativa), podem ser alterados por fármacos
que influenciam estas enzimas do citocromo P-450 através da
inibição ou indução. Deve-se tomar cuidado especial quando ambos
inibidores do CYP2C8 e CYP3A4 são administrados simultaneamente com
a Repaglinida (substância ativa).

Um estudo de interação medicamentosa em voluntários sadios
demonstrou que a coadministração de genfibrozila (600 mg duas vezes
ao dia), um inibidor do CYP2C8, e Repaglinida (substância ativa)
(uma dose única de 0,25 mg) aumentou 8,1 vezes a AUC da Repaglinida
(substância ativa) e 2,4 vezes a C_max e prolongou a
meia-vida de eliminação (t1⁄2) de 1,3 para 3,7 horas, resultando
possivelmente em um maior e mais prolongado efeitoredutor da
glicemia pela Repaglinida (substância ativa). O uso concomitante de
genfibrozila e Repaglinida (substância ativa) deve, portanto, ser
evitado. Se a combinação for considerada necessária, a glicemia
deve ser cuidadosamente monitorada e a dose de Repaglinida
(substância ativa) reduzida, se necessário.

A co-administração de itraconazol, um inibidor do CYP3A4, com
genfibrozila e Repaglinida (substância ativa), no mesmo estudo,
resultou em um efeito ainda mais pronunciado; a AUC da
Repaglinida (substância ativa) aumentou 19,4 vezes e a t1⁄2
aumentou de 1,3 para 6,1 horas. A co-administração de trimetoprima
(160 mg duas vezes ao dia), um fraco inibidor do CYP2C8, e
Repaglinida (substância ativa) (uma dose única de 0,25 mg) resultou
em pequenos aumentos na AUC da Repaglinida (substância ativa),
C_max e t1⁄2 (1,6 vezes, 1,4 vezes e 1,2 vezes,
respectivamente) sem efeitos estatisticamente significativos sobre
os níveis de glicose no sangue. Esta ausência de efeito
farmacodinâmico foi observada com uma dose subterapêutica de
Repaglinida (substância ativa).

Uma vez que o perfil de segurança desta associação não foi
estabelecido com doses superiores a 0,25 mg de Repaglinida
(substância ativa) e 320 mg de trimetoprima, deve-se ter cautela no
uso concomitante. Se o uso concomitante for necessário, um controle
cuidadoso da glicemia e uma monitoração clínica rigorosa
deverão ser realizados. A rifampicina, um potente indutor do
CYP3A4, mas também do CYP2C8, atua tanto como um indutor quanto
como um inibidor do metabolismo da Repaglinida (substância ativa).
O pré-tratamento de sete dias com rifampicina (600 mg), seguido
pela co-administração de Repaglinida (substância ativa) (uma dose
única de 4 mg) no 7° dia, resultou numa AUC 50% menor (efeito
de uma indução e inibição combinada). Quando Repaglinida
(substância ativa) foi administrada 24 horas após a última dose de
rifampicina, uma redução de 80% da AUC da Repaglinida
(substância ativa) foi observada (efeito de indução apenas).

O uso concomitante de rifampicina e Repaglinida (substância
ativa) pode, portanto, induzir uma necessidade de ajuste de dose da
Repaglinida (substância ativa), que deve ser baseado em
controles cuidadosos da glicemia, no início do tratamento com
rifampicina (inibição aguda), após a administração (misto
de inibição e indução), na interrupção (somente indução) e até
aproximadamente uma semana após a descontinuação da
rifampicina, quando o efeito indutor desta não está mais
presente.

A co-administração de claritromicina (250 mg duas vezes ao dia),
um potente inibidor baseado no mecanismo do CYP3A4,
com Repaglinida (substância ativa) (uma dose única de 0,25 mg)
aumentou ligeiramente a exposição da Repaglinida (substância ativa)
(a AUC aumentou 1,4 vezes e a C_max 1,7 vezes) e o
acréscimo médio da AUC de insulina sérica aumentou 1,5 vezes (e
C_max 1,6 vezes).

O cetoconazol (200 mg ao dia), um potente inibidor do CYP3A4,
mostrou um aumento limitado na exposição média da Repaglinida
(substância ativa) (a AUC aumentou 1,2 vezes e a
C_max 1,6 vezes), com perfis de glicemia alterados em
menos de 8%, quando administrados concomitantemente (uma dose única
de 4 mg de Repaglinida (substância ativa)).

A co-administração de cimetidina, nifedipina ou sinvastatina com
Repaglinida (substância ativa), todos substratos do CYP3A4, não
alterou significativamente os parâmetros farmacocinéticos da
Repaglinida (substância ativa).

Estudos de interação medicamentosa realizados em voluntários
sadios demonstraram que a Repaglinida (substância ativa) não teve
efeito clinicamente relevante nas propriedades
farmacocinéticas da digoxina, teofilina ou varfarina.

Desse modo, não é necessário o ajuste da dose de digoxina,
teofilina ou varfarina na co-administração com Repaglinida
(substância ativa).

Um estudo clínico farmacocinético em voluntários sadios
demonstrou que a administração concomitante de contraceptivos orais
(etinilestradiol/levonorgestrel) não alterou a biodisponibilidade
total da Repaglinida (substância ativa) para um grau clinicamente
relevante, embora os níveis de pico da Repaglinida (substância
ativa) ocorressem mais cedo. A Repaglinida (substância ativa) não
teve efeito clinicamente significativo sobre a
biodisponibilidade do levonorgestrel, mas os efeitos sobre a
biodisponibilidade do etinilestradiol não podem ser excluídos.

As seguintes substâncias podem aumentar e/ou prolongar o
efeito hipoglicemiante da Repaglinida (substância
ativa):

Genfibrozila, claritromicina, cetoconazol, itraconazol,
trimetoprima, outros antidiabéticos, inibidores da monoamina
oxidase (IMAO), agentes beta-bloqueadores não-seletivos, inibidores
da enzima conversora de angiotensina (ECA), salicilatos,
antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), octreotida, álcool
e esteroides anabólicos.

As seguintes substâncias podem reduzir o efeito
hipoglicemiante da Repaglinida (substância ativa):

Contraceptivos orais, rifampicina, barbitúricos e carbamazepina,
tiazidas, corticosteroides, danazol, hormônios da tireoide,
octreotida e simpatomiméticos.

Ação da Substância Repaglinida – Legrand

Resultados de eficácia

Em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2, a
resposta insulinotrópica a uma refeição ocorreu dentro de 30
minutos após uma dose oral de Repaglinida (substância ativa). Isto
resultou em um efeito redutor da glicemia durante o período da
refeição. Os níveis plasmáticos de Repaglinida (substância ativa)
diminuíram rapidamente e baixas concentrações do fármaco foram
observadas no plasma dos pacientes portadores de diabetes tipo 2
quatro horas após administração. Uma redução dose-depende da
glicemia foi demonstrada em pacientes portadores de diabetes tipo
2, na administração de doses de 0,5 a 4 mg de Repaglinida
(substância ativa). Resultados de estudos clínicos demonstraram que
a Repaglinida (substância ativa) deve ser administrada antes das
refeições (posologia pré-prandial). As doses são tomadas geralmente
dentro de 15 minutos antes da refeição, mas o tempo pode variar de
imediatamente antes da refeição até 30 minutos antes da
refeição.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A Repaglinida (substância ativa) é um secretagogo oral, derivado
do ácido carbamoilmetil-benzóico, de ação curta. A Repaglinida
(substância ativa) reduz os níveis de glicemia de forma aguda,
ao estimular a liberação de insulina pelo pâncreas, um efeito
dependente do funcionamento das células-ß nas ilhotas pancreáticas.
A Repaglinida (substância ativa) fecha os canais de potássio
ATP-dependentes na membrana das células-ß pela ligação a sítios
nestas células. Isto despolariza a célula-ß e leva à abertura dos
canais de cálcio. O aumento do influxo de cálcio resultante induz a
secreção de insulina pela célula-ß.

Propriedades farmacocinéticas

A Repaglinida (substância ativa) é rapidamente absorvida pelo
trato gastrointestinal, o que leva a um rápido aumento na
concentração plasmática do fármaco. O pico dos níveis plasmáticos
ocorre dentro de uma hora após a administração. Depois de ter
atingido um máximo, o nível plasmático diminui rapidamente e a
Repaglinida (substância ativa) é eliminada dentro de 4-6 horas.

A meia-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 1
hora. A farmacocinética da Repaglinida (substância ativa) é
caracterizada por uma biodisponibilidade absoluta média de 63%
(Coeficiente de Variação 11%), baixo volume de distribuição 30 L
(compatível com a distribuição no fluído intracelular) e rápida
eliminação do sangue. Uma grande variabilidade interindividual
(60%) nas concentrações plasmáticas da Repaglinida (substância
ativa) foi detectada em estudos clínicos. A variabilidade
intraindividual é de baixa a moderada (35%) e, como a Repaglinida
(substância ativa) deve ser titulada de acordo com a resposta
clínica, a sua eficácia não é afetada pela variabilidade
interindividual.

Insuficiência renal

As farmacocinéticas de dose única e do estado de equilíbrio da
Repaglinida (substância ativa) foram avaliadas em pacientes com
diabetes tipo 2 e vários graus de disfunção renal. Tanto a área sob
a curva (AUC) como a C_máx da Repaglinida (substância
ativa) foram as mesmas nos pacientes com função renal normal e com
insuficiência renal leve a moderada (valores médios 56,7 ng/mL*h
versus 57,2 ng/mL*h e 37,5 ng/mL versus 37,7
ng/mL, respectivamente). Pacientes com função renal gravemente
reduzida tiveram valores médios um pouco elevados da AUC e da
C_máx (98,0 ng/mL*h e 50,7 ng/mL, respectivamente), mas
este estudo mostrou apenas uma pequena correlação entre os níveis
de Repaglinida (substância ativa) e o clearance da
creatinina. O ajuste da dose inicial não parece ser necessário para
pacientes com disfunção renal. Aumentos subsequentes de dose da
Repaglinida (substância ativa) devem ser feitos com cuidado em
pacientes com diabetes tipo 2 que apresentam comprometimento grave
da função renal ou insuficiência renal que requer hemodiálise.

Insuficiência hepática

Um estudo aberto de dose única foi realizado com 12 indivíduos
sadios e 12 pacientes com doença hepática crônica (DHC),
classificada pela escala Child-Pugh e pelo clearance de
cafeína. Os pacientes com comprometimento moderado a grave da
função hepática tiveram concentrações séricas maiores e mais
prolongadas tanto da Repaglinida (substância ativa) total como da
não-ligada, em comparação aos indivíduos sadios (AUC sadio: 91,6
ng/mL*h; AUC pacientes DHC: 368,9 ng/mL*h; C_máx sadio:
46,7 ng/mL; C_máx, pacientes DHC: 105,4 ng/mL). A AUC foi
estatisticamente correlacionada com o clearance de
cafeína. Nenhuma diferença nos perfis de glicose foi observada
entre os grupos de pacientes.

Os pacientes com disfunção hepática podem ficar expostos a
maiores concentrações de Repaglinida (substância ativa) e de seus
metabólitos do que os pacientes com função hepática normal, que
recebem doses usuais. Por isso, a Repaglinida (substância ativa)
deve ser usada com precaução em pacientes com comprometimento da
função hepática. Intervalos mais longos entre os ajustes de dose
devem ser utilizados para permitir a avaliação completa da
resposta. Em humanos, a Repaglinida (substância ativa) liga-se
fortemente às proteínas plasmáticas (gt; 98%).

Não foram observadas diferenças clínicas relevantes na
farmacocinética da Repaglinida (substância ativa), quando esta foi
administrada 0, 15 ou 30 minutos antes de uma refeição ou em jejum.
A Repaglinida (substância ativa) é completamente metabolizada,
predominantemente via CYP2C8, mas também via CYP3A4, e nenhum
metabólito com efeito hipoglicemiante clinicamente relevante foi
identificado. A Repaglinida (substância ativa) e os seus
metabólitos são eliminados principalmente na bile. Uma pequena
fração (aproximadamente 8%) da dose administrada aparece na urina,
preliminarmente como metabólitos. Menos de 2% do fármaco original é
recuperado nas fezes.

Repaglinida-Legrand, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.