Protopic

• Tratamento de dermatite atópica (também chamada de eczema) em
  pacientes que não apresentam boa resposta ou são intolerantes aos
  tratamentos convencionais;
• Promover alívio dos sintomas e controlar os surtos;
• Manutenção do tratamento de dermatite atópica para prevenção de
  surtos dos sintomas e para prolongar os intervalos livres de
  surtos em pacientes que possuem alta frequência de piora da doença
  (isto é, que ocorra 4 ou mais vezes por ano) e que tiveram uma
  resposta inicial a um tratamento máximo de 6 semanas, 2 vezes ao
  dia, com tacrolimo pomada (lesões que desapareceram, lesões que
  quase desapareceram ou áreas levemente afetadas).

Protopic 0,03% está indicado para uso em crianças de 2 a
15 anos e adultos.

Protopic 0,1% está indicado para uso em indivíduos acima
de 16 anos.

Como o Protopic funciona?

Na dermatite atópica, uma reação anormal do sistema imune da
pele causa inflamação caracterizada por coceira, vermelhidão e
ressecamento. Protopic altera a resposta imune anormal e alivia as
inflamações na pele e a coceira. A melhora é geralmente verificada
dentro de uma semana.

Contraindicação do Protopic

Não use Protopic se você for alérgico (hipersensível) ao
tacrolimo ou qualquer um dos componentes da fórmula ou à
antibióticos macrolídeos (tais como, azitromicina, claritromicina,
eritromicina).

Este medicamento é contraindicado para menores de 2
anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que
estão amamentando sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Como usar o Protopic

Sempre utilize Protopic exatamente como seu médico prescreveu.
Em caso de qualquer dúvida, verifique com seu médico ou
farmacêutico.

Protopic pode ser utilizado na maioria das partes do corpo,
incluindo a face, pescoço, nas dobras do cotovelo e joelhos.

Evite utilizar a pomada dentro de seu nariz ou boca ou dentro
dos olhos. Se a pomada atingir qualquer uma dessas áreas, ela deve
ser retirada imediatamente e/ou enxaguada com água.

Não cubra a pele que está sendo tratada com bandagens ou
qualquer tipo de envoltório. Lave suas mãos após aplicar Protopic,
a menos que suas mãos também estejam em tratamento.

Antes de aplicar Protopic após o banho, certifique-se que sua
pele está completamente seca.

Posologia do Protopic

Aplique Protopic como uma fina camada nas áreas afetadas de sua
pele.

Tratamento inicial

Crianças de 2 anos a 15 anos

Aplique Protopic 0,03% duas vezes ao dia durante 3 semanas, uma
vez pela manhã e uma vez à noite.

Após este período, a pomada deve ser utilizada uma vez ao dia em
cada região afetada da pele até que o eczema tenha
desaparecido.

Adultos (16 anos de idade ou mais)

Duas concentrações de Protopic (Protopic 0,03% e Protopic 0,1%
pomada) estão disponíveis para pacientes adultos. Seu médico irá
decidir qual a melhor concentração para você.

Geralmente, o tratamento é iniciado com Protopic 0,1% pomada
duas vezes ao dia, uma vez pela manhã e uma vez à noite, até que o
eczema desapareça. Se os sintomas reaparecerem, o tratamento com
Protopic 0,1% deve ser reiniciado.

Dependendo da resposta de seu eczema, seu médico irá decidir
pela redução da frequência das aplicações ou pela utilização da
menor concentração, Protopic 0,03%, pode ser utilizado.

Trate cada região afetada de sua pele até que o eczema tenha
desaparecido. A melhora é geralmente verificada dentro de uma
semana. Se você não notar nenhuma melhora após 2 semanas, verifique
com seu médico sobre outras possibilidades de tratamento. O
tratamento com Protopic pode ser repetido se os sintomas
reaparecerem.

Estudos específicos não foram conduzidos em pacientes idosos.
Entretanto, a experiência clínica disponível nesta população de
pacientes não demonstra necessidade de qualquer ajuste de
dosagem.

Indicação de manutenção

Você pode ser orientado pelo seu médico a utilizar Protopic
pomada 2 vezes por semana, desde que o surto de sua dermatite
atópica tenha desaparecido ou quase desaparecido (Protopic 0,03%
para adultos e crianças e 0,1% para adultos). Protopic pomada deve
ser aplicado uma vez ao dia duas vezes por semana (por exemplo,
segunda e quinta-feira) nas áreas de seu corpo comumente afetadas
pela dermatite atópica. Entre as aplicações deve haver 2 a 3 dias
sem o tratamento com Protopic. Se os sintomas reaparecerem, você
deve voltar a utilizar Protopic duas vezes ao dia, conforme
indicado acima, e consultar seu médico para revisar seu
tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Protopic?

Caso você esqueça de aplicar a pomada no horário determinado,
aplique assim que você lembrar e então continue conforme
prescrito.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Protopic

A segurança de uso de Protopic por um logo período não é
conhecida. Um pequeno número de pessoas que utilizaram Protopic
pomada desenvolveu câncer (tais como, de pele ou linfoma).
Entretanto, não foi estabelecida uma relação direta com o uso de
Protopic pomada.

Se você possui lesões infecciosas, não aplique a pomada na pele
lesionada.

Se você possui insuficiência hepática, consulte seu médico antes
de fazer uso de Protopic.

Converse com seu médico antes de utilizar Protopic se você tiver
qualquer câncer de pele (tumor) ou se você possui um sistema imune
fraco (imunocomprometimento) por algum motivo.

Se você possui uma doença hereditária que comprometa a barreira
de sua pele, tal como síndrome de Netherton, ou se você sofre de
eritroderma generalizado (inflamação com vermelhidão e descamação
de toda a pele), converse com seu médico antes de utilizar
Protopic.

Você deve informar seu médico se você apresentar íngua (inchaço
nos linfonodos) no início do tratamento. Se os seus linfonodos
incharem ao longo do tratamento com Protopic, consulte seu
médico.

Antes de tomar uma vacina, informe seu médico que você está
fazendo uso de Protopic. Vacinas não devem ser aplicadas durante o
tratamento e por um certo período após o tratamento com
Protopic.

Para vacinas atenuadas (tais como, sarampo, caxumba, rubéola ou
poliomielite oral) o período de espera deve ser de 28 dias após a
vacinação; para vacinas inativadas (tais como tétano, difteria,
coqueluche ou gripe) é de 14 dias após a vacinação.

Evite exposição da pele por longos períodos ao sol ou luz
artificial, tal como, câmara de bronzeamento. Se você ficar muito
tempo exposto em lugares abertos após aplicar Protopic, use
protetor solar e roupas soltas que protejam a pele do sol. Além
disso, peça conselhos ao seu médico sobre outros métodos de
proteção solar apropriados. Se for prescrita a você terapia de luz,
informe seu médico que você está fazendo uso de Protopic, já que
não é recomendada esta terapia e o uso do medicamento ao mesmo
tempo.

Evite o contato com olhos e mucosas (dentro do nariz ou
boca).

Se o seu médico indicar Protopic duas vezes por semana para
manter sua dermatite atópica controlada, sua condição deve ser
revista pelo seu médico a cada 12 meses, mesmo que a doença
permaneça sob controle.

Reações Adversas do Protopic

Assim como todos os medicamentos, Protopic pode causar efeitos
colaterais, embora nem todas as pessoas os manifestem.
Aproximadamente metade dos pacientes que utilizaram Protopic
apresentou algum tipo de irritação na pele onde eles aplicaram a
pomada.

Reações muito comuns (ocorre em mais que 10% dos
pacientes que utilizaram o medicamento)

Sensação de queimação e coceira no local da aplicação. Estes
sintomas são comumente leves a moderados e geralmente desaparecem
após uma semana de uso de Protopic.

Reações comuns (ocorrem entre 1% a 10% dos pacientes que
utilizaram o medicamento)

As seguintes reações ocorreram no local de
aplicação:

Aquecimento, vermelhidão, dor, irritação, parestesia (aumento da
sensibilidade da pele ao frio, calor, sensação de formigamento e/ou
pressão), dermatite (inflamação da pele), infecção incluindo, mas
não limitado a, eczema herpético (lesão de pele causada por
herpes), foliculite, herpes simples, lesão similar à varicela,
impetigo (infecção superficial de pele).

Prurido (coceira), hiperestesia e disestesia (distúrbios
neurológicos caracterizados pela alteração na sensibilidade de um
sentido ou órgão a estímulos), sensação de queimação, intolerância
ao álcool (rubor facial ou irritaçãona pele após o consumo de
bebida alcoólica).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% a 1% dos pacientes
que utilizam o medicamento)

Acne.

Reação com incidência desconhecida

Rosácea (doença de pele localizada na face e que se caracteriza
por manchas avermelhadas e inflamações do tecido vascular do
rosto). Para pacientes que fazem uso sistêmico de tacrolimo e
possuem algum defeito na barreira da pele, foi observado aumento
dos níveis de tacrolimo no sangue.

Tratamento de manutenção

Seguindo um tratamento de duas vezes por semana em crianças e
adultos, foram relatadas infecções superficiais de pele no local de
aplicação.

Desde a liberação ao comércio, uma pequena quantidade de pessoas
que tem utilizado Protopic pomada desenvolveu câncer (por exemplo,
pele e linfoma). Entretanto, não foi estabelecida uma relação
direta desta doença com o uso de Protopic pomada.

Se alguns desses efeitos colaterais se tornarem graves, ou se
você notar qualquer efeito colateral não informado nesta bula, por
favor, entre em contato com seu médico ou farmacêutico.

Atenção:

Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através de seu serviço de
atendimento.

População Especial do Protopic

Uso pediátrico

Este medicamento é contraindicado para menores de 2
anos.

Gravidez e amamentação

Durante o período de aleitamento materno ou doação de leite
humano, só utilize medicamentos com o conhecimento do seu médico ou
cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem ser excretados
no leite humano, causando reações indesejáveis no bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que
estão amamentando sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Protopic

Protopic 0,03%

Cada g contém:

0,3 mg de tacrolimo (equivalente a 0,306 mg de tacrolimo
monoidratado).

Excipientes:

petrolato branco, petrolato líquido, carbonato de propileno,
cera branca, parafina sólida.

Protopic 0,1%

Cada g contém:

1,0 mg de tacrolimo (equivalente a 1,02 mg tacrolimo
monoidratado).

Excipientes:

petrolato branco, petrolato líquido, carbonato de propileno,
cera branca, parafina sólida.

Apresentação do Protopic

Somente para uso dermatológico.

Não deve ser utilizada para uso
oftalmológico.

Pomada dermatológica na concentração de:

0,03% em bisnaga com 10 g.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos.

0,1% em bisnaga com 10 g ou 30 g.

Uso adulto acima de 16 anos.

Superdosagem do Protopic

Se você engolir acidentalmente a pomada, consulte um médico ou
farmacêutico assim que possível. Não tente induzir o vômito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Protopic

Interação medicamento-medicamento

Você deve utilizar cremes e loções hidratantes durante o
tratamento com Protopic, mas estes produtos não devem ser
utilizados dentro de duas horas após a aplicação de Protopic.

O uso de Protopic concomitantemente a outras preparações para
serem utilizadas na pele ou durante o uso de corticosteroides via
oral (como cortisona) ou medicamentos que afetem o sistema imune,
não foi estudado.

Interação medicamento-bebida

Durante o uso de Protopic, a ingestão de bebidas alcoólicas pode
causar rubor, vermelhidão ou calor na pele ou face.

Informe seu medico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Interação Alimentícia do Protopic

A presença de alimentos afeta a absorção de Tacrolimo
(substância ativa). A taxa e a extensão da absorção de Tacrolimo
(substância ativa) são maiores em condições de jejum.

A presença e a composição do alimento diminuíram tanto a taxa
como a extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) quando
administrado em 15 voluntários sadios.

O efeito foi mais pronunciado com uma refeição rica em
lipídios (848 kcal, 46% de lipídios)

A AUC e a C_máx médias diminuíram 37% e 77%,
respectivamente; o T_máx se prolongou 5 vezes. Uma
refeição rica em carboidratos (668 kcal, 85% de carboidratos) fez
com que a AUC e a C_máx médias fossem diminuídas em 28% e
65%, respectivamente.

Em voluntários sadios (n=16), o tempo da refeição também afetou
a biodisponibilidade de Tacrolimo (substância ativa). Quando
administrado imediatamente após a refeição, a C_máx média
foi reduzida em 71% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às
condições de jejum. Quando administrado 1,5 horas após a refeição,
a C_máx média foi reduzida em 63% e a AUC média foi
reduzida em 39% em relação às condições de jejum.

Em 11 pacientes receptores de transplante hepático, PROGRAF
administrado 15 minutos após um café da manhã rico em lipídios (400
kcal, 34% de lipídios), resultou em decréscimo da AUC (27 ± 18%) e
da C_máx (50 ± 19%), quando comparado às condições de
jejum.

Fonte: Bula do profissional do medicamento
Prograf.

Ação da Substância Protopic

Resultados de Eficácia

Transplante Hepático

A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em Tacrolimo
(substância ativa) após transplante ortotópico de fígado foram
avaliadas em dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e
randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de
imunossupressão baseado em ciclosporina. Ambos os estudos
utilizaram concomitantemente corticosteroides adrenais como parte
do regime imunossupressor. Tais estudos foram desenhados com o
objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores eram
equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida de 12 meses
após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de
imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa) mostrou-se
equivalente ao regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Em um ensaio envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados
Unidos, 263 pacientes foram randomizados antes da cirurgia para o
tratamento baseado em Tacrolimo (substância ativa), enquanto 266
para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10
dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi utilizado, enquanto 2
centros utilizaram protocolos diferentes. Este ensaio clínico
excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática fulminante
com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de
pacientes pediátricos (idade ≤ 12 anos).

Em um segundo ensaio clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8
centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram
randomizados para o tratamento baseado em Tacrolimo (substância
ativa), enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada centro utilizou o
próprio protocolo padrão de CBIR no braço controle-ativo. Não foram
incluídos pacientes pediátricos, mas permitiu-se a inclusão de
indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com
encefalopatia estágio IV e outros cânceres com metástases, além do
primário hepático.

A sobrevida do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante
no grupo com regime imunossupressor baseado em Tacrolimo
(substância ativa) é equivalente àquela observada nos grupos
tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral do
paciente (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em
Tacrolimo (substância ativa) e CBIR combinados) foi de 88% no
estudo americano e de 78% no estudo europeu. 

A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos
recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo (substância
ativa) e CBIR combinados) foi de 81% no estudo americano e de 73%
no estudo europeu. Nos dois estudos, a mediana de tempo de
conversão da via de administração do Tacrolimo (substância ativa)
de intravenosa para oral foi de 2 dias. Devido à natureza e desenho
dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência
de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição
esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante Renal

Foi realizado um estudo clínico de Fase III, prospectivo,
randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em
Tacrolimo (substância ativa) após transplante renal. Foram
incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19
centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim
que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina
sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo
de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram
excluídos do ensaio.

Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu
imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa), enquanto
207 pacientes foram randomizados para o grupo recebendo regime de
imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes receberam
terapia de indução profilática, composta de uma preparação de
anticorpos antilinfócito, corticosteroides e azatioprina.

A sobrevida geral de 1 ano dos pacientes e do enxerto foi de
96,1% e 89,6%, respectivamente, e foi equivalente entre os dois
tratamentos do estudo.

Devido à natureza do desenho dos estudos, a comparação de
desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição
refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não
pôde ser realizada adequadamente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Tacrolimo (substância ativa) prolonga a sobrevida do receptor
e dos órgãos transplantados em modelos animais de fígado, rins,
coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e
traqueia, pele, córnea e membros.

Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo (substância ativa) causa
supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações
mediadas por células, tais como a rejeição alográfica,
hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno,
encefalomielite alérgica experimental e doença do enxerto contra
hospedeiro.

Mecanismo de ação

À nível molecular, os efeitos do Tacrolimo (substância ativa)
parecem ser mediados através da ligação à uma proteína citosólica
(FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O
complexo FKBP12-Tacrolimo (substância ativa) liga-se
especificamente e competitivamente à calcineurina inibindoa,
levando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução
de sinal das células T. Dessa forma, evita-se a transcrição de um
conjunto distinto de genes de citocina.

Tacrolimo (substância ativa) é um agente imunossupressor
altamente potente e que demonstra sua atividade tanto in
vitro quanto in vivo.

Em particular, o Tacrolimo (substância ativa) inibe a formação
de linfócitos citotóxicos que são principalmente responsáveis pela
rejeição do enxerto. O Tacrolimo (substância ativa) suprime a
ativação das células T, a proliferação de células T-helper
dependentes de células B, bem como a formação de linfoquinas (tais
como interleucinas-2, -3 e interferon gama) e a expressão do
receptor de interleucina-2.

Propriedades Farmacocinéticas

A atividade do Tacrolimo (substância ativa) é devida,
principalmente, ao fármaco-mãe. Os parâmetros farmacocinéticos do
Tacrolimo (substância ativa) foram determinados após administração
intravenosa e oral em voluntários sadios, em pacientes receptores
de transplante renal e em pacientes receptores de transplante
hepático.

Corrigido para biodisponibilidade individual.

* AUC0-120 ;
**AUC0-72 ;
***AUC0-inf ;
****DP = Desvio Padrão;
– Não aplicável ;
# Dado indisponível.

Devido à variabilidade inter-sujeitos na farmacocinética do
Tacrolimo (substância ativa), é necessária a individualização da
posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos
indicam que as concentrações no sangue total, e não as
concentrações plasmáticas, representam o compartimento de
amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do
Tacrolimo (substância ativa).

Absorção

No homem, o Tacrolimo (substância ativa) demonstrou ser
absorvido ao longo do trato gastrointestinal.

Após a administração oral de Tacrolimo (substância ativa)
cápsulas, as concentrações máximas (C_máx) de Tacrolimo
(substância ativa) no sangue são atingidas em cerca de 1 – 3 horas.
Em alguns pacientes, o Tacrolimo (substância ativa) parece ser
absorvido continuamente durante um período prolongado, originando
um perfil de absorção relativamente estável. A biodisponibilidade
oral média do Tacrolimo (substância ativa) varia entre 20% –
25%.

Após a administração oral (0,30 mg/kg/dia) em pacientes
submetidos à transplante de fígado, as concentrações de estado
equilíbrio de Tacrolimo (substância ativa) foram atingidas dentro
de 3 dias na maioria dos pacientes.

Em voluntários sadios, as cápsulas Tacrolimo (substância ativa)
0,5 mg, Tacrolimo (substância ativa) 1 mg e Tacrolimo (substância
ativa) 5 mg mostraram-se bioequivalentes, quando administradas em
doses equivalentes.

A taxa e extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) é
maior sob condições de jejum. A presença de alimentos diminui a
taxa e a extensão da absorção do Tacrolimo (substância ativa), o
efeito é mais pronunciado após uma refeição rica em lipídios. O
efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos
pronunciado.

Em pacientes estáveis submetidos ao transplante de fígado, a
biodisponibilidade oral de Tacrolimo (substância ativa) foi
reduzida quando administrado após uma refeição com uma quantidade
de moderada de lipídios (34% de calorias). Diminuições da AUC (27%)
e da C_máx (50%) e um aumento do t_máx (173%)
no sangue total foram evidentes.

Em um estudo com pacientes estáveis submetidos ao transplante
renal e que receberam Tacrolimo (substância ativa) imediatamente
após um café da manhã habitual, o efeito na biodisponibilidade oral
foi menos pronunciado. Diminuições da AUC (2 a 12%) e da
C_máx (15 a 38%), e um aumento do t_máx (38 a
80%) no sangue total foram evidentes.

O fluxo biliar não influencia a absorção de Tacrolimo
(substância ativa).

Existe forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no
sangue total no estado de equilíbrio. Monitoramento dos níveis no
sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica.

Distribuição e eliminação

No homem, a distribuição de Tacrolimo (substância ativa) após
infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação sistêmica, o Tacrolimo (substância ativa) liga-se
fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de
distribuição das concentrações de sangue total / plasma de
aproximadamente 20:1.

No plasma, o Tacrolimo (substância ativa) é altamente ligado às
proteínas plasmáticas (gt; 98,8%), principalmente à albumina sérica
e à α-1-glicoproteína ácida.

O Tacrolimo (substância ativa) é amplamente distribuído no
organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com
base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300 L
(indivíduos sadios). Dados correspondentes derivados do sangue
total foram em média de 47,6 L.

O Tacrolimo (substância ativa) é uma substância com baixa
depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal
total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de
2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos ao transplante de fígado,
rim e de coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e
3,9 L/h, respectivamente.

Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma
depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que
aquela apresentada por pacientes adultos submetidos ao transplante
de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócrito e de
proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de
Tacrolimo (substância ativa), ou aumento do metabolismo induzido
por corticosteroides, são considerados como responsáveis pelas
taxas de depuração superiores observadas após o transplante.

A meia-vida do Tacrolimo (substância ativa) é longa e variável.
Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de
aproximadamente 43 horas. Em pacientes adultos e pediátricos
submetidos ao transplante de fígado, a média foi de 11,7 horas e de
12,4 horas, respectivamente, em comparação com 15,6 horas em
receptores adultos de transplante renal. As taxas de depuração
aumentadas contribuem para a meia-vida mais curta observada em
receptores de transplantes.

Metabolismo e Biotransformação

O Tacrolimo (substância ativa) é extensivamente metabolizado no
fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O Tacrolimo
(substância ativa) é também consideravelmente metabolizado na
parede intestinal. Existem vários metabólitos identificados. Apenas
um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in
vitro semelhante ao Tacrolimo (substância ativa). Os outros
metabólitos têm apenas fraca ou nenhuma atividade imunossupressora.
Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está
presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não
contribuem para a atividade farmacológica do Tacrolimo (substância
ativa).

Excreção Após a administração intravenosa e oral de Tacrolimo
(substância ativa) marcado com 14C, a maior parte da radioatividade
foi eliminada nas fezes. Aproximadamente 2% da radioatividade foi
eliminada na urina. Menos de 1% de Tacrolimo (substância ativa)
inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o
Tacrolimo (substância ativa) é quase que completamente metabolizado
antes da eliminação: a bile foi a principal via de eliminação.

Dados Pré-clínicos de Segurança

Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos
estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos. Em ratos, o
Tacrolimo (substância ativa) causou efeitos tóxicos para o sistema
nervoso e olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados
em coelhos após a administração intravenosa de Tacrolimo
(substância ativa).

Toxicidade embriofetal foi observada em ratos e coelhos e esteve
limitada à doses que causaram toxicidade significativa nas
progenitoras. Em ratos, a função reprodutora feminina, incluindo o
nascimento, foi debilitada em doses tóxicas e a prole apresentou
peso, viabilidade e crescimento reduzidos ao nascimento.

Foi observado um efeito negativo do Tacrolimo (substância ativa)
na fertilidade masculina em ratos, sob a forma de contagem reduzida
e da motilidade dos espermatozoides.

Populações especiais

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa), como
Tacrolimo (substância ativa), foi estudada em pacientes receptores
de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após
administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12
pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de
distribuição médio e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas,
2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente.

Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a
C_máx médias foram 337 ± 167 ng•h/mL e 43,4 ± 27,9 ng/mL,
respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31 ± 21%.

Após a administração de Tacrolimo (substância ativa), as
concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de
12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de
doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração
mínima similar de Tacrolimo (substância ativa).

A farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa) também foi
estudada em pacientes submetidos ao transplante de rim, com idade
de 8,2 ± 2,4 anos.

Após administração via intravenosa de uma dose de 0,06 mg/kg/dia
(variação de 0,06 – 0,09) em 12 pacientes pediátricos (8 do sexo
masculino e 4 do sexo feminino), a meia-vida terminal média e a
depuração média foram de 10,2 ± 5,0 horas (variação de 3,4 – 25) e
de 0,12 ± 0,04 L/h/kg (variação de 0,06 – 0,17), respectivamente.
Após a administração oral aos mesmos pacientes, a AUC e
C_máx médias foram de 181 ± 65 ng•h/mL (variação de 81 –
300) e 30 ± 11 ng/mL (variação de 14 – 49), respectivamente. A
biodisponibilidade absoluta foi de 19 ± 14 % (variação de 5,2 –
56).

Pacientes com Insuficiência Hepática e
Renal

As médias dos parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo
(substância ativa), após administração única em pacientes com
insuficiência hepática e renal, são dadas na tabela abaixo.

Farmacocinética em Pacientes com Insuficiência Renal e
Hepática:

* Corrigida para biodisponibilidade;
† 1 paciente não recebeu a dose por via oral.
IV: intravenosa
VO: via oral.

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) após a
administração de dose única intravenosa foi determinada em 12
pacientes (7 não estavam em diálise e 5 estavam em diálise,
creatinina sérica de 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dL, respectivamente)
anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos
obtidos foram similares em ambos os grupos.

A depuração média de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes
com disfunção renal foi similar a de voluntários normais.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi
determinada em 6 pacientes com disfunção hepática leve (média do
escore de Pugh: 6,2) após administrações de dose única via oral e
intravenosa. A depuração média de Tacrolimo (substância ativa) em
pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente
diferente da depuração de voluntários normais.

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi estudada
em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de
Pugh: gt; 10). A depuração média foi substancialmente menor nos
pacientes com disfunção hepática grave, independentemente da via de
administração.

Raça

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi estudada
após uma única administração intravenosa e oral de Tacrolimo
(substância ativa) aos seguintes voluntários sadios: 10 negros, 12
latino-americanos e 10 caucasianos. Não houve diferenças
farmacocinéticas significativas entre os três grupos étnicos após
uma infusão IV de 0,015 mg / kg por 4 horas. Entretanto, após uma
única administração oral de 5 mg, a C_máx média (± DP) de
Tacrolimo (substância ativa) em negros (23,6 ± 12,1 ng / mL) foi
significativamente menor que em caucasianos (40,2 ± 12,6 ng / mL) e
em latino-americanos (36,2 ± 15,8 ng / mL) (p lt; 0,01).

A AUC0 -inf média tendeu a ser menor em negros (203 ± 115 ng •h
/ mL) que em caucasianos (344 ± 186 ng • h / mL) e latinoamericanos
(274 ± 150 ng •h / mL).

A média da biodisponibilidade oral absoluta (F) (± DP) em negros
(12 ± 4,5%) e latino-americanos (14 ± 7,4%) foi significativamente
menor que em caucasianos (19 ± 5,8%, p = 0,011).

Não houve diferença significativa na média do T1/2 terminal
entre os três grupos étnicos (variação de aproximadamente 25 a 30
horas).

A comparação retrospectiva dos pacientes negros e caucasianos
submetidos ao transplante de rim indicou que os pacientes negros
necessitavam de doses mais elevadas de Tacrolimo (substância ativa)
para atingirem concentrações mínimas semelhantes.

Sexo

Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na
farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa). No entanto, não se
observa diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos
envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da
farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de
transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático
indica que não há diferenças relacionadas ao sexo.

Fonte: Bula do profissional do medicamento
Prograf.

Cuidados de Armazenamento do Protopic

Você deve conservar Protopic em temperatura ambiente (15 –
30°C).

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir de sua data
de fabricação. A data de validade refere-se ao ultimo dia do
mês.

Certifique-se que a tampa da bisnaga esteja devidamente
fechada.

Nunca deixe Protopic no porta-luvas do carro.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use este medicamento com prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Protopic é uma pomada branca a levemente amarelada.

Protopic 0,03%

Está disponível em cartucho e bisnaga com uma faixa na cor verde
claro.

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Está disponível em cartucho e bisnaga com uma faixa na cor azul
claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele
esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto do medicamento, consulte o médico ou o farmacêutico para
saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Protopic

Registro MS-1.7717.0004

Farmacêutico Responsável:

Sandra Winarski
CRF-SP: 18.496

Fabricado por:

Astellas Pharma Tech Co., Ltda.
2-178, Kojin-machi – Toyama City
Toyama – 930- 0809 – Japão

Registrado e importado por:

Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos
Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935, Bloco B, 2^o andar, Santo
Amaro
CEP: 05802-140
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0800-6007080

Venda sob prescrição médica.

Protopic, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.