Pegintron

Pegintron é indicado para o tratamento da hepatite C crônica e
da hepatite B crônica.

Considera-se como tratamento ideal a combinação de
alfapeginterferona 2b e ribavirina.

Essa combinação é indicada para pacientes que ainda não
utilizaram esses medicamentos, que recaíram e que não obtiveram
resposta em tratamento anterior para hepatite C crônica que tenham
transaminases normais ou elevadas sem descompensação hepática,
incluindo aqueles com evidência histológica de cirrose (Child-Pugh
classe A), e que sejam positivos para HCV-RNA.

Essa combinação também é indicada para o tratamento de pacientes
com hepatite C crônica que estejam coinfectados com HIV
clinicamente estáveis.

Os pacientes devem ter 18 anos, ou mais, e não devem apresentar
alterações muito graves no fígado, que possam prejudicar a sua
saúde.

Como Pegintron 80, 100 e 120
mcg funciona?

As interferonas modificam a resposta do sistema imunológico para
ajudar a tratar infecções e doenças graves.

Após a administração subcutânea (na camada gordurosa abaixo da
pele), as concentrações máximas de interferona no sangue ocorrem
entre 15 – 44 horas e são mantidas por 48 – 72 horas após a
dose.

Indicação para Pegintron 200 e 300 mcg

Pegintron é indicado como tratamento adjuvante de pacientes com
melanoma estágio III (de alto risco), evidenciado por doença
linfonodal microscópica (N1 – linfonodos não palpáveis, descobertos
por biópsia do linfonodo sentinela) e presença de ulceração.

Como Pegintron 200 e 300 mcg funciona?

A alfainterferona 2b é uma proteína produzida por técnicas de
DNA recombinante, a partir de fermentação bacteriana de uma
linhagem de E. coli. Estudos in vitro e in
vivo sugerem que a atividade biológica da alfapeginterferona
2b é derivada de sua molécula alfainterferona 2b.

O mecanismo pelo qual a alfapeginterferona 2b exerce seus
efeitos em pacientes com melanoma é desconhecido.

Contraindicação do Pegintron

Para especificações e melhor compreensão dos critérios que
contraindiquem o uso de Pegintron, recomendamos consultar seu
médico.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoa:

•  Com alergia à alfapeginterferona 2b, interferona ou a
  qualquer componente deste produto;
•  Com hepatite autoimune ou outras doenças do sistema
  imunológico;
•  Que estiver tomando medicamentos que prejudiquem a
  resposta do seu sistema imunológico (o sistema imunológico
  protege-o contra infecções e algumas doenças);
•  Que teve problemas cardíacos graves ou doença cardíaca
  que não tenha sido bem controlada durante os últimos 6 meses;
•  Com uma condição médica grave que o deixe muito
  fraco;
•  Com problemas de tireoide, que não foram bem controlados
  com medicamentos;
•  Com doença no fígado, sem controle, em estado avançado
  (outras além da hepatite C e B);
•  Com problemas graves no rim;
•  Com alguma doença que possa causar convulsões
  (‘ataques’).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18
anos.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens
cujas parceiras estão grávidas.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
grávidas. 

Como usar o Pegintron

Como usar Pegintron 80, 100 ou 120 mcg

Pegintron em monoterapia é administrado, por via subcutânea, na
dose de 0,5 ou 1,0 mcg/kg por semana, durante pelo menos 6 meses e,
possivelmente, por um ano. Se você tiver problemas nos rins, poderá
receber uma dose menor, dependendo do funcionamento renal.
Pegintron em monoterapia não foi estudado em pacientes coinfectados
por HCV e HIV.

Na terapia combinada, em pacientes que ainda não utilizaram
esses medicamentos, Pegintron é administrado, por via subcutânea,
na dose de 1,5 mcg/kg por semana, com dose baseada no peso corpóreo
e a ribavirina é dividida em duas doses durante as refeições (manhã
e noite) por pelo menos 6 meses, ou pelo período recomendado pelo
seu médico. Para pacientes coinfectados por HCV e HIV, a duração do
tratamento é de 48 semanas.

Para pacientes que não obtiveram resposta anteriormente ou que
tiveram uma recaída, o tratamento deve continuar por um ano (de
acordo com a resposta após as 12 primeiras semanas de
tratamento).

Posologia:

Seu médico prescreveu Pegintron especificamente para você e para
sua condição atual, determinando a dose baseada no seu peso. Se
necessário, a dose poderá ser alterada durante o tratamento. Se
tiver a impressão de que os efeitos de Pegintron estão muito fortes
ou muito fracos, converse com o seu médico.

Pegintron é indicado para administração por via subcutânea; isto
significa que ele é injetado com uma agulha curta na camada de
gordura que fica sob a pele.

Prepare a dose a ser utilizada no momento do uso. Observe
atentamente a solução reconstituída antes da administração. Não
utilize se a solução apresentar mudança de coloração ou presença de
partículas.

Utilize Pegintron uma vez por semana sempre no mesmo dia da
semana e no mesmo período do dia de cada semana. Esse procedimento
o ajudará a não se esquecer de tomar sua dose.

Utilize Pegintron exatamente como prescrito por seu médico, não
exceda a dose recomendada e não use por um período maior do que o
prescrito.

Reconstituição:

Usando seringa de 1 mL para injeção esterilizada, injete

lentamente

0,7 mL de diluente, fazendo com que o jato escorra pela parede
de vidro do frasco. É aconselhável não direcionar o jato
diretamente no pó branco (compactado ou não) ou injetar o diluente
rapidamente, uma vez que isso produzirá uma quantidade maior de
bolhas. Remova a seringa e a agulha do frasco com a solução
reconstituída.

A solução poderá se apresentar opaca ou borbulhante durante
alguns minutos. Gire o frasco suavemente com movimentos de rotação
para completar a dissolução do pó.

Não agite

, apenas vire suavemente o frasco de cabeça para baixo. O
conteúdo deverá estar completamente dissolvido.

Assim que a solução estiver assentada e todas as bolhas tiverem
subido para a superfície da solução, deve-se obter uma solução
límpida com um pequeno anel de minúsculas bolhas ao redor da
superfície.

Em seguida, a dose apropriada poderá ser retirada com uma
seringa para injeção subcutânea e ser injetada.

Após a reconstituição, a solução é límpida, incolor e livre de
partículas visíveis, podendo apresentar um pequeno anel de
minúsculas bolhas ao redor da superfície. Em seguida, retire a dose
apropriada com uma seringa para injeção subcutânea e injete.

A concentração indicada no rótulo estará contida em 0,5
mL da solução reconstituída.

Como todo produto parenteral, verifique visualmente a solução
reconstituída antes da administração. Não administre, se houver
alteração da cor. Despreze toda solução não utilizada. Pegintron
não pode ser misturado com outros medicamentos injetáveis.

Estabilidade da solução reconstituída:

A estabilidade da solução reconstituída foi demonstrada durante
24 horas em temperatura entre 2 e 8ºC. Pegintron não pode ser
misturado com outros medicamentos injetáveis.

Do ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído deve
ser usado imediatamente; caso contrário o tempo de armazenamento e
as condições prévias ao uso serão responsabilidade do usuário.
Normalmente, o tempo de armazenamento não poderá ultrapassar 24
horas em temperaturas entre 2 e 8ºC.

Medindo a dose de Pegintron após a
reconstituição:

Vire o frasco e a seringa de cabeça para baixo com uma das mãos,
assegurando-se de que a ponta da agulha esteja na solução
reconstituída de Pegintron. A outra mão moverá o êmbolo lentamente
para a retirada da dose prescrita pelo médico.

Segure a seringa com a agulha no frasco apontada para cima,
remova a seringa da agulha comprida deixando-a no frasco e sem
tocar a ponta da seringa. Pegue uma agulha curta e coloque-a
firmemente na ponta da seringa.

Remova cuidadosamente a seringa com a agulha do frasco de
Pegintron. Se houver bolhas de ar na seringa, puxe o êmbolo
levemente para trás e dê batidinhas leves na seringa, com a agulha
apontando para cima, até que elas desapareçam.

Empurre o êmbolo lentamente de volta para a dose correta. Ponha
de volta o protetor da agulha e coloque a seringa com a agulha em
uma superfície plana.

Certifique-se de que a solução esteja à temperatura ambiente até
25ºC. Se a solução estiver fria, aqueça a seringa entre as palmas
das mãos. Inspecione visualmente a solução reconstituída antes da
administração; não utilize se houver mudança de coloração ou
partículas presentes. A solução está pronta para ser utilizada.

Injetando a solução:

Selecione o local da injeção, sendo que os melhores locais são
os tecidos com uma camada de gordura entre a pele e o músculo, tais
como a coxa, superfície externa do braço (você pode precisar da
ajuda de outra pessoa para utilizar este local), abdômen (com
exceção do umbigo e da cintura).

Se o paciente for muito magro, use apenas a coxa ou a superfície
externa do braço. Se o medicamento for autoadministrado,
recomenda-se a variação do local de injeção.

Varie o local da injeção:

No local em que a injeção será aplicada, limpe e faça assepsia
da pele com álcool. Espere secar. Remova o protetor da agulha. Com
uma mão, aperte uma dobra de pele livre. Com a outra mão, segure a
seringa como se fosse uma caneta. Insira a agulha na pele puxada em
um ângulo de aproximadamente 45º.

Após a inserção da agulha, remova a mão usada para puxar a pele
e a use para segurar o êmbolo da seringa. Puxe o êmbolo para trás
bem lentamente

Se entrar sangue na seringa, é porque a agulha perfurou um vaso
sanguíneo. Não injete nesse local; retire a agulha e repita o
procedimento. Injete a solução empurrando todo o êmbolo
suavemente.

Puxe a agulha verticalmente para fora da pele. Pressione o local
da injeção com uma pequena bandagem ou gaze esterilizada durante
alguns segundos, se necessário. Não massageie o local da aplicação.
Se continuar sangrando, cubra com uma bandagem adesiva.

Incompatibilidade:

Pegintron deve ser reconstituído somente com o diluente
fornecido com o produto e não deve ser misturado com outros
medicamentos.

O frasco, a ampola e os materiais para injeção devem ser
descartados. Coloque as seringas e as agulhas de modo seguro em um
recipiente adequado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como usar Pegintron 200 ou 300 mcg

Posologia:

É recomendada pré-medicação oral com 500-1.000 mg de
paracetamol, 30 minutos antes da primeira dose de Pegintron. Se
necessário, a medicação com 500-650 mg de paracetamol a cada 4 a 6
horas pode ser continuada, mas não deve exceder 3.000 mg/dia.

Dose recomendada para indução e manutenção:

A dose recomendada de Pegintron para melanoma é de 6
mcg/kg/semana por via subcutânea em 8 doses (fase de indução),
seguida de 3 mcg/kg/semana por via subcutânea (fase de manutenção)
conforme tolerado para um tratamento com duração total de até 5
anos.

A dose deve ser ajustada para manter a escala de desempenho da
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOGPS) de 0 a 1. O volume de
Pegintron injetado depende do peso do paciente.

Como usar:

Seu médico prescreveu Pegintron especificamente para você e para
a sua condição atual, determinando a dose com base no seu peso. Se
necessário, a dose poderá ser alterada durante o tratamento.

Se tiver a impressão de que os efeitos de Pegintron estão muito
fortes ou muito fracos, converse com o seu médico.

Pegintron é indicado para administração por via subcutânea; isso
significa que ele é injetado com uma agulha curta na camada de
gordura que fica sob a pele.

Prepare a dose a ser utilizada no momento do uso. Observe
atentamente a solução reconstituída antes da administração. Não
utilize se a solução apresentar mudança de coloração ou presença de
partículas. Utilize Pegintron uma vez por semana, sempre no mesmo
dia da semana e no mesmo período do dia. Esse procedimento lhe
ajudará a não se esquecer de tomar a sua dose.

Utilize Pegintron exatamente como prescrito por seu médico, não
exceda a dose recomendada e não a use por um período maior do que o
prescrito.

Reconstituição:

Usando seringa de 1 mL esterilizada e uma agulha para injeção,
injete LENTAMENTE 0,7 mL de diluente no frasco de Pegintron,
fazendo com que o jato de líquido escorra pela parede de vidro do
frasco. É aconselhável não direcionar o jato diretamente para o pó
branco (compactado ou não) ou injetar o diluente rapidamente, uma
vez que isso produzirá uma quantidade maior de bolhas.A solução
poderá se apresentar opaca ou borbulhante durante alguns
minutos.

Gire o frasco suavemente com movimentos de rotação para
completar a dissolução do pó. Não agite, apenas vire suavemente o
frasco de cabeça para baixo. O conteúdo deverá estar completamente
dissolvido. Assimque a solução estiver preparada e todas as bolhas
tiverem subido para a superfície da solução, deve-se obter uma
solução límpida com um pequeno anel de minúsculas bolhas ao redor
da superfície.

Após a reconstituição, a solução é límpida, incolor e livre de
partículas visíveis, podendo apresentar um pequeno anel de
minúsculas bolhas ao redor da superfície. Em seguida, retire a dose
apropriada com uma seringa para injeção subcutânea e injete.

A concentração indicada no rótulo estará contida em 0,5
mL da solução reconstituída.

Como todo produto parenteral, ou seja, não administrado por via
digestiva, verifique visualmente a solução reconstituída antes da
administração. Não administre se houver alteração da cor. Despreze
toda solução não utilizada. Pegintron não deve ser misturado com
outros medicamentos injetáveis.

Estabilidade da solução reconstituída:

A estabilidade da solução reconstituída foi demonstrada durante
24 horas em temperatura entre 2 e 8ºC. Pegintron não pode ser
misturado com outros medicamentos injetáveis. Do ponto de vista
microbiológico, o produto reconstituído deve ser usado
imediatamente; caso contrário, o tempo de armazenamento e as
condições prévias ao uso serão responsabilidade do usuário.

Normalmente, o tempo de armazenamento não poderá ultrapassar 24
horas em temperaturas entre 2 e 8ºC.

Medindo a dose de Pegintron após a
reconstituição:

Vire o frasco e a seringa de cabeça para baixo com uma das mãos,
assegurando-se de que a ponta da agulha esteja na solução
reconstituída de Pegintron. A outra mão moverá o êmbolo lentamente
para a retirada da dose prescrita pelo seu médico.

Segure a seringa com a agulha no frasco apontada para cima,
remova a seringa da agulha comprida deixando-a no frasco e sem
tocar a ponta da seringa. Pegue uma agulha curta e coloque-a
firmemente na ponta da seringa. Remova cuidadosamente o protetor da
agulha.

Se houver bolhas de ar na seringa, puxe o êmbolo levemente para
trás e dê batidinhas leves na seringa, com a agulha apontando para
cima, até que elas desapareçam. Empurre o êmbolo lentamente de
volta para a dose correta. Ponha de volta o protetor da agulha e
coloque a seringa com a agulha em uma superfície plana.

Certifique-se de que a solução esteja à temperatura ambientede
até 25ºC. Se a solução estiver fria, aqueça a seringa entre as
palmas das mãos. Inspecione visualmente a solução reconstituída
antes da administração; não utilize se houver mudança de coloração
ou partículas presentes. A solução está pronta para ser
utilizada.

Injetando a solução:

Selecione o local da injeção, sendo que os melhores locais são
os tecidos com uma camada de gordura entre a pele e o músculo, tais
como coxa, superfície externa do braço (você pode precisar da ajuda
de outra pessoa para utilizar esse local), abdome (com exceção do
umbigo e da cintura). Se o paciente for muito magro, use apenas a
coxa ou a superfície externa do braço.

Varie o local da injeção a cada aplicação:

No local em que a injeção será aplicada, limpe e faça assepsia
da pele com álcool. Espere secar. Remova o protetor da agulha. Com
uma mão, aperte uma dobra de pele livre. Com a outra mão, segure a
seringa como se fosse uma caneta. Insira a agulha na pele puxada em
um ângulo de aproximadamente 45º. Após a inserção da agulha, remova
a mão usada para puxar a pele e a use para segurar o êmbolo da
seringa. Puxe o êmbolo para trás bem lentamentecom uma mão.

Se entrar sangue na seringa é porque a agulha perfurou um vaso
sanguíneo. Não injete nesse local; retire a agulha e repita o
procedimento. Injete a solução empurrando todo o êmbolo
suavemente.

Puxe a agulha verticalmente para fora da pele. Pressione o local
da injeção com uma pequena bandagem ou gaze esterilizada durante
alguns segundos, se necessário. Não massageie o local da aplicação.
Se continuar sangrando, cubra com uma bandagem adesiva.

Incompatibilidades:

Pegintron deve ser reconstituído somente com o diluente
fornecido com o produto e não deve ser misturado com outros
medicamentos.

O frasco, a ampola e os materiais para a injeção
são de uso único e devem ser descartados. coloque as seringas e as
agulhas de modo seguro em um recipiente fechado. 

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem
o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de
usar Pegintron?

Se esquecer de tomar a dose, tome-a assim que possível e procure
seu médico.

Utilize Pegintron uma vez por semana sempre no mesmo dia da
semana e no mesmo período do dia de cada semana. Esse procedimento
o ajudará a não se esquecer de tomar sua dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Pegintron

Para especificações e melhor compreensão dos critérios que devem
ser seguidos com o uso de Pegintron, recomendamos consultar seu
médico.

Tome cuidados especiais ao utilizar Pegintron:

•  Se teve um ataque cardíaco ou problemas no coração;
•  Se já teve problemas no fígado (outros além da hepatite C
  e B);
•  Se for diabético, seu médico poderá solicitar exames dos
  olhos;
•  Se já teve uma doença grave afetando sua respiração ou
  sangue;
• Se tiver psoríase, esta poderá piorar durante o tratamento com
  Pegintron;
•  Se estiver planejando engravidar, converse com seu médico
  antes de iniciar o tratamento com Pegintron;
•  Se desenvolver sintomas de reações alérgicas graves, como
  dificuldade para respirar, asma ou urticária (coceira) enquanto
  estiver utilizando este medicamento, procure seu médico
  imediatamente;
•  Se desenvolver sintomas associados a resfriado ou a outra
  infecção respiratória, como febre, tosse, ou dificuldade para
  respirar, procure seu médico;
•  Se teve doença no rim, seu médico pode prescrever uma
  dose menor que a usual e monitorar seu valor no sangue,
  regularmente durante o tratamento;
•  Se também estiver sendo tratado para HIV;
•  Se já foi submetido a transplante de rim ou fígado, o
  tratamento com interferona pode aumentar o risco de rejeição.
  Converse com o seu médico sobre esse assunto;
•  Se já teve problemas mentais ou nervosos graves;
•  Se já foi tratado para depressão ou outro problema mental
  ou nervoso;
• Se já teve depressão ou desenvolver sintomas relacionados à
  depressão (sentimentos de tristeza, abatimento) durante o
  tratamento com Pegintron.

Foram relatados problemas nos dentes ou na gengiva que levaram à
perda dos dentes em pacientes que recebiam a terapia combinada de
Pegintron e ribavirina. Adicionalmente, a boca seca pode ter um
efeito prejudicial nos dentes e na mucosa da boca durante
tratamento prolongado com a combinação de Pegintron e
ribavirina.

Você deve escovar cuidadosamente seus dentes pelo menos duas
vezes ao dia e ir regularmente ao dentista. Alguns pacientes também
podem vomitar. Se você tiver essa reação, enxágue sua boca
cuidadosamente.

Algumas pessoas ficam deprimidas após tomar Pegintron em
monoterapia ou em combinação com a ribavirina e em alguns casos as
pessoas podem ter pensamentos suicidas ou homicidas ou
comportamento agressivo.

Procure seu médico se notar que está se tornando depressivo ou
se estiver apresentando pensamentos suicidas ou ainda mudança no
seu comportamento. Você deve levar em conta a possibilidade de
pedir a um membro da família ou amigo que o ajude a ficar alerta
para os sinais de depressão ou mudança de comportamento.

Seu médico pode solicitar que você tome bastante líquido para
ajudar a prevenir a queda da pressão sanguínea.

Evite dirigir ou operar máquinas se ocorrer desenvolvimento de
fadiga, sonolência ou confusão, enquanto estiver utilizando
Pegintron.

Hidratação:

Deve-se manter uma hidratação adequada em pacientes tratados com
Pegintron porque, em alguns pacientes tratados com alfainterferona,
observou-se hipotensão relacionada à redução hídrica; portanto,
pode haver necessidade de reposição hídrica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Pegintron

Reações Adversas para Pegintron 80, 100 ou 120
mcg

Além dos efeitos necessários para seu tratamento, os
medicamentos podem causar efeitos não desejados.

Apesar de nem todos esses efeitos colaterais ocorrerem, você
deve procurar atendimento médico caso algum deles ocorra.

Informe seu médico imediatamente se algum dos seguintes efeitos
adversos ocorrerem: dor no peito; mudança na forma como seu coração
bate; problemas para respirar (incluindo diminuição da respiração),
confusão; depressão, desejo de se machucar, alucinações, sensação
de dormência ou formigamento; tontura, convulsão (“ataque”);
problemas para dormir, pensar e se concentrar; dificuldade em
permanecer alerta, dor ou cólicas graves no estômago; sangue ou
coágulo nas fezes (escurecidas ou enegrecidas); febre ou calafrios
começando após poucas semanas de tratamento, dor na parte inferior
das costas ou na lateral; dificuldade ou incapacidade para urinar,
músculos inflamados ou doloridos (algumas vezes com gravidade);
problemas nos olhos ou na visão ou na audição; vermelhidão grave ou
dolorida na pele ou mucosa, sangramento grave no nariz. Seu
médico solicitará exames de sangue para garantir que a contagem das
células sanguíneas brancas (células que defendem de infecções) e
das células sanguíneas vermelhas (células que carregam o oxigênio),
das plaquetas (células que coagulam o sangue) e outros valores
laboratoriais estejam em níveis aceitáveis.

Os efeitos adversos mais comuns que ocorreram com a combinação
de Pegintron e ribavirina são irritação e vermelhidão (raramente
com danos à pele) no local da injeção, dor de cabeça, sensação de
cansaço, tremor de frio, febre, sintomas como os da gripe,
fraqueza, perda de peso, náusea, perda de apetite, diarreia ou
perda de conteúdo fecal, dor de estômago, vômito, dor muscular, dor
nas juntas e na musculatura, depressão, irritabilidade, dificuldade
para dormir, ansiedade ou nervosismo, dificuldade de concentração,
variações de humor, perda de cabelo, coceira, pele seca, dor de
garganta, tosse, dificuldade para respirar, tontura, infecção
viral, erupção, boca seca.

Outros efeitos adversos comuns que podem ocorrer com o
tratamento associado são aumento do suor, dor no peito, dor no lado
direito da costela, sensação de dormência, dor ou formigamento,
alteração no funcionamento da glândula tireoide (que pode fazer
você se sentir cansado), irritação no estômago, ritmo cardíaco
rápido, agitação, nervosismo, período menstrual irregular.

Os efeitos incomuns são dor no local da injeção, rubor, pressão
sanguínea baixa ou alta; olhos secos ou lacrimejantes, psoríase,
vermelhidão e dor na pele, problemas nas unhas, sensação de
mal-estar, sensação de desmaio, problemas de coordenação, confusão,
aumento ou diminuição da sensibilidade ao toque, músculos tensos,
artrite, hematoma, perda de interesse sexual, problemas sexuais,
sonhos incomuns, tremor nas mãos, vertigem (sensação de que a
cabeça gira), aumento do apetite, azia, flatulência, constipação,
hemorroida, vermelhidão ou sangramento nas gengivas, vermelhidão ou
dor na boca, alteração do paladar, alteração na audição ou vibração
nos ouvidos, sede, mudança de comportamento ou agressividade (às
vezes direcionadas contra outras pessoas), sensação de sono, dores
de resfriados, infecção por fungos ou bactérias, irritação da
próstata, aumento da vontade de urinar, infecção nos ouvidos ou
respiratórias, sinusite, congestão nasal e coriza, textura anormal
dos cabelos, sensibilidade à luz do sol, enxaqueca, dor ou infecção
nos olhos, visão embaçada, rosto inchado, mãos e pés inchados,
fígado aumentado, problemas envolvendo os ovários ou vagina, dor no
peito, dificuldade em falar, diabetes e inchaço nas glândulas.

Raramente, foram relatados com Pegintron: diabetes, alteração do
ritmo cardíaco, inflamação no pâncreas, inflamação e degradação dos
músculos e nervos periféricos, problemas nos rins e convulsão.
Muito raramente, foi relatada sarcoidose (doença caracterizada por
febre persistente, perda de peso, dor e inchaço nas articulações,
lesões na pele e inchaço nas glândulas). Ocorreu também, muito
raramente, perda de consciência com o uso de alfainterferonas, a
maioria em pacientes idosos tratados com altas doses. Casos de
derrame (evento vascular cerebral) também foram relatados. Informe
imediatamente seu médico se tiver algum desses sintomas ou algum
outro que esteja incomodando.

Muito raramente Pegintron isolado ou combinado com a ribavirina
pode causar anemia aplástica. Quando Pegintron é usado
isoladamente, alguns desses eventos têm menor probabilidade de
ocorrer e outros nem ocorrem.

Se você estiver recebendo HAART (terapia antirretroviral
altamente ativa), a adição de Pegintron e ribavirina pode aumentar
o risco de acidose láctica, insuficiência hepática e alterações no
sangue (redução do número de células sanguíneas vermelhas que
carregam o oxigênio, algumas células sanguíneas brancas que
combatem a infecção e células sanguíneas coaguladoras chamadas
plaquetas).

Os seguintes efeitos adversos (não mencionados acima) podem
ocorrer com a combinação de Pegintron e ribavirina em pacientes
adultos coinfectados com HCV/HIV recebendo HAART: candidíase oral,
metabolismo de gordura defeituoso, diminuição de linfócitos CD4,
diminuição do apetite, dores nas costas, rinite, hepatite
citolítica, dores nos membros e outras alterações nos valores
sanguíneos.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica e novas concentrações no país e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

Reações Adversas para Pegintron 200 ou 300
mcg

Além dos efeitos necessários para seu tratamento, os
medicamentos podem causar efeitos não desejados.

Apesar de nem todos esses efeitos colaterais ocorrerem, você
deve procurar atendimento médico caso algum deles ocorra.

Apesar de nem todos esses efeitos colaterais ocorrerem, você
deve procurar atendimento médico caso algum deles ocorra.

Os seguintes eventos adversos mais comuns foram relatados por
pacientes na fase de indução e manutenção do tratamento: cansaço,
dor muscular, dor de cabeça, febre, anorexia (falta de apetite),
náusea, calafrios, reação no local da injeção.

Em pacientes avaliados no estudo clínico, os eventos adversos de
especial interesse relatados são os seguintes: fadiga(cansaço) de
qualquer gravidade foi relatada como um evento adverso grave em 7%
dos pacientes. Fadiga de grau3ou 4 foi relatada em 16% dos
pacientes. Depressão de qualquer gravidade foi relatada em 59% dos
pacientes com melanoma.

No geral, 11 pacientes com melanoma relataram depressão severa.
Vinte e três pacientes com melanoma (4%) relataram uma ou mais
reações adversas de qualquer grau relacionadas com distúrbios
cardíacos. Distúrbios cardíacos foram relatados como eventos
adversos severos em 2% dos pacientes.

Distúrbio cardíaco, como um evento adverso associado com a
descontinuação do estudo, foi relatado em 9 pacientes (1%).

Outros eventos adversos clinicamente significantes que foram
relatados em menos de 5% dos pacientes com melanoma recebendo
Pegintron incluem anemia, diminuição de glóbulos sanguíneos
brancos, quadro febril com diminuição de glóbulos sanguíneos
brancos, redução de plaquetas sanguíneas, trombocitopenia, inchaço
dos linfonodos (gânglios linfáticos), conjuntivite, olhos secos,
capacidade visual diminuída, trombose das veias da retina,
alterações da tireoide, cólica menstrual, aumento da glicose
sanguínea, elevação no sódio sanguíneo, aumento de triglicerídeos
sanguíneos, diminuição do cálcio sanguíneo, gota, boca seca,
inflamação da boca, dor no abdome, prisão de ventre, infecção,
infecção de pele, infecção de urina, infecção de ferida, infecção
por fungos, infecção por vírus, abscesso, inflamação do estômago e
intestino, inflamação do pâncreas, dor na garganta, infecção
respiratória, inflamação do nariz e garganta, bronquite, pneumonia,
dor nas costas, fraqueza muscular, dor nas mãos e nos pés,
agitação, irritabilidade, ansiedade, insônia (falta de sono),
distúrbio do desejo sexual, disfunção erétil (distúrbio da ereção),
estresse, tontura, ataque de pânico, perda de consciência, doença
no sistema nervoso com comprometimento de movimentos, perda súbita
de consciência, tremor, ilusão, alucinação, surdez, vertigem,
paralisia facial, dor no tórax, hipertensão, pele seca, eczema,
transpiração aumentada, reação de pigmentação, coceira, rubor,
sensibilidade à luz solar, psoríase, aparecimento de lesões na
pele, doença de Raynaud e superdose acidental.

Imunogenicidade:

Assim como para todas as proteínas terapêuticas, há um potencial
para imunogenicidade com alfapeginterferona. Em um estudo clínico
conduzido com pacientes com melanoma, a incidência de anticorpos
ligantes a alfapeginterferona 2b foi aproximadamente 35% (50/144
indivíduos).

Entre os pacientes com teste positivo para anticorpos
ligantes, 2% (1/50 indivíduos) desenvolveram anticorpos
neutralizantes. Não foram observadas diferenças de segurança e
eficácia em indivíduos com base na presença ou ausência de
anticorpos neutralizantes.

A incidência de formação de anticorpos é altamente dependente da
sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a
incidência positiva observada de anticorpos (incluindo anticorpos
neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por muitos
fatores, incluindo metodologia do ensaio, manejo da amostra, tempo
de coleta da amostra, medicações concomitantes e doenças
subjacentes.

Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos de
Pegintron com a incidência de anticorpos de outros produtos pode
ser enganosa

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos adversos foram identificados durante o uso
de alfapeginterferona 2b, após a aprovação do medicamento.

A alfainterferona, incluindo Pegintron, pode ser associada com
anemia aplástica ou aplasia de célula vermelha pura muito
raramente.

Efeitos adversos relatados que podem ocorrer em
associação com a injeção de alfapeginterferona 2b

Distúrbios do sistema sanguíneo e
linfático:

Púrpura trombocitopênica idiopática; púrpura trombocitopênica
trombótica.

Distúrbios cardíacos:

Arritmia (parece estar relacionada principalmente com doenças
preexistentes do sistema cardiovascular e com terapia anterior com
agentes cardiotóxicos) (raramente relatada); isquemia cardíaca
(muito raramente relatada); cardiomiopatia (pode ser reversível na
descontinuação de alfainterferona e tem sido raramente relatada em
pacientes com evidência anterior de doenças cardíacas); infarto do
miocárdio (muito raramente relatado) e pericardite.

Distúrbios endócrinos:

Hipertiroidismo, hipotiroidismo.

Distúrbios oculares:

Manchas de lã de algodão (raramente relatadas); perda de
acuidade visual ou do campo visual (raramente relatados); neurite
ótica (raramente relatada); papiledema (raramente relatada);
obstrução de veia ou artéria da retina (raramente relatada);
hemorragias da retina (raramente relatada); retinopatias (incluindo
edema macular, descolamento seroso da retina) (raramente
relatadas); síndrome de Vogt Koyanagi Harada.

Distúrbios gastrintestinais:

Pancreatite (raramente relatada); colite ulcerativa e isquêmica
(muito raramente relatada).

Distúrbios gerais e condições no local de
administração:

Condições astênicas incluindo astenia, mal-estar e fadiga;
necrose no local da injeção (muito raramente relatada).

Distúrbios do sistema imunológico:

Reações de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia,
urticária, angioedema, sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose
(muito raramente relatadas).

Infecções e infestações:

Infecção bacteriana, incluindo sepse.

Distúrbios do metabolismo e nutrição:

Desidratação; diabetes (raramente relatada); cetoacidose
diabética; hipertrigliceridemia (raramente relatada).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conectivo:

Miosite (raramente relatada); rabdomiólise (raramente relatada);
artrite reumatoide (autoimune ou imunomediada); lúpus eritematoso
sistêmico (autoimune ou imunomediado).

Distúrbios do sistema nervoso:

Isquemia cerebrovascular (muito raramente relatada);
encefalopatia (muito raramente relatada); paralisia facial; dor de
cabeça por enxaqueca; neuropatia periférica (raramente relatada);
tonturas (raramente relatadas).

Distúrbios psiquiátricos:

Comportamento agressivo contra outros; tentativa de suicídio;
pensamentos homicidas; suicídio; pensamentos suicidas.

Distúrbios renais e urinários:

Comprometimento renal (raramente relatado); insuficiência renal
(raramente relatada).

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais:

Fibrose pulmonar.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo:

Eritema multiforme (muito raramente relatado); psoríase;
síndrome de Stevens-Johnson (muito raramente relatada); necrólise
epidermal tóxica (muito raramente relatada).

Distúrbios vasculares:

Hemorragia cerebrovascular (muito raramente relatada);
vasculite.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

População Especial do Pegintron

Uso durante a gravidez e amamentação:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação do médico ou do
cirurgião-dentista.

Consulte seu médico antes de tomar qualquer medicamento durante
a gravidez ou amamentação. Não utilize Pegintron durante a
gravidez.

Seus efeitos sobre a gravidez não são conhecidos. Não se sabe se
o produto passa para o leite humano; portanto, não amamente se você
estiver tomando Pegintron.

Uso em idosos (com idade maior que 65
anos):

Avaliar a função dos rins para o uso de Peegintron 80, 100 ou
120 mcg.

Para Pegintron 200 ou 300 mcg não se sabe se pacientes com
idade de 65anos ou mais respondem diferentemente dos indivíduos
mais jovens.

Uso pediátrico:

Pegintron 200 ou 300 mcg não é recomendado para uso em
crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos.

Pacientes portadores de biabetes:

Pegintron contém açúcar.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Composição do Pegintron

Cada frasco-ampola de 80 mcg contém:

*(concentração após reconstituição de 80 mcg/0,5 mL).

Cada frasco-ampola de 100 mcg contém:

*(concentração após reconstituição de 100 mcg/0,5 mL).

Cada frasco-ampola de 120 mcg contém:

*(concentração após reconstituição de 120 mcg/0,5 mL).

**Composição do diluente: água para injetáveis.

Excipientes:

fosfato de sódio dibásico anidro, fosfato de sódio monobásico
di-hidratado, sacarose e polissorbato 80.

Cada frasco-ampola de 200 mcg contém:

*(concentração após reconstituição de 200 mcg/0,5 mL).

**Composição do diluente: água para injetáveis.

Excipientes:

fosfato de sódio dibásico anidro, fosfato de sódio monobásico
di-hidratado, sacarose, polissorbato 80.

Cada frasco-ampola de 300 mcg contém:

*(concentração após reconstituição de300 mcg/0,5 mL).

**Composição do diluente: água para injetáveis.

Excipientes:

fosfato de sódio dibásico anidro, fosfato de sódio monobásico
di-hidratado, sacarose, polissorbato 80.

Superdosagem do Pegintron

Pacientes que tomaram uma quantidade maior do que a indicada de
Pegintron apresentaram as seguintes reações adversas: muito
cansaço, dor de cabeça, dores musculares, neutropenia e
trombocitopenia.

Procure seu médico imediatamente. Geralmente, os eventos
adversos vistos em casos de superdose envolvendo Pegintron são
consistentes com o conhecido perfil de segurança de Pegintron;
entretanto, sua gravidade pode aumentar. Nenhum antídoto específico
para Pegintron está disponível; entretanto, tratamento
sintomático e observação rigorosa do paciente são recomendados em
casos de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Pegintron

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre
Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e ribavirina em um estudo
farmacocinético de doses múltiplas.

Efeito da alfapeginterferona 2b sobre medicamentos
administrados concomitantemente

A interação potencial de Alfapeginterferona 2B (substância
ativa) sobre os substratos de enzimas metabólicas foi avaliada em 4
estudos de farmacologia clínica. Em um estudo, uma dose única
subcutânea (1 mcg/kg) de Alfapeginterferona 2B (substância ativa)
não afetou as atividades de CYP1A2 (cafeína), CYP2C9 (tolbutamida),
CYP2D6 (dextrometorfano), CYP3A4 (midazolam) e N-acetiltransferase
(dapsona), conforme foi avaliado em indivíduos saudáveis (N =
12).

Nos outros 3 estudos, os efeitos de regimes de doses múltiplas
de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) foram avaliados em
indivíduos com hepatite C (receberam dose de 1,5 mcg/semana) ou
indivíduos saudáveis (receberam dose de 1 mcg/semana ou 3
mcg/semana) (Tabela 7). Não se observou interação farmacocinética
clinicamente significativa entre Alfapeginterferona 2B (substância
ativa) e tolbutamida, midazolam ou dapsona; portanto, nenhum ajuste
de dose é necessário quando Alfapeginterferona 2B (substância
ativa) é administrado com medicamentos metabolizados por CYP2C9,
CYP3A4 e N-acetiltransferase.

A administração concomitante de Alfapeginterferona 2B
(substância ativa) com cafeína ou desipramina aumentou modestamente
a exposição da cafeína e da desipramina. Quando pacientes recebem
Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com medicamentos
metabolizados por CYP1A2 ou CYP2D6, é improvável que o grau da
redução na atividade do citocromo P-450 apresente um impacto
clínico, exceto se tal coadministração for com medicamentos que
possuem uma margem terapêutica estreita.

Tabela 7. Efeito de Alfapeginterferona 2B (substância
ativa) sobre medicamentos administrados
concomitantemente

# Calculado a partir dos dados de urina coletados durante um
intervalo de 24 horas.

Tabela 8. Precauções para coadministração
(Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deve ser administrado com
cautela quando coadministrado com os seguintes
medicamentos):

Co-infecção por HCV e HIV

Análogos nucleosídeos

A ribavirina demonstrou in vitro inibir a
fosforilação da zidovudina e estavudina.

O significado clínico dessas descobertas não é conhecido. No
entanto, levantaram a possibilidade de que o uso concomitante da
ribavirina com zidovudina ou estavudina possa levar ao aumento do
HIV no plasma. Portanto, recomenda-se que os níveis plasmáticos
HIV-RNA sejam cuidadosamente monitorados em pacientes tratados
concomitantemente com ribavirina e um desses dois agentes. Se os
níveis de HIVRNA aumentarem, o uso da ribavirina associado com
inibidores de transcriptase reversa deve ser revisto (ver a bula da
ribavirina).

O uso de nucleosídeos, isolado ou em associação com outros
nucleosídeos, resulta em acidose láctica. Farmacologicamente, a
ribavirina aumenta os metabólitos fosforilados dos nucleosídeos de
purina in vitro. Essa atividade potencializa o risco de
acidose láctica induzida por nucleosídeos análogos da purina in
vitro (por exemplo didanosina ou abacavir).

A co-administração de ribavirina e didanosina não é recomendada.
Foram relatados casos de toxicidade mitocondrial, em especial
acidose láctica e pancreatite, sendo algumas fatais (ver a bula da
ribavirina).

Pacientes co-infectados com o HIV e que estejam recebendo HAART
(terapia antiretroviral altamente ativa) podem correr um risco
maior de desenvolver acidose láctica.

Deve-se ter cautela quando se adicionar HAART a um tratamento
com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e ribavirina.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Medicamentos metabolizados pelo citocromo
P-450

Em 13 indivíduos saudáveis, foi medido o efeito da
alfapeginterferona 2b, administrada por via subcutânea na dose de 3
mcg/kg, sobre a farmacocinética de cafeína (CYP1A2), midazolam
(CYP3A4), tolbutamida (CYP2C9), e desipramina (CYP2D6).

Uma medição das atividades de CYP1A2, CYP3A4 e CYP2D6 foi
diminuindo à medida que a exposição a cafeína, midazolam e
desipramina aumentava, em aproximadamente 36%, 18%, e 30%,
respectivamente; ao passo que uma medição da atividade de CYP2C9
permaneceu a mesma quando a tolbutamida foi coadministrada com
alfapeginterferona 2b, indicando que a alfapeginterferona 2b pode
afetar fármacos metabolizados pelo CYP1A2 ou CYP2D6.

Uma medição da atividade de CYP2C9 (exposição à tolbutamida) não
apresentou alterações clinicamente significativas. Quando pacientes
recebem Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com medicamentos
metabolizados pelo CYP1A2 ou CYP2D6, a amplitude da queda da
atividade do citocromo P-450 provavelmente não tem impacto clínico,
exceto quando há interação com fármacos que possuem estreita margem
terapêutica.

Ação da Substância Pegintron

Resultados de Eficácia

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Estudos clínicos

Hepatite C Crônica

Pacientes sem tratamento prévio:

Os resultados de um estudo clínico Fase III, multicêntrico e
randomizado de grande porte demonstraram a eficácia e a segurança
de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) para o tratamento de
hepatite C crônica. O objetivo desse estudo, incluindo 1.219
pacientes, foi avaliar a segurança e a eficácia em 48 semanas de
tratamento com 3 doses de Alfapeginterferona 2B (substância ativa)
(0,5; 1,0; 1,5 mcg/kg administradas uma vez por semana por via
subcutânea) vs alfainterferona 2b (3 milhões de UIs – MUI –
administradas por via subcutânea três vezes por semana).

Os pacientes elegíveis para esses estudos apresentavam hepatite
C crônica confirmada por ensaio de reação em cadeia de polimerase
(PCR) positiva para HCV-RNA (gt; 100 cópias/mL), biópsia hepática
compatível com o diagnóstico histológico de hepatite crônica sem
nenhuma outra causa detectável, bem como por ALT sérica
anormal.

As medidas primárias de eficácia no estudo clínico foram:
ausência de HCV-RNA (lt; 100 cópias/mL) (resposta virológica
sustentada) e normalização da ALT (resposta bioquímica) 6 meses
depois de completar 1 ano de tratamento. Usando-se a avaliação
virológica, todas as doses de Alfapeginterferona 2B (substância
ativa) no estudo clínico foram estatisticamente superiores à
alfainterferona 2b (Tabela 1).

* O HCV-RNA sérico é medido por reação em cadeia de polimerase
quantitativa com um limite inferior de detecção de 100 cópias/mL
(National Genetics Institute, Culver City, CA).
** Teste do qui-quadrado.

A qualidade de vida foi menos afetada com a dose de 0,5 mcg/kg
de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) do que com 1,0 mcg/kg,
uma vez por semana, ou 3 milhões de UIs de alfainterferona 2b, três
vezes por semana.

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com
ribavirina:

Um estudo clínico randomizado (C/I98-580) foi realizado com a
combinação de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e
ribavirina. Nesse estudo, dois regimes de tratamento foram
comparados com a combinação de alfainterferona 2b + ribavirina.

Os pacientes elegíveis apresentavam hepatite C crônica
confirmada por ensaio de reação em cadeia de polimerase (PCR)
positiva para HCV-RNA (gt; 100 cópias/mL), biópsia hepática
compatível com o diagnóstico histológico de hepatite crônica sem
nenhuma outra causa detectável, bem como por ALT sérica
anormal.

Nesse estudo, 1.530 pacientes sem tratamento prévio foram
submetidos por um ano a um dos seguintes regimes:

• Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg/semana) +
  ribavirina (800 mg/dia), (n = 511).
• Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg/semana no
  período de um mês, seguido por 0,5 mcg/kg/semana por mais 11 meses)
  + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia), (n = 514).
• Alfainterferona 2b (3 MUI 3 vezes por semana) + ribavirina
  (1.000/1.200 mg/dia), (n = 505).

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina foi
significativamente mais eficaz do que a combinação de
alfainterferona 2b e ribavirina, particularmente em pacientes
genótipo 1 (Tabela 2). A resposta virológica sustentada foi
analisada como sendo a taxa de resposta após 6 meses do final do
tratamento.

O genótipo do vírus da hepatite C (HCV) e a carga viral basal
são fatores conhecidos que afetam as taxas de resposta. Entretanto,
as taxas de resposta desse estudo mostraram ser dependentes também
da dose de ribavirina administrada na combinação.

As taxas de resposta naqueles pacientes que receberam gt; 10,6
mg/kg de ribavirina (dose de 800 mg em um paciente típico de 75
kg), independentemente da carga viral ou do genótipo, foram
significativamente maiores do que naqueles pacientes que receberam
10,6 mg/kg de ribavirina (Tabela 2). Nos pacientes que receberam
gt; 13,2 mg/kg de ribavirina, as taxas foram ainda maiores.

O benefício do Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em
combinação com ribavirina foi evidente nos pacientes com cirrose em
desenvolvimento, estabelecida ou fibrose (55%) e para aqueles com
fibrose mínima (61%). Em pacientes com cirrose em desenvolvimento,
estabelecida ou fibrose, a taxa de resposta virológica sustentada
foi maior com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em
combinação com ribavirina do que com alfainterferona 2b também
combinada à ribavirina (55% vs 43%).

As taxas de resposta nesse estudo foram maiores nos pacientes
aderentes ao tratamento.

Independentemente do genótipo, os pacientes que receberam a
combinação de tratamento recomendada, durante um período gt;
80% do tempo total de tratamento com alfapeginterferona 2b e
ribavirina, tiveram uma maior resposta sustentada 6 meses após o
final do tratamento de 1 ano de duração comparada àqueles que
receberam lt; 80% do seu tratamento (72% vs. 46%).

Em um estudo clínico não-comparativo, 235 pacientes com genótipo
1 e baixa carga viral 2.000.000 cópias/mL) receberam 1,5 mcg/kg de
Alfapeginterferona 2B (substância ativa) por via subcutânea, uma
vez por semana, combinado com a ribavirina ajustada ao peso. A
taxa de resposta sustentada global após 24 semanas de tratamento
foi de 50%.

Quarenta e um por cento dos pacientes (97/235) tiveram níveis
plasmáticos de HCV-RNA não-detectáveis na Semana 4 e 24 do
tratamento. Nesse subgrupo, a taxa de resposta virológica
sustentada foi de 92% (89/97). A alta taxa de resposta sustentada
nesse subgrupo de pacientes foi identificada numa análise interina
(n = 49) e confirmada prospectivamente (n = 48).

Dados históricos limitados indicam que o tratamento por 48
semanas pode estar associado com uma alta taxa de resposta
sustentada (11/11) e com menor risco de recidiva (0/11 comparado a
7/96 após 24 semanas de tratamento).

P 1,5/R Alfapeginterferona 2B (substância ativa) combinado com
ribavirina (alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg + ribavirina 800
mg).
P 0,5/R Alfapeginterferona 2B (substância ativa) combinado com
ribavirina (alfapeginterferona 2b 1,5 a 0,5 mcg/kg + ribavirina
1.000/1.200 mg).
I/R alfainterferona 2b 3 MUI + ribavirina 1.000/1.200 mg.

Um estudo randomizado de grande porte comparou a segurança e a
eficácia do tratamento por 48 semanas com dois regimes de
Alfapeginterferona 2B (substância ativa)/ribavirina
[Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,5 mcg/kg e 1 mcg/kg por
via subcutânea uma vez por semana, ambos em combinação com
ribavirina 800 a 1.400 mg por via oral uma vez por dia (dividido em
duas doses)] e alfapeginterferona 2a 180 mcg por via subcutânea uma
vez por semana com ribavirina 1.000 a 1.200 mg por via oral uma vez
por dia (dividido em duas doses) em 3.070 adultos sem tratamento
prévio com hepatite C crônica genótipo 1.

A resposta ao tratamento foi definida como HCV-RNA indetectável
após 24 semanas pós-tratamento (ver Tabela 3).

Tabela 3 Resposta Viral no Término do Tratamento,
Resposta Viral Sustentada e Taxa de Recidiva*

* Ensaio PCR de HCV-RNA, com um menor limite de quantificação de
27 UI/mL.

Nos três grupos, as taxas da resposta viral sustentada foram
similares. Na maioria dos pacientes com fatores prognósticos
escassos, o tratamento com a terapia combinada de
Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg)/ribavirina
resultou em uma maior taxa de resposta viral sustentada em
comparação com a dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1
mcg/kg.

Para a dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,5
mcg/kg mais ribavirina, as taxas de resposta viral sustentada foram
menores em pacientes com cirrose, com níveis de ALT normais, com
nível basal de carga viral gt; 600.000 UI/mL e gt; 40 anos.

Os caucasianos tiveram uma maior taxa de resposta viral
sustentada em comparação com negros.

Entre os pacientes com HCV-RNA indetectável ao término do
tratamento, a taxa de recidiva foi de 24%. Neste estudo, a falta de
resposta viral precoce na Semana 12 do tratamento (HCV-RNA
indetectável ou redução gt; 2 log₁₀ do nível
basal) foi o critério de descontinuação.

Em pacientes com HCV-RNA indetectável na semana 12 do tratamento
que receberam Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5
mcg/kg)/ribavirina, a taxa de resposta viral foi 81%
(328/407). 

Pacientes co-infectados por HCV e HIV:

Pacientes co-infectados por HCV e HIV Dois estudos clínicos
foram realizados em pacientes co-infectados por HCV e HIV. A
resposta ao tratamento para os dois estudos está na Tabela 4. O
Estudo 1 (RIBAVIC; P01017), multicêntrico e randomizado, envolveu
412 pacientes adultos com hepatite C crônica não tratados
previamente e coinfectados por HIV.

Os pacientes foram randomizados para receber alfapeginterferona
2b (1,5 mcg/kg/semana) mais ribavirina (800 mg/dia) ou
alfainterferona 2b (3 MUIs; 3x/semana) mais ribavirina (800 mg/dia)
por 48 semanas, com um período de acompanhamento de 6 meses.

O Estudo 2 (P02080) randomizado, com um único centro, envolveu
95 pacientes adultos não tratados previamente, com hepatite C
crônica co-infectados por HIV. Os pacientes foram randomizados para
receber Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (100 ou 150
mcg/semana baseado no peso corpóreo) mais ribavirina (800 – 1200
mg/dia baseado no peso corpóreo) ou alfainterferona 2b (3 MUIs;
3x/semana) mais ribavirina (800 – 1200 mg/dia baseado no peso
corpóreo).

A duração da terapia foi de 48 semanas com um período de
acompanhamento de 6 meses, exceto para os pacientes infectados com
genótipos 2 ou 3 e carga viral lt; 800.000 UI/mL (Amplicor), que
foram tratados por 24 semanas com um período de acompanhamento de 6
meses.

^a Valor de p baseado no teste de qui-quadrado de
Cochran-Mantel Haenszel.
^b Valor de p baseado no teste de qui-quadrado.
^c Pacientes lt; 75 kg receberam alfapeginterferona 2b
100 mcg/semana e pacientes gt; 75 kg receberam
alfapeginterferona 2b 150 mcg/semana.
^d A dose de ribavirina foi 800 mg para pacientes
lt; 60 kg, 1.000 mg para pacientes 60 – 75 kg e 1.200 mg para
pacientes gt; 75 kg. 

Resposta Biológica:

Biópsias do fígado foram obtidas antes e depois do tratamento no
Estudo 1 e estavam disponíveis para 210 dos 421 pacientes (51%). O
escore de Metavir e o grau de Ishak diminuíram entre os pacientes
tratados com alfapeginterferona 2b em combinação com
ribavirina.

Esse declínio foi significativo entre os respondedores (-0.3
para Metavir e -1,2 para Ishak) e estável (-0,1 para Metavir e –0,2
para Ishak) entre os não-respondedores.

Em termos de atividade, cerca de 1/3 dos respondedores
sustentados mostrou melhora e nenhum mostrou agravamento. Houve
pouca mudança na fibrose, com aproximadamente a mesma proporção
mostrando melhora, assim como agravamento e a maioria não mostrou
alteração.

A esteatose melhorou significativamente em pacientes infectados
com HCV genótipo 3.

Retratamento com Alfapeginterferona 2B (substância
ativa) e ribavirina em estudo clínico envolvendo pacientes com
falha no tratamento anterior:

Em um estudo clínico não-comparativo, 2.293 pacientes com
fibrose de moderada a grave que apresentaram falha no tratamento
anterior com a associação de alfainterferona e ribavirina foram
retratados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa), 1,5 mcg/kg
por via subcutânea, uma vez por semana em combinação com a
ribavirina ajustada ao peso.

Todos os pacientes foram tratados por 48 semanas e acompanhados
por mais 24 semanas no pós-tratamento.

A maioria era do sexo masculino (71%), caucasiana (84%) e tinha
um peso médio de aproximadamente 81 kg. Todos os pacientes tinham
fibrose hepática de moderada a avançada ou eram cirróticos. A
maioria dos não respondedores anteriores envolvidos eram infectados
com HCV genótipo 1 (80%) e tinha alta carga viral (gt; 600.000
UI/mL; 63%).

Aproximadamente um quarto dos indivíduos (28%) teve recidiva
para a terapia prévia baseada em interferona. As características
demográficas foram similares em pacientes que receberam terapia de
combinação anterior com alfainterferona, alfapeginterferona 2b e
alfapeginterferona 2a.

A (RVS) resposta virológica sustentada ao tratamento foi
definida como HCV-RNA indetectável nas 24 semanas pós-tratamento
(Tabela 5).

Aproximadamente 36% dos pacientes tinham níveis indetectáveis de
HCV-RNA no plasma na Semana 12 da terapia. Nesse subgrupo, houve
uma taxa de 56% (463/823) de resposta virológica sustentada.

A previsibilidade da resposta nesse subgrupo foi associada ao
grau de fibrose e ao genótipo. Pacientes com baixa pontuação de
fibrose ou que eram genótipos 2 ou 3 tinham uma maior probabilidade
de alcançar a resposta sustentada.

Os pacientes que não apresentaram negativação ou
queda gt; 2 log₁₀ do HCV na Semana 12
foram retirados do esquema de tratamento (alfapeginterferona 2b 1,5
mcg/kg/sem + ribavirina 800 – 1.400 mg/dia) e randomizados para os
protocolos de terapia de manutenção. Independentemente do genótipo,
os pacientes previamente tratados que não alcançaram níveis
indetectáveis de HCV-RNA na semana 12 têm grande chance de não
alcançar RVS, nesse caso a descontinuação da terapia deve ser
considerada. 

Dados de eficácia a longo prazo:

Um estudo de acompanhamento a longo-prazo envolveu 567 pacientes
pós-tratamento em avaliação anterior com alfapeginterferona 2b (com
ou sem ribavirina). O objetivo era avaliar a durabilidade da
resposta viral sustentada (RVS) e seu impacto da negatividade viral
contínua nos resultados clínicos.

Trezentos e vinte e sete (327) pacientes completaram pelo menos
5 anos de acompanhamento a longo prazo e somente 4 dos 366 dos
respondedores sustentados tiveram recidiva durante o estudo.

A estimativa Kaplan-Meier para a resposta sustentada contínua
durante 5 anos para todos os pacientes é 99% (IC 95%: 97-100%). A
RVS pós-tratamento da HCV crônica com alfapeginterferona 2b (com ou
sem ribavirina) resulta em uma depuração a longo prazo do vírus,
provendo a interrupção da infecção hepática e a “cura” clínica da
HCV crônica. Entretanto, isto não impossibilita a ocorrência de
eventos hepáticos em pacientes com cirrose (incluindo
hepatocarcinoma).

Hepatite B Crônica

Três estudos chave sobre hepatite B crônica foram realizados com
Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e demonstraram sua
eficácia e segurança em combinação ou não com a lamivudina.

Um estudo randomizado duplo-cego multicêntrico internacional
concluiu que o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância
ativa) é eficaz na hepatite B crônica HBeAg-positivo, enquanto a
associação com lamivudina não aumentou sua eficácia (Tabela 6).
Trezentos e sete pacientes foram randomizados para serem tratados
durante 52 semanas com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em
monoterapia (100 mcg/semana por 32 semanas, seguidos por 50
mcg/semana até o final do tratamento), ou Alfapeginterferona 2B
(substância ativa) em associação com lamivudina (100 mg/dia) por 52
semanas.

As análises foram baseadas na população com intenção de
tratamento modificado de 266 pacientes, 21% dos quais receberam
terapia anterior com interferona e 12% com lamivudina. A medida da
eficácia primária foi a resposta sustentada indicada pela perda de
HbeAg no final das 26 semanas de acompanhamento.

Um estudo realizado em Hong Kong (H Chan et al, publicado na
Annals of Int Med, vol. 142, Feb 2005) envolveu 100 pacientes com
hepatite B crônica HBeAg-positivo sem tratamento anterior que foram
randomizados em uma proporção de 1:1 para um regime escalonado da
associação de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5
mcg/kg/semana com dose máxima de 100 mcg/semana) administrado por
32 semanas com lamivudina (100 mg/dia) por 52 semanas, ou para
lamivudina (100 mg/dia) isolada por 52 semanas.

O objetivo primário foi a resposta virológica sustentada
(conversão sérica de HBeAg e nível de HBV-DNA lt; 500.000
cópias/mL) na Semana 24 do acompanhamento. A resposta virológica
sustentada foi de 36% para a associação e de 14% para a monoterapia
com lamivudina, indicando uma clara superioridade quando se associa
Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

Outros 230 pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo em um
estudo realizado em 6 centros na China (HBV-P02775) foram
randomizados em uma proporção de 1:1 para receber
Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,0 mcg/kg/semana ou
alfainterferona 2b 3 MUIs 3 vezes por semana por 24 semanas.

Oitenta e sete por cento dos pacientes envolvidos não haviam
sido tratados anteriormente. Setenta e quatro por cento (170/230)
dos pacientes nesse estudo eram genótipo C, de mais difícil
tratamento.

A perda de HBeAg no final da Semana 24 foi encontrada em 24%
(28/115) daqueles tratados com Alfapeginterferona 2B (substância
ativa) vs 14% (16/115) com interferona convencional. No subgrupo de
genótipo C, a perda de HBeAg foi de 18% e de 8% para
Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e interferona
convencional, respectivamente.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Em um estudo pivotal para melanoma, 1.256 pacientes com melanoma
estágio III foram distribuídos de maneira randômica para tratamento
adjuvante com Alfapeginterferona 2b (substância ativa) (n =
627) ou apenas para observação (n = 629) dentro de 70 dias após
dissecação do linfonodo regional (população com intenção de
tratamento). Os pacientes no grupo de Alfapeginterferona 2b
(substância ativa) foram tratados por 84 dias após a
cirurgia.

O desfecho primário foi Sobrevida Livre de Recidiva (SLR),
definido como o tempo desde que vai da distribuição randômica até a
primeira data de uma eventual recidiva (local, regional, em
trânsito ou distante) ou morte por qualquer causa. Os desfechos
secundários incluíram Sobrevida Livre de Metástase Distante (SLMD),
definido como o tempo que vai da distribuição randômica até a
primeira data de metástase distante ou morte por qualquer causa, e
Sobrevida Global (SG).

Os pacientes no grupo de Alfapeginterferona 2b (substância
ativa) receberam uma dose de 6 mcg/kg por via subcutânea (SC)
uma vez por semana durante um período de indução de 8 semanas e, em
seguida, receberam uma dose de manutenção de 3 mcg/kg SC uma vez
por semana para manter uma escala de desempenho do Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 enquanto tolerada por
um período total de tratamento de até 5 anos. Os pacientes
distribuídos de maneira randômica no grupo observacional não
receberam tratamento.

Os pacientes receberam tratamento de indução por um período
médio de 7,1 semanas e mediana de 8,0 semanas com intervalo de 1 a
13,3 semanas. Noventa e quatro pacientes (16%) não participaram da
fase de manutenção. Os pacientes receberam tratamento de manutenção
por uma média de 23,3 meses e mediana de 14,3 meses com intervalo
de 0,03 a 60,2 meses. Após 12 meses da distribuição randômica, 51%
dos pacientes mantinham-se sob tratamento ativo. Nos anos 4 e 5,
aproximadamente 21% permaneceram em tratamento.

A Taxa de Risco (TR) para SLR foi de 0,82 [IC 95% (0,71-0,96); P
= 0,011, teste de log-rank não ajustado] em favor do tratamento com
Alfapeginterferona 2b (substância ativa). As curvas de Kaplan-Meier
começaram a se separar em aproximadamente 3 meses, mantendo-se
separadas até o final do estudo (Figura 1).

A SLR média foi de 34,76 meses e 25,53 meses para os grupos
Alfapeginterferona 2b (substância ativa) e observacional,
respectivamente (diferença de 9,2 meses).

As taxas livre de recidiva de 4 anos foram de 46% e 39% para
pacientes nos grupos de Alfapeginterferona 2b (substância
ativa) e observacional, respectivamente.

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para SLR na população
com intenção de tratamento (em meses)

A melhora da SLR foi mais pronunciada nos pacientes com um menor
envolvimento tumoral nos linfonodos baseada em subgrupos
predefinidos. Para o subgrupo de pacientes com linfonodo
(microscópico) não palpável clinicamente, a TR para SLR foi de 0,73
[IC 95% (0,57-0,94); P = 0,016, teste de log-rank] a favor do
tratamento com Alfapeginterferona 2b (substância ativa), em
comparação com 0,86 [IC 95% (0,72- 1,04)] em pacientes com nódulos
clinicamente palpáveis. Da mesma forma, a TR em pacientes com um
linfonodo positivo foi de 0,71 [IC 95% (0,57-0,90)] em comparação
com 0,94 [IC 95% (0,77-1,15)] em pacientes com mais de um linfonodo
positivo.

A curva de Kaplan-Meier para o subgrupo de pacientes com
linfonodos microscópicos não palpáveis se separa em torno de 12
meses, aumentando gradualmente esta separação ao longo do período
de estudo (veja Figura 2).

Figura 2 Curvas de Kaplan-Meier para SLR no subgrupo de
pacientes com linfonodos microscópicos não palpáveis (em
meses)

A TR para SLMD foi de 0,88 ([IC 95% (0,75-1,03); P = 0,107,
teste de log-rank] a favor do tratamento com Alfapeginterferona 2b
(substância ativa). Um aumento do tempo médio da SLMD de 9,4 meses
é consistente com o aumento de 9,2 meses na mediana de SLR. Como
observado para SLR, o efeito parece ser mais evidente em pacientes
com menor envolvimento tumoral nos linfonodos.

Alfapeginterferona 2b (substância ativa) utilizado como
tratamento adjuvante não foi associado com nenhum benefício na
Sobrevida Global (SG), com TR de 0,98 [IC 95% (0,82-1,16)].

Figura 3 Sobrevida livre de recidiva da população ITT e
subgrupos

A análise de SLR do subgrupo por subconjuntos de estratificação
(excluindo instituição) e idade demonstra consistência no efeito
(Figura 3).

Características Farmacológicas

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Ações

Estudos in vitro e in vivo sugerem que a
atividade biológica da alfapeginterferona 2b é consequência de seu
componente alfainterferona 2b.

As interferonas exercem suas atividades celulares ligando-se a
receptores específicos na membrana da superfície celular. Estudos
com outras interferonas demonstraram especificidade por espécie. No
entanto, certas espécies de macacos, p. ex., Rhesus, são
suscetíveis à estimulação farmacodinâmica quando são expostas a
interferonas humanas do tipo 1.

Depois de ligada a seus receptores na membrana celular, a
interferona inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares
que incluem a indução de determinadas enzimas. Considera-se que
esse processo, pelo menos em parte, seja responsável por diversas
respostas celulares à interferona, inclusive inibição da replicação
viral em células infectadas por vírus, inibição da proliferação
celular e atividades imunomoduladoras, como aumento da atividade
fagocítica de macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos
linfócitos nas células-alvo.

Qualquer uma dessas atividades ou todas elas podem contribuir
para os efeitos terapêuticos da interferona.

A alfainterferona 2b recombinante também inibe a replicação
viral in vitro e in vivo. Embora o seu modo de
ação antiviral exato seja desconhecido, parece que a
alfainterferona 2b recombinante altera o metabolismo celular do
hospedeiro. Essa atividade inibe a replicação viral ou, se a
replicação ocorrer, os vírions descendentes serão incapazes de
deixar a célula.

Toxicologia pré-clínica

Alfapeginterferona 2b

Os eventos adversos não observados nos estudos clínicos não
ocorreram nos estudos de toxicidade em macacos. Efeitos
significativos em macacos incluíram leucopenia. Esses estudos foram
limitados a 4 semanas por causa do aparecimento de anticorpos
anti-interferona na maioria dos macacos.

Não foram realizados estudos de reprodução com
alfapeginterferona 2b. Uma vez que a alfainterferona 2b se mostrou
abortiva em primatas, a alfapeginterferona 2b provavelmente também
provoca esse efeito. Os efeitos sobre a fertilidade não foram
determinados. A alfapeginterferona 2b não mostrou nenhum potencial
genotóxico

A não-toxicidade do monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), que é
parte da molécula da alfapeginterferona 2b, foi demonstrada em
estudos pré-clínicos agudos e subcrônicos em roedores e macacos,
estudos de desenvolvimento embriofetal padronizados e em estudos de
mutagenicidade in vitro.

Peginterferona com ribavirina (segurança
pré-clínica)

A alfapeginterferona 2b, quando usada em combinação com
ribavirina, não causou nenhum efeito não observado previamente com
outra substância ativa ou mesmo isoladamente. A maioria dos eventos
relacionados ao tratamento foi anemia leve a moderada reversível e
a gravidade desses efeitos foi maior do que quando o tratamento foi
realizado com a substância ativa isoladamente.

Farmacológica clínica

A alfapeginterferona 2b é um conjugado covalente de
alfainterferona 2b recombinante com monometoxipolietilenoglicol. O
peso molecular médio da molécula é de aproximadamente 31.300
dáltons.

Os estudos in vitro e in vivo sugerem que a
atividade biológica da alfapeginterferona 2b é derivada da molécula
de alfainterferona 2b.

A alfainterferona 2b recombinante é obtida a partir de um clone
de E. coli que abriga um plasmídio híbrido construído por
engenharia genética que contém o gene de alfainterferona 2b de
leucócitos humanos.

Farmacodinâmica

A farmacodinâmica da alfapeginterferona 2b foi avaliada em
estudo com dose única crescente em indivíduos saudáveis,
examinando-se as alterações da temperatura oral, das concentrações
de proteínas efetoras como neopterina sérica e do número de
leucócitos e neutrófilos.

Os indivíduos tratados com alfapeginterferona 2b apresentaram
discretas elevações de temperatura corporal e níveis de neopterina
e redução do número de leucócitos e neutrófilos relacionada à
dose.

Farmacocinética

A alfapeginterferona 2b é um polietilenoglicol modificado
(‘peguilado’) derivado da alfainterferona 2b, composto
predominantemente por formas monopeguiladas. A meia-vida plasmática
da alfapeginterferona 2b é prolongada em comparação com a da
alfainterferona 2b. Os níveis de C_máx e AUC da
alfapeginterferona 2b aumentam conforme a dose.

Após administração subcutânea, as concentrações séricas máximas
ocorrem entre 15 – 44 horas após a administração e são mantidas por
48 – 72 horas. O volume médio de distribuição aparente é de 0,99
L/kg. Com administração múltipla, existe um acúmulo de interferonas
imunorreativas.

A meia-vida média de eliminação da alfapeginterferona 2b é de
aproximadamente 40 horas, com depuração aparente de 22,0 mL/h.kg.
Os mecanismos envolvidos na depuração das interferonas no homem
ainda não foram completamente elucidados. No entanto, a eliminação
renal pode ser responsável pela menor parte (aproximadamente 30%)
da depuração aparente da alfapeginterferona 2b.

Fatores neutralizantes de interferona

Ensaios com fatores neutralizantes de interferona foram
realizados em amostras de soro de pacientes que receberam
alfapeginterferona 2b no estudo clínico. Fatores neutralizantes de
interferona são anticorpos que neutralizam a atividade antiviral da
interferona. A incidência clínica desses fatores em pacientes que
receberam alfapeginterferona 2b na dose de 0,5 mcg/kg foi de 1,1% e
na dose de 1,5 mcg/kg foi de 2 a 3%.

Populações Especiais

Função renal:

A depuração renal parece ser responsável por 30% da depuração
total de alfapeginterferona 2b. Em estudo com dose única (1,0
mcg/kg) em pacientes com função renal comprometida, a
C_máx, a AUC e a meia-vida aumentaram conforme o grau de
comprometimento renal.

Após doses múltiplas de Alfapeginterferona 2B (substância ativa)
(1 mcg/kg/semana administrado por via subcutânea por 4 semanas), a
depuração sofre redução média de 17% em pacientes com insuficiência
renal moderada (depuração de creatinina 30 – 49 mL/min) e de 44% em
pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 10
– 29 mL/min), em comparação com aqueles com função renal normal. A
depuração foi similar em pacientes com insuficiência renal grave
que estavam, ou não, recebendo hemodiálise.

A dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em
monoterapia deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal
moderada ou grave.

Função hepática:

A farmacocinética de alfapeginterferona 2b não foi avaliada em
pacientes com disfunção hepática grave. Portanto,
Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não deve ser administrado
nesses pacientes.

Pacientes idosos com 65 anos de idade ou
mais:

Não existe relação aparente entre a idade e a farmacocinética de
Alfapeginterferona 2B (substância ativa). Entretanto, assim como em
pacientes mais jovens, deve-se determinar a função renal antes da
administração de Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

Pacientes com menos de 18 anos:

Não foram realizadas avaliações farmacocinéticas específicas
nesses pacientes. Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é
indicado para o tratamento da hepatite C crônica em pacientes com
18 anos de idade ou mais.

Estudo de interação com metadona:

A farmacocinética da administração concomitante de metadona e
Alfapeginterferona 2B (substância ativa) foi avaliada em 18
pacientes com hepatite C crônica, que ainda não haviam sido
tratados com alfapeginterferona 2b e estavam recebendo
Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,5 mcg/kg/semana por via
subcutânea.

Todos os pacientes receberam terapia de manutenção com metadona
(gt; 40 mg/dia), antes de iniciar a terapia com Alfapeginterferona
2B (substância ativa). A área sob a curva (AUC) média de metadona
foi aproximadamente 16% maior após 4 semanas de tratamento com
Alfapeginterferona 2B (substância ativa) comparada com os dados
basais.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

A alfapeginterferona 2b é um conjugado covalente de
alfainterferona 2b recombinante com monometoxipolietilenoglicol
(mPEG). O peso molecular médio desta molécula é de aproximadamente
31.300 daltons. A alfainterferona 2b é obtida a partir de um clone
de E. coli, que provavelmente abriga um plasmídeo híbrido
geneticamente modificado compreendendo um gene de alfainterferona
2b de leucócitos humanos.

Mecanismo de ação

Estudos in vitro e in vivo sugerem que a
atividade biológica da alfapeginterferona 2b é consequência de seu
componente alfainterferona 2b.

As interferonas exercem suas atividades celulares ligando-se a
receptores específicos na membrana da superfície celular.

Depois de ligar-se aos receptores na membrana celular, a
interferona inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares
que inclui a indução de determinadas enzimas. Considera-se que esse
processo, pelo menos em parte, seja responsável por diversas
respostas celulares à interferona, inclusive inibição da replicação
viral em células infectadas por vírus, inibição da proliferação
celular e atividades imunomoduladoras, como aumento da atividade
fagocítica de macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos
linfócitos nas células-alvo.

Qualquer uma dessas atividades ou todas elas podem contribuir
para os efeitos terapêuticos da interferona. A habilidade da
alfapeginterferona 2b de inibir o crescimento do melanoma in
vivo pode envolver (direta ou indiretamente) um ou mais
efeitos biológicos mencionados anteriormente. A alfainterferona 2b
recombinante também inibe a replicação viral in vitro e
in vivo, embora o seu modo de ação antiviral exato seja
desconhecido.

Toxicologia Pré-clínica

Alfapeginterferona 2b

Não houve qualquer evento adverso observado nos estudos clínicos
que não tenha sido observado nos estudos de toxicidade em macacos.
Efeitos significativos em macacos incluíram leucopenia. Esses
estudos foram limitados a 4 semanas por causa do aparecimento de
anticorpos anti-interferona na maioria dos macacos.

Não foram realizados estudos de reprodução com
alfapeginterferona 2b. Uma vez que a alfainterferona 2b se mostrou
abortiva em primatas, a alfapeginterferona 2b provavelmente também
provoca esse efeito. Os efeitos sobre a fertilidade não foram
determinados. A alfapeginterferona 2b não mostrou nenhum potencial
genotóxico.

A não-toxicidade do monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), que é
parte da molécula da alfapeginterferona 2b, foi demonstrada em
estudos de toxicidade pré-clínicos agudos e subcrônicos em roedores
e macacos, estudos de desenvolvimento embriofetal padronizados e em
estudos de mutagenicidade in vitro.

Carcinogênese

Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não foi testado
quanto ao seu potencial carcinogênico.

Mutagênese

Nem a alfapeginterferona 2b ou seus componentes, interferona ou
metoxipolietilenoglicol, causaram danos ao DNA quando testados em
uma bateria de testes padrão de mutagênese, na presença e ausência
de ativação metabólica.

Reprodução

Alfapeginterferona 2b (substância ativa) pode comprometer a
fertilidade humana. Foram observados ciclos menstruais irregulares
em macacos cinomolgos fêmeas que receberam injeções subcutâneas de
4.239 mcg/m² de alfapeginterferona 2b isolada, em dias
alternados, por um mês (aproximadamente 72 a 144 vezes a dose
humana semanal recomendada com base na área de superfície
corporal).

Esses efeitos incluíram redução transitória nos níveis séricos
de estradiol e progesterona, que sugerem a anovulação.

Os ciclos menstruais normais e os níveis de hormônio sérico se
recuperaram nesses animais 2 a 3 meses após a interrupção do
tratamento com alfapeginterferona 2b.

Doses de 262 mcg/m² em dias alternados
(aproximadamente 3,5 a 7 vezes a dose humana semanal) não tiveram
efeitos na duração do ciclo ou no estado dos hormônios de
reprodução. Os efeitos de Alfapeginterferona 2b (substância
ativa) na fertilidade masculina não foram estudados.

Desenvolvimento

Não há estudos adequados e bem controlados de Alfapeginterferona
2b (substância ativa) em mulheres grávidas. A alfainterferona
2b não peguilada foi abortiva em Macaca mulatta (macacos rhesus) em
15 e 30 milhões de unidades internacionais (UI)/kg (dose
equivalente humana estimada de 5 a 10 milhões UI/kg, com base no
ajuste de área de superfície corporal para um adulto com 60
kg).

A dose equivalente humana estimada de alfainterferona 2b de 5 a
10 milhões de UI/kg diariamente representa 79 a 158 mcg/kg de dose
semanal, aproximadamente 13 a 26 vezes a dose terapêutica de 6
mcg/kg semanal de Alfapeginterferona 2b (substância ativa). Deve-se
utilizar Alfapeginterferona 2b (substância ativa) durante a
gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco
potencial para o feto.

Farmacológica Clínica

Classe Terapêutica

A alfainterferona 2b é uma proteína produzida por técnicas de
DNA recombinante. Membro da classe alfa das interferonas, essa
proteína é obtida a partir da fermentação bacteriana de uma
linhagem de E. coli, contendo um plasmídio geneticamente modificado
com um gene alfainterferona 2b de leucócitos humanos.

Mecanismo de Ação

A alfapeginterferona 2b é uma citocina pleiotrópica; o mecanismo
pelo qual exerce seus efeitos em pacientes com melanoma é
desconhecido.

Farmacodinâmica

A farmacodinâmica da alfapeginterferona 2b foi avaliada em
estudo com dose única crescente em indivíduos saudáveis,
examinando-se as alterações da temperatura oral, das concentrações
de proteínas efetoras como neopterina sérica, bem como o
número de leucócitos e neutrófilos. Os indivíduos tratados com
alfapeginterferona 2b apresentaram discretas elevações da
temperatura corporal e dos níveis de neopterina e redução do número
de leucócitos e neutrófilos relacionadas à dose.

Farmacocinética

Introdução geral:

A peguilação da alfainterferona 2b resulta em um produto cuja
depuração é menor que a da alfainterferona 2b não peguilada. Quando
comparada à alfainterferona 2b, a alfapeginterferona 2b (1 mcg/kg)
tem uma depuração aparente média aproximadamente sete vezes menor e
uma meia-vida média cinco vezes maior, o que permite uma redução da
frequência de doses. Sob doses terapêuticas efetivas, a
alfapeginterferona 2b tem aproximadamente uma C_máx dez
vezes maior e uma AUC cinquenta vezes maior que a alfainterferona
2b.

Absorção:

Após uma dose única subcutânea de alfapeginterferona 2b, a
meia-vida de absorção média (t1/2 ka) foi de 4,6 horas. As
concentrações plasmáticas máximas (C_máx) ocorrem entre
15 e 44 horas após a dose, e são mantidas por até 48 a 72 horas. Os
valores de C_máx e AUC da alfapeginterferona 2b aumentam
proporcionalmente à dose.

Após doses múltiplas, há um aumento na biodisponibilidade da
alfapeginterferona 2b. As concentrações mínimas médias na Semana 48
(320 pg/mL; faixa 0,2960) são aproximadamente três vezes maiores
que as concentrações mínimas médias na Semana 4 (94 pg/mL; faixa
0,416) em indivíduos com hepatite C crônica.

A farmacocinética foi estudada em 32 pacientes que receberam
terapia adjuvante para melanoma com alfapeginterferona 2b de acordo
com a dose e o esquema recomendados (6 mcg/kg/semana por 8 doses,
seguido de 3 mcg/kg/semana).

Sob uma dose de 6 mcg/kg/semana uma vez por semana, a média
geométrica da C_máx foi de 4,4 ng/mL (CV 51%) e a média
geométrica da AUC (tau) foi de 430 ng . h/mL (CV 35%) na semana 8.
A acumulação média da Semana 1 até a Semana 8 foi de 1,7. Após a
administração de 3 mcg/kg/semana uma vez por semana, a média
geométrica da C_máx foi de 2,5 ng/mL (CV 33%) e a média
geométrica da AUC (tau) foi de 228 ng . h/mL (CV 24%) na Semana
4.

Distribuição:

O volume de distribuição aparente médio é aproximadamente de 1
L/kg.

Metabolismo:

A alfapeginterferona 2b pode despeguilar-se em alfainterferona
2b livre e está sujeita ao metabolismo proteico.

Eliminação:

A eliminação renal é responsável por 30% da depuração.

Em pacientes que recebem terapia adjuvante para melanoma com
alfapeginterferona 2b na dose de 6 mcg/kg/semana uma vez por
semana, a meia-vida terminal média foi cerca de 51 horas (CV 18%)
na Semana 8. Após administração de 3 mcg/kg/semana uma vez por
semana, a meia-vida terminal média foi cerca de 43 horas (CV
19%).

Populações Especiais

Insuficiência renal:

Foram conduzidos estudos em indivíduos com insuficiência renal
em duas doses: 1,0 mcg/kg e 4,5 mcg/kg.

 A área média sob a curva de concentração x tempo
(AUCfinal) após uma dose única de 1 mcg/kg de alfapeginterferona 2b
aumentou 1,3, 1,7, e 1,9 vezes em indivíduos com insuficiência
renal leve (depuração de creatinina: 50-79 mL/min/1,73m²
), moderada (depuração de creatinina: 30-50
mL/min/1,73m² ) e grave (depuração de creatinina:
10-29mL/min/1,73 m² ), respectivamente. Após doses
múltiplas, a AUCtau média aumentou 1,3 vezes na insuficiência renal
moderada e 2,1 vezes na insuficiência renal grave.

A C_máx na Semana 4 aumentou 1,8 vezes na
insuficiência renal grave, mas nenhuma diferença foi observada na
insuficiência renal moderada. Nenhuma quantidade clinicamente
significativa de alfapeginterferona 2b foi removida durante
hemodiálise.

A AUCfinal após dose única de alfapeginterferona 2b em 4,5
mcg/kg aumentou em 1,4 e 2,1 vezes em indivíduos com insuficiência
renal moderada (depuração de creatinina 30-49
mL/min/1,73m² ) e grave (depuração de creatinina lt;30
mL/min/1,73m² ), respectivamente. O aumento na exposição
após uma dose de 4,5 mcg/kg em indivíduos com insuficiência renal
moderada e grave é similar à observada após uma dose de 1,0
mcg/kg/semana, sugerindo que a magnitude do efeito não é
dose-dependente.

Portanto, a dose de Alfapeginterferona 2b (substância ativa)
deve ser reduzida para 25% e 50% em pacientes com insuficiência
renal moderada e grave, respectivamente.

Insuficiência hepática:

Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não foi avaliado
em pacientes com disfunção hepática.

Pacientes idosos:

Os estudos clínicos de Alfapeginterferona 2b (substância
ativa) não incluíram um número suficiente de indivíduos com
idade de 65 anos ou mais para determinar se eles respondem
diferentemente dos indivíduos mais jovens.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia de Alfapeginterferona 2b (substância
ativa) nestes pacientes não foram avaliadas.
Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não é recomendado
para uso em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18
anos.

Etnia:

O impacto da etnia na farmacocinética de Alfapeginterferona 2b
(substância ativa) não foi avaliado.

Gênero:

Durante o período de tratamento de 48 semanas com
alfapeginterferona 2b, nenhuma diferença nos perfis
farmacocinéticos foi observada entre indivíduos masculinos e
femininos com infecção por hepatite C.

Cuidados de Armazenamento do Pegintron

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8ºC).

Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, este medicamento pode ser utilizado em 24 horas
quando armazenado entre 2 e 8ºC.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Características organolépticas

Pegintron não apresenta características organolépticas
específicas.

Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se
poderá utilizá-lo.

Dizeres Legais do Pegintron

MS 1.0171.0182

Farm. Resp.:

Cristina Matushima
CRF-SP nº 35.496.

Registrado e importado por:

Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua João Alfredo, 353
São Paulo/SP
CNPJ 03.560.974/0001-18
Indústria Brasileira.

Fabricado por:

Schering-Plough (Brinny) Company,
Innishannon,
Cork, Irlanda.

Diluente:

Fabricado por:
Schering-Plough Labo N.V.,
Heist-op-den-Berg,
Bélgica.

Venda sob prescrição médica.

Pegintron, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.