Nimegon

O que é diabetes tipo 2?

Diabetes tipo 2 é um distúrbio no qual seu organismo não produz
insulina em quantidade suficiente, e a insulina produzida não age
tão bem como deveria. Seu organismo tambémpode produzir muito
açúcar. Quando isto ocorre, o açúcar (glicose) no sangue aumenta e
pode causar problemas graves de saúde.

O principal objetivo do tratamento do diabetes é normalizar os
níveis de açúcar no sangue. A redução e o controle dos níveis de
açúcar no sangue podem ajudar a prevenir ou retardar as
complicações do diabetes, como doença cardíaca, doença renal, perda
da visão e amputação de membros.

Como já foi mencionado, níveis altos de açúcar no sangue
podemser reduzidos por meio de dieta e exercícios e com o uso de
alguns medicamentos.

Como o Nimegon funciona?

Nimegon pertence a uma classe de medicamentos denominados
inibidores da DPP-4 (inibidores da dipeptidil peptidase-4) que
reduz os níveis de açúcar no sangue em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2. O diabetes tipo 2 também é denominado
diabetes não-insulino-dependente.

• Nimegon ajuda a melhorar os níveis de insulina após as
  refeições.
• Nimegon diminui a quantidade de açúcar produzida pelo
  organismo.
• Nimegon age quando os níveis de açúcar no sangue estão altos,
  especialmente após uma refeição;
• Nimegon também reduz os níveis de açúcar no sangue entre as
  refeições.
• É improvável que Nimegon por si só cause níveis muito baixos de
  açúcar no sangue (hipoglicemia), porque ele não age quando os
  níveis de açúcar no sangue já estão baixos.

Contraindicação do Nimegon

Você não deve tomar Nimegon se for alérgico a qualquer um dos
seus ingredientes.

Como usar o Nimegon

Dosagem

Tome Nimegon exatamente como seu médico prescreveu. A dose
recomendada deve ser tomada da seguinte maneira:

• 1 comprimido de 100 mg;
• Uma vez ao dia;
• Por via oral, com ou sem alimentos.

Seu médico poderá lhe receitar uma dose mais baixa, caso você
apresente problemas renais.

Como usar

Seu médico poderá lhe prescrever Nimegon associado a alguns
outros medicamentos que reduzemos níveis de açúcar no sangue.

A dieta e a prática de exercícios podemajudar o seu organismo a
utilizar melhor o açúcar existente no sangue. É importante que você
mantenha a dieta recomendada pelo seu médico, os exercícios e o
programa de perda de peso enquanto estiver tomando Nimegon.

Continue a tomar Nimegon pelo tempo prescrito pelo seu médico.
Assim, você continuará a controlar os níveis de açúcar no
sangue.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento semo conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Nimegon?

Se esquecer uma dose, tome-a assimque lembrar. Caso não se
lembre até o horário da próxima dose, pule a dose esquecida e
continue tomando a dose usual. Não tome uma dose em dobro de
Nimegon.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Nimegon

Informe ao seu médico se você apresenta ou já apresentou:

• Diabetes tipo 1;
• Cetoacidose diabética (níveis elevados de cetonas no sangue ou
  na urina);
• Problemas renais ou outros problemas clínicos;
• Uma reação alérgica a Nimegon.

Enquanto estiver tomando Nimegon

Foram relatados casos de inflamação do pâncreas (pancreatite)
empacientes que usavam Nimegon. A pancreatite pode ser uma doença
grave, até fatal. Pare de tomar Nimegon e entre em contato com seu
médico se sentir dor estomacal forte e persistente, com ou sem
vômitos, porque você pode estar com pancreatite.

Casos de reações na pele denominadas penfigoide bolhoso, que
podem exigir tratamento hospitalar, foram relatados entre os
pacientes tratados com Nimegon. Caso você desenvolva bolhas ou
ruptura (erosão) na pele, informe o seu médico. Ele poderá
orientá-lo a parar de tomar Nimegon.

Reações Adversas do Nimegon

A exemplo de todos os medicamentos, Nimegon pode causar efeitos
adversos. Nos estudos, os efeitos adversos foram, em geral, leves e
não foram motivo para que os pacientes parassem de tomar
Nimegon.

Os efeitos adversos relatados por pacientes que estavam tomando
Nimegon foram semelhantes aos relatados pelos pacientes que estavam
tomando um comprimido que não continha nenhum medicamento (um
placebo).

Quando Nimegon é tomado em combinação com uma sulfonilureia ou
com insulina, podem ocorrer baixos níveis de açúcar no sangue
com sintomas (hipoglicemia), em razão da sulfonilureia ou da
insulina. Pode ser necessário reduzir as doses de sulfonilureia ou
insulina.

Quando Nimegon foi utilizado em combinação com insulina,
foram relatados os efeitos adversos adicionais:

• Resfriado;
• Dor de cabeça.

Quando Nimegon e metformina foram iniciados juntos, os
seguintes efeitos adversos foram relatados:

• Diarreia;
• Indigestão;
• Flatulência;
• Vômitos;
• Dor de cabeça.

Quando Nimegon e pioglitazona foram iniciados concomitantemente,
houve um relato de níveis reduzidos de açucar no sangue sem
sintomas de hipoglicemia.

Quando Nimegon foi utilizado em combinação com
metformina e rosiglitazona, os seguintes efeitos adversos foram
relatados:

• Dor de cabeça;
• Nível baixo de açucar no sangue, com sintomas
  (hipoglicemia);
• Diarreia;
• Infecção do trato respiratório superior;
• Náuseas;
• Tosse;
• Infecção fúngica cutânea;
• Inchaço das mãos ou pernas;
• Vômitos.

Efeitos adversos adicionais foram relatados no uso geral
de Nimegon isoladamente e/ou em combinação com outros medicamentos
para diabetes:

• Reações alérgicas, que podem ser graves, incluindo erupção
  cutânea, urticária e inchaço da face, lábios, língua e garganta que
  podem causar dificuldade de respirar ou engolir. Se tiver uma
  reação alérgica, pare de tomar Nimegon e ligue para seu médico
  imediatamente. Seu médico poderá prescrever um medicamento para
  tratar sua reação alérgica e um outro medicamento para seu
  diabetes;
• Inflamação do pâncreas;
• Problemas renais (algumas vezes com necessidade de
  diálise);
• Infecção do trato respiratório superior;
• Nariz entupido ou escorrendo e dor de garganta;
• Constipação (prisão de ventre);
• Vômitos;
• Dor de cabeça;
• Dor nas articulações;
• Dores musculares;
• Dor no braço ou perna;
• Dor nas costas;
• Coceira.

Informe ao seu médico se apresentar qualquer efeito adverso
incomum ou se algum efeito adverso conhecido não desaparecer ou
piorar. 

Seu médico poderá lhe dar informações mais detalhadas sobre
Nimegon e diabetes.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

População Especial do Nimegon

Gravidez e amamentação:

mulheres grávidas ou que pretendem engravidar devem consultar
seu médico antes de tomar Nimegon. O uso de Nimegon não é
recomendado durante a gravidez.
Ainda não se sabe se Nimegon passa para o leite materno, por isso
você não deve usar Nimegon se estiver amamentando ou se planeja
amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Crianças:

Nimegon não foi estudado em indivíduos com menos de 18 anos de
idade.

Idosos:

Nos estudos, Nimegon demonstrou boa ação e foi bem tolerado por
pacientes adultos mais idosos, por isso não é necessário ajuste de
dose combase na idade.

Dirigir veículos ou operar máquinas:

não existem informações sugestivas de que Nimegon afete sua
capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Composição do Nimegon

Ingrediente ativo:

Cada comprimido revestido de Nimegon contém 64,25 mg ou 128,5 mg
de fosfato de sitagliptina monoidratado, equivalente a 50 mg ou 100
mg, respectivamente, de base livre.

Ingredientes inativos:

Celulose microcristalina,fosfato de cálcio dibásico,
croscarmelose sódica, estearato de magnésio, estearilfumarato de
sódio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido detitânio,
óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo.

Superdosagem do Nimegon

Se você tomar mais do que a dose prescrita de NIMEGON, entre em
contato com seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Nimegon

Avaliação In Vitro de Interações
Medicamentosas

A sitagliptina não inibe as isoenzimas do sistema do citocromo
P450 (CIP) 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 e não induz a
isoenzima 3A4 desse sistema enzimático. A sitagliptina é um
substrato da p-glicoproteína, mas não inibe o transporte de
digoxina mediado por p-glicoproteína. Com base nesses resultados,
considera-se improvável que a sitagliptina cause interações com
outros fármacos que utilizem essas rotas metabólicas.

A sitagliptina não se liga em grande extensão às proteínas
plasmáticas. Portanto, é muito baixa a propensão de que a
sitagliptina participe de uma interação fármaco-fármaco
clinicamente significativa que seja mediada pelo deslocamento da
ligação às proteínas plasmáticas.

Avaliação In Vivo de Interações
Medicamentosas

Efeito da sitagliptina sobre outros
fármacos

Nos estudos clínicos, como se descreve a seguir, a sitagliptina
não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, da
glibenclamida, da sinvastatina, da rosiglitazona, da varfarina ou
dos anticoncepcionais orais, fornecendo evidências in vivo
de baixa propensão a causar interações medicamentosas com
substratos do citocromo P450 3A4, citocromo P450 2C8, citocromo
P450 2C9 e do transportador orgânico catiônico (TOC). Doses
múltiplas da sitagliptina aumentaram discretamente as concentrações
de digoxina; no entanto, esses aumentos não parecem ser
clinicamente significativos e não são atribuídos a um mecanismo
específico.

Metformina

A coadministração de doses múltiplas duas vezes ao dia de
sitagliptina com metformina, um substrato do transportador orgânico
catiônico, não alterou significativamente a farmacocinética da
metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2,
portanto a sitagliptina não é um inibidor do transporte mediado
pelo transportador orgânico catiônico.

Sulfonilureias

A farmacocinética de uma dose única de glibenclamida, um
substrato do citocromo P450 2C9, não foi significativamente
alterada em voluntários que receberam doses múltiplas de
sitagliptina. Não são esperadas interações clinicamente
significativas com outras sulfonilureias (por exemplo, glipizida,
tolbutamida e glimepirida), as quais, a exemplo da glibenclamida,
são eliminadas principalmente pelo citocromo P450 2C9.

Sinvastatina

A farmacocinética de uma dose única de sinvastatina, um
substrato do citocromo P450 3A4, não foi alterada
significativamente em voluntários que receberam doses múltiplas
diárias de sitagliptina, portanto a sitagliptina não é um inibidor
do metabolismo mediado pelo citocromo P450 3A4.

Tiazolidinedionas

A farmacocinética de uma dose única de rosiglitazona não foi
alterada significativamente em voluntários que receberam doses
múltiplas diárias da sitagliptina, portanto a sitagliptina não é um
inibidor do metabolismo mediado pelo citocromo P450 2C8. Não são
esperadas interações clinicamente significativas com a
pioglitazona, porque o metabolismo da pioglitazona é mediado
predominantemente pelo citocromo P450 2C8 ou pelo citocromo P450
3A4.

Varfarina

Doses múltiplas diárias de sitagliptina não alteraram
significativamente a farmacocinética – conforme determinado pela
medição dos enantiômeros S(-) ou R(+) varfarina – ou a
farmacodinâmica – conforme determinado pela medição da INR da
protrombina – de uma dose única de varfarina. Uma vez que a S(-)
varfarina é metabolizada principalmente pelo citocromo P450 2C9,
esses dados também fundamentam a conclusão de que a sitagliptina
não é um inibidor do citocromo P450 2C9.

Anticoncepcionais orais

A coadministração com a sitagliptina não alterou
significativamente a farmacocinética no estado de equilíbrio da
noretindrona ou do etinilestradiol.

Digoxina

A sitagliptina exerce efeito mínimo na farmacocinética da
digoxina. Após a administração de 0,25 mg de digoxina
concomitantemente com 100 mg de Fosfato de Sitagliptina (substância
ativa) diariamente por 10 dias, a AUC plasmática da digoxina
aumentou 11% e a C_máx plasmática, 18%. Esses aumentos
não são considerados clinicamente significativos.

Efeitos de outros fármacos sobre a
sitagliptina

Os dados clínicos descritos abaixo sugerem que a sitagliptina
não é passível de interações clinicamente significativas quando
coadministrada com os seguintes medicamentos:

Metformina

A coadministração de doses múltiplas duas vezes ao dia de
metformina com sitagliptina não alterou significativamente a
farmacocinética da sitagliptina em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2.

Ciclosporina

Foi conduzido um estudo para determinar o efeito da
ciclosporina, um potente inibidor da p-glicoproteína, sobre a
farmacocinética da sitagliptina. A coadministração de uma dose
única de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) por
via oral e de uma dose única de 600 mg de ciclosporina por via oral
aumentou a AUC e a C_máx da sitagliptina aproximadamente
29% e 68%, respectivamente.

Essas modestas alterações na farmacocinética da sitagliptina não
foram consideradas clinicamente significativas. A depuração renal
da sitagliptina também não foi alterada significativamente.
Portanto, não são esperadas interações significativas com outros
inibidores da p-glicoproteína.

Farmacocinética populacional

Foram conduzidas análises de farmacocinética populacional em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Os medicamentos
concomitantes não causaram efeito clinicamente significativo sobre
a farmacocinética da sitagliptina. Os medicamentos avaliados foram
aqueles comumente administrados a pacientes com diabetes
mellitus tipo 2, inclusive agentes hipolipemiantes (p.ex.,
vastatinas, fibratos, ezetimiba), agentes antiplaquetários (p.ex.,
clopidogrel), anti-hipertensivos (p.ex., inibidores da ECA,
bloqueadores do receptor da angiotensina, betabloqueadores,
bloqueadores dos canais de cálcio, hidroclorotiazida), analgésicos
e anti-inflamatórios não-esteroides (p.ex., naproxeno, diclofenaco,
celecoxibe), antidepressivos (p.ex., bupropiona, fluoxetina,
sertralina), anti-histamínicos (p.ex., cetirizina), inibidores da
bomba de prótons (p.ex., omeprazol, lansoprazol) e medicamentos
para disfunção erétil (p.ex., sildenafila).

Interação Alimentícia do Nimegon

Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) pode ser tomado com
ou sem alimentos.

Ação da Substância Nimegon

Resultados de eficácia

Aproximadamente 5.200 pacientes com diabetes mellitus
tipo 2 foram distribuídos de modo randômico em nove estudos
clínicos fase III duplos-cegos, controlados com placebo, que
avaliaram os efeitos da sitagliptina no controle glicêmico. No
grupo estudado, as comorbidades eram comuns, incluindo dislipidemia
e hipertensão e mais de 50% eram obesos (IMC ≥30 kg/m²).
A maioria dos pacientes atendia aos critérios diagnósticos do NCEP
(National Cholesterol Education Program – Programa de
Educação sobre o Colesterol dos EUA) para síndrome metabólica.
Esses estudos incluíram pacientes brancos, hispânicos, negros,
asiáticos e de outros grupos raciais e étnicos, e a média de idade
era de aproximadamente 55 anos.

Foram conduzidos estudos clínicos adicionais, duplo-cegos e
controlados com placebo: um deles envolveu 151 pacientes japoneses
com diabetes mellitus tipo 2 e outro, 91 pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência renal moderada a
grave.

Um estudo controlado com agente ativo (glipizida) de 52 semanas
de duração foi conduzido em 1.172 pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 que apresentavam controle glicêmico
inadequado com metformina em monoterapia.

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o tratamento
com Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) reduziu de forma
clinicamente significativa a hemoglobina A_1c
(HbA_1c), a glicemia de jejum (GJ) e a glicemia
pós-prandial de 2 horas (GPP) em comparação com o placebo. No
estudo controlado com agente ativo (glipizida), a melhora
clinicamente significativa do controle glicêmico manteve-se por 52
semanas. Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) proporcionou
melhora nas medidas da função das células beta.

Estudos clínicos de monoterapia

Um total de 1.262 pacientes com diabetes mellitus tipo
2 participou de dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo,
com 18 e 24 semanas de duração, para avaliar a eficácia e a
segurança da monoterapia com Fosfato de Sitagliptina (substância
ativa). Os pacientes com controle glicêmico inadequado
(HbA_1c entre 7% a 10%) foram distribuídos de modo
randômico para receber uma dose de 100 mg ou 200 mg de Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) ou placebo uma vez ao dia.

O tratamento com 100 mg/dia de Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) proporcionou melhora significativa da
HbA_1c, da GJ e da GPP de 2 horas em comparação com o
placebo (Tabelas 1 e 2). Esses estudos incluíram pacientes cujos
valores iniciais de HbA_1c situavam-se em um amplo
intervalo. A melhora da HbA_1c em comparação com o
placebo não foi afetada por sexo, idade, raça, tratamentos
antidiabéticos anteriores, IMC inicial, presença de síndrome
metabólica ou índice-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR). Os
pacientes com diagnóstico de diabetes mais recente (lt;3 anos) ou
com HbA_1c mais elevada no período basal apresentaram
maiores reduções de HbA_1c. Em estudos de 18 e 24 semanas
com pacientes que não recebiam agentes antidiabéticos no início do
estudo, a redução da HbA_1c a partir do período basal foi
de -0,67% e -0,85%, respectivamente, entre aqueles que receberam
Fosfato de Sitagliptina (substância ativa), e -0,10% e -0,18%,
respectivamente, entre aqueles que receberam placebo.

Em ambos os estudos, Fosfato de Sitagliptina (substância ativa)
proporcionou redução significativa da GJ em comparação com o
placebo (-19,3 mg/dL no estudo de 18 semanas e -15,8 mg/dL no
estudo de 24 semanas) após 3 semanas, primeiro ponto de tempo no
qual a GJ foi avaliada. No geral, a dose diária de 200 mg não
proporcionou maior eficácia glicêmica do que a dose diária de 100
mg. O efeito de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) nos
desfechos lipídicos foi semelhante ao do placebo. O peso corporal
não aumentou em relação ao período basal com a terapia com Fosfato
de Sitagliptina (substância ativa) em qualquer um dos estudos, em
comparação a uma pequena redução observada entre os pacientes que
receberam placebo (Tabela 2). A incidência observada de
hipoglicemia no grupo que recebeu Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) foi semelhante à observada no grupo que recebeu
placebo.

Tabela 1. Resultados de HbA1c nos Estudos de Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa)

Controlados com Placebo, de 18 e 24 Semanas, em
Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2,† incluindo
Estratificação por Categoria de HbA1c no Período Basal

^† População de todos os pacientes tratados (análise
de intenção de tratar).
^‡ Média de quadrados mínimos ajustada pela terapia
antidiabética anterior e valor no período basal.
^§P lt; 0,001 em comparação com o placebo.

Tabela 2. Outros Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal
nos Estudos de Fosfato de Sitagliptina (substância
ativa)

 C

ontrolados com Placebo, de 18 e 24 Semanas, em Pacientes com
Diabetes Mellitus Tipo 2^†​

^† População de todos os pacientes tratados (análise
de intenção de tratar).
^‡ Média de quadrados mínimos ajustada pela terapia
antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ P lt; 0,001 em comparação com o placebo.
^% Dados não disponíveis.
^¶ População de todos os pacientes conforme o tratamento,
excluindo os que receberam terapia glicêmica de resgate.
^# Não significativo (p ≥ 0,05) em comparação com o
placebo.
^†† P lt; 0,01 em comparação com o placebo.

Estudos adicionais de monoterapia

Um estudo duplo-cego e controlado com placebo, que envolveu
pacientes japoneses com diabetes tipo 2, avaliou a eficácia do
tratamento com 100 mg de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa)
uma vez ao dia em comparação com o placebo. Este estudo incluiu 151
pacientes (75 receberam Fosfato de Sitagliptina (substância ativa)
e 76, placebo) com média de idade de 55,3 anos e, no período basal,
IMC de 25,2 kg/m², HbA_1c média de 7,6% e GJ
média de 163 mg/dL. Após 12 semanas, Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) proporcionou redução de 1,05% na
HbA_1c em relação ao placebo (Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa), -0,65% de alteração em relação ao período
basal; placebo, 0,41% [plt; 0,001]). A GJ diminuiu 31,9 mg/dL em
relação ao placebo (Fosfato de Sitagliptina (substância ativa),
-22,5 mg/dL de alteração em relação ao período basal; placebo, 9,4
mg/dL [plt; 0,001]).

Também foi conduzido um estudo multinacional, randômico,
duplo-cego, controlado com placebo, para avaliar a segurança e a
tolerabilidade de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) em 91
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência
renal crônica (clearance de creatinina lt;50 mL/min).

Os pacientes com insuficiência renal moderada receberam 50
mg/dia de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) e aqueles com
insuficiência renal grave ou insuficiência renal terminal em
diálise receberam 25 mg/dia. Nesse estudo, a segurança e a
tolerabilidade de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) foram,
em geral, semelhantes às do placebo. Além disso, as reduções da
HbA_1c e da GJ com Fosfato de Sitagliptina (substância
ativa) em comparação com o placebo foram, em geral, semelhantes às
observadas em outros estudos de monoterapia.

Terapia Inicial Combinada com Metformina

No total, 1.091 pacientes com diabetes tipo 2 e controle
glicêmico inadequado com dieta e exercícios participaram de um
estudo fatorial de 24 semanas, randômico, duplo-cego, controlado
com placebo e projetado para determinar o perfil de segurança e a
eficácia do tratamento inicial combinado de sitagliptina com
metformina.

Números de pacientes aproximadamente iguais foram distribuídos
de forma randômica para receber tratamento inicial com placebo, 100
mg de sitagliptina uma vez ao dia, 500 mg ou 1.000 mg de
metformina duas vezes ao dia, ou 50 mg de sitagliptina em
associação com 500 mg ou 1.000 mg de metformina duas vezes ao
dia.

O tratamento inicial combinado de sitagliptina com metformina
proporcionou melhora significativa na HbA_1c, GJ, e GPP
de 2 horas em comparação com placebo, com metformina em
monoterapia, e com sitagliptina em monoterapia (plt;0,001; Tabela
3). Uma melhora da GJ, com redução da GJ quase máxima, foi obtida
em 3 semanas (o primeiro ponto avaliado após o início do
tratamento) e se manteve ao longo de todo o estudo de 24 semanas.
Medidas da função da célula beta, HOMA-β e da razão pro-insulina
para insulina, também demonstraram maior melhora com a
coadministração de sitagliptina e metformina comparada a cada
monoterapia isolada.

Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. A redução no
peso corporal nos grupos que receberam sitagliptina em combinação
com metformina foi semelhante a dos grupos que receberam metformina
isolaladamente ou placebo. As reduções médias da HbA_1c
em relação ao período basal comparadas com o placebo foram maiores
para pacientes com valores iniciais de HbA_1c mais altos.
A melhora de HbA_1c foi geralmente consistente através
dos subgrupos definidos por sexo, idade, raça, ou IMC no período
basal.

As principais reduções de HbA_1c em relação ao período
basal para pacientes sem uso de um agente antidiabético no início
do estudo foram 100 mg/dia -1,06%; metformina 500 mg 2x/dia,
-1,09%; metformina 1000 mg 2x/dia, -1,24%; sitagliptina 50 mg
2x/dia com metformina 500 mg 2x/dia, -1,59%; e sitagliptina 50 mg
2x/dia com metformina 1.000 mg 2x/dia, -1,94%; e entre pacientes
que receberam placebo, -0,17%

Tabela 3. Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na
Visita Final (Estudo de 24 Semanas) para Sitagliptina e Metformina,
Isoladamente e em Combinação como Terapia
Inicial^†​

^† População de Todos os Pacientes Tratados (análise
de intenção de tratamento).
^‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status da
terapia antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ P lt; 0,001 em comparação com o placebo.  
^ll População de Todos os Pacientes conforme o Tratamento
(APaT), excluindo dados seguintes a terapia glicêmica de
resgate.
^¶ P = 0,005 em comparação com o placebo.
^# Não estatisticamente significativo (p ≥ 0,05) em
comparação com o placebo.

Além disso, este estudo incluiu pacientes (N=117) com
hiperglicemia mais grave (HbA_1c gt;11% ou glicemia de
jejum gt;280 mg/dL) tratados em esquema aberto com sitagliptina 50
mg e metformina 1000 mg duas vezes ao dia. Nesse grupo de
pacientes, o valor médio de HbA_1c no período basal foi
de 11,15%, de GJ foi de 314,4 mg/dL, GPP 2 horas foi de 441,0
mg/dL. Após 24 semanas, foram observadas reduções em relação
ao período basal de -2,94% para HbA_1c, -126,7 mg/dL para
GJ, e -207,9 mg/dL para GPP de 2 horas. Nesta coorte aberta,
observou-se aumento modesto de peso corporal de 1,3 kg ao final de
24 semanas.

Terapia Aditiva Combinada com Metformina

Um total de 701 pacientes com diabetes mellitus tipo 2
participou de um estudo de 24 semanas de duração, randômico,
duplo-cego, controlado com placebo, que avaliou a eficácia de
Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) em combinação com a
metformina. Todos os pacientes iniciaram o tratamento com a
metformina em monoterapia, cuja dose foi titulada para 1.500
mg/dia, no mínimo. Os pacientes foram distribuídos de modo
randômico para receber 100 mg de Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) ou placebo, em dose única diária.

Em combinação com a metformina, Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) proporcionou melhora significativa da
HbA_1c, da GJ e da GPP de 2 horas em comparação com a
associação de placebo e metformina (Tabela 4). A melhora da
HbA_1c em comparação com o placebo não foi afetada pelos
níveis de HbA_1c no período basal, terapia antidiabética
anterior, sexo, idade, IMC no período basal, tempo transcorrido
desde o diagnóstico de diabetes, presença de síndrome metabólica ou
índice-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR), ou secreção de
insulina (HOMA-BETA). Em comparação a pacientes que receberam
placebo, os pacientes que receberam Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) demonstraram leve diminuição de colesterol
total, colesterol não HDL e triglicérides. Foi observada redução
semelhante do peso corporal em ambos os grupos de tratamento.

Tabela 4. Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na
Visita Final (Estudo de 24 Semanas) para Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) como Terapia Aditiva Combinada com
Metformina^†

^† População de todos os pacientes tratados (análise
de intenção de tratar).
^‡ Média de quadrados mínimos ajustada pela terapia
antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ P lt; 0,001 em comparação com o placebo +
metformina.
^Ұ População de todos os pacientes conforme o tratamento,
excluindo os que receberam terapia glicêmica de resgate.
^¶ Não estatisticamente significativo (p ≥ 0,05) em
comparação com o placebo + metformina.

Estudo Controlado Com Agente Ativo –
Glipizida

A manutenção prolongada do efeito anti-hiperglicêmico foi
avaliada em um estudo de 52 semanas, duplo-cego e controlado com
glipizida que incluiu pacientes com diabetes mellitus tipo
2 e controle glicêmico inadequado com monoterapia com metformina
≥1.500 mg/dia. Neste estudo, os pacientes foram distribuídos de
forma randômica para receber adição de Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) 100 mg/dia (N=588) ou glipizida (N=584) por 52
semanas.

Os pacientes aos quais foi administrada glipizida receberam uma
dose inicial de 5 mg/dia, titulada posteriormente de forma eletiva
pelo pesquisador até que se obtivesse GJ-alvo lt;110 mg/dL, sem
hipoglicemia significativa, durante as 18 semanas seguintes.
Foi permitida uma dose máxima de 20 mg/dia para otimizar o controle
glicêmico. Em seguida, a dose de glipizida deveria ser mantida
constante. A dose média de glipizida após o período de titulação
foi de 10,3 mg ao dia.

Ambos os tratamentos resultaram em melhora estatisticamente
significativa do controle glicêmico em relação ao período basal.
Após 52 semanas, a redução de HbA_1c em relação ao
período basal foi de 0,67% para Fosfato de Sitagliptina (substância
ativa) 100 mg/dia e 0,67% para glipizida, confirmando a eficácia
comparável dos dois agentes. A redução da GJ foi de 10,0 mg/dL para
Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) e 7,5 mg/dL para a
glipizida. Em uma análise post-hoc, os pacientes com
HbA_1c mais alta no período basal (≥9%), em ambos os
grupos, apresentaram maiores reduções de HbA_1c (Fosfato
de Sitagliptina (substância ativa), -1,68%; glipizida, -1,76%).
Nesse estudo, a razão pró-insulina:insulina, indicadora de
eficiência da síntese e liberação de insulina, melhorou com Fosfato
de Sitagliptina (substância ativa) e piorou com o tratamento com
glipizida.

A incidência de hipoglicemia no grupo Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) (4,9%) foi significativamente menor que no grupo
glipizida (32,0%). Os pacientes tratados com Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) apresentaram redução média
significativa do peso corporal em relação ao período basal em
comparação com ganho de peso significativo nos pacientes que
receberam glipizida (-1,5 kg vs. +1,1 kg).

Terapia Inicial Combinada com Pioglitazona

Um total de 520 pacientes com diabetes mellitus tipo 2,
inadequadamente controlados com dieta e exercícios, participaram de
um estudo de 24 semanas, randômico, duplo-cego e projetado para
determinar a eficácia de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa)
como terapia inicial combinada com pioglitazona. Números
aproximadamente iguais de pacientes foram distribuídos de forma
randômica para receber tratamento inicial combinado com Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) 100 mg/dia e pioglitazona 30
mg/dia, ou monoterapia com 30 mg/dia de pioglitazona.

O tratamento inicial com a combinação de Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) e pioglitazona proporcionou melhora
significativa da HbA_1c, glicemia de jejum (GJ) e
glicemia pós-prandial (GPP) de 2 horas quando comparada à
monoterapia de pioglitazona (Tabela 5). Em uma análise de subgrupos
pré-definida, pacientes com HbA_1c basal gt;10%
apresentaram redução da HbA_1c de -3,00% no grupo que
recebeu Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) com
pioglitazona, e -2,06% no grupo que recebeu apenas pioglitazona. Em
pacientes com HbA_1c basal lt;10%, as reduções foram de
-1,99% e -1,14% nos dois grupos, respectivamente. A melhora da
HbA_1c foi geralmente consistente através dos subgrupos
definidos por gênero, idade, raça, IMC basal, ou duração da doença.
Os índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) e
sensibilidade à insulina (QUICKI) demonstraram melhora semelhante
em ambos os grupos. A melhora nas medidas da função da célula beta
após refeições foi maior com a coadministração de Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) e pioglitazona em comparação à
pioglitazona isoladamente. Os pacientes que receberam Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) com pioglitazona apresentaram leve
aumento no peso corporal se comparados àqueles que receberam
pioglitazona. As alterações nos parâmetros lipídicos estão
resumidas na Tabela 6.

Tabela 5. Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na
Visita Final (Estudo de 24 Semanas) para Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) em Combinação com Pioglitazona como Terapia
Inicial ou Pioglitazona em Monoterapia^†

^† População de todos os pacientes tratados (análise
de intenção de tratar).
^‡ Média de quadrados mínimos ajustada pelo período
basal.
^§ P lt; 0,001 em comparação com pioglitazona.
* Todos os pacientes como população tratada (TPcT).
^¶ P lt; 0,01 em comparação com pioglitazona.

Tabela 6. Parâmetros Lipídicos na Visita Final
(Estudo de 24 Semanas) para Fosfato de Sitagliptina (substância
ativa) em Combinação com Pioglitazona como Terapia Inicial e
Pioglitazona em Monoterapia^†

^† População de todos os pacientes tratados (análise
de intenção de tratar).
^‡ P lt; 0,05 em comparação com
pioglitazona.
^§ Média de quadrados mínimos ajustada pelo período
basal.
^* Estatisticamente não significante (p ≥ 0,05)
em comparação com pioglitazona.

Terapia Aditiva Combinada com Pioglitazona

Um total de 353 pacientes com diabetes melliltus tipo 2
participou de um estudo de 24 semanas de duração, randômico,
duplo-cego e controlado com placebo que avaliou a eficácia de
Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) em combinação com a
pioglitazona. No início do estudo, todos os pacientes receberam
monoterapia com pioglitazona em uma dose de 30-45 mg por dia e, a
seguir, foram distribuídos de modo randômico para receber a adição
de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) ou placebo,
em dose única diária. Os desfechos glicêmicos avaliados incluíram
HbA_1c e glicemia de jejum.

Em combinação com a pioglitazona, Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) proporcionou melhoras significativas da
HbA_1c e da GJ em comparação com o placebo associado à
pioglitazona (Tabela 7). A melhora da HbA_1c em
comparação com o placebo não foi afetada pela HbA_1c no
período basal, terapia antidiabética anterior, sexo, idade, raça,
IMC no período basal, tempo transcorrido desde o diagnóstico de
diabetes, presença de síndrome metabólica ou índice-padrão de
resistência à insulina (HOMA-IR) ou secreção de insulina
(HOMA-β).

Em comparação com pacientes que receberam placebo, os pacientes
que receberam Fosfato de Sitagliptina (substância ativa)
demonstraram redução discreta de triglicérides. Não houve diferença
significativa entre Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) e
placebo na alteração do peso corporal.

Tabela 7. Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na
Visita Final (Estudo de 24 Semanas) para Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) como Terapia Aditiva Combinada com
Pioglitazona^†

^† População de todos os pacientes tratados (análise
de intenção de tratar).
^‡ Média de quadrados mínimos ajustada pela terapia
antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ P lt; 0,001 em comparação com o placebo +
pioglitazona.
^Ұ População de todos os pacientes conforme o tratamento,
excluindo dados posteriores à terapia glicêmica de resgate.
^¶ Não estatisticamente significativo (p ≥ 0,05) em
comparação com o placebo + pioglitazona.

Terapia Aditiva Combinada com Glimepirida ou com
Glimepirida e Metformina

No total, 441 pacientes com diabetes mellitus tipo 2
participaram de um estudo de 24 semanas, randômico, duplo-cego e
controlado com placebo projetado para determinar a eficácia de
Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) em combinação com
glimepirida (≥4 mg/dia) ou com glimepirida e metformina (≥1500
mg/dia). Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para
receber adição de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina (substância
ativa) ou placebo, administrados uma vez ao dia. Os desfechos
glicêmicos avaliados incluíram HbA_1c e glicemia de
jejum.

Em combinação com glimepirida ou com glimepirida e metformina,
Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) proporcionou melhoras
significativas de HbA_1c e GJ em comparação com placebo
(Tabela 8). Na população total do estudo (tanto pacientes que
receberam glimepirida como pacientes que receberam glimepirida e
metformina), observou-se redução da HbA_1c em relação ao
período basal em comparação com placebo de -0,74% e de GJ de -20,1
mg/dL. A melhora da HbA_1c em comparação com placebo foi
geralmente consistente através dos subgrupos definidos por sexo,
idade, raça, IMC basal, tempo desde o diagnóstico do diabetes,
presença de síndrome metabólica, ou índices-padrão de resistência à
insulina (HOMA-IR) ou secreção de insulina (HOMA-β). Os pacientes
tratados com Fosfato de Sitagliptina (substância ativa)
apresentaram aumento modesto de peso corporal em comparação com os
que receberam placebo.

Tabela 8. Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na
Visita Final (Estudo de 24 Semanas) para Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) em Terapia Aditiva Combinada com
Glimepirida ou com Glimepirida e
Metformina^†​

^† População de Todos os Pacientes Tratados (análise
de intenção de tratamento).
^‡ Médias de quadrados mínimos ajustadas pela terapia
antidiabética anterior e valor no período basal. § p lt; 0,001 em
comparação com placebo.
^ll População de Todos os Pacientes conforme o Tratamento
(APaT), excluindo dados posteriores a terapia glicêmica de
resgate.
^¶ P = 0,003 comparado ao placebo.
^# P = 0,016 comparado ao placebo.
^†† P= 0,007 comparado ao placebo

Terapia Aditiva Combinada com Metformina e
Rosiglitazona

No total, 262 pacientes com diabetes mellitus tipo 2
participaram de um estudo de 54 semanas, randômico, duplo-cego e
controlado com placebo projetado para determinar a eficácia de
Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) em combinação com
metformina e rosiglitazona. Os pacientes com controle glicêmico
inadequado que receberam esquema estável de metformina (≥1500
mg/dia) e rosiglitazona (≥4 mg/dia) foram distribuídos de forma
randômica para receber adição de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) ou placebo, administrado uma vez ao dia. Os
parâmetros glicêmicos foram avaliados no início do estudo e na
18^a e 54^a semanas.

Em combinação com metformina e rosiglitazona, Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) proporcionou melhora significativa
da HbA_1c, GJ e GPP de 2 horas em comparação com placebo
com metformina e rosiglitazona (Tabela 9, Figura 1) na 18a semana,
com melhora mantida até o final do estudo. Os efeitos lipídicos
foram geralmente neutros. Não houve diferença significativa entre
Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) e placebo na alteração
de peso corporal.

Tabela 9. Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na
Semana 18 e Semana 54 (Visita Final) para Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa)

em Terapia Aditiva Combinada com Metformina e
Rosiglitazona^†

^† População de Todos os Pacientes Tratados
(análise de intenção de tratamento).
^‡ Médias de quadrados mínimos ajustadas pela terapia
antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ P lt; 0,001 em comparação com placebo + metformina +
rosiglitazona.
^ll População de Todos os Pacientes conforme o Tratamento
(APaT), excluindo dados posteriores a terapia glicêmica de
resgate.
^¶ Não estatisticamente significativo (p ≥ 0,05) em
comparação com placebo + metformina + rosiglitazona.

Figura 1. Alteração Média em Relação ao Período Basal
para HbA_1c (%) Durante 54 Semanas em um Estudo de
Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) como Terapia Aditiva em
Pacientes Inadequadamente Controlados com Metformina e
Rosiglitazona^†

^† População de Todos os Pacientes Tratados; média de
quadrados mínimos ajustada para terapia antidiabética anterior e
valor basal (barras de erro = erro-padrão).
* Adicionada à terapia em andamento com metformina e
rosiglitazona.

Terapia Aditiva Combinada à Insulina (associada ou não
com metformina)

Um total de 641 pacientes com diabetes mellitus tipo 2
participaram de um estudo de 24 semanas, randômico, duplo-cego e
controlado com placebo projetado para determinar a eficácia de
Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) como terapia aditiva
combinada com insulina (associada ou não com metformina). Os
pacientes que recebiam insulina pré-mistura, de longa ação ou de
ação intermediária, em associação ou não com metformina (≥1.500 mg
por dia) foram distribuídos de forma randômica para receber adição
de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) ou placebo,
administrados uma vez ao dia. Os desfechos glicêmicos avaliados
incluíram HbA_1c,, glicemia de jejum e glicemia
pós-prandial de 2 horas.

Em combinação com insulina (com ou sem metformina), Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) proporcionou melhora significativa
de HbA_1c, glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de 2
horas em comparação ao placebo (Tabela 10). A melhora da
HbA_1c em comparação ao placebo foi geralmente
consistente através dos subgrupos definidos por gênero, idade,
raça, IMC basal, tempo desde diagnóstico de diabetes, presença de
síndrome metabólica, e índices-padrão de resistência à insulina
(HOMA-IR) e secreção de insulina (HOMA-β). Não houve diferença
significativa entre Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) e
placebo na alteração de peso corporal.

Tabela 10. Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na
Visita Final (Estudo de 24 semanas) para Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) como Terapia Aditiva Combinada com Insulina
ou com Insulina e Metformina^†

^† População de Todos os Pacientes Tratados (análise
de intenção para tratar).
^‡ Média ajustada dos quadrados mínimos para o uso de
metformina na visita 1 (sim/não), uso de insulina na visita 1
(pré-mistura vs. não pré-mistura [intermediária ou longa
duração]), e valor basal.
^§ Tratamento por interação de estrato não foi
significante (p gt; 0,10) para estrato de metformina e para estrato
de insulina.
* P lt; 0,001 comparação com o placebo.
^¶ População de todos os pacientes como tratados (TPcT)
excluindo dados posteriores a terapia de resgate glicêmico.
^# Estatisticamente não significantes (p ≥ 0,05) em
comparação ao placebo.

Estudo de Segurança Cardiovascular TECOS

O estudo de avaliação de desfechos cardiovasculares com
sitagliptina (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes
with Sitagliptin) foi um estudo randomizado com 14.671
pacientes na população intenção de tratamento, os quais
apresentavam HbA_1c de ≥ 6,5 a 8,0% e doença
cardiovascular (CV) estabelecida, que receberam Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) (7.332) 100 mg diariamente (ou 50
mg diariamente, se a taxa basal da filtração glomerular
estimada (eGFR) era ≥ 30 e lt; 50 mL/min/1,73 m²) ou
placebo (7.339) adicionado ao tratamento usual objetivando o
controle da HbA_1c conforme os padrões regionais e
fatores de risco CV. Pacientes com uma eGFR lt; 30 mL/min/1,73
m² não foram admitidos no estudo. A população do estudo
incluiu 2.004 pacientes ≥ 75 anos de idade e 3.324 pacientes
com insuficiência renal (eGFR lt; 60 mL/min/1,73
m²).

Ao longo do estudo, a estimativa geral da diferença média na
HbA_1c entre os grupos sitagliptina e placebo foi de
0,29% (0,01), IC 95% (-0,32, -0,27); p lt; 0,001. Os pacientes
no grupo sitagliptina receberam menos agentes anti-hiperglicêmicos
que aqueles no grupo placebo (risco relativo de 0,72; IC 95%, 0,68
a 0,77; p≤ 0,001) e, entre pacientes que não estavam usando
insulina no início do estudo, foi menos provável o início de
terapia crônica com insulina (risco relativo de 0,70; IC 95%, 0,63
a 0,79; p lt; 0,001).

O desfecho cardiovascular primário foi um composto da primeira
ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal,
AVC (Acidente Vascular Cerebral) não fatal ou hospitalização por
angina instável. Desfechos cardiovasculares
secundários incluíram a primeira ocorrência de morte
cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou AVC não fatal;
primeira ocorrência dos componentes individuais do desfecho
composto primário; mortalidade por qualquer causa; e
hospitalizações por insuficiência cardíaca congestiva.

Após um acompanhamento mediano de três anos, Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa), quando adicionado ao tratamento
usual, não aumentou o risco de eventos adversos cardiovasculares
maiores ou o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em
comparação ao tratamento usual sem Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) em pacientes com diabetes tipo 2 (Tabela
11).

Tabela 11. Taxas de Desfechos Cardiovasculares
Compostos Primário e Secundário e Principais Desfechos
Secundários

* A taxa de incidência por 100 pacientes-ano é calculada como
100x (número total de pacientes com ≥ 1 evento durante o período de
exposição elegível por pacientes-ano de acompanhamento total).
^† De acordo com um modelo Cox estratificado por região.
Para desfechos compostos, o valor de p corresponde a um teste de
não inferioridade utilizado para mostrar que a taxa de risco é
menor que 1,3. Para todos os outros desfechos, o valor de p
corresponde a um teste de diferenças nas taxas de risco.
^‡ A análise de hospitalização por insuficiência cardíaca
foi ajustada para um histórico de insuficiência cardíaca
prévia.

Características farmacológicas

Os comprimidos de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa)
contêm sitagliptina, um inibidor potente e seletivo ativo por via
oral da dipeptidil peptidase-4 (DPP- 4).

Mecanismo de ação

Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) pertence a uma classe
de agentes antidiabéticos orais denominada inibidores da DPP-4, que
melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 por meio do aumento dos níveis de
hormônios incretina ativos. Os hormônios incretina, inclusive o
GLP-1 (peptídeo-1 glucagon símile) e GIP (polipeptídeo
insulinotrópico dependente de glicose), são liberados pelo
intestino ao longo do dia e seus níveis aumentam em resposta a uma
refeição. As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido
na regulação fisiológica da homeostase da glicose. Quando as
concentrações sanguíneas de glicose estão normais ou elevadas, o
GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a liberação de insulina pelas
células β-pancreáticas por meio de vias sinalizadoras
intracelulares que envolvem o AMP cíclico. O tratamento com GLP-1
ou com inibidores da DPP-4 em modelos animais de diabetes
mellitus tipo 2 demonstrou melhorar a responsividade das
células β à glicose circulante estimulando a biossíntese e a
liberação de insulina. Com níveis de insulina mais altos, aumenta a
captação tecidual de glicose. Além disso, o GLP-1 diminui a
secreção de glucagon pelas células α-pancreáticas.

A redução das concentrações de glucagon, associada a níveis mais
altos de insulina, resulta em redução da produção hepática de
glicose e consequente redução da glicemia. Os efeitos do GLP-1 e
GIP são dependentes da glicose tal que quando as concentrações
sanguíneas de glicose estão baixas, não são observadas estimulação
da liberação de insulina e supressão da secreção de glucagon pelo
GLP-1. Tanto para o GLP-1 como para o GIP, o estímulo à secreção de
insulina ocorre quando a glicemia encontra-se acima das
concentrações normais. Além disso, O GLP-1 não impede a resposta
normal do glucagon à hipoglicemia. A atividade do GLP-1 e do GIP é
limitada pela enzima DPP-4, que hidrolisa rapidamente os hormônios
incretina para produzir produtos inativos. A sitagliptina evita a
hidrólise dos hormônios incretina pela DPP-4, aumentando
consequentemente as concentrações plasmáticas das formas ativas de
GLP-1 e GIP.

Ao aumentar os níveis de incretina ativa, a sitagliptina aumenta
a liberação de insulina e diminui os níveis de glucagon de forma
dependente da glicose. Em pacientes com diabetes mellitus
tipo 2 com hiperglicemia, essas alterações nos níveis de
insulina e de glucagon resultam em níveis mais baixos de
hemoglobina A_1c (HbA_1c) e concentrações mais
baixas de glicemia de jejum e pós-prandial. Esse mecanismo
dependente da glicose é diferente do mecanismo observado com as
sulfonilureias, com a qual a insulina é liberada mesmo quando os
níveis de glicose estão baixos, o que pode levar à hipoglicemia em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e em indivíduos
normais. A sitagliptina é um inibidor potente e altamente seletivo
da enzima DPP-4 e não inibe as enzimas estreitamente relacionadas
DPP-8 ou DPP-9 em concentrações terapêuticas.

Farmacocinética

A farmacocinética da sitagliptina foi amplamente caracterizada
em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes mellitus
tipo 2. Após a administração de uma dose de 100 mg por via oral a
voluntários sadios, a sitagliptina foi rapidamente absorvida e as
concentrações plasmáticas máximas (T_máx mediano)
ocorreram 1 a 4 horas após a dose. A área sob a curva (AUC)
plasmática da sitagliptina aumentou de forma proporcional à
dose.

Após uma dose única de 100 mg por via oral a voluntários sadios,
a AUC plasmática média da sitagliptina foi de 8,52 mcgM•h, a
concentração máxima (C_máx) foi de 950 nM e a meia-vida
terminal aparente (t1⁄2) foi de 12,4 horas. No estado de
equilíbrio, a AUC plasmática da sitagliptina aumentou
aproximadamente 14% após doses de 100 mg em comparação com a
primeira dose. Os coeficientes de variação intraindividuais e
interindividuais para a AUC da sitagliptina foram pequenos (5,8% e
15,1%). A farmacocinética da sitagliptina foi, em geral, semelhante
em voluntários sadios e em pacientes com diabetes mellitus
tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da sitagliptina é de
aproximadamente 87%. Uma vez que a coadministração de uma refeição
rica em gordura com Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) não
exerceu efeito na farmacocinética, Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Após a administração de uma dose única de 100 mg de sitagliptina
por via intravenosa a voluntários sadios, o volume médio de
distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 198
litros. A fração da sitagliptina que se liga reversivelmente às
proteínas plasmáticas é pequena (38%).

Metabolismo

A sitagliptina é eliminada principalmente de forma inalterada na
urina; o metabolismo é uma via de menor importância.
Aproximadamente 79% da sitagliptina é excretada de forma inalterada
na urina.

Após uma dose oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente 16% da
radioatividade foi excretada na forma de metabólitos de
sitagliptina. Seis metabólitos foram detectados em níveis-traço e
não se espera que contribuam para a atividade inibitória da DPP-4
plasmática da sitagliptina. Estudos in vitro indicaram que
a principal enzima responsável pelo metabolismo limitado da
sitagliptina foi a CIP3A4, com contribuição da CIP2C8.

Eliminação

Após a administração de uma dose de [14C]sitagliptina por via
oral a voluntários sadios, aproximadamente 100% da radioatividade
administrada foi eliminada nas fezes (13%) ou na urina (87%) uma
semana após a administração. A t1⁄2 terminal aparente após uma dose
de 100 mg de sitagliptina por via oral foi de aproximadamente 12,4
horas e a depuração renal foi de aproximadamente 350 mL/min.

A eliminação da sitagliptina ocorre principalmente por excreção
renal e envolve secreção tubular ativa. A sitagliptina é um
substrato para o transportador-3 aniônico orgânico humano (hOAT-3),
que pode estar envolvido na eliminação renal da sitagliptina. A
relevância clínica do hOAT-3 no transporte da sitagliptina não foi
estabelecida. A sitagliptina também é um substrato da
p-glicoproteína, que também pode estar envolvida na mediação da
eliminação renal da sitagliptina. No entanto, a ciclosporina, um
inibidor da p-glicoproteína, não reduziu a depuração renal da
sitagliptina.

Populações específicas

Insuficiência renal

Foi conduzido um estudo aberto, de dose única, para avaliar a
farmacocinética de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) (dose
de 50 mg) em pacientes com graus variados de insuficiência renal
crônica em comparação com voluntários sadios utilizados como grupo
controle.

O estudo incluiu pacientes com insuficiência renal classificada
(com base no clearance de creatinina) como leve (50 a
lt;80 mL/min), moderada (30 a lt;50 mL/min) e grave (lt;30 mL/min),
bem como pacientes com insuficiência renal terminal (IRT) em
hemodiálise.

O clearance de creatinina foi medido pelas
determinações do clearance de creatinina urinária em 24
horas ou estimado a partir da creatinina sérica com base na fórmula
de Crockcroft-Gault:

Os pacientes com insuficiência renal leve não apresentaram
aumento clinicamente significativo das concentrações plasmáticas da
sitagliptina em comparação com os voluntários sadios de controle.
Em comparação com os voluntários sadios de controle, observou-se
aumento de aproximadamente 2 vezes na AUC plasmática da
sitagliptina em pacientes com insuficiência renal moderada e
aumento de aproximadamente 4 vezes em pacientes com insuficiência
renal grave e naqueles com IRT em hemodiálise.

A sitagliptina foi modestamente removida por hemodiálise (13,5%
durante uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas, iniciando-se 4
horas após a dose). Para atingir concentrações plasmáticas de
sitagliptina semelhantes às observadas em pacientes com função
renal normal, recomenda-se doses mais baixas para pacientes com
insuficiência renal moderada e grave, bem como para pacientes com
IRT e necessidade de hemodiálise.

Insuficiência hepática

Após a administração de uma dose única de 100 mg de Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) a pacientes com insuficiência
hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média e a
C_máx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 21%
e 13%, respectivamente, em comparação aos controles pareados
sadios. Essas diferenças não são consideradas clinicamente
significativas. Não é necessário ajuste posológico de Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) para pacientes com insuficiência
hepática leve ou moderada.

Não existe experiência clínica em pacientes com insuficiência
hepática grave (escore de Child-Pugh gt;9). No entanto, como a
sitagliptina é eliminada principalmente por via renal, não se
espera que a insuficiência hepática grave afete a farmacocinética
da sitagliptina.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico com base na idade. A idade
não exerceu impacto clinicamente significativo na farmacocinética
da sitagliptina com base em uma análise da farmacocinética
populacional dos dados de estudos fases I e II. Os voluntários
idosos (65 a 80 anos de idade) apresentaram concentrações
plasmáticas da sitagliptina aproximadamente 19% mais altas em
comparação com os voluntários mais jovens.

Pacientes pediátricos

Não foram conduzidos estudos com Fosfato de Sitagliptina
(substância ativa) em pacientes pediátricos.

Sexo

Não é necessário ajuste posológico com base no sexo. O sexo não
exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da
sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de
farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de
farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II.

Raça

Não é necessário ajuste posológico com base na raça. A raça não
exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da
sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de
farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de
farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II, que
incluíram voluntários brancos, hispânicos, negros, asiáticos e de
outros grupos raciais.

Índice de Massa Corporal (IMC)

Não é necessário ajuste posológico com base no IMC. O índice de
massa corporal não exerceu efeito clinicamente significativo na
farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta
dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de
farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II.

Diabetes mellitus tipo 2

A farmacocinética da sitagliptina em pacientes com diabetes tipo
2 é, em geral, semelhante à de voluntários sadios.

Farmacodinâmica

Geral

Em pacientes com diabetes tipo 2, a administração de doses
únicas de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) por via oral
leva à inibição da atividade enzimática da dipeptidil peptidase-4
(DPP-4) por um período de 24 horas, o que resulta em aumento de 2 a
3 vezes nos níveis circulantes de GLP-1 e GIP ativos, aumento dos
níveis plasmáticos de insulina e de peptídeo-C, redução das
concentrações de glucagon, redução da glicemia de jejum e redução
dos picos glicêmicos após uma sobrecarga oral de glicose ou
refeição.

Em um estudo que envolveu pacientes com diabetes tipo 2
inadequadamente controlados com monoterapia com metformina, os
níveis de glicose monitorados ao longo do dia foram
significativamente mais baixos entre os pacientes que receberam 100
mg/dia de sitagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com
metformina em relação aos observados entre os pacientes que
receberam placebo e metformina (veja Figura 2).

Figura 2. Perfil de Glicose Plasmática nas 24 Horas após
Tratamento de Quatro Semanas com Sitagliptina 50 mg Duas Vezes ao
Dia e Metformina ou Placebo e Metformina​

Metformina

Nos estudos clínicos fase III, com duração de 18 e 24 semanas, o
tratamento com 100 mg/dia de Fosfato de Sitagliptina (substância
ativa) em pacientes com diabetes tipo 2 melhorou significativamente
a função das células beta, conforme determinado por vários
marcadores, inclusive HOMA-BETA (modelo de avaliação da homeostase
– função das células beta), razão pró-insulina:insulina e medidas
de responsividade das células beta ao teste de tolerância à
refeição com mensuração periódica.

Nos estudos fase II, a administração de 50 mg de Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) duas vezes ao dia não proporcionou
eficácia glicêmica adicional em comparação com a dose de 100 mg uma
vez ao dia.

Em um estudo randômico, controlado com placebo, duplo-cego,
duplo-simulado, cruzado, com quatro períodos e que incluiu
voluntários adultos saudáveis, os efeitos sobre a concentração
plasmática pós-prandial de GLP-1 ativo e total e de glicose após a
co-administração de sitagliptina com metformina foram comparados
aos efeitos após a administração de sitagliptina isoladamente,
metformina isoladamente, ou placebo, cada qual administrado por
dois dias. A concentração média ponderada incremental de GLP-1 nas
4 horas pós-prandiais aumentaram em aproximadamente 2 vezes tanto
após a administração da sitagliptina isoladamente, como após
metformina isoladamente, em comparação com o placebo.

Os efeitos sobre a concentração de GLP-1 ativo após a
co-administração de sitagliptina e metformina foram aditivos, com
aumento da concentração de GLP-1 ativo em aproximadamente 4 vezes
em comparação com o placebo. A sitagliptina isoladamente aumentou
apenas as concentrações de GLP-1 ativo, refletindo a inibição de
DPP-4, ao passo que a metformina isoladamente aumentou a
concentração de GLP-1 ativo e total em um grau semelhante. Esses
dados são consistentes com os diferentes mecanismos para o aumento
das concentrações de GLP-1 ativo. Os resultados do estudo também
demonstraram que a sitagliptina, mas não a metformina, aumenta as
concentrações de GIP ativo.

Nos estudos que envolveram voluntários sadios, Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) não diminuiu a glicemia nem causou
hipoglicemia, o que sugere que as ações insulinotrópicas e
supressoras de glucagon do fármaco são dependentes da glicose.

Efeitos na pressão arterial

Em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo,
conduzido em pacientes hipertensos que recebiam um ou mais
anti-hipertensivos (inclusive inibidores da enzima conversora de
angiotensina, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos
canais de cálcio, betabloqueadores e diuréticos), a coadministração
de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) foi geralmente bem
tolerada.

Nesses pacientes, Fosfato de Sitagliptina (substância ativa)
exerceu efeito redutor discreto na pressão arterial; em comparação
com o placebo, o tratamento com 100 mg/dia de Fosfato de
Sitagliptina (substância ativa) reduziu a pressão arterial
sistólica ambulatorial média de 24 horas em aproximadamente 2 mmHg.
Não foram observadas reduções em voluntários normotensos.

Eletrofisiologia cardíaca

Em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo, 79
voluntários sadios receberam uma dose única de 100 mg e de 800 mg
de Fosfato de Sitagliptina (substância ativa) (8 vezes a dose
recomendada) por via oral e placebo. A dose recomendada de 100 mg
não exerceu efeito no intervalo QTc na concentração plasmática
máxima ou em qualquer outro ponto de tempo durante o estudo. Após a
dose de 800 mg, o aumento máximo da alteração média do intervalo
QTc corrigida pelo placebo em relação ao período basal, três horas
após a dose foi de 8,0 ms; este pequeno aumento não foi considerado
clinicamente significativo. As concentrações plasmáticas máximas de
800 mg de sitagliptina foram aproximadamente 11 vezes mais altas do
que as concentrações máximas após uma dose de 100 mg.

Os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que receberam
100 mg (N= 81) ou 200 mg de Fosfato de Sitagliptina (substância
ativa) (N= 63) diariamente não apresentaram alterações
significativas no intervalo QTc com base nos dados de ECG obtidos
no momento da concentração plasmática máxima esperada.

Cuidados de Armazenamento do Nimegon

Mantenha o medicamento em temperatura entre 15°C e 30°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico:

• – Nimegon 50 mg:

  comprimido revestido, bege claro, circular, biconvexo, com a
  inscrição “112” de um lado e plano do outro;

• – Nimegon100 mg:

  comprimido revestido, bege, circular, biconvexo, com a inscrição
  “277” de um lado e plano do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele estejano prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Nimegon

Venda sob prescrição médica.

MS 1.0171.0205

Farm. Resp.:

Cristina Matushima – CRF-SP no 35.496

Importado por:

Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua João Alfredo, 353 – São Paulo/SP
CNPJ: 03.560.974/0001-18 – Indústria Brasileira

SAC 0800-708-1818
supera.atende@superarx.com.br

Fabricado por:

Merck Sharp amp; Dohme Ltd.
Cramlington, Reino Unido

Embalado por:

Merck Sharp amp; Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 1.161, Sousas, Campinas/SP

Comercializado por:

Supera RX Medicamentos Ltda.
Rua Guará S/N, Quadra 04/05/06 Galpão 08
Aparecida de Goiânia – GO

Nimegon, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.