Nevirapina Lifal

Este medicamento é indicado na prevenção da transmissão
materno-infantil do HIV-1 no caso de mulheres grávidas que não
estiverem recebendo terapia antiretroviral altamente ativa (HAART-
highly active antiretroviral therapy) durante o trabalho do
parto.

Contraindicação do Nevirapina – Lifal

Nevirapina (substância ativa) é contraindicado em pacientes com
hipersensibilidade clinicamente significativa ao princípio ativo ou
a qualquer outro componente da fórmula.

Nevirapina (substância ativa) não deve ser administrado a
pacientes com grave disfunção hepática (Child-Pugh C) ou que
apresentarem níveis de ALT ou AST 5 vezes maiores que o limite
superior de referência (ou 5 vezes maior que o limite superior da
normalidade) antes do tratamento, até que os níveis basais de
AST/ALT se estabilizem em 5 vezes abaixo do limite superior de
referência.

Nevirapina (substância ativa) não deve ser readministrado a
pacientes que necessitaram descontinuar o tratamento devido a
erupções cutâneas graves, erupções cutâneas acompanhadas de
sintomas constitucionais, reações de hipersensibilidade ou hepatite
clínica causadas pela nevirapina.

Nevirapina (substância ativa) não deve ser readministrado a
pacientes que apresentaram previamente níveis de ALT ou AST maiores
que 5 vezes o limite superior de referência durante o tratamento
com nevirapina e apresentaram recorrência de anormalidades nas
funções hepáticas após a readministração de nevirapina.

Nevirapina (substância ativa) é contraindicado em casos de
condições hereditárias raras de intolerância à galactose (no
comprimido) e frutose (na suspensão).

Fitoterápicos contendo Erva de São João (Hypericum
perforatum) não devem ser utilizados durante o tratamento com
Nevirapina (substância ativa), em razão do risco de diminuição das
concentrações plasmáticas e diminuição dos efeitos clínicos da
nevirapina.

Como usar o Nevirapina – Lifal

O frasco de Nevirapina (substância ativa) suspensão oral deve
ser agitado antes da administração. É importante administrar a
quantidade exata da dose recomendada da solução oral utilizando a
seringa dosadora que acompanha o produto, ou um copo-medida.
Principalmente para volumes até 5 ml, recomenda-se o uso da seringa
dosadora oral. Se for utilizado um copo-medida, o mesmo deve ser
enxaguado com água após o uso, e a água do enxágue também
administrada ao paciente.

Recomendam-se os passos a seguir para uso de Nevirapina
(substância ativa) suspensão oral:

1. Agite o frasco antes de usar.
2. Introduza o adaptador no gargalo do frasco.
3. Encaixe a seringa dosadora no adaptador.
4. Inverta o frasco.
5. Encha a seringa dosadora com o volume requerido.

O volume máximo que pode ser medido na seringa dosadora é de 5
ml. Para volumes maiores, o processo deve ser repetido quantas
vezes necessário.

Posologia

Pacientes Adultos

A dose recomendada de Nevirapina (substância ativa) é de 200 mg
uma vez ao dia nos primeiros 14 dias (esta fase de introdução deve
ser realizada, pois demonstrou diminuir a frequência de rash
cutâneo). Depois disso, prosseguir com 200 mg duas vezes ao dia, em
associação com no mínimo mais 2 agentes antirretrovirais.
Nevirapina (substância ativa) pode ser administrado com ou sem
alimentos.

No tratamento com administração concomitante, as dosagens
recomendadas pelos fabricantes devem ser obedecidas, sendo também
necessária a monitoração do tratamento.

Pacientes Pediátricos

A dose total diária não deve exceder 400 mg para nenhum
paciente. Nevirapina (substância ativa) pode ser dosado em
pacientes pediátricos pela área da superfície corporal (ASC) ou
pelo peso corpóreo como segue:

Pela ASC usando a fórmula Mosteller, a dose oral recomendada
para pacientes pediátricos de todas as idades é 150
mg/m² uma vez ao dia por 2 semanas; e, a seguir 150
mg/m2 2 vezes ao dia.

Cálculo do volume de Nevirapina (substância ativa)
suspensão oral (10 mg/ml) para adequação de dose em pacientes
pediátricos com base em uma superfície corporal de 150
mg/m²:

Fórmula Mosteller: ASC (m²
) = 

Pelo peso, a dose oral recomendada para pacientes pediátricos
até 8 anos de idade é de 4 mg/kg uma vez ao dia durante os
primeiros 14 dias; e, a seguir, 7 mg/kg duas vezes ao dia. Para
pacientes de 8 anos ou maiores, recomenda-se a dose de 4 mg/kg uma
vez ao dia por 2 semanas; e , a seguir, 4 mg/kg duas vezes ao
dia.

Cálculo do volume de Nevirapina (substância ativa)
suspensão oral (10 mg/ml) para ajuste de dose em pacientes
pediátricos após duas semanas do período de
introdução:

Geral

Os pacientes devem ser advertidos sobre a necessidade de tomar
Nevirapina (substância ativa) todos os dias, conforme a prescrição.
Se o paciente não tomar uma das doses, não deve dobrar a dose
seguinte, porém tomar a próxima dose o mais rápido possível. Os
testes laboratoriais que incluem testes de função hepática, devem
ser realizados antes do início do tratamento com Nevirapina
(substância ativa) e em intervalos regulares durante o
tratamento.

Os pacientes que apresentarem erupções cutâneas durante os 14
dias da fase de introdução de 200 mg/dia não devem aumentar a dose
de Nevirapina (substância ativa) até que as erupções cutâneas
tenham desaparecido. O tratamento com a dosagem de 200 mg/dia não
deve ultrapassar 28 dias, quando um regime antirretroviral
alternativo deve ser adotado.

Os pacientes que interromperem o tratamento com Nevirapina
(substância ativa) por mais de 7 dias devem realizar novamente a
fase de introdução reiniciando o período de introdução de 2
semanas.

Prevenção da transmissão materno-infantil de
HIV-1

Recomenda-se administrar à mulher grávida e ao
recém-nascido nas seguintes doses

Dose materna:

Uma dose oral única de 200 mg assim que possível após o início
do trabalho de parto.

Dose para o recém-nascido:

Uma dose oral única de 2 mg/kg dentro de 72 horas após o
nascimento. Se a mãe tiver recebido sua dose de Nevirapina
(substância ativa) menos de 2 horas antes do nascimento, deve-se
administrar ao recém-nascido uma dose oral única de 2 mg/kg de
Nevirapina (substância ativa) suspensão imediatamente após o
nascimento e a segunda dose de 2 mg/kg deve ser administrada dentro
de 24-72 horas após a primeira dose.

Pacientes portadores de disfunção renal

Em pacientes adultos com disfunção renal sob tratamento com
diálise, os resultados farmacocinéticos sugerem que a suplementação
com uma dose adicional de 200 mg de Nevirapina (substância ativa)
após cada diálise auxiliaria na compensação dos efeitos da diálise
na depuração de Nevirapina (substância ativa).

Por outro lado, pacientes com depuração de creatinina
gt; 20 ml/min não necessitam de ajustes na dose de
Nevirapina (substância ativa).

Em pacientes pediátricos com disfunção renal sob tratamento com
diálise é recomendado que recebam uma dose adicional de Nevirapina
(substância ativa) que represente 50% da dose diária recomendada de
Nevirapina (substância ativa) suspensão ou comprimidos. Esta dose
deverá ajudar a compensar os efeitos na depuração do Nevirapina
(substância ativa).

Precauções do Nevirapina – Lifal

Os pacientes devem ser informados que o tratamento
anti-retroviral não cura o HIV. As precauções apropriadas para
evitar a transmissão do HIV devem ser adotadas.

As primeiras 18 semanas de tratamento são um período crítico que
requer monitoração cuidadosa dos pacientes para observar o
aparecimento de reações cutâneas graves e potencialmente letais
(incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise
epidérmica tóxica) e hepatite grave / insuficiência hepática.

O maior risco de eventos hepáticos e reações cutâneas ocorre nas
primeiras 6 semanas de tratamento.

No entanto, o risco de qualquer evento hepático continua após
esse período e a monitoração deve continuar em intervalos
frequentes. O sexo feminino e maior contagem de CD4 + (gt; 250/mm³
em mulheres adultas e gt; 400/mm³ em homens adultos) no início
do tratamento com Nevirapina (substância ativa) são associados a um
maior risco de eventos adversos hepáticos se o paciente tem carga
viral plasmática do HIV-1 detectável – ou seja, uma concentração ≥
50 cópias/ml – no início do tratamento com Nevirapina (substância
ativa).

Como em estudos controlados e não controlados observou-se a
hepatotoxicidade grave e o risco de morte predominantemente em
pacientes com carga viral plasmática do HIV-1 maior ou igual a 50
cópias / ml, Nevirapina (substância ativa) não deve ser iniciado em
mulheres adultas com contagem de células CD4+ superior a 250
células/mm³ ou em homens adultos com contagem de células CD4 +
superior a 400 células/mm³ que têm carga viral plásmática do HIV-1
detectável , a menos que o benefício supere o risco.

Em alguns casos, a lesão hepática tem progredido mesmo após a
interrupção do tratamento. Pacientes desenvolvendo sinais ou
sintomas de hepatite, reações cutâneas graves ou reações de
hipersensibilidade devem descontinuar o tratamento com Nevirapina
(substância ativa) e procurar orientação médica imediatamente.

Nevirapina (substância ativa) não deve ser reiniciado após
reações hepáticas, cutâneas ou de hipersensibilidade grave. O
regime posológico deve ser rigorosamente cumprido principalmente
nos primeiros 14 dias de tratamento.

Reações cutâneas

Nos pacientes tratados com Nevirapina (substância ativa)
ocorreram reações dermatológicas graves ou potencialmente letais,
incluindo casos fatais. Essas reações dermatológicas incluíram
casos de síndrome de Stevens- Johnson (SSJ), necrólise epidérmica
tóxica (NET) e síndrome de hipersensibilidade caracterizada por
erupções cutâneas (rash), sintomas constitucionais e
comprometimentos viscerais.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante as
primeiras 18 semanas de tratamento. Também devem ser minuciosamente
monitorados se apresentarem uma ocorrência isolada de erupção
cutânea.

Nevirapina (substância ativa) deve ser permanentemente
descontinuado em qualquer paciente que apresente erupções cutâneas
graves ou erupções cutâneas acompanhadas de sintomas
constitucionais (tais como febre, erupções vesiculares, lesões
bucais, conjuntivite, edema facial, dores musculares ou das
articulações, mal- estar geral) incluindo síndrome de
Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. Nevirapina
(substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado em
qualquer paciente que apresente reações de hipersensibilidade,
caracterizadas por erupções cutâneas associadas a sintomas
constitucionais e alterações viscerais tais como hepatite,
eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal ou sinais de outras
alterações viscerais.

Os pacientes devem ser avisados que erupções cutâneas constituem
a principal reação adversa ao Nevirapina (substância ativa). A fase
de introdução deve ser observada porque demonstrou diminuir a
frequência de erupções cutâneas. A maioria das erupções cutâneas
associadas ao Nevirapina (substância ativa) ocorre nas primeiras 6
semanas de tratamento; portanto, os pacientes devem ser monitorados
cuidadosamente em relação ao aparecimento de erupções cutâneas
durante esse período.

Os pacientes devem ser advertidos de que a dose não deve ser
aumentada para duas vezes ao dia se alguma erupção cutânea aparecer
durante a fase de introdução, até que as erupções cutâneas tenham
desaparecido. O tratamento com a dosagem de 200 mg/dia não deve
ultrapassar 28 dias, quando um regime antirretroviral alternativo
deve ser adotado.

Raros casos de rabdomiólise foram observados em pacientes com
reações de pele e/ou de fígado associados ao Nevirapina (substância
ativa).

O uso concomitante de prednisona (40 mg/dia nos 14 primeiros
dias de administração dNevirapina (substância ativa)) demonstrou
não diminuir a incidência de erupções cutâneas associadas ao
Nevirapina (substância ativa), podendo ser associada a um aumento
de erupções cutâneas durante as 6 primeiras semanas de tratamento
com Nevirapina (substância ativa).

Os fatores que propiciam o desenvolvimento de reações cutâneas
graves incluem o descumprimento do regime posológico inicial de 200
mg/dia durante o período de introdução. A longa demora em consultar
um médico após o aparecimento dos sintomas iniciais pode aumentar o
risco do desenvolvimento de reações cutâneas mais graves.
Aparentemente, mulheres sob terapia antirretroviral com ou sem
Nevirapina (substância ativa) apresentam maiores riscos de
desenvolverem reações cutâneas do que homens.

Atenção:

Qualquer paciente que apresente erupções cutâneas graves ou
erupções cutâneas acompanhadas de sintomas constitucionais tais
como febre, erupções vesiculares, lesões bucais, conjuntivite,
inchaço facial, dores musculares ou das articulações, ou mal-estar
geral, deve descontinuar o tratamento e procurar orientação médica
imediatamente. Não se deve readministrar Nevirapina (substância
ativa) nestes pacientes. Devem-se realizar testes de função
hepática nos pacientes com suspeita de erupções cutâneas associadas
ao Nevirapina (substância ativa).

Pacientes com elevações moderadas a graves de AST ou ALT
(maiores que 5 vezes o limite superior de referência) devem
descontinuar Nevirapina (substância ativa) permanentemente. Na
ocorrência de qualquer reação de hipersensibilidade, caracterizada
por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais tais
como febre, artralgia, mialgia, linfadenopatia e alterações
viscerais, tais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e
disfunção renal ou sinais de outras alterações viscerais, o
tratamento com nevirapina deve ser permanentemente descontinuado e
não deve ser reiniciado.

Reações hepáticas

Ocorreu hepatotoxicidade grave ou potencialmente letal,
incluindo hepatite fulminante fatal, em pacientes tratados com
Nevirapina (substância ativa). As primeiras 18 semanas de
tratamento são um período crítico que requer cuidadosa monitoração.
O risco de eventos hepáticos é maior nas primeiras 6 semanas de
tratamento. Contudo, o risco continua após esse período e a
monitoração deve continuar em intervalos frequentes durante o
tratamento. Os pacientes devem ser informados que as reações
hepáticas consistem na maior toxicidade dNevirapina (substância
ativa).

Pacientes com sinais ou sintomas de hepatite devem ser
aconselhados a descontinuar o tratamento com Nevirapina (substância
ativa) e buscar avaliação médica imediatamente, que deve incluir
testes de função hepática. Raros casos de rabdomiólise foram
observados em pacientes com reações de pele e/ou de fígado
associados com Nevirapina (substância ativa).

Relatou-se hepatotoxicidade grave, incluindo insuficiência
hepática com necessidade de transplante nos pacientes não
infectados com HIV e que receberam doses múltiplas dNevirapina
(substância ativa) na profilaxia pós- exposição, uma indicação não
aprovada e, portanto, enfaticamente desaconselhada.

O aumento nos níveis de AST ou ALT maiores que 2,5 vezes os
limites superiores de referência e/ou infecção concomitante de
hepatite crônica (B e/ou C) no início do tratamento antirretroviral
está associado a maior risco de eventos adversos hepáticos durante
os tratamentos antirretrovirais em geral, incluindo os regimes de
tratamento contendo Nevirapina (substância ativa).

Pacientes do sexo feminino virgens de tratamento e com contagens
maiores de células CD4+ no início do tratamento dNevirapina
(substância ativa) estão expostos a maior risco de eventos adversos
hepáticos.

Em uma revisão retrospectiva de pacientes e com RNA do HIV-1
plasmático detectável (50 ou mais cópias / ml) mulheres com
contagens de CD4+ gt; 250 células/mm apresentaram um risco 12 vezes
maior de eventos adversos hepáticos sintomáticos em comparação com
mulheres com contagens de CD4+ lt; 250 células/mm (11,0% vs. 0,9%).
Observou-se um maior risco em homens com carga viral plasmática
detectável e contagens de CD4+ gt; 400 células/mm (6,3% vs. 1,2%
para homens com contagens de CD4+ lt; 400 células/mm ). Este risco
aumentado de toxicidade baseado no limiar de contagem do CD4+ não
foi detectado em pacientes com carga viral plasmática indetectável
(ou seja, lt;50 cópias / ml).

Monitoração hepática

Relataram-se testes de funções hepáticas anormais durante o uso
dNevirapina (substância ativa), alguns tendo ocorrido nas primeiras
semanas de tratamento. Elevações assintomáticas de enzimas
hepáticas são relatadas frequentemente e não são necessariamente
uma contraindicação ao uso dNevirapina (substância ativa).
Elevações assintomáticas de gama-glutamil-transferase não são uma
contraindicação à continuação do tratamento.

Recomenda-se enfaticamente realizar testes de monitoração da
função hepática em intervalos frequentes, adequados às necessidades
clínicas do paciente, especialmente durante as primeiras 18 semanas
de tratamento. Os testes de monitoração clínica e laboratorial
devem ser mantidos durante o tratamento com Nevirapina (substância
ativa). Médicos e pacientes devem estar atentos aos primeiros
sinais ou sintomas de hepatite, como anorexia, náusea, icterícia,
bilirrubinúria, acolia fecal, hepatomegalia ou dor à palpação do
fígado. Os pacientes devem ser instruídos a procurar auxílio médico
se esses sintomas ocorrerem.

Com valores de AST e ALT maiores que 2,5 vezes o limite superior
de referência antes ou durante o tratamento, os testes hepáticos
deverão ser monitorados mais frequentemente durante as visitas
clínicas regulares. Nevirapina (substância ativa) não deve ser
administrado a pacientes previamente tratados que
apresentaram níveis de AST ou ALT maiores que 5 vezes o limite
superior de referência até que os níveis basais de AST ou ALT
se estabilizem em níveis menores que 5 vezes o limite superior de
referência.

Atenção:

Se os valores de AST e ALT atingirem níveis maiores que 5 vezes
o limite superior de referência durante o tratamento, a nevirapina
deve ser imediatamente interrompida. Se após a interrupção os
valores de AST e ALT retornarem para os valores basais e o paciente
não apresentar sinais clínicos ou sintomas de hepatite ou sintomas
constitucionais ou outros sintomas sugestivos de disfunção
orgânica, é possível reestabelecer Nevirapina (substância ativa),
conforme a necessidade clínica e avaliação caso a caso.

Neste caso, Nevirapina (substância ativa) deverá ser reiniciado
sob rigorosa vigilância clínica e laboratorial durante o regime de
introdução de 200 mg/dia por 14 dias seguidos por 400 mg/dia. Se as
anormalidades nas funções hepáticas reaparecerem, o tratamento com
Nevirapina (substância ativa) deve ser permanentemente
interrompido.

Se ocorrerem casos de hepatite clínica, caracterizados por
anorexia, náuseas, vômitos, icterícia e alterações laboratoriais
moderadas ou graves da função hepática (excluindo gama-glutamil-
transferase), o tratamento com Nevirapina (substância ativa) deve
ser permanentemente interrompido.

Nevirapina (substância ativa) não deve ser readministrado a
pacientes que precisarem descontinuar o tratamento permanentemente
devido à ocorrência de hepatite clínica causada por Nevirapina
(substância ativa).

Síndrome de Reconstituição Imune

Em pacientes infectados por HIV com imunodeficiência grave no
momento da instituição da terapia antirretroviral combinada, pode
ocorrer uma reação inflamatória a patógenos assintomáticos ou
oportunistas residuais e provocar problemas clínicos sérios ou
agravamento dos sintomas. Normalmente, estas reações têm sido
observadas dentro das primeiras semanas ou meses após o início da
terapia antirretroviral combinada.

Os principais exemplos são retinite por citomegalovírus,
infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por
Pneumocystis.

Distúrbios autoimunes (tais como a doença de Graves) também têm
sido relatados durante a a reconstituição imune; entretanto, o
tempo relatado para início é mais variável e esses eventos podem
ocorrer muitos meses após o início do tratamento. Quaisquer
sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento
instituído quando necessário.

Outras advertências

Relataram-se também os seguintes eventos quando se utilizou
Nevirapina (substância ativa) em combinação com outros agentes
antirretrovirais: pancreatite, neuropatia periférica e
trombocitopenia.

Esses eventos são usualmente associados aos outros agentes
antirretrovirais e espera-se que ocorram quando se utiliza
Nevirapina (substância ativa) em combinação com outros agentes;
contudo, é improvável que esses eventos sejam devidos ao tratamento
com nevirapina.

Pacientes sob tratamento com Nevirapina (substância ativa) ou
com outro agente antirretroviral podem continuar desenvolvendo
infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo HIV e
devem, portanto, permanecer sob rigorosa observação clínica de
médicos experientes no tratamento de pacientes com doenças
associadas ao HIV. O tratamento com Nevirapina (substância ativa)
não demonstrou reduzir o risco de transmissão horizontal de
HIV-1.

A monoterapia com Nevirapina (substância ativa) tem sido
associada ao desenvolvimento de resistência aos ITRNNS. Em mulheres
e crianças previamente tratadas com dose única de nevirapina para a
prevenção da transmissão materno-infantil do HIV-1, a eficácia
dNevirapina (substância ativa) como parte da terapia combinada
recebida para cuidado próprio, pode ser reduzida.

Métodos hormonais de prevenção de gravidez exceto DMPA não devem
ser utilizados isoladamente como métodos contraceptivos em mulheres
tratadas com Nevirapina (substância ativa). A nevirapina pode
diminuir os níveis plasmáticos desses medicamentos. Portanto, ao
usar a terapia hormonal na pós-menopausa durante a administração
dNevirapina (substância ativa), seu efeito terapêutico deve ser
monitorado.

Nevirapina (substância ativa) comprimidos contém 636 mg de
lactose por dose diária máxima recomendada. Pacientes portadores de
condições hereditárias raras de intolerância à galactose, como por
e.x. galactosemia, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de
glicose-galactose, não devem tomar Nevirapina (substância
ativa).

Nevirapina (substância ativa) suspensão contém 6 g de sacarose e
6,5 g de sorbitol por dose diária máxima recomendada. Pacientes
portadores de condições hereditárias raras de intolerância à
frutose, má absorção de glicose- galactose ou insuficiência de
sacarase-isomaltase, não devem tomar Nevirapina (substância
ativa).

Nevirapina (substância ativa) suspensão contém metilparabeno e
propilparabeno que podem causar reações alérgicas (possivelmente
tardias).

Atenção: Nevirapina (substância ativa)

suspensão contém Açúcar, portanto, deve ser usado com
cautela em portadores de Diabetes.

Uso concomitante com outras medicações

Não é recomendado a coadministração de efavirenz, rifampicina,
cetoconazol,delavirdina, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (em
combinação com cobicistate), e boceprevir com Nevirapina
(substância ativa).

A coadministração de fosamprenavir, saquinavir, atazanavir com
Nevirapina (substância ativa) também não é recomendado se não for
administrado juntamente com baixa dose de ritonavir.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar
máquinas

Não há estudos específicos sobre a habilidade de dirigir
veículos e operar máquinas.

No entanto, os pacientes devem ser advertidos de que eles podem
sentir efeitos indesejáveis como fadiga durante o tratamento com
Nevirapina (substância ativa).

Portanto, deve ser recomendado cuidado ao dirigir um automóvel
ou operar máquinas. Se os pacientes tiverem fadiga devem evitar
tarefas potencialmente perigosas como dirigir ou operar
máquinas.

Pacientes portadores de disfunção hepática

Nevirapina (substância ativa) é amplamente metabolizado pelo
fígado e os metabólitos da nevirapina são extensamente eliminados
pelos rins. Os resultados farmacocinéticos sugerem que se deve ter
cautela na administração dNevirapina (substância ativa) aos
pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh Classe
B).

Nevirapina (substância ativa)

não deve ser administrado em pacientes com disfunção
hepática grave (Child-Pugh Classe C).

Atenção: O uso incorreto causa resistência do víruis da
AIDS e falha no tratamento.

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Uma quantidade razoável de dados (584 casos de exposição no
primeiro trimestre e 1044 casos de exposição no segundo/terceiro
trimestres de gravidez, segundo o Antiretroviral Pregnancy
Registry – registro de casos de gravidez expostas ao uso de
antirretrovirais – até 31 de julho de 2007) referente a mulheres
grávidas não indica malformações ou toxicidade fetal/neonatal.
Deve-se considerar o uso dNevirapina (substância ativa) durante a
gravidez caso seja necessário.

Não se observaram efeitos teratogênicos nos estudos de
reprodução realizados em ratas e coelhas grávidas. Em ratas ocorreu
uma diminuição significativa no peso corpóreo do feto sob doses 50%
maiores que as doses clínicas de exposição sistêmica baseadas na
AUC recomendadas aos humanos.

Em ratos e coelhos, as doses máximas de não-observação de
efeitos na mãe e no feto foram aproximadamente equivalentes ou 50%
maiores, respectivamente, que as doses diárias clínicas de
exposição sistêmica recomendadas a humanos, com base na AUC.

Não há estudos adequados e bem controlados sobre o tratamento de
mulheres grávidas infectadas por HIV-1.

O Antiretroviral Pregnancy Registry dos EUA, que tem
supervisionado os resultados de gestações desde janeiro de 1989,
sugere que não há sinais aparentes de defeitos congênitos
relacionados a Nevirapina (substância ativa).

Enquanto a população deste Registro exposta e monitorada até o
momento não é suficiente para detectar um aumento no risco de
defeitos relativamente raros, para Nevirapina (substância ativa)
foi monitorado um número suficiente de casos de exposições no
primeiro trimestre para detectar um aumento de pelo menos 2 vezes
no risco de defeitos congênitos em geral. Estes achados devem
proporcionar alguma confiança no aconselhamento de pacientes.

Como a hepatotoxicidade é mais frequente em mulheres com
contagens de células CD4+ acima de 250 células/mm³ e com RNA do
HIV-1 plasmático detectável (50 ou mais cópias / ml), essas
condições devem ser levadas em consideração na decisão terapêutica.
As evidências que existem sobre a menor toxicidade observada em
mulheres que iniciam terapia com Nevirapina (substância ativa) com
uma carga viral indetectável (menor que 50 cópias / mL de
HIV-1 plasmático) e contagem de células CD4+ acima de 250
células/mm³ não podem ser aplicadas a gestantes, pois não há
representação significativa desta população nos estudos
disponíveis.

Na prevenção da transmissão materno-infantil do HIV-1,
Nevirapina (substância ativa) demonstrou ser seguro e eficaz quando
faz parte de um regime terapêutico no qual se administra uma dose
oral única de 200 mg às mães em trabalho de parto seguida por uma
dose única de 2 mg/kg ao recém-nascido, dentro de 72 horas após o
nascimento.

Embora a utilidade dNevirapina (substância ativa) na prevenção
da transmissão materno-infantil do HIV-1 tenha sido demonstrada em
mulheres que não estão em tratamento com outros antirretrovirais,
recomenda-se, quando possível, estender o tratamento à mãe antes do
parto em combinação com agentes antirretrovirais, para minimizar a
transmissão do HIV-1 ao recém-nascido.

Nevirapina (substância ativa) está classificado na
categoria B de risco na gravidez.

Nevirapina (substância ativa) não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactantes

Recomenda-se que mulheres infectadas com HIV não amamentem seus
filhos a fim de prevenir a transmissão pós-natal de HIV. Resultados
de dois estudos farmacocinéticos (ACTG 250 e HIVNET 006)
demonstraram que Nevirapina (substância ativa) atravessa facilmente
a placenta e é encontrado no leite materno.

No estudo ACTG 250, amostras de leite materno coletadas em 3 de
um total de 10 mulheres grávidas infectadas com HIV-1 que receberam
uma dose oral única de 100 ou 200 mg dNevirapina (substância ativa)
(em média 5,8 horas antes do parto), demonstraram uma proporção
entre concentração média dNevirapina (substância ativa) no leite
materno e no soro materno de 76% (54 a 104%).

Os resultados dos estudos HIVNET 006 (n=20), após uma dose oral
única de 200 mg dNevirapina (substância ativa), indicaram uma
proporção média entre concentração no leite materno e a plasmática
de 60,5% (25 a 122%).

Em concordância com a recomendação de que mães infectadas por
HIV não devem amamentar seus filhos, para evitar o risco de
transmissão de HIV pós-natal, as mães devem interromper a
amamentação se estiverem tomando Nevirapina (substância ativa).

Em estudos de toxicologia reprodutiva foi observada evidência de
comprometimento da fertilidade em ratas em doses que permitem a
exposição sistêmica, tendo como base a AUC, aproximadamente
equivalente ao que é fornecido com a dose clínica recomendada
dNevirapina (substância ativa).

Não há dados disponíveis sobre a fertilidade humana.

Reações Adversas do Nevirapina – Lifal

Pacientes adultos

A experiência pós-comercialização demonstrou que as reações
adversas mais graves são: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise
epidérmica tóxica, hepatite grave/falência hepática e síndrome de
hipersensibilidade, caracterizada por erupções cutâneas associadas
a sintomas constitucionais como febre, artralgia, mialgia e
linfadenopatia complementados com alterações viscerais como
hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal. As
primeiras 18 semanas de tratamento consistem num período crítico
que requerem cuidadosa monitoração.

Pele e tecidos subcutâneos

A toxicidade clínica mais comum de Nevirapina (substância ativa)
é a erupção cutânea.

Reações cutâneas graves ou potencialmente letais ocorrem com uma
frequência de 2 % (veja tabela 1).

Essas reações incluem síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e mais
raramente, necrólise epidérmica tóxica (NET), que podem ocorrer
quase que exclusivamente nas primeiras 6 semanas de tratamento. Com
base num denominador de 2861 pacientes de estudos clínicos tratados
com este medicamento comprimidos, a incidência total de SSJ foi de
0,3% (9/2861).

As erupções cutâneas ocorrem isoladas ou num contexto de uma
síndrome de hipersensibilidade caracterizada por erupções cutâneas
associadas a sintomas constitucionais tais como febre, artralgia,
mialgia e linfadenopatia acompanhados de comprometimentos
viscerais, tais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e
disfunção renal. Relataram-se casos fatais de síndrome de
Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de
hipersensibilidade.

Tabela 1: Risco de erupção cutânea (%) em estudos
clínicos controlados com placebo^1,2 realizados em
adultos durante 52 semanas de tratamento³ – sem
considerar a causalidade

.

As erupções cutâneas são normalmente leves a moderadas
classificadas como erupções cutâneas eritematosas maculopapulares
com ou sem prurido, localizadas no tronco, face e
extremidades. 

Relataram-se reações alérgicas (incluindo anafilaxia, angioedema
e urticária). A maioria das erupções cutâneas de qualquer gravidade
ocorrem dentro das primeiras 6 semanas de tratamento.

Hepatobiliar

As anormalidades mais frequentemente observadas em testes
laboratoriais foram elevação nos testes de função hepática,
incluindo alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase,
gama-glutamil- transferase, bilirrubina total e fosfatase
alcalina.

Elevações assintomáticas nos níveis de gama-glutamil-transferase
são as mais frequentes. Relataram-se casos de icterícia. Em estudos
clínicos, há relatos de casos de pacientes tratados com este
medicamento que apresentaram hepatite, hepatotoxicidade grave e
potencialmente letal, ocorrendo inclusive casos de hepatite fatal
fulminante.

Nos estudos clínicos deste medicamento comprimidos, o risco de
eventos hepáticos clínicos em um ano foi aproximadamente duas vezes
maior em relação ao placebo.

Níveis elevados de aspartato aminotransferase e alanina
aminotransferase e/ou soropositividade para hepatite B e/ou C foram
associados ao maior risco de eventos adversos hepáticos tanto para
o grupo do este medicamento quanto para o grupo controle. O risco
de eventos hepáticos em 1 ano de tratamento deste medicamento foi
menor que 2% entre os pacientes negativos para hepatite B e/ou
C.

A hepatite clínica pode ocorrer isolada ou associada a erupções
cutâneas e/ou sintomas constitucionais adicionais.

Pacientes pediátricos

A segurança foi avaliada em 361 pacientes pediátricos infectados
por HIV-1, com idades entre 3 dias e 19 anos. A maioria desses
pacientes recebeu este medicamento em associação com ZDV ou ddI ou
com ZDV+ddI, em dois estudos. Num estudo aberto, 37 pacientes foram
acompanhados por um período médio de 33,9 meses (faixa: 6,8 meses a
5,3 anos, incluindo um acompanhamento de longa duração).

Num estudo clínico duplo-cego controlado com placebo, 305
pacientes com idade média de 7 anos (faixa: 10 meses a 19 anos)
receberam um tratamento combinado com este medicamento por no
mínimo 48 semanas. O tratamento consistiu de doses de 120
mg/m²/dia por 2 semanas e depois prosseguiu com 120
mg/m² duas vezes ao dia.

Os eventos adversos associados ao tratamento com este
medicamento mais frequentemente relatados foram similares aos
eventos observados nos adultos, com exceção de granulocitopenia,
que foi mais observada em crianças. Dois pacientes desses estudos
tratados com este medicamento desenvolveram a síndrome de
Stevens-Johnson (SSJ) ou síndrome de transição entre SSJ e
necrólise epidérmica tóxica (NET). Ambos os pacientes
recuperaram-se após a interrupção do tratamento com este
medicamento.

Em pesquisa pós-comercialização, a anemia foi mais usualmente
observada em crianças.

Prevenção da transmissão vertical

A segurança deste medicamento administrado em dose única de 200
mg (duas doses em um estudo) em mulheres grávidas infectadas com
HIV durante o trabalho de parto, e uma dose única de 2 mg/kg (6 mg
em um estudo) deste medicamento suspensão administrado ao
recém-nascido nas primeiras 72 horas de vida, foi avaliada em mais
de 950 mães/recém-nascidos em estudos clínicos controlados e
randomizados.

Os recém-nascidos foram acompanhados da 6a semana até o 18o mês
após a administração da dose única deste medicamento. Observou-se
baixa incidência de eventos adversos e de modo similar para este
medicamento e para o grupo controle. Não se observaram erupção
cutânea grave ou eventos hepáticos relacionados ao este
medicamento, tanto na mãe quanto no recém-nascido.

Em resumo, a lista das reações adversas que podem
ocorrer durante o tratamento com este medicamento inclui, por ordem
de frequência

Reação muito comum (gt; 1/10):

Erupção cutânea (rash).

Reação comum (gt; 1/100 e lt; 1/10):

Granulocitopenia, hipersensibilidade (incluindo anafilaxia,
angioedema, urticária), cefaleia, náusea, vômitos, dor abdominal,
diarreia, hepatite (incluindo hepatotoxicidade grave e
potencialmente fatal), fadiga, febre, exames de função hepática
anormais (elevação de: alanina aminotransferase, transaminases,
aspartato aminotransferase, gama-glutamil transferase, enzimas
hepáticas, hipertransaminasemia).

Reação incomum (gt; 1/1.000 e lt; 1/100):

Anemia, reação anafilática, icterícia, síndrome de Stevens-
Johnson/ necrólise epidérmica tóxica (que pode ser fatal),
urticária, edema angioneurótico, mialgia, artralgia, redução do
fósforo no sangue, elevação da pressão arterial.

Reação rara (gt; 1/10.000 e lt; 1.000):

Erupção cutânea relacionada ao medicamento com eosinofilia e
sintomas sistêmicos. hepatite fulminante (que pode ser fatal).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária- NOTIVISA ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Nevirapina –
Lifal

Os dados a seguir foram gerados com o uso de Nevirapina
(substância ativa) comprimidos e é esperado que se apliquem à
suspensão, também.

A absorção de Nevirapina (substância ativa) não é afetada por
alimentos, antiácidos e medicamentos formulados com agentes
tamponantes alcalinos (por ex. didanosina).

Demonstrou-se que Nevirapina (substância ativa) é um indutor das
enzimas metabólicas do citocromo hepático P450 (CYP3A, CYP2B) e
pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas de outras
drogas amplamente metabolizadas pelas CYP3A ou CYP2B administradas
concomitantemente. Dessa maneira, se um paciente estiver
estabilizado num regime posológico para uma droga metabolizada por
CYP3A ou CYP2B e inicia o tratamento com Nevirapina (substância
ativa), pode haver necessidade de ajustes de dose.

A maioria dos dados de interação é apresentada como alterações
percentuais (média geométrica) com intervalo de previsão de 95% (IP
95%).

^§ = C_min abaixo do nível de detecção do
teor.
^↑ = aumento; ↓ = diminuição; ↔ = sem efeito.
^a Dados apresentados como média geométrica com intervalo
de previsão de 90% (IP 90%).

Outras informações

Em estudos in vitro utilizando microssomos de fígado
humano, a formação de metabólitos hidroxilados de nevirapina não
foi afetada pela presença de dapsona, rifabutina, rifampicina e
trimetoprima/sulfametoxazol. O cetoconazol e a eritromicina
inibiram significativamente a formação de metabólitos hidroxilados
de nevirapina. Os estudos clínicos ainda não foram realizados.

Ação da Substância Nevirapina – Lifal

Resultados da Eficácia

Documentou-se em um estudo clínico uma resposta durável por no
mínimo 1 ano para o tratamento com a associação tripla de
nevirapina, zidovudina e didanosina, comparada com zidovudina +
didanosina ou nevirapina + zidovudina (plt;0,001), em 151 pacientes
infectados por HIV-1 virgens de tratamento, com contagem de células
CD4 de 200-600 células/mm³ (média 376
células/mm³) e uma concentração basal média de RNA do
HIV-1 de 4,41 log₁₀ cópias/ml (25.704 cópias/ml).

Um outro estudo clínico comparou o tratamento constituído pela
associação deste medicamento + AZT + ddI com a associação de AZT +
ddI em 398 pacientes infectados por HIV-1 com contagem de células
CD4+ ≤ 350 células/mm³ (média de 153
células/mm³), com concentração plasmática inicial média
de RNA viral de 4,59 log₁₀ cópias/ml (38.905 cópias/ml),
que haviam recebido no mínimo 6 meses de tratamento prévio com
inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos (média 115
semanas). Na 48^a semana de tratamento observou-se um
benefício significativo do tratamento constituído pela associação
tripla contendo este medicamento em relação à associação
medicamentosa dupla, evidenciado na contagem de células CD4, em %
CD4, em microcultura quantitativa de PBMC e em DNA viral plasmático
(p=0,001).

Observaram-se respostas favoráveis ao tratamento composto pela
associação tripla contendo este medicamento em todos os níveis
de contagem de CD4.

Um outro estudo clínico controlado com placebo comparou o
tratamento com este medicamento + AZT + ddI com AZT + ddI. Esse
mesmo estudo avaliou o tratamento com AZT + ddC e AZT alternado
mensalmente com ddI. O estudo foi realizado em 1.298 pacientes
infectados pelo HIV-1 (idade média 37 anos, 51% caucasianos, 87% do
sexo masculino) com contagem de células CD4+ ≤ 50
células/mm³ (média de 25 células/mm³). 84%
dos pacientes haviam recebido tratamento prévio com inibidores da
transcriptase reversa de nucleosídeos (média de 15 meses).

As doses dos tratamentos foram de 200 mg deste medicamento uma
vez ao dia por 2 semanas, seguidos por 200 mg duas vezes ao dia, ou
placebo; 200 mg de AZT três vezes ao dia; 0,75 mg de ddC três vezes
ao dia; 200 mg de ddI duas vezes ao dia (ou 125 mg duas vezes ao
dia para pacientes pesando menos de 60 kg).

O tempo médio de progressão da doença ou morte relacionados ao
HIV foi significativamente maior no grupo que recebeu o tratamento
deste medicamento + AZT + ddI do que no grupo AZT + ddI (82 semanas
contra 62 semanas) (p=0,002). Durante o estudo, a taxa de
mortalidade foi similar nos dois grupos. Os tempos médios de
progressão da doença ou morte relacionados ao HIV foram menores
para os grupos que receberam AZT + ddC (53 semanas) ou AZT e ddI
alternadamente (57 semanas).

Avaliação da eficácia clínica na prevenção de
transmissão materno-infantil

O estudo clínico HIVNET 012 comparou a prevenção da transmissão
vertical da infecção do HIV-1 de 618 mulheres grávidas para seus
recém-nascidos utilizando este medicamento ou AZT.

As mães receberam 200 mg de nevirapina via oral no início do
trabalho de parto e os recém-nascidos receberam 2 mg/kg dentro de
72 horas após o nascimento, ou administrou-se zidovudina via oral
para a mãe, 600 mg no início do trabalho de parto e 300 mg a cada 3
horas até o parto e administraram-se 4 mg/kg via oral duas vezes ao
dia aos recém-nascidos durante 7 dias após o nascimento. Nenhum
outro medicamento antirretroviral foi administrado.

As mães avaliadas nesse estudo possuíam idade média de 24 anos,
contagem média de 448 células CD4/mcl e média dos níveis
plasmáticos de RNA de HIV-1 igual a 26.943 cópias/ml. 98,8% das
crianças foram amamentadas e 95,6% ainda estavam sendo amamentadas
nas 14^a a 16^a semanas.

O parâmetro primário de infecção por HIV baseou-se no teste PCR
HIV RNA, confirmado por um segundo teste de RNA de HIV ou por
cultura de HIV. A Tabela 1 apresenta as taxas de infecção
confirmada por PCR e a Tabela 2 apresenta as taxas de infecção ou
morte. A nevirapina reduziu praticamente à metade o risco de
transmissão do HIV-1 durante as primeiras 14 a 16 semanas de vida
na população sob aleitamento materno.

Tabela 1: Taxas cumulativas de infecção pelo HIV-1 por
período pós-parto

Tabela 2: Taxas cumulativas de infecção por HIV-1 ou
morte por período pós-parto

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A nevirapina é um inibidor não-nucleosídeo da transcriptase
reversa (ITRNNS ) do vírus HIV-1. A nevirapina liga-se diretamente
à transcriptase reversa e bloqueia as atividades da DNA-polimerase
RNA e DNA-dependente, causando a ruptura do sítio catalítico da
enzima. A atividade inibitória da nevirapina não é competitiva em
relação ao molde ou aos nucleosídeos trifosfatos. A transcriptase
reversa do vírus HIV-2 e as DNA-polimerases eucarióticas (como as
DNA-polimerases humanas alfa, beta, gama, ou delta) não são
inibidas pela nevirapina.

Em estudos clínicos, associou-se este medicamento com aumento do
colesterol-HDL e melhora geral na proporção de colesterol-HDL, o
que na população geral poderia ser associado a um menor risco
cardiovascular. Entretanto, na ausência de estudos específicos com
este medicamento a respeito da modificação do risco cardiovascular
em pacientes com infecção por HIV, se desconhece o impacto clínico
destes achados. A seleção de uma medicação antirretroviral deve ser
primariamente guiada pela sua eficácia antiviral.

Suscetibilidade do HIV in vitro

A atividade antiviral da nevirapina in vitro tem sido
determinada em várias linhagens de células incluindo células
mononucleares de sangue periférico, macrófagos derivados de
monócitos e linhagem de linfoblastos. Em estudos recentes usando
linfócitos sanguíneos de cordão umbilical humano e 293células de
rim de embrião humano, os valores de CI50 (concentrações
inibitórias de 50%) variaram de 14 a 302 nM contra isolados
clínicos e laboratoriais de HIV-1.

A nevirapina demonstrou atividade antiviral in vitro
contra isolados do grupo M HIV-1 de subtipos A, B, C, D, F, G e H e
formas recombinantes circulantes (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG e
CRF12_BF (valor mediano de CI50 de 63 nM). A nevirapina não teve
atividade antiviral in vitro contra isolados do grupo O HIV-1 e
HIV-2.

Em combinação com efavirenz a nevirapina demonstrou uma forte
atividade antagonista anti-HIV-1 in vitro e foi aditiva à
atividade antagonista com o inibidor de protease ritonavir ou o
inibidor de fusão enfuvirtide. A nevirapina demonstrou aditiva
atividade sinérgica anti-HIV-1 em combinação com os inibidores de
protease amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir,
saquinavir e tipranavir; e com os inibidores nucleosídeos da
transcriptase reversa (INTRs) abacavir, didanosina, emtricitabina,
lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina. A atividade anti-HIV
da nevirapina foi antagonizada pela droga anti-HBV adefovir e pela
droga anti-HCV ribavirina in vitro.

Resistência

Testes in vitro demonstraram o crescimento de cepas de
HIV com susceptibilidade reduzida (100 a 250 vezes) à nevirapina.
Análises genotípicas demonstraram mutações no gene HIV-1 RT Y181C
e/ou V106A dependendo da cepa de vírus e da linhagem celular
utilizada. Em testes in vitro, o tempo
de aparecimento de resistência à nevirapina não se alterou
quando se administrou a nevirapina em associação com vários outros
ITRNNS.

Alterações genotípicas e fenotípicas em cepas isoladas de HIV-1
de pacientes tratados com este medicamento comprimidos (n=24) ou
este medicamento comprimidos + ZDV (n=14) foram avaliadas em
estudos de fase I/II por períodos de 1 a ≥ 12 semanas. Após
uma semana de monoterapia deste medicamento, as cepas isoladas de
3/3 dos pacientes apresentaram diminuição da susceptibilidade à
nevirapina in vitro.

Detectou-se em alguns pacientes uma ou mais mutações na
transcriptase reversa nas posições dos aminoácidos 103, 106, 108,
181, 188 e 190 em menos de 2 semanas após o início do
tratamento.

Na 8a semana de monoterapia com este medicamento, 100% dos
pacientes testados (n=24) apresentaram cepas com a susceptibilidade
in vitro à nevirapina diminuída em mais de 100 vezes, em
comparação com as cepas iniciais, e apresentaram uma ou mais
mutações na transcriptase reversa associadas à resistência à
nevirapina. 19 de 24 pacientes (80%) apresentaram isolados com
mutação na posição 181 independentemente da dose.

A análise genotípica de isolados de pacientes virgens em terapia
antirretroviral com rebote virológico (n=71) recebendo nevirapina
uma vez ao dia (n=25) ou duas vezes ao dia (n=46), em combinação
com lamivudina e estavudina (estudo 2NN) por 48 semanas, demonstrou
que os isolados de 8/25 e 23/46 pacientes, respectivamente,
continham uma ou mais das seguintes mutações associadas à
resistência ITRNNS: Y18C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I,
Y188C/L, A98G, F227L e M230L.

Resistência em Prevenção de Transmissão Materno-Infantil
de HIV

Detectou-se mutações relacionadas à resistência à nevirapina em
6-8 semanas administrando-se doses únicas em 21 das 111 (19%)
mulheres testadas. K103N foi a mutação de resistência à nevirapina
mais frequentemente observada (57%) nessas mulheres, seguida pela
combinação de K103N e Y181C (19%). Não se detectou mutações de
resistência à nevirapina em nenhuma das mulheres (n=11) nas quais
se detectou mutações na 6a a 8a semanas, e que foram submetidas a
novos testes no período de 12 a 24 meses após o parto.

Observou-se resistência à nevirapina em 11 dos 24 (46%)
recém-nascidos infectados, sendo que a mutação Y181C foi a mais
comumente detectada. Não se detectou mutações de resistência à
nevirapina em nenhum dos recém-nascidos (n=7) em que se detectou
mutações no período de 6 a 8 semanas, e que foram submetidos a
novos testes com 12 meses de idade.

Em um estudo, mulheres que haviam recebido uma dose única deste
medicamento comprimidos para prevenção da transmissão
materno-infantil, e que foram tratadas com este medicamento
comprimidos combinado com outros fármacos antirretrovirais para
cuidado de sua própria saúde, 29 das 123, ou 24%, apresentaram
falha virológica, e cinco (38%) de 13 mulheres com HIV-1 e
resistência de base detectada à este medicamento apresentaram falha
virológica.

A partir de um estudo em que crianças de mães infectadas
receberam tanto placebo quanto dose única de nevirapina, 30
crianças infectadas pelo HIV, das quais 15 receberam placebo e 15
receberam nevirapina, foram posteriormente tratadas com nevirapina
combinada com outros medicamentos antirretrovirais. Após 6 meses de
tratamento de nevirapina combinada com outros medicamentos
antirretrovirais, ocorreu falha virológica mais significativa em
crianças que tinham recebido anteriormente uma dose única de
nevirapina (10 de 15) do que em crianças que receberam
anteriormente placebo (1 de 15).

A combinação de outros antirretrovirais com uma dose única de
nevirapina atenua o aparecimento de resistência à nevirapina.

Resistência cruzada

Observou-se in vitro um rápido aparecimento de cepas de
HIV com resistência cruzada aos ITRNNS.

Os dados sobre resistência cruzada entre a nevirapina (ITRNNS )
e os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos
são muito limitados. Em quatro pacientes, os isolados resistentes à
ZDV testados in vitro mantiveram a susceptibilidade à
nevirapina e em seis pacientes os isolados resistentes à nevirapina
foram susceptíveis ao ZDV e ao ddI. A resistência cruzada entre a
nevirapina e os inibidores da protease do vírus HIV é improvável
porque as enzimas-alvo envolvidas são diferentes.

A resistência cruzada para delavirdina e efavirenz é esperada
após falha virológica com nevirapina. Dependendo dos resultados dos
testes de resistência, um regime contendo etravirina pode ser
utilizado posteriormente.

A nevirapina não deve ser usada como um agente único para tratar
o HIV ou adicionada como um agente único a um regime ineficaz. Como
ocorre com todos os outros inibidores não-nucleosídeos de
transcriptase reversa, vírus resistentes desenvolvem-se rapidamente
quando a nevirapina é administrada como monoterapia. A escolha
dos novos agentes antirretrovirais a serem usados concomitantemente
à nevirapina deve levar em consideração o potencial para
resistência cruzada.

Na descontinuação de um regime antirretroviral contendo
nevirapina, deve-se considerar a meia-vida longa da
nevirapina; se antirretrovirais com meias-vidas menores que a da
nevirapina forem descontinuados simultaneamente, as baixas
concentrações plasmáticas da nevirapina sozinha podem persistir por
uma semana ou mais e posteriormente pode ocorrer resistência do
vírus.

Farmacocinética em pacientes adultos

A nevirapina é rapidamente absorvida (gt;90%) após administração
oral em voluntários sadios e em adultos infectados com HIV-1. A
biodisponibilidade absoluta em 12 adultos saudáveis após
administração de uma dose única de um comprimido de 50 mg foi de 93
– 9% (média – desvio padrão) e 91 – 8% após administração de uma
solução oral. Os picos de concentração plasmática de nevirapina, de
2 – 0,4 mcg/ml (7,5 mcM) foram atingidos 4 horas após a
administração de uma dose única de 200 mg.

Após múltiplas doses, o pico de concentração de nevirapina
parece aumentar de forma linear na faixa de dose situada entre 200
e 400 mg/dia. O estado de equilíbrio com concentrações de
nevirapina de 4,5 – 1,9 mcg/ml (17 – 7 mcM), (n=242) foi atingido
com 400 mg/dia.

A nevirapina é altamente lipofílica e é essencialmente
não-ionizável em pH fisiológico. Após administração intravenosa em
adultos saudáveis, o volume de distribuição aparente (Vdss) de
nevirapina foi de 1,21 – 0,09 L/kg, sugerindo que a nevirapina se
distribui amplamente em humanos.

A nevirapina atravessa a placenta rapidamente e é encontrada no
leite materno. Na faixa de concentração plasmática de 1 a 10 mcg/ml
de nevirapina, cerca de 60% liga-se às proteínas plasmáticas. As
concentrações de nevirapina no líquido cérebro-espinhal humano
(n=6) foram de 45% (- 5%) das concentrações plasmáticas. Esta
proporção é aproximadamente igual à fração não-ligada às proteínas
plasmáticas.

Estudos in vivo em humanos e in vitro com
microssomos de fígado humano demonstraram que a nevirapina é
extensamente biotransformada em vários metabólitos hidroxilados por
meio de metabolismo oxidativo via citocromo P450. Estudos in
vitro com microssomos de fígado humano sugerem que o
metabolismo oxidativo da nevirapina seja mediado primariamente
pelas isoenzimas da família CYP3A do citocromo P450, embora outras
isoenzimas também possam ter uma função secundária. Num estudo de
equilíbrio de massa/excreção, oito homens saudáveis tiveram suas
concentrações séricas dosadas no estado de equilíbrio após
administração de duas doses diárias de 200 mg de nevirapina
seguidas pela administração de uma dose única de 50 mg de
nevirapina marcada com 14C.

Aproximadamente 91,4 – 10,5% da dose marcada foi recuperada,
sendo 81,3 – 11,1% com a urina, representando a via de excreção
primária, se comparado com as fezes- 10,1 – 1,5% . Mais de 80% da
radioatividade na urina foi detectada em conjugados de metabólitos
hidroxilados de glucuronida. Portanto, o metabolismo via citocromo
P450, a conjugação com glucuronida e a excreção urinária de
metabólitos glucuronidados representam a via primária de
biotransformação e eliminação da nevirapina em humanos. Somente uma
pequena fração (lt;5%) da radioatividade na urina (representando
lt;3% da dose total) foi detectada do composto não- metabolizado;
portanto, a excreção renal contribui muito pouco na eliminação do
composto não- metabolizado.

Demonstrou-se que a nevirapina é um indutor das enzimas
metabólicas hepáticas do citocromo P450. A farmacocinética de
auto-indução foi caracterizada por um aumento aproximado de 1,5 a 2
vezes no clearance (depuração) aparente de nevirapina oral,
comparando-se a administração de uma dose única com a administração
de 200 a 400 mg/dia por duas a quatro semanas. A auto-indução
também promove uma diminuição correspondente na fase terminal da
meia-vida plasmática da nevirapina, de aproximadamente 45 horas
(dose única) para aproximadamente 25 a 30 horas após a
administração de doses múltiplas de 200 a 400 mg/dia.

Mulheres grávidas

A meia-vida deste medicamento em mulheres infectadas por HIV-1
em trabalho de parto, após uma dose oral única de 200 mg é
prolongada (60-70 horas); a depuração oral é altamente variável
(2,1  1,5 l/h), compatível com o estresse fisiológico do parto.
Esses resultados foram encontrados nos estudos PACTG 250 (n=17) e
HIVNET 006 (n=21). A nevirapina atravessa rapidamente a placenta,
de modo que a administração de dose de 200 mg resultou em
concentrações superiores a 100 ng/ml no cordão e a proporção entre
o sangue do cordão e sangue materno foi de 0,84  0,19 (n=36;
variação de 0,37 a 1,22).

Gênero

No estudo multinacional 2NN, um sub-estudo farmacocinético
populacional de 1077 pacientes foi desenvolvido e incluiu 391
mulheres. As mulheres apresentaram uma depuração de nevirapina
13,8% menor do que o apresentado pelos homens. Esta diferença
não é considerada clinicamente relevante.

O efeito do gênero não pode ser explicado pelo tamanho do
corpo uma vez que nem o peso corporal nem o índice de Massa
Corpórea (IMC) tiveram influência na depuração de nevirapina.

A farmacocinética da nevirapina em adultos infectados por HIV-1
aparentemente não se altera com a idade (faixa de 18 a 68 anos) ou
a raça. Esta informação é baseada na avaliação dos dados acumulados
a partir de vários estudos clínicos.

Disfunção renal

A farmacocinética de uma dose única deste medicamento
comprimidos foi avaliada em 23 indivíduos portadores de
insuficiência renal leve (50 ml/min – clearance de creatinina – 80
ml/min), moderada (30 ml/min – clearance de creatinina – 50 ml/min)
ou grave (clearance de creatinina – 30 ml/min) ou insuficiência
renal terminal ou dialítica e em 8 indivíduos portadores de função
renal normal (clearance de creatinina – 80 ml/min). A
deficiência renal (leve, moderada e grave) não promoveu nenhuma
alteração significativa na farmacocinética de nevirapina.

Entretanto, indivíduos portadores de doença renal terminal
dialítica apresentaram uma redução de 43,5% na AUC deste
medicamento durante o período de exposição de uma semana. Houve
também acúmulo de hidroximetabólitos de nevirapina no plasma.

Esses resultados sugerem que a suplementação com uma dose
adicional de 200 mg deste medicamento comprimidos após cada diálise
compensaria os efeitos da diálise na depuração de nevirapina. Por
outro lado, pacientes com depuração de creatinina 20 ml/min não
necessitam de ajustes na dose deste medicamento.

Lesão hepática

Foi conduzido um estudo no estado de equilíbrio
comparando 46 pacientes com fibrose hepática:

Os pacientes estudados receberam terapia antirretroviral
contendo este medicamento comprimidos 200 mg duas vezes ao dia por
no mínimo, 6 semanas antes da amostragem farmacocinética, com uma
terapia de duração mediana de 3,4 anos.

Neste estudo, a disposição farmacocinética de doses múltiplas de
nevirapina e os 5 metabólitos oxidativos não foram alterados.
Entretanto, aproximadamente 15% destes pacientes com fibrose
hepática tiveram concentrações-vale de nevirapina acima de 9000
ng/ml (2 vezes a média usual de concetração-vale). Pacientes com
lesão hepática devem ser cuidadosamente monitorados devido à
evidência da toxicidade induzida pela droga.

Em um estudo farmacocinético de dose única deste medicamento
comprimidos 200 mg em pacientes HIV- negativos com lesão hepática
leve a moderada (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), foi
observado aumento significativo na AUC de nevirapina em um paciente
Child-Pugh B com ascite sugerindo que pacientes com piora da função
hepática e ascite podem estar sob risco de acúmulo de nevirapina na
circulação.

Devido à nevirapina induzir seu próprio metabolismo com doses
múltiplas, este estudo de dose única pode não refletir o impacto da
lesão hepática na farmacocinética de doses múltiplas.

Farmacocinética em pacientes pediátricos

Dados referentes à farmacocinética da nevirapina foram obtidos a
partir de duas fontes principais: um estudo clínico pediátrico de
48 semanas na África do Sul envolvendo 123 pacientes HIV-1
positivos e virgens de tratamento antirretroviral com idade de 3
meses a 16 anos; e uma análise consolidada de 5 protocolos do PACTG
(Paediatric AIDS Clinical Trials Group), compreendendo 495
pacientes com idade de 14 dias a 19 anos.

Os resultados da análise de 48 semanas do estudo Sul-africano
confirmaram que os grupos que receberam doses de 4/7 mg/kg e 150
mg/m² de nevirapina foram bem tolerados e eficazes nos
pacientes pediátricos virgens de tratamento antirretroviral. Uma
acentuada melhora no percentual de células CD4 + foi observada na
semana 48 nos dois grupos. Além disto, as duas formas de dosagem
foram eficazes na redução da carga viral. Neste estudo de 48
semanas nenhum achado inesperado de segurança foi observado em
qualquer um dos dois grupos de dose.

Dados farmacocinéticos de 33 pacientes (idade entre 0,77 a 13,7
anos) no grupo de amostragem intensiva demonstraram que após a
administração oral, a depuração de nevirapina aumentou com o
aumento da idade de maneira consistente com o aumento da área
de superfície corporal.

A dose de nevirapina de 150 mg/m² duas vezes ao dia
(após a administração da dose de introdução gradual de 150
mg/m² uma vez ao dia por 2 semanas) produziu média
geométrica ou vales médios de concentrações de nevirapina entre 4-6
μg/ml (conforme focado baseado nos dados de adultos). Além disto,
as concentrações-vale de nevirapina observadas foram comparáveis
nos dois métodos.

A análise consolidada dos protocolos PACTG 245, 356, 366, 377 e
403 permitiu a avaliação de pacientes pediátricos com menos de 3
meses de idade (n=17) incluídos nestes estudos. As concentrações
plasmáticas de nevirapina encontradas estiveram dentro da faixa
observada em adultos e no restante da população pediátrica, mas
foram mais variáveis particularmente naqueles pacientes do segundo
mês de idade.

Recém-nascidos

A meia-vida média de nevirapina nos recém-nascidos que receberam
uma dose oral de 2 mg/kg deste medicamento suspensão no período de
72 horas após o nascimento, cuja mãe infectada com HIV-1 recebeu
uma dose única de 200 mg durante o trabalho de parto, foi de 47
horas (n=36). Os níveis plasmáticos foram mantidos acima de 100
ng/ml durante a primeira semana de vida nos estudos PACTG 250
(n=17) e HIVNET 006 (n=19).

Nevirapina-Lifal, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.