MabThera

MabThera pode ser usado sozinho (monoterapia) ou associado a
outros quimioterápicos ou outros medicamentos.

Como o MabThera funciona?

MabThera contém o ingrediente ativo rituximabe, um anticorpo
produzido fora do corpo e que se liga a receptores nos linfócitos
B, levando à destruição dessas células.

O crescimento anormal de linfócitos B é responsável por doenças
neoplásicas como linfoma (tumor do tecido linfático) e leucemia, ou
autoimunes, como artrite reumatoide (AR – doença crônica que agride
principalmente as juntas, levando a deformidades e incapacidade
física) e algumas vasculites como Granulomatose com poliangiite
(granulomatose de Wegener) e Poliangiite microscópica (PAM).

O tempo médio para saber se MabThera está sendo eficaz depende
do tratamento prescrito pelo médico, das características do seu
organismo e da doença.

Contraindicação do MabThera

Não use MabThera se você teve reação alérgica grave a esse
medicamento, a algum componente do produto ou a qualquer proteína
de origem de roedor.

Reações alérgicas graves costumam ser placas avermelhadas na
pele e sensação intensa de coceira e inchaço no rosto, lábios, boca
ou garganta que causa dificuldade de engolir ou respirar.

Como usar o MabThera

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Pré-medicação, consistindo de analgésico/antipirético (por
exemplo, paracetamol), anti-histamínico (por exemplo,
difenidramina) e glicocorticóide deverá ser sempre administrada
antes de cada infusão de MabThera.

A solução de MabThera deverá ser diluída em soro e será
administrada lentamente na circulação sanguínea, por agulha ou
cateter colocado em uma veia. Esse tipo de aplicação é conhecido
como intravenosa e deverá ser realizada por um profissional da
saúde treinado e habilitado.

Posologia do MabThera

O médico prescreverá a dose e o esquema de tratamento que julgar
mais adequados para você.

A dose será calculada de acordo com o seu peso e sua altura
(superfície corpórea) se a indicação for linfoma ou leucemia
linfóide crônica, ou será administrado em duas doses fixas de 1.000
mg cada, com intervalo de 15 dias entre as doses, se a indicação
for artrite reumatóide.

A duração do tratamento com MabThera será estabelecida pelo
médico, dependendo da doença, do seu organismo e da resposta ao
tratamento.

Caso você perca alguma das aplicações prescritas, seu médico
deverá ser informado.

MabThera não pode ser administrado por via oral ou
intramuscular.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
MabThera?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de
MabThera.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou
do seu médico ou do cirurgião-dentista.

Precauções do MabThera

Informe seu médico se você tem alguma doença do coração, como
angina (dor no peito), batimentos anormais do coração,
insuficiência cardíaca ou teve infarto do miocárdio.

Informe ao médico se está usando remédios para controlar a
pressão arterial, pois MabThera pode causar diminuição da pressão
arterial durante a primeira infusão do medicamento. É possível que
o médico peça para suspender o uso desses medicamentos pelo menos
12 horas antes da administração de MabThera.

Informe seu médico se você é alérgico a outras medicações ou
substâncias, a alimentos, conservantes ou corantes.

Se você tem alguma doença pulmonar, a chance de ter problemas
respiratórios durante a administração de MabThera pode ser
maior.

Durante o tratamento com MabThera, algumas vacinas não podem ser
tomadas e outras poderão ser menos eficazes. Avise seu médico, caso
necessite de alguma vacina durante o tratamento.

Seu médico poderá recomendar tratamento preventivo para a
síndrome de lise tumoral (alterações decorrentes da destruição
tumoral).

Seu médico poderá solicitar monitoramento da contagem de células
sanguíneas. Durante o tratamento, você poderá apresentar alterações
no exame de sangue, como diminuição de glóbulos vermelhos, glóbulos
brancos e plaquetas (células que auxiliam na coagulação). Essas
alterações costumam ser passageiras, e seu médico acompanhará os
resultados. Pode ser necessário realizar exames sanguíneos
regularmente para controle dessas alterações.

O tratamento com MabThera não deve ser iniciado em pacientes com
infecções graves ativas, por isso é importante avisar seu médico
caso você apresente sintomas que possam sugerir infecção, como
febre, calafrios, mal-estar intenso ou tosse prolongada.

Informe ao médico se você tem ou teve hepatite B. O tratamento
com MabThera não deve ser iniciado se você estiver com hepatite B
em atividade.

Informe seu médico se ocorrer graves reações de pele.

A substituição por qualquer outro medicamento biológico exige o
consentimento do médico prescritor.

Interações medicamentosas

Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que seu médico
tenha conhecimento de que você está tomando outros medicamentos
(incluindo aqueles que não foram prescritos por ele). Isso é
importante, visto que o uso de mais de um medicamento ao mesmo
tempo poderá reforçar ou diminuir os efeitos dos medicamentos.

Em pacientes com leucemia linfoide crônica, a coadministração
com rituximabe não mostrou ter efeito na farmacocinética de
fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito
aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinética de
rituximabe.

O metotrexato não tem efeito sobre a ação de MabThera em
pacientes com artrite reumatoide.

MabThera não interage com alimentos.

Até o momento, não há informações de que MabThera possa causar
doping.

Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista, se você
estiver fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do MabThera

Informe ao médico imediatamente, caso você não se sinta bem
enquanto estiver recebendo MabThera.

Experiência advinda dos estudos clínicos em
Onco-hematologia

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão
listadas em ordem decrescente de gravidade.

As frequências são definidas como:

• Muito comum ≥ 10%;
• Comum ≥ 1% e lt; 10%;
• Incomum ≥ 0,1% e lt; 1%.

MabThera em monoterapia / terapia de
manutenção:

As reações adversas foram relatadas durante até 12 meses após o
tratamento em monoterapia e até um mês depois do tratamento de
manutenção com MabThera.

Tabela 1. Resumo das reações adversas ao medicamento
(RAMs) relatadas em pacientes com linfoma folicular ou de baixo
grau que receberam MabThera em monoterapia (N = 356) ou MabThera
como tratamento de manutenção (N = 671) nos estudos
clínicos:

Para cada termo, a frequência foi baseada em reações de todos os
níveis (de leve a grave), com exceção de expressões marcadas com
‘*’, para as quais a frequência foi baseada somente nas reações
graves. Somente a maior frequência observada em qualquer estudo é
relatada.

MabThera em combinação com quimioterapia em Linfoma não
Hodgkin (LNH) e leucemia linfoide crônica (LLC):

Tabela 2. Resumo de eventos adversos relatados em
pacientes que receberam R-CHOP (MabThera associado com
ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) em
linfoma difuso de grandes células B (N = 202), R-CHOP em linfoma
folicular (N = 234) em R-CVP (MabThera associado com
ciclofosfamida, vincristina e prednisolona) em linfoma folicular (N
= 162 ), R-FC (MabThera associado com fludarabina e ciclofosfamida)
em LLC previamente não tratados (N = 397) ou com recaída /
refratária (N = 274):

*Estão incluídas as infecções primárias e reativações;
frequência baseada no regime R-FC em LLC com recaída / refratária.
A frequência foi baseada somente em reações graves. Apenas a maior
frequência observada em qualquer estudo foi relatada.
^#Neutropenia prolongada e / ou de início tardio após a
finalização do curso de R-FC em LLC não tratado previamente ou com
recaída / refratária.

Os seguintes termos foram relatados como eventos
adversos, no entanto, em incidência semelhante (lt; 2% de diferença
entre os grupos) ou menor no grupo de MabThera, em comparação com
os grupos de controle:

• Hematotoxicidade (toxicidade sanguínea);
• Infecção neutropênica (infecção associada a baixo número de
  glóbulos brancos);
• Infecção de trato urinário;
• Choque séptico (falência circulatória aguda de causa
  infecciosa);
• Superinfecção do pulmão;
• Infecção de implante;
• Septicemia estafilocócica (infecção generalizada causada por
  estafilococos);
• Infecção de pulmão;
• Rinorreia (coriza);
• Edema pulmonar (acúmulo de líquido nos pulmões);
• Insuficiência cardíaca;
• Distúrbio sensorial;
• Trombose venosa (obstrução total ou parcial de uma veia por um
  coágulo);
• Trombose venosa profunda de membros (formação de coágulo
  sanguíneo em uma veia profunda);
• Mucosite (inflamação da mucosa) sem outros eventos;
• Sintomas gripais;
• Inchaço de membro inferior;
• Fração de ejeção anormal (quantidade de sangue que o coração
  consegue enviar para a circulação);
• Febre;
• Deterioração de saúde física geral;
• Queda;
• Falência de múltiplos órgãos;
• Hemocultura (exame para pesquisa de bactérias no sangue)
  positiva;
• Controle inadequado de diabetes mellitus.

Informações adicionais relacionadas a reações adversas
graves a medicamentos selecionados:

Reações relacionadas à infusão:

Infecções:

Eventos hematológicos:

Eventos cardiovasculares:

Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos
graves em lt; 1% dos pacientes em observação e em 3% dos pacientes
com MabThera:

Terapia combinada (R-CVP em LNH; R-CHOP em linfoma
difuso de grandes células B; R-FC em leucemia linfoide
crônica):

Níveis de IgG (imunoglobulina ou anticorpos do tipo
G):

Eventos neurológicos:

Subpopulações:

Experiência originada dos estudos clínicos em artrite
reumatoide

O perfil de segurança de MabThera em artrite reumatoide moderada
a grave está resumido a seguir.

As reações adversas apresentadas na Tabela 3 provêm de quatro
estudos clínicos em artrite reumatoide. As populações que receberam
MabThera foram diferentes entre os estudos, variando desde
pacientes com artrite reumatoide ativa inicial, sem uso prévio de
metotrexato (MTX), até respondedores inadequados a MTX (MTX-IR) e a
terapias anti-TNF (Fator de Necrose Tumoral) (TNF-IR).

As reações adversas da Tabela 3 ocorreram em, pelo menos, 2% dos
pacientes e com diferença de, pelo menos, 2% versus o braço de
controle, e são apresentadas independentemente da dose. As
frequências na Tabela 3 e a nota de rodapé correspondente são
definidas como muito comum (≥ 10%), comum (≥ 1% e lt; 10%) e
incomum (≥ 0,1% e lt; 1%).

Tabela 3. RAMs em pacientes com artrite reumatoide
dentro do período controlado dos estudos clínicos:

Essa tabela inclui todos os eventos com uma diferença de
incidência de 2% ou mais para MabThera versus placebo.
*Outros eventos clinicamente significativos, raramente associados à
infusão – inchaço generalizado, broncoespasmo, chiado, inchaço
de laringe, edema angioneurótico (edemas linfáticos), coceira
generalizada, anafilaxia, reação anafilactoide (reações que lembram
anafilaxia, porém com mecanismo diferente, que podem cursar com
inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar,
dores abdominais e choque).

Múltiplos cursos:

Múltiplos cursos de tratamento estão associados a perfil de
eventos adversos similar ao observado após a primeira
exposição.

O perfil de segurança melhorou com os cursos subsequentes, com
redução das reações relacionadas a infusão, exacerbações da artrite
reumatoide e infecções, todas mais frequentes nos primeiros seis
meses de tratamento.

Informações adicionais relacionadas a reações adversas a
medicamentos selecionados:

Reações relacionadas à infusão:

Sinais e sintomas que sugeriram reação infusional, como náusea,
coceira, febre, urticária / erupção, calafrios, febre, tremores,
espirro, edema angioneurótico (edemas linfáticos), irritação da
garganta, tosse e broncoespasmo, associados ou não à pressão baixa
ou à pressão alta) foram observados em 720 / 3.095 (23%) dos
pacientes após a primeira exposição a MabThera.

A pré-medicação com glicocorticoide IV reduziu
significativamente a incidência e gravidade desses eventos.

No estudo desenhado para avaliar a infusão de 120 minutos de
MabThera em pacientes com artrite reumatoide, a incidência, tipo e
gravidade das reações relacionada à infusão foram consistentes com
o observado historicamente. Nenhuma reação grave relacionada à
infusão foi observada.

Infecções:

A porcentagem total de infecção foi de, aproximadamente, 97 por
100 pacientes/ano, em pacientes tratados com MabThera. As infecções
foram predominantemente leves a moderadas e, em sua maioria, foram
infecções de vias aéreas superiores e do trato urinário.

A porcentagem de infecções graves foi de 4 por 100
pacientes/ano, algumas das quais fatais. Além das reações adversas
da Tabela 3, eventos clinicamente graves incluem pneumonia
(1,9%).

Doenças malignas:

A incidência de doenças malignas após exposição a MabThera, nos
estudos clínicos de Artrite Reumatoide, (0,8 por 100 pessoas/ano)
encontra-se dentro do intervalo esperado para uma população
equiparada em idade e gênero.

Experiência originada dos estudos clínicos em
granulomatose com poliangiite (GPA, Granulomatose de Wegener) e
poliangiite microscópica (PAM):

As reações adversas a medicamentos (RAMs) ocorridas em
uma incidência ≥ 10% (muito comum) no grupo tratado com MabThera
foram:

• Infecções;
• Náusea;
• Diarreia;
• Dor de cabeça;
• Espasmo muscular;
• Dor nas articulações (artralgia);
• Anemia;
• Leucopenia;
• Edema periférico;
• Fadiga;
• Insônia;
• Aumento da enzima hepática alanina transaminase (ALT);
• Tosse;
• Epistaxe (sangramento nasal);
• Dispneia (falta de ar);
• Hipertensão;
• Reações relacionadas à infusão e urticária.

Reações relacionadas à infusão:

No estudo clínico das vasculites (GPA e PAM), as reações
relacionadas à infusão foram definidas como qualquer reação adversa
ocorrida dentro de 24 horas após a infusão e considerada pelos
investigadores como relacionada à infusão.

As reações relacionadas à infusão mais comuns incluíram síndrome
de liberação de citocinas, rubor, irritação da garganta e
tremor.

MabThera foi administrado em combinação com glicocorticoide
intravenoso, o qual deve reduzir a incidência e a gravidade dessas
reações.

Infecções:

As infecções foram predominantemente leves a moderadas e
consistiram principalmente em infecções do trato respiratório
superior, herpes zoster e infecções do trato urinário.

A infecção grave mais frequentemente relatada no grupo de
MabThera foi a pneumonia, na frequência de 4%.

Doenças malignas:

A incidência de doenças malignas em pacientes tratados com
MabThera no estudo clínico foi de 2,05 por 100 pacientes/ano.

Alterações laboratoriais

Artrite reumatoide:

Hipogamaglobulinemia (IgG ou IgM abaixo do limite inferior do
normal) foi observada em pacientes com AR tratados com
MabThera.

Não houve aumento na taxa geral de infecções ou infecções graves
após o desenvolvimento de IgG ou IgM baixas.

Eventos de neutropenia associados ao tratamento com MabThera, a
maioria transitórios e leve ou moderados em gravidade, foram
observados em estudos clínicos em pacientes com artrite reumatoide
após o primeiro curso de tratamento. A neutropenia pode ocorrer
vários meses após a administração de MabThera.

Em estudos clínicos controlados com placebo, 0,94% (13/1382) dos
pacientes tratados com MabThera e 0,27% (2/731) dos pacientes
tratados com placebo desenvolveram neutropenia grave (grau 3 ou
4).

Nesses estudos, as taxas de neutropenia grave foram,
respectivamente, 1,06 e 0,53 por 100 pacientes/ano após o primeiro
curso de tratamento e 0,97 e 0,88 por 100 pacientes/ano após
múltiplos cursos, respectivamente. Portanto, a neutropenia pode ser
considerada uma reações adversas a medicamento somente para o
primeiro curso.

O tempo para início da neutropenia variou. Em estudos clínicos,
a neutropenia não foi associada a aumento observado em infecções
graves e a maioria dos pacientes continuou a receber cursos
adicionais de MabThera após episódios de neutropenia.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener
– GPA) e poliangiite microscópica (PAM):

Queda no número das imunoglobulinas (anticorpos) abaixo do menor
limite normal foi observada em pacientes com GPA e PAM tratados com
MabThera.

Não houve aumento na taxa de infecções gerais ou infecções
graves em pacientes com baixos níveis de imunoglobulinas.

No estudo de rituximabe em vasculites (GPA e PAM) 24% dos
pacientes do grupo de MabThera (único curso) e 23% de pacientes do
grupo de ciclofosfamida desenvolveram neutropenia (número baixo de
neutrófilos) grau 3 ou maior.

A neutropenia não foi associada ao aumento de infecções graves
em pacientes tratados com MabThera. O efeito de múltiplos cursos no
desenvolvimento da neutropenia em pacientes com GPA e PAM não foi
estudado em estudos clínicos.

Experiência pós-comercialização

Linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide
crônica:

As frequências relatadas nesta seção (raro, muito raro) são
baseadas na exposição de comercialização estimada e em grande parte
dos dados derivados de relatos espontâneos.

Outros casos de eventos graves relacionados à infusão foram
relatados durante o uso pós-comercialização de MabThera.

Como parte de uma contínua vigilância
pós-comercialização da segurança de MabThera, as seguintes reações
adversas graves foram observadas:

Artrite reumatoide, Granulomatose com poliangiite
(Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica
(PAM):

Como parte de uma contínua vigilância
pós-comercialização da segurança de MabThera, as seguintes reações
adversas foram observadas em pacientes com artrite reumatoide, e
também são esperadas, se já não observadas, em pacientes com GPA e
PAM:

Experiência pós-comercialização – alterações
laboratoriais

Linfoma não Hodgkin:

Sangue e sistema linfático:

Raramente o aparecimento de neutropenia ocorreu mais de quatro
semanas após a última infusão de MabThera.

Pós-comercialização:

Em estudos de MabThera em pacientes com macroglobulinemia de
Waldenstrom (anomalia dos glóbulos brancos com produção aumentada
de anticorpos), foram observados aumentos transitórios nos níveis
séricos de IgM (imunoglobulina ou anticorpos do tipo M) após o
início do tratamento, os quais poderiam estar associados com
hiperviscosidade e sintomas correlatos.

O aumento transitório da IgM no geral retornou aos níveis basais
dentro de quatro meses.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país, e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas
imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe ao seu
médico.

População Especial do MabThera

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de MabThera em crianças ainda não foram
estabelecidas.

Embora MabThera não esteja aprovado para uso pediátrico,
hipogamaglobulinemia, em alguns casos, grave, tem sido observada em
pacientes pediátricos que fizeram uso do medicamento, exigindo a
administração de imunoglobulina em longo prazo como terapia de
substituição.

As consequências da diminuição acentuada de células B em longo
prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Geralmente, pacientes que recebem MabThera não apresentam
efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas,
mas MabThera pode causar tonturas em algumas pessoas. Porém,
algumas medicações usadas antes da infusão para evitar as reações
infusionais podem causar sonolência (antialérgicos).

Caso você tenha dúvidas a respeito dos medicamentos usados antes
da infusão, pergunte ao médico ou à enfermeira.

Gravidez e amamentação

Informe ao médico a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou no prazo de 12 meses depois do seu término. Você deve
utilizar métodos contraceptivos eficazes antes de receber MabThera,
durante o tratamento e por 12 meses após seu término.

Não se sabe se MabThera administrado à mãe passa para o leite
materno. Porém, como a IgG (principal anticorpo que combate
doenças) da mãe passa para o leite, MabThera não deve ser
administrado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Informe ao médico se estiver amamentando.

Composição do MabThera

Apresentações

Solução para diluição para infusão.

Caixa com 2 frascos com:

10 mL cada (100 mg /10 mL).

Caixa com 1 frasco com:

50 mL (500 mg /50 mL).

Via intravenosa.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco com 10 ml contém:

Rituximabe 100 mg.

Cada frasco com 50 ml contém:

Rituximabe 500 mg.

Excipientes:

citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80, cloreto de
sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para
injetáveis.

Superdosagem do MabThera

Há experiência limitada com superdosagem advinda dos estudos
clínicos em pessoas.

Como MabThera é administrado sob supervisão médica, é pouco
provável que você receba mais medicação que o prescrito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do MabThera

Os dados sobre possíveis interações medicamentosas com
Rituximabe (substância ativa) são limitados até o momento.

Em pacientes com LLC, a coadministração com Rituximabe
(substância ativa) não mostrou ter efeito na farmacocinética de
fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito
aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinética do
Rituximabe (substância ativa).

Pacientes que desenvolvem anticorpos humanos anticamundongo
(HAMA) ou anticorpos humanos antiquiméricos (HACA) poderão
desenvolver reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando
utilizarem outros anticorpos monoclonais.

No programa de estudos clínicos em AR, 373 pacientes tratados
com Rituximabe (substância ativa) receberam terapia subsequente com
outros DMARDs (Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença),
sendo que 240 receberam um biológico após Rituximabe (substância
ativa). Nesses pacientes, a taxa de infecções graves, durante o
tratamento com Rituximabe (substância ativa) (antes de receber um
biológico), foi de 6,1 por 100 pacientes/ano versus 4,9
por 100 pacientes/ano após tratamento subsequente com um
biológico.

Interação Alimentícia do MabThera

Administração concomitante de MTX não tem efeito na
farmacocinética de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com
AR. Rituximabe (substância ativa) não interage com alimentos.

Ação da Substância MabThera

Resultados de Eficácia

Linfoma não Hodgkin (LNH) de baixo grau ou
folicular

Monoterapia

Tratamento inicial, semanal, em quatro
doses:

No estudo pivotal, 166 pacientes com LNH de baixo grau ou
folicular de células B, recidivado ou resistente à quimioterapia
receberam quatro doses de 375 mg/ de Rituximabe (substância ativa)
em infusão IV, uma vez por semana. A taxa de resposta global (TRG)
na população ITT (intenção de tratamento) foi de 48% (IC95% 41% –
56%), com 6% de respostas completas (RC) e 42% de respostas
parciais (RP). A mediana projetada do tempo para progressão da
doença nos pacientes responsivos foi de 13 meses.

Em uma análise de subgrupo, a TRG foi maior em pacientes com
subtipos histológicos da International Working
Formulation B, C e D, em comparação com o subtipo A (58%
versus 12%), foi maior em pacientes cuja maior lesão era
lt; 5 cm versus gt; 7 cm no seu maior diâmetro (53%
versus 38%) e foi maior em pacientes que apresentaram
recidiva quimiossensível versus recidiva quimiorresistente
(definida como duração de resposta lt; três meses) (50%
versus 22%). A TRG em pacientes previamente tratados com
transplante de medula óssea autóloga foi de 78% contra 43% em
pacientes não submetidos a transplante de medula óssea autóloga.
Idade, gênero, grau do linfoma, diagnóstico inicial, presença ou
ausência de doença volumosa, desidrogenase láctica (LDH) alta ou
normal ou presença de doença extranodal não apresentaram efeito
estatisticamente significativo (teste exato de Fisher) sobre a
resposta a Rituximabe (substância ativa).

Relação estatisticamente significativa foi encontrada entre
taxas de resposta e comprometimento da medula óssea. Quarenta por
cento dos pacientes com comprometimento da medula óssea
responderam, em comparação a 59% dos pacientes sem comprometimento
da medula óssea (p = 0,0186). Esse achado não foi suportado por uma
análise de regressão logística passo a passo, na qual os seguintes
fatores foram identificados como prognósticos: tipo histológico,
positividade bcl-2 no quadro inicial, resistência à última
quimioterapia e doença volumosa.

Tratamento inicial, semanal, em oito doses:

Em um estudo multicêntrico de braço único, 37 pacientes com LNH
de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à
quimioterapia receberam oito doses de 375 mg/m² de
Rituximabe (substância ativa) em infusão IV, uma vez por semana. A
TRG foi 57% (IC 95% 41% – 73%; RC 14%, RP 43%), com uma mediana
projetada do tempo até a progressão da doença de 19,4 meses
(variando de 5,3 até 38,9 meses).

Doença volumosa, tratamento inicial, semanal, em quatro
doses:

Em dados compilados de três estudos, 39 pacientes com LNH de
células B, baixo grau ou folicular, com doença volumosa (lesão
única gt; 10 cm de diâmetro), recidivado ou resistente à
quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m² de
Rituximabe (substância ativa), em infusão IV, uma vez por semana. A
TRG foi 36% (IC_95% 21% – 51%, RC 3%, RP 33%), com a
mediana do tempo até a progressão da doença de 9,6 meses (variando
de 4,5 até 26,8 meses).

Retratamento, semanal, em quatro doses:

Em um estudo multicêntrico, de braço único, 58 pacientes com LNH
de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à
quimioterapia, que haviam apresentado resposta objetiva a um
tratamento anterior com Rituximabe (substância ativa) foram
novamente tratados com quatro doses de 375 mg/m² de
Rituximabe (substância ativa) em infusão IV, uma vez por semana.
Três desses pacientes já haviam recebido dois ciclos anteriores de
Rituximabe (substância ativa) antes do estudo; portanto, receberam
o terceiro já após a inclusão. Dois pacientes foram retratados duas
vezes durante o estudo. Para os 60 retratamentos, a TRG foi 38%
(IC95% 26% – 51%; RC 10%; e RP 28%), com mediana projetada do tempo
para progressão da doença de 17,8 meses (variando de 5,4 até 26,6).
Esse dado é comparado favoravelmente com o tempo de 12,4 meses até
a progressão da doença obtido após o primeiro tratamento com
Rituximabe (substância ativa).

Em associação à quimioterapia

Tratamento inicial:

Em um estudo randomizado, aberto, 322 pacientes com linfoma
folicular sem tratamento prévio foram randomizados para receber
quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg/m², vincristina
1,4 mg/m² até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona
40 mg/m²/dia nos dias 1 a 5) a cada três semanas, por
oito ciclos, ou Rituximabe (substância ativa) 375 mg/m²
associado com CVP (R-CVP). Rituximabe (substância ativa) foi
administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. No total,
321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam o tratamento e foram
analisados quanto à eficácia.

O tempo mediano de acompanhamento foi de 53 meses. O esquema
R-CVP levou a benefícios significativos, em comparação com CVP
apenas em relação ao desfecho primário, tempo até a falha do
tratamento (27 meses versus 6,6 meses, p lt; 0,0001, teste
log-rank). A proporção de pacientes com resposta tumoral
(RC, RCu – não confirmada, RP) foi significantemente maior (p lt;
0,0001 teste do qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) que no grupo
CVP (57,2%). O tratamento com R-CVP, em comparação ao CVP,
prolongou significativamente o tempo até a progressão da doença ou
óbito em 33,6 meses e 14,7 meses, respectivamente (p lt; 0,0001,
teste log-rank). A duração mediana da resposta foi de 37,7
meses no grupo R-CVP e de 13,5 meses no grupo CVP (p lt; 0,0001,
teste log-rank). A diferença entre os grupos de tratamento, em
relação à sobrevida global, mostrou forte benefício clínico (p =
0,029, teste log- rank estratificado por centro de estudo): a
porcentagem de sobrevida em 53 meses foi de 80,9% para pacientes no
grupo R-CVP, em comparação a 71,1% para pacientes no grupo CVP.

Os resultados de outros três estudos clínicos randomizados,
usando Rituximabe (substância ativa) em combinação com outros
regimes de quimioterapia, além do CVP, CHOP (ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina, prednisolona), MCP (mitoxantrona,
clorambucil e prednisona), CHVP (ciclofosfamida, doxorrubicina,
teniposido e prednisona) / alfainterferona também demonstraram
melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros
dependentes do tempo e sobrevida global. Os principais resultados
dos quatro estudos estão resumidos na Tabela 1 a seguir.

Tabela 1. Resumo dos principais resultados de quatro
estudos clínicos randomizados Fase III que avaliaram o benefício de
Rituximabe (substância ativa) em diferentes regimes quimioterápicos
em linfoma folicular

Abreviações:

TA – tempo de acompanhamento do paciente; M – meses; TRG – taxa
de resposta global; RC – resposta completa; TPF – tempo até falha
do tratamento; TPP – tempo até progressão ou óbito; NA – não
atingido; taxa SG – taxa de sobrevida global no período da análise;
SLP – sobrevida livre de progressão; SLE – sobrevida livre de
evento.

Terapia de manutenção

Linfoma não Hodgkin folicular não tratado
previamente:

Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico,
fase III, 1.193 pacientes com linfoma folicular avançado não
tratado previamente receberam terapia de indução com R-CHOP (n =
881), R-CVP (n = 268) ou R- FCM (ciclofosfamida, fludarabina e
mitoxantrona) (n = 44), de acordo com a escolha do investigador. Um
total de 1.078 pacientes respondeu à terapia de indução, dos quais
1.018 foram randomizados para terapia de manutenção com Rituximabe
(substância ativa) (n = 505) ou observação (n = 513). Os dois
grupos de tratamento foram bem equilibrados com relação às
características basais e condição da doença. O tratamento de
manutenção com Rituximabe (substância ativa) consistiu em infusão
simples de Rituximabe (substância ativa) na dose de 375
mg/m² de superfície corpórea a cada dois meses, até a
progressão da doença, ou por período máximo de dois anos.

Após o tempo mediano de observação de 25 meses da randomização,
a terapia de manutenção com Rituximabe (substância ativa) resultou
em melhora clínica e estatisticamente significante no desfecho
primário de sobrevida livre de progressão avaliada pelo
investigador (SLP), quando comparada ao grupo de observação em
pacientes com Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente
(Tabela 2). Essa melhora na SLP foi confirmada por um comitê de
revisão independente (IRC) (Tabela 2).

O benefício significativo do tratamento de manutenção com
Rituximabe (substância ativa) foi também observado para os
desfechos secundários de sobrevida livre de eventos (SLE), tempo
para o próximo tratamento antilinfoma (TNLT), tempo para a próxima
quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta global (TRG) (Tabela
2).

A atualização da análise correspondente ao tempo mediano de
observação de 73 meses a partir da randomização confirma os
resultados da análise primária (Tabela 2).

Tabela 2. Resumo dos resultados de eficácia para
manutenção com Rituximabe (substância ativa) versus
observação (tempos medianos de observação de 25 e 73
meses)

NA:

não atingido. 1 mês = 30,4375 dias (ou seja 365,25 dias / 12
meses).
Valores de p e taxas de risco para os desfechos de tempo até o
evento foram calculados usando o teste de log-rank
estratificado e regressão de Cox estratificado, respectivamente. Os
fatores de estratificação foram os tratamentos de indução recebidos
e resposta ao tratamento de indução. Valores de p para as taxas de
resposta foram calculados usando o teste χ², e odds
ratio foi calculado usando regressão logística (as análises da
taxa de resposta não foram ajustadas).
a. Corte clínico: 14/janeiro/2009. Tempo mediano de observação:
25,5 meses.
b. Corte clínico: 31/janeiro/2013. Tempo mediano de observação: 73
meses.
c. Com base nas avaliações do investigador.

A terapia de manutenção com Rituximabe (substância ativa)
proporcionou benefício consistente em todos os subgrupos avaliados:
gênero (homens, mulheres), idade (lt; 60 anos, ≥ 60 anos), índice
de prognóstico internacional para linfoma folicular (FLIPI) (1, 2
ou 3), terapia de indução (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) e independente
da qualidade de resposta ao tratamento de indução (RC ou RP).

Linfoma não Hodgkin folicular recidivado /
refratário:

Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico,
fase III, 465 pacientes com LNH folicular recidivado / refratário
foram randomizados em uma primeira etapa para terapia de indução
com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona,
n = 231) ou com Rituximabe (substância ativa) mais CHOP (R-CHOP, n
= 234). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados em
relação às características basais e condição da doença. Um total de
334 pacientes alcançou remissão completa ou parcial na fase de
indução e foi randomizado em uma segunda etapa para o tratamento de
manutenção com Rituximabe (substância ativa) (n = 167) ou
observação (n = 167). O tratamento de manutenção com Rituximabe
(substância ativa) consistiu em infusão simples de Rituximabe
(substância ativa) na dose de 375 mg/m² de superfície
corpórea a cada três meses, até a progressão da doença, ou por
período máximo de dois anos.

A análise final da eficácia incluiu todos os pacientes
randomizados para ambas as fases do estudo.

Após o tempo mediano de observação de 31 meses para pacientes
randomizados na fase de indução, R-CHOP melhorou significativamente
o resultado em pacientes com LNH folicular recidivado / refratário,
quando comparado com o CHOP (Tabela 3).

Tabela 3. Fase de indução: resumo dos resultados de
eficácia para CHOP versus R-CHOP (tempo mediano de
observação de 31 meses)

¹ As estimativas foram calculadas pelas taxas de
risco.
² Última resposta do tumor avaliada pelo investigador. O
teste estatístico “primário” para a “resposta” foi o teste da
tendência da RC versus RP versus sem resposta (p
lt; 0,0001).

Abreviações:

ND ̶ não disponível; NA ̶ não atingido; TRG ̶ taxa de resposta
global; RC ̶ resposta completa; RP ̶ resposta parcial; SG ̶
sobrevida global; SLP ̶ sobrevida livre de progressão.

Em pacientes randomizados para a fase de manutenção do estudo, o
tempo mediano de observação foi de 28 meses, a partir da
randomização para manutenção. O tratamento de manutenção com
Rituximabe (substância ativa) conduziu a melhora clinicamente
relevante e estatisticamente significativa no desfecho primário, a
SLP (tempo desde a randomização para manutenção até a recidiva,
progressão da doença ou óbito), quando comparado somente com a
observação (p lt; 0,0001 teste log-rank). A mediana da SLP
foi 42,2 meses no braço de manutenção com Rituximabe (substância
ativa), em comparação com 14,3 meses no braço de observação. Usando
a análise de regressão de Cox, o risco de ocorrer progressão da
doença ou óbito foi reduzido em 61% no grupo de tratamento de
manutenção com Rituximabe (substância ativa), quando comparado com
a observação (IC_95%; 45% – 72%). As taxas livres de
progressão em 12 meses estimadas por Kaplan-Meier foram de 78% no
grupo de manutenção com Rituximabe (substância ativa)
versus 57% no grupo de observação. A análise da sobrevida
global confirmou benefício significativo da manutenção com
Rituximabe (substância ativa) sobre a observação (p = 0,0039 teste
log-rank). A manutenção com Rituximabe (substância ativa) reduziu o
risco de morte em 56% (IC_95%; 22% – 75%).

O tempo mediano para novo tratamento contra o linfoma foi
significativamente mais longo no grupo que recebeu tratamento de
manutenção com Rituximabe (substância ativa), em comparação com a
observação (38,8 meses versus 20,1 meses, p lt; 0,0001
teste log-rank). A probabilidade de iniciar novo tratamento foi
reduzida em 50% (IC_95%; 30% – 64%). Em pacientes que
atingiram RC/RCu (resposta completa / resposta completa não
confirmada) como a melhor resposta durante o tratamento de indução,
o tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa)
prolongou significativamente a mediana de sobrevida livre de doença
(SLD), em comparação com o grupo de observação (53,7
versus 16,5 meses, p = 0,0003 teste log-rank) (Tabela 4).
O risco de recidiva em pacientes com respostas completas foi
reduzido em 67% (IC95%; 39% – 82%).

Tabela 4. Fase de manutenção: resumo dos resultados de
eficácia Rituximabe (substância ativa) versus observação
(tempo mediano de observação de 28 meses)

NA:

não atingido;
^a somente aplicável aos pacientes que obtiveram RC.

O benefício do tratamento de manutenção com Rituximabe
(substância ativa) foi confirmado em todos os subgrupos analisados,
independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da
qualidade da resposta para o tratamento de indução (RC ou RP)
(Tabela 4). Prolongou também significativamente a mediana da SLP em
pacientes respondedores à terapia de indução com CHOP (SLP mediana
37,5 meses versus 11,6 meses, p lt; 0,0001), bem como em
pacientes que responderam à indução com R-CHOP (mediana da SLP 51,9
meses versus 22,1 meses, p = 0,0071).

O tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa)
promoveu benefícios clinicamente significativos em sobrevida global
para ambos os pacientes que responderam à terapia CHOP e R-CHOP na
fase de indução do estudo.

O tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa)
promoveu benefícios consistentes em todos os subgrupos testados:
gênero (masculino, feminino), idade (≤ 60 anos, gt; 60 anos),
estágio (III, IV), condição de desempenho da Organização Mundial de
Saúde (OMS) (0 versus gt; 0), sintomas B (ausentes,
presentes), infiltração da medula óssea (não versus sim),
IPI (0 – 2 versus 3 – 5), escore FLIPI (0 – 1,
versus 2 versus 3 – 5), número de sítios
extranodais (0 – 1 versus gt;1), número de sítios nodais (lt; 5
versus gt; 5), número de regimes prévios (1
versus 2), melhor resposta à terapia prévia (RC/RP
versus NC/DP), hemoglobina (lt; 12 g/dL versus
gt; 12 g/dL), β2 microglobulina (lt; 3 mg/L versus gt; 3
mg/L), LDH (elevado, não elevado), exceto para um pequeno grupo de
pacientes com doença volumosa.

Linfoma não Hodgkin (LNH) difuso de grandes células
B

Em um estudo randomizado, aberto, 399 pacientes idosos (idade de
60 a 80 anos) com LNH difuso de grandes células, sem tratamento
prévio, receberam a quimioterapia padrão CHOP (ciclofosfamida 750
mg/m², doxorrubicina 50 mg/m², vincristina
1,4 mg/m² até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona
40 mg/m²/dia, nos dias 1 a 5), a cada três semanas, por
oito ciclos, ou Rituximabe (substância ativa) 375 mg/m²
+ CHOP (R-CHOP). Rituximabe (substância ativa) foi administrado no
primeiro dia de cada ciclo.

A análise de eficácia incluiu todos os pacientes randomizados
(197 CHOP, 202 R-CHOP), com acompanhamento mediano de 31 meses de
duração. Os dois grupos de tratamento foram bem balanceados nas
suas características basais e condição da doença. A análise final
confirmou que o R-CHOP aumenta significativamente a duração de
sobrevida livre de eventos (o parâmetro primário de eficácia, no
qual eventos considerados foram: óbito, recidiva, progressão do
linfoma ou instituição de novo tratamento contra o linfoma) (p =
0,0001).

Pelo método de Kaplan-Meier, a estimativa mediana da duração da
sobrevida livre de eventos foi de 35 meses no braço de R-CHOP,
comparada a 13 meses no braço de CHOP (redução de risco de 41%).
Aos 24 meses, a estimativa para sobrevida global foi de 68,2% no
braço de R-CHOP, comparada a 57,4% no braço de CHOP. Uma análise da
sobrevida global realizada com tempo de seguimento mediano de 60
meses de duração confirmou os benefícios do R-CHOP sobre o
tratamento com CHOP (p = 0,0071), representando redução de risco de
32%.

A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta,
sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença, duração
da resposta) comprovou o efeito do tratamento com R-CHOP, em
comparação ao CHOP. A taxa de resposta completa após o ciclo 8 foi
de 76,2% no grupo R-CHOP e 62,4% no grupo CHOP (p = 0,0028). O
risco de progressão da doença foi reduzido em 46%, e o risco de
recaída, em 51%.

Em todos os subgrupos de pacientes (gênero, idade, IPI ajustado
à idade, estágio de Ann Arbor, ECOG, β2microglobulina, LDH,
albumina, sintomas B, doença volumosa, sítios extranodais,
comprometimento da medula óssea), as taxas de risco para sobrevida
livre de eventos e sobrevida global (R-CHOP comparado ao CHOP)
foram menores que 0,83 e 0,95, respectivamente. R-CHOP associou-se
à melhora no resultado, para pacientes com alto ou baixo risco, de
acordo com o IPI ajustado por idade.

Leucemia linfoide crônica (LLC) sem tratamento prévio e
com recaída / refratária

Em dois estudos randomizados, abertos, um total de 817 pacientes
com LLC sem tratamento prévio e 552 pacientes com LLC recaída /
refratária foram escolhidos para receber quimioterapia FC (25
mg/m² fludarabina, ciclofosfamida 250 mg/m²,
nos dias 1 – 3), a cada quatro semanas, durante seis ciclos, ou
Rituximabe (substância ativa) em combinação com FC (R- FC).

Rituximabe (substância ativa) foi administrado na dosagem de 375
mg/m² durante o primeiro ciclo um dia antes da
quimioterapia e na dosagem de 500 mg/m² no primeiro dia
de cada ciclo de tratamento subsequente. Um total de 810 pacientes
(403 R- FC, 407 FC) no estudo de primeira linha (Tabela 5 e Tabela
6) e 552 pacientes (276 R-FC, 276 FC) para o estudo de recaída /
refratária (Tabela 7) foi analisado para eficácia.

No estudo de primeira linha, após o tempo mediano de observação
de 20,7 meses, a sobrevida livre de progressão (desfecho primário)
mediana foi de 40 meses no grupo de R-FC e 32 meses no grupo de FC
(p lt; 0,0001, teste log-rank) (Tabela 5). As análises da
sobrevida global mostraram melhora da sobrevida em favor do braço
de R-FC (p = 0,0427 teste log-rank).

Esses resultados foram confirmados no acompanhamento estendido:
após o tempo mediano de observação de 48,1 meses, a mediana de SLP
foi 55 meses no grupo de R-FC e 33 meses no grupo de FC (p lt;
0,0001, teste log-rank) e a análise da sobrevida global continuou a
mostrar um benefício significante do tratamento R-FC sobre a
quimioterapia FC (p = 0,0319, teste log-rank). O benefício em
termos de SLP foi observado consistentemente na maioria dos
subgrupos de pacientes analisados de acordo com o risco da doença
no período basal (isto é, classificação de Binet A-C) e foi
confirmado no acompanhamento estendido (Tabela 6).

Tabela 5. Primeira linha de tratamento de leucemia
linfoide crônica – Resumo dos resultados de eficácia para
Rituximabe (substância ativa) com FC versus FC – tempo
mediano de observação de 20,7 meses

Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste
Qui-quadrado.

NA:

não atingido; n.a.: não aplicável.
* Somente aplicável a pacientes com RC, nRP (resposta parcial
nodular) ou RP como resposta final do tratamento.
** Somente aplicável a pacientes com RC como resposta final do
tratamento.
*** Valores em parênteses correspondem ao tempo mediano de
observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R-FC).

Tabela 6. Taxa de risco de sobrevida livre de progressão
de acordo com a classificação de Binet (ITT) – tempo mediano de
observação de 20,7 meses

IC:

intervalo de confiança.
*Valores correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses
(população ITT: 409 FC, 408 R-FC).

Tabela 7. Tratamento de leucemia linfoide crônica com
recaída / refratária – Resumo dos resultados de eficácia para
Rituximabe (substância ativa) com FC versus FC (tempo
mediano de observação de 25,3 meses)

Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste
Qui-quadrado.

NA:

não atingido; n.a.: não aplicável.
*Somente aplicável a pacientes com RC, nRP ou RP como resposta
final do tratamento.
**Somente aplicável a pacientes com RC como a melhor resposta
global.

Resultados de outros estudos suporte que utilizaram Rituximabe
(substância ativa) em combinação com outras quimioterapias
(incluindo CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) para o
tratamento de pacientes com LLC têm também demonstrado elevada taxa
de resposta global com taxas de SLP promissoras, sem acrescentar
toxicidade para o tratamento.

Artrite reumatoide

A eficácia e a segurança de Rituximabe (substância ativa) em
aliviar os sinais e sintomas da artrite reumatoide foram
demonstradas em três estudos randomizados, controlados,
duplos-cegos e multicêntricos.

O Estudo 1 foi um estudo duplo-cego, comparativo, que incluiu
517 pacientes com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais
inibidores de TNF. Os pacientes elegíveis tinham artrite reumatoide
ativa grave diagnosticada de acordo com os critérios do
American College of Reumatology (ACR). O desfecho primário
foi a proporção de pacientes que alcançou resposta ACR 20 na semana
24. Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg de Rituximabe (substância
ativa), cada uma precedida por 100 mg de metilprednisolona IV,
separadas por um intervalo de 15 dias.

Todos os pacientes receberam concomitantemente metotrexato (MTX)
oral (10 – 25 mg/semana) e 60 mg de prednisolona oral nos dias 2 –
7 e 30 mg nos dias 8 – 14 após a primeira infusão. Os pacientes
foram acompanhados além da semana 24 em relação aos desfechos
tardios, incluindo avaliação radiográfica em 56 semanas. Nesse
período, os pacientes poderiam ter recebido outros cursos de
Rituximabe (substância ativa) durante um prolongamento aberto do
protocolo de estudo.

O Estudo 2 foi randomizado, duplo-cego, duplo-mascarado,
multifatorial, que comparou duas doses diferentes de Rituximabe
(substância ativa) administradas com ou sem um dos dois regimes de
corticosteroide pré-infusional em combinação com metotrexato
semanal em pacientes com artrite reumatoide ativa que não
responderam ao tratamento com um a cinco outros DMARDs.

O Estudo 3 foi um estudo duplo-cego, duplo-mascarado, controlado
e avaliou a monoterapia com Rituximabe (substância ativa) e
Rituximabe (substância ativa) em combinação com ciclofosfamida ou
metotrexato em pacientes com artrite reumatoide ativa que não
responderam a um ou mais DMARDs anteriores.

O grupo de comparação, em todos os três estudos, recebeu
metotrexato semanal (10 – 25 mg/semana).

Resultados de atividade da doença

Nos três estudos, a proporção de pacientes que alcançou melhora
de, pelo menos, 20% no escore ACR foi significativamente maior após
Rituximabe (substância ativa) (2 x 1.000 mg), em comparação com
pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 8). Em todos os
estudos de desenvolvimento, o benefício do tratamento foi similar
em todos os pacientes, independentemente de idade, gênero,
superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores ou
status do fator reumatoide.

Melhora clínica e estatisticamente significativa também foi
notada em todos os componentes individuais da resposta ACR [número
de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação global do
paciente e do médico, escore do índice de incapacidade (HAQ),
avaliação da dor e PCR (mg/dL)].

Tabela 8. Comparação das respostas ACR na semana 24
entre os estudos (população ITT)

¹ p ≤ 0,0001.
² p ≤ 0,001.
³ p lt; 0,05.

No Estudo 3, a resposta ACR 20, em pacientes tratados apenas com
Rituximabe (substância ativa), foi de 65%, em comparação com 38% em
pacientes tratados apenas com metotrexato (p = 0,025).

Os pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) tiveram
redução significativamente maior no escore de atividade da doença
(DAS 28) que os pacientes tratados apenas com metotrexato.

Resposta EULAR boa e moderada foi alcançada por um número
significativamente maior de pacientes tratados com Rituximabe
(substância ativa), em comparação com pacientes tratados com
metotrexato apenas (Tabela 9).

Tabela 9. Comparação entre estudos de respostas DAS e
EULAR na semana 24 (população ITT)

* Valor de p lt; 0,0001. Os valores de p não foram calculados
para os estudos 2 e 3.

Inibição do dano articular 

No Estudo 1, o dano estrutural articular foi avaliado
radiograficamente e expresso como alteração no Escore Total de
Sharp Modificado (mTSS) e seus componentes, escore de erosão e de
estreitamento do espaço articular.

Esse estudo conduzido em pacientes TNF-IR que receberam
Rituximabe (substância ativa) em combinação com metotrexato
demonstrou redução significativa da progressão radiográfica em 56
semanas, em comparação com pacientes que receberam apenas
metotrexato. Maior proporção de pacientes que receberam Rituximabe
(substância ativa) também não apresentou progressão da erosão após
56 semanas.

Também foi observada inibição da taxa de progressão do dano
articular em longo prazo. A análise radiográfica em dois anos, no
estudo 1, demonstrou progressão significativamente menor no dano
estrutural articular em pacientes que receberam Rituximabe
(substância ativa) (2 x 1.000 mg) + MTX, em comparação com
pacientes que receberam MTX apenas, bem como uma proporção
significativamente maior de pacientes sem nenhuma progressão de
dano articular em um período de dois anos.

Tabela 10. Resultados radiográficos em 1 ano no Estudo 1
(População ITT modificada)

Os resultados radiográficos foram avaliados na semana 56 no
Estudo 1.
Cento e cinquenta pacientes originalmente randomizados para placebo
+ MTX no estudo 1 receberam pelo menos um curso de Rituximabe
(substância ativa) + MTX em um ano.
* p lt; 0,05. ** p lt; 0,001. NS = não significante.

Resultados de qualidade de vida

Os pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa)
apresentaram melhora em todos os resultados (Questionários HAQ-DI,
FACIT-Fadiga e SF-36). Reduções significativas no índice de
invalidez (HAQ-DI), fadiga (FACIT-Fadiga) e melhoras nos domínios
físico e mental do SF-36 foram observadas em pacientes tratados com
Rituximabe (substância ativa), em comparação aos pacientes tratados
apenas com metotrexato.

Tabela 11. Questionário Breve de Inquérito de Saúde
(SF-36): mudança média e categoria de mudança na semana 24 em
relação ao período basal

* Nenhum teste foi realizado nos dados do estudo 2.
Categoria de mudança da saúde mental: mudança gt; 6,33 = melhora,
-6,33 lt; mudança lt; 6,33 = inalterado, mudança lt; -6,33 =
piora.
Categoria de mudança da saúde física: mudança gt; 5,42 = melhora,
-5,42 lt; mudança lt; 5,42 = inalterado, mudança lt; – 5,42 =
piora.

Tabela 12. Respostas HAQ e FACIT-F na semana 24 no
Estudo 1

¹ MTX.
² Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ).
³ Avaliação funcional de terapia para doença crônica
(FACIT-F).

Na semana 24, em todos os três estudos, a proporção de pacientes
que apresentaram melhora clinicamente relevante no HAQ-DI (definido
como uma diminuição no escore total gt; 0,25) foi maior nos
pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) que entre os
pacientes que receberam metotrexato em monoterapia.

Avaliações laboratoriais

Cerca de 10% dos pacientes com AR apresentaram HACA positivo nos
estudos clínicos. A emergência de HACA não se associou à piora
clínica ou a maior risco de reações infusionais na maioria dos
pacientes.

A presença de HACA pode estar associada à piora das reações à
infusão ou alérgicas após a segunda infusão de cursos subsequentes.
Raramente observou-se falha na depleção de células B após cursos
adicionais do tratamento.

Em pacientes com fator reumatoide positivo (FR+), observou-se
diminuições acentuadas nas concentrações do FR, após tratamento com
Rituximabe (substância ativa), nos três estudos (intervalo de 45% –
64%, figura 1).

Figura 1. Mudança percentual na concentração do FR ao
longo do tempo no estudo 1 (população ITT, pacientes
FR+)

No geral, as concentrações plasmáticas totais de imunoglobulina
(Ig) e as contagens totais de linfócitos e leucócitos permaneceram
dentro dos limites de normalidade após tratamento com Rituximabe
(substância ativa), com exceção de queda transitória de leucócitos
nas primeiras quatro semanas após o tratamento. Títulos IgG
específicos para caxumba, rubéola, varicela, toxoide tetânico,
influenza e streptococcus pneumoniae permaneceram estáveis nas 24
semanas após exposição a Rituximabe (substância ativa) em pacientes
com AR.

Os efeitos do Rituximabe (substância ativa) nos diversos
biomarcadores foram avaliados em um subestudo que avaliou o impacto
de um único curso de Rituximabe (substância ativa) nos níveis dos
marcadores bioquímicos, incluindo marcadores de inflamação
(interleucina 6, proteína C reativa, amiloide sérico A, proteína
S100 isotipos A8 e A9), autoanticorpos (FR e anti-CCP) e marcadores
de remodelação óssea [osteocalcina e peptídeo terminal procolágeno
1 N (P1NP)]. O tratamento com Rituximabe (substância ativa), em
monoterapia ou em combinação com MTX ou ciclofosfamida, reduziu
significativamente os níveis dos marcadores inflamatórios
versus MTX em monoterapia nas primeiras 24 semanas. Os
níveis dos marcadores de renovação óssea, osteocalcina e P1NP
aumentaram significativamente nos grupos Rituximabe (substância
ativa), em comparação aos grupos de MTX.

Retratamento

Após a conclusão do período do estudo duplo-cego, comparativo,
de 24 semanas, os pacientes receberam permissão para se inscreverem
em um estudo aberto, de longo prazo, de acompanhamento. Os
pacientes receberam séries subsequentes de Rituximabe
(substância ativa), de acordo com a avaliação da atividade da
doença pelo médico, independentemente da contagem de linfócitos B
periféricos. O tempo de intervalo entre os cursos de tratamento foi
variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional
de 6 – 12 meses após o curso inicial.

Alguns pacientes necessitaram de retratamento com menor
frequência. A resposta ao curso adicional foi de magnitude similar
à do curso de tratamento inicial, conforme evidencia a mudança do
DAS 28, em relação ao valor basal (Figura 2).

Figura 2. Mudança média no DAS 28 com o tempo após o
primeiro e segundo cursos de tratamento (população anti-TNF
prévia)

Estudo de taxa de infusão de 120 minutos
(ML25641)

Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, de um único braço,
351 pacientes com artrite reumatoide ativa, moderada a grave, que
tiveram uma resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF e
estavam recebendo MTX, iriam receber dois cursos de tratamento de
Rituximabe (substância ativa). Pacientes virgens de tratamento com
Rituximabe (substância ativa) (n = 306) e aqueles que tinham
recebido 1 ou 2 cursos anteriores de Rituximabe (substância ativa)
(n = 45), 6 – 9 meses antes do basal, eram elegíveis a participarem
do estudo.

Os pacientes receberam dois cursos de tratamento com Rituximabe
(substância ativa) (2 x 1000 mg) + MTX, sendo o primeiro curso
administrado no Dia 1 e Dia 15 e o segundo curso, 6 meses depois,
nos dias 168 e 182. A primeira infusão do primeiro curso (Dia 1)
foi administrada ao longo de um período de 4,25h (255 minutos). A
segunda infusão do primeiro curso (Dia 15) e ambas as infusões do
segundo curso (Dia 168 e Dia 182) foram administrados ao longo de
um período de 2 horas (120 minutos). Qualquer paciente que
apresentasse uma reação grave relacionada à infusão em qualquer
infusão era retirado do estudo.

O objetivo primário do estudo foi avaliar a segurança de se
administrar a segunda infusão do primeiro curso de Rituximabe
(substância ativa), ao longo de um período de 2 horas (120
minutos).

A incidência de reações relacionadas à infusão no Dia 15 foi 6,5
% (IC 95% [4,1% – 9,7%]), consistente com a taxa observada
historicamente. Não foram observadas reações graves relacionadas à
infusão. Os dados observados para as infusões no Dia 168 e Dia 182
(infusão de 120 minutos) demonstraram uma baixa incidência de
reações relacionadas à infusão, similares a taxa observada
historicamente, sem ocorrência de reações graves relacionadas à
infusão.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener
– GPA) e poliangiite microscópica (PAM)

Um total de 197 pacientes com granulomatose com poliangiite
(Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM)
ativas graves foi incluído e tratado em um estudo de não
inferioridade, multicêntrico, ativo controlado, randomizado e
duplo-cego. Os pacientes tinham 15 anos ou mais e diagnóstico de
Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) ativa
grave (75% dos pacientes) ou Poliangiite Microscópica (PAM) ativa
grave (24% dos pacientes), de acordo com o critério da Conferência
do Consenso de Chapel Hill (1% dos pacientes tinha tipo de GPA e
PAM desconhecido).

Os pacientes foram randomizados em uma taxa de 1:1 para receber
ciclofosfamida oral diária (2 mg/kg/dia) por 3 – 6 meses, seguida
de azatioprina ou Rituximabe (substância ativa) (375
mg/m²), uma vez por semana, por quatro semanas. Os
pacientes de ambos os braços receberam 1.000 mg de
metilprednisolona em pulsoterapia intravenosa (IV) (ou outro
glicocorticoide dose equivalente) por dia, por um a três dias,
seguida de prednisona oral (1 mg/kg/dia, não excedendo 80 mg/dia).
A retirada da prednisona deveria estar completa em seis meses a
partir do início do tratamento do estudo.

A medida do resultado primário foi a remissão completa em seis
meses, definida como escore de Atividade de Vasculite de Birmingham
para Granulomatose de Wegener (BVAS/WG) igual a zero, sem estar em
uso de terapia com glicocorticoide. A margem de não inferioridade
pré-especificada para a diferença de tratamento foi de 20%. O
estudo demonstrou não inferioridade de Rituximabe (substância
ativa) em relação à ciclofosfamida para a remissão completa em seis
meses (Tabela 13). Adicionalmente, a taxa de remissão completa no
braço de Rituximabe (substância ativa) foi significantemente maior
que a taxa de remissão completa estimada em pacientes com GPA e PAM
graves não tratados ou tratados apenas com glicocorticoides,
baseado em dados de controle histórico.

A eficácia foi observada tanto nos pacientes com GPA e PAM
recentemente diagnosticados como nos pacientes com doença
recidivada.

Tabela 13. Porcentagem de pacientes que tiveram remissão
completa em seis meses (população com intenção de
tratamento)

IC = intervalo de confiança.
^a Não inferioridade foi demonstrada, uma vez que o menor
limite (−3,2%) foi maior que a margem de não inferioridade
predeterminada (−20%).
^b O nível de confiança de 95,1% reflete um alfa
adicional de 0,001 a ser considerado em uma análise de eficácia
interina.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Rituximabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal
quimérico (camundongo / humano) que se liga especificamente ao
antígeno transmembrana CD20, que se expressa desde os linfócitos
pré-B até os linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras,
células pró-B, plasmócitos ou em outros tecidos. O antígeno está
presente em gt; 95% de todas as células B dos linfomas não Hodgkin
(LNH). Após ligação com o anticorpo, o antígeno CD20 não é
introduzido na célula nem liberado da membrana celular para o
ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre
e, portanto, não compete pela ligação com anticorpos.

Rituximabe (substância ativa) liga-se ao antígeno CD20 dos
linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da
célula B. Possíveis mecanismos para a lise celular são:
citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade
celular dependente de anticorpo (ADCC) e indução de apoptose. Os
estudos in vitro demonstraram que Rituximabe (substância ativa)
sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
quimioterápicos para os efeitos citotóxicos de alguns desses
agentes quimioterápicos.

O número de células B periféricas diminui até níveis inferiores
aos normais, depois da primeira dose de Rituximabe (substância
ativa). Em pacientes tratados para doenças hematológicas malignas,
a recuperação de células B começou dentro de seis meses de
tratamento, geralmente, retornando a níveis normais dentro de 12
meses após a conclusão do tratamento, embora possa levar mais tempo
em alguns pacientes.

Em pacientes com AR, a duração da depleção de células B
periféricas foi variável.

A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repopulação de células B. Uma proporção pequena de
pacientes teve depleção de células B periféricas prolongada, com
duração de dois anos ou mais, após a sua última dose de Rituximabe
(substância ativa).

Em pacientes com GPA e PAM, as células sanguíneas periféricas B
CD19 foram depletadas para menos que 10 células/μL após as duas
primeiras infusões de Rituximabe (substância ativa) e se mantiveram
nesse nível na maioria dos pacientes até o sexto mês.

De 67 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos
humanos anticamundongo (HAMA), nenhum foi positivo. De 356
pacientes com linfoma não Hodgkin avaliados quanto à presença de
anticorpos antiquiméricos humanos (HACA), 1,1% (4 pacientes) era
positivo.

Farmacocinética

Linfoma não Hodgkin (LNH)

Baseadas em uma análise farmacocinética populacional, que
incluiu 298 pacientes com LNH que receberam infusões únicas ou
múltiplas de Rituximabe (substância ativa) como único agente ou em
combinação com quimioterapia CHOP, as estimativas populacionais
típicas de depuração inespecífica (CL1), depuração específica (CL2)
provavelmente com a participação das células B ou carga tumoral e
volume de compartimento central de distribuição (V1) foram 0,14
L/dia, 0,59 L/dia e 2,7 L, respectivamente. A meia-vida estimada de
eliminação terminal mediana de Rituximabe (substância ativa) foi de
22 dias (de 6,1 a 52 dias). O número basal de células CD19
positivas e o tamanho das lesões tumorais mensuráveis contribuíram
para a variabilidade em CL2 de Rituximabe (substância ativa) em 161
pacientes que receberam 375 mg/m² em infusão IV, em
quatro doses semanais. Os pacientes com número mais elevado de
células CD19 positivas ou lesões tumorais maiores apresentaram CL2
mais elevado. No entanto, continuou existindo um grande componente
de variabilidade interindividual para CL2, após correção para o
número de células CD19 positivas e o tamanho da lesão tumoral. O V1
variou de acordo com a superfície de área corpórea (SAC) e terapia
CHOP. Essa variabilidade em V1 (27,1% e 19,0%), influenciada pela a
variabilidade da SAC (1,53 a 2,32 m²) e pela terapia
concomitante com CHOP, respectivamente, foi relativamente pequena.
Idade, gênero, raça, e a condição de desempenho da OMS não tiveram
efeito na farmacocinética de Rituximabe (substância ativa). Essa
análise sugere que o ajuste da dose de Rituximabe (substância
ativa) de acordo com qualquer uma das covariáveis testadas não deve
resultar em redução significativa da variabilidade da
farmacocinética.

Rituximabe (substância ativa), na dose de 375 mg/m²,
foi administrado em infusão IV, uma vez por semana, até o total de
quatro doses, a 203 pacientes com LNH previamente não expostos a
Rituximabe (substância ativa). A Cmáx média após a quarta infusão
foi 486 μg/mL (de 77,5 a 996,6 μg/mL). As concentrações de pico e
vale de Rituximabe (substância ativa) foram inversamente
proporcionais ao número basal de células B CD19 positivas
circulantes e carga de doença. A média dos níveis séricos no estado
de equilíbrio (steady-state) foi mais alta nos
respondedores que nos não respondedores.

Os níveis séricos foram mais altos em pacientes com
International Working Formulation (IWF) subtipos B, C e D, quando
comparados com aqueles subtipos A.

Rituximabe (substância ativa) foi detectável no soro de
pacientes, de três a seis meses após a conclusão do último
tratamento. Rituximabe (substância ativa), na dose de 375
mg/m², foi administrado como infusão IV, uma vez por
semana, até o total de oito doses, a 37 pacientes com LNH. A média
de Cmáx aumentou sucessivamente após cada infusão, variando de 243
μg/mL (de 16 – 582 μg/mL) em média depois da primeira infusão até
550 μg/mL (de 171 – 1.177 μg/mL) após a oitava.

O perfil farmacocinético de Rituximabe (substância ativa),
quando administrado em seis infusões de 375 mg/m²
associado a seis ciclos de quimioterapia de CHOP, foi similar
àquele observado com Rituximabe (substância ativa) em
monoterapia.

Leucemia linfoide crônica (LLC)

Rituximabe (substância ativa) foi administrado em infusão IV no
primeiro ciclo na dose de 375 mg/m², do segundo ao sexto
ciclo, a dose foi aumentada para 500 mg/m², em
combinação com fludarabina e ciclofosfamida, em pacientes com LLC.
O Cmáx (n = 15) foi de 408 μg/mL (variação, 97 – 764 μg/mL) após a
quinta infusão com 500 mg/m².

Rituximabe (substância ativa) foi administrado em infusão IV no
primeiro ciclo na dose de 375 mg/m², do segundo ao sexto
ciclo, a dose foi aumentada para 500 mg/m², em
combinação com fludarabina e ciclofosfamida, em pacientes com LLC.
O Cmáx (n = 15) foi de 408 μg/mL (variação, 97 – 764 μg/mL) após a
quinta infusão com 500 mg/m².

Artrite reumatoide (AR)

Após duas infusões IV de Rituximabe (substância ativa), de 1.000
mg cada, com intervalo de duas semanas, a meia-vida terminal média
foi de 20,8 dias (8,58 a 35,9 dias), a depuração sistêmica média
foi de 0,23 L/dia (0,091 a 0,67 L/dia), e o volume de distribuição
médio no estado de equilíbrio foi de 4,6 L (1,7 a 7,51 L). A
análise farmacocinética populacional revelou valores médios
similares para a depuração sistêmica e a meia-vida, 0,26 L/dia e
20,4 dias, respectivamente. Superfície corpórea e gênero foram as
covariáveis mais significativas para explicar a variabilidade
interindividual nos parâmetros farmacocinéticos. Após ajuste para a
superfície corpórea, indivíduos do sexo masculino tiveram volume de
distribuição maior e depuração mais rápida que indivíduos do sexo
feminino. As diferenças farmacocinéticas relacionadas ao gênero não
foram clinicamente relevantes, e o ajuste de dose não é
necessário.

A farmacocinética de Rituximabe (substância ativa) foi avaliada
após duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, nos dias 1 e 15, em quatro
estudos. Em todos os estudos, a farmacocinética foi proporcional à
dose, dentro do intervalo de doses limitado em que foi estudado.
Cmáx média de Rituximabe (substância ativa) sérico depois da
primeira infusão variou de 157 a 171 μg/mL para a dose de 2 x 500
mg e de 298 a 341 μg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. Com a segunda
infusão, a média de Cmáx variou de 183 a 198 μg/mL para a dose de 2
x 500 mg e de 355 a 404 μg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. A meia-
vida de eliminação terminal média variou de 15 a 16,5 dias para a
dose de 2 x 500 mg e de 17 a 21 dias para a dose de 2 x 1.000 mg. A
média de Cmáx foi 16% a 19% maior depois da segunda infusão, em
comparação com a primeira infusão para as duas doses.

A farmacocinética de Rituximabe (substância ativa) foi avaliada
depois de duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, no segundo curso de
retratamento. Cmáx média após primeira infusão: 170 a 175 μg/mL,
para 2 x 500 mg, e 317 a 370 μg/mL, para 2 x 1.000 mg. Cmáx após
segunda infusão: 207 μg/mL, para 2 x 500 mg, e 377 a 386 μg/mL,
para 2 x 1.000 mg. Meia- vida de eliminação terminal média após a
segunda infusão do segundo curso de tratamento: 19 dias, para 2 x
500 mg, e de 21 a 22 dias, para 2 x 1.000 mg. Os parâmetros PK para
Rituximabe (substância ativa) foram comparáveis nas duas séries de
tratamento.

Os parâmetros farmacocinéticos da população TNF-IR, depois do
mesmo esquema de administração (2 x 1.000 mg IV, com duas semanas
de intervalo), foram similares, com média de concentração
plasmática máxima de 369 μg/mL e meia-vida terminal média de 19,2
dias.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener
– GPA) e poliangiite microscópica (PAM)

Com base na análise dos dados de farmacocinética populacional de
97 pacientes com GPA e PAM, que receberam 375 mg/m² de
Rituximabe (substância ativa), uma vez por semana, em quatro doses,
a mediana da meia-vida de eliminação terminal estimada foi de 23
dias (variação de 9 a 49 dias). A média de depuração e do volume de
distribuição de Rituximabe (substância ativa) foi 0,313 L/dia
(variação de 0,116 a 0,726 L/dia) e 4,50 L (variação de 2,25 a 7,39
L), respectivamente. Os parâmetros farmacocinéticos de Rituximabe
(substância ativa) em pacientes com GPA e PAM parecem similares aos
observados nos pacientes com AR (vide seção anterior).

Farmacocinética em populações especiais

Não há dados farmacocinéticos disponíveis de pacientes com
insuficiência hepática ou renal.

Cuidados de Armazenamento do MabThera

Mabthera SC deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8
°C). Os frascos devem ser mantidos dentro da caixa para proteger da
luz.

O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento
depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Mabthera é um líquido claro, incolor, fornecido em frascos
estéreis, sem conservantes, de dose única, não pirogênico, e deve
ser diluído por um profissional da saúde antes de ser aplicado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de
crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data
de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.
Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte
em lixo doméstico deve ser evitado.

Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se
disponível.

Dizeres Legais do MabThera

Reg. MS – 1.0100.0548

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ nº 6942

Fabricado para:

F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia
Suíça

Por:

Roche Diagnostics GmbH, Mannheim
Alemanha

Ou

Por:

Genentech Inc., Hillsboro
EUA

Embalado por:

F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst
Suíça

Registrado, importado e distribuído no Brasil
por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2.020 – Rio de Janeiro/RJ
CEP 22775-109
CNPJ: 33.009.945/0023-39

Serviço Gratuito de Informações

SAC – 0800 7720 289.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Mabthera, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.