Kyprolis Bula

Kyprolis

O mieloma múltiplo é um câncer de células plasmáticas (um tipo
de glóbulo branco que produz proteínas chamadas
imunoglobulinas).

Como o Kyprolis funciona?


Kyprolis, também chamado carfilzomibe, é um inibidor do
proteassoma. Os proteassomas desempenham um papel importante na
função e no crescimento celular por degradarem proteínas que estão
danificadas ou que não são mais necessárias.

Kyprolis bloqueia os proteassomas, o que pode levar a um excesso
de proteínas dentro das células. Em algumas células, Kyprolis pode
causar morte celular, especialmente em células cancerosas, porque
essas têm uma maior probabilidade de conter uma maior quantidade de
proteínas anormais.

Kyprolis pode ser prescrito isoladamente ou em combinação com
dexametasona. Dexametasona é um outro medicamento usado no
tratamento do mieloma múltiplo.

Contraindicação do Kyprolis

Kyprolis está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade
conhecida ao carfilzomibe ou a qualquer outro componente da fórmula
do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente ao seu médico
em caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Kyprolis

Kyprolis foi prescrito por um médico e será administrado por um
médico ou outro profissional de saúde.

Kyprolis será infundido em sua veia em 2 dias seguidos a cada
semana, durante 3 semanas, seguidas por 1 semana sem a
administração de Kyprolis.

Cada período de 28 dias é consideredo um ciclo de tratamento.
Isso significa que Kyprolis será administrado nos Dias 1, 2, 8, 9,
15 e 16 de cada ciclo de 28 dias.

Quando Kyprolis é administrado com lenalidomida e dexametasona,
ou quando Kyprolis é administrado isolado as doses nos Dias 8 e 9
de cada ciclonão serão administradas a partir do Ciclo 13 em
diante.

Posologia do Kyprolis


A dose será calculada com base no seu peso corpóreo e na sua
estatura (área de superfície corporal). Um profissional de saúde
determinará a dose de Kyprolis, um pó liofilizado para solução
injetável, que você receberá.

Se tolerado, a dose deverá ser aumentada para 27 mg/m2 no Dia 8
do Ciclo 1 como monoterapia ou para uma dose máxima de 56
mg/m2 na terapia combinada com dexametasona isolada.

A maioria dos pacientes irá receber tratamento até que sua
doença progrida (piore). No entanto, o tratamento com Kyprolis
também poderá ser interrompido se você experimentar efeitos
colaterais que não possam ser adequadamente tratados.

Se você tiver quaisquer dúvidas sobre o uso de Kyprolis,
pergunte ao seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Kyprolis?


Se você perder uma dose de Kyprolis, entre em contato com seu
médico, que irá orientá-lo sobre quando você deverá agendar as
próximas doses.

Siga a prescrição exatamente como seu médico orientá-lo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Kyprolis

Antes de administrar Kyprolis, seu médico precisa saber
se você tem algum dos problemas listados abaixo:

Converse com seu médico se alguma das condições abaixo se
aplicar a você, antes de fazer uso de Kyprolis.

Você pode precisar fazer exames adicionais para checar se seu
coração, rins e fígado estão funcionando adequadamente.

  • Problemas cardíacos, incluindo história de dor no peito
    (angina), infarto, batimentos cardíacos irregulares (arritmia) ou
    se você já tomou remédios para o coração;
  • Problemas pulmonares, incluindo história de falta de ar em
    repouso ou quando você faz alguma atividade física (dispneia);
  • Problemas renais, incluindo insuficiência renal ou realização
    de diálise;
  • Problemas no fígado, incluindo história de hepatite, gordura no
    fígado, ou se você já foi informado que seu fígado não funciona
    adequadamente;
  • Sangramentos anormais, incluindo hematomas, sangramentos com
    pequenos traumas, tal como um corte que demora mais do que o normal
    para parar de sangrar, ou sangramento interno, tais como tosse com
    sangue, vômitos com sangue, fezes escuras, ou sangue vermelho vivo
    nas suas fezes, ou sangramento no cérebro levando a uma dormência
    súbita ou paralisia em um lado da face, pernas ou braços, dor de
    cabeça severa repentina ou problemas em enxergas ou dificuldades em
    falar ou engolir. Isto pode indicar que você tenha um número baixo
    de plaquetas (células que ajudam o sangue a coagular);
  • Dor na perna (que pode ser um sintoma de coágulos de sangue nas
    veias profundas da perna), dor no peito ou falta de ar (o que pode
    ser um sintoma de coágulos de sangue nos pulmões);
  • Qualquer outra doença importante pela qual você já tenha sido
    hospitalizado ou já tenha recebido medicação.

Você deve ter cautela se apresentar certos sintomas enquanto
estiver recebendo Kyprolis, para reduzir o risco de quaisquer
problemas.

Seu médico irá examinar você e rever seu histórico médico
completo. Você será cuidadosamente observado durante o
tratamento.

Antes de iniciar o uso de Kyprolis e durante todo o tratamento,
você irá realizar exames de sangue para verificar se você tem
células sanguíneas suficientes e se seu fígado e rins estão
funcionando adequadamente. Antes de receber Kyprolis, seu médico
vai assegurar que você esteja recebendo líquidos em quantidade
suficiente.

Você deve ler a bula de todos os medicamentos que você estiver
usando em combinação com Kyprolis, para conhecer as informações
relacionadas a eles.

Outros medicamentos e Kyprolis

Informe ao seu médico o nome de todos os medicamentos que você
estiver tomando, que tomou recentemente ou que poderá fazer uso no
futuro. Isso inclui qualquer medicamento obtido sem receita médica,
como vitaminas ou medicamentos a base de ervas.

Para homens utilizando Kyprolis

Enquanto estiver usando o Kyprolis e por 90 dias após o término
do tratamento, você deve utilizar um método contraceptivo
confiável, tal como um preservativo, para garantir que sua parceira
não ficará grávida.

Você deve informar ao seu médico ou enfermeira sobre métodos
confiáveis contraceptivos.

Se a sua parceira engravidar enquanto você estiver
usando Kyprolis ou dentro de 90 dias após o término do tratamento,
informe o seu médico ou enfermeira imediatamente.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Kyprolis

Como todos os medicamentos, Kyprolis pode causar efeitos
colaterais, embora nem todos os pacientes os apresentem. Entre em
contato com seu médico ou enfermeiro caso você apresente qualquer
um dos seguintes efeitos colateriais ou se você notar qualquer
outro efeito colateral não descrito nesta lista.

Condições com as quais você precisa ter
cautela

Informe ao seu médico ou enfermeiro o mais rápido
possível se você apresentar qualquer um destes
sintomas:

  • Dores no peito, falta de ar ou inchaço nos pés, que podem ser
    sintomas de problemas cardíacos;
  • Dificuldade de respirar, incluindo falta de ar em repouso ou
    durante uma atividade física ou tosse (dispneia), respiração
    ofegante e chiado no peito que podem ser sinais de toxicidade nos
    pulmões;
  • Pressão sanguínea muito alta, dor no peito muito intensa, dor
    de cabeça muito intensa, confusão mental, visão embaçada, náusea e
    vômitos ou ansiedade intensa, que podem ser sinais de uma condição
    chamada de crise hipertensiva;
  • Falta de ar durante as atividades realizadas diariamente ou no
    repouso, batimentos cardíacos irregulares, pulso acelerado,
    cansaço, tontura e desmaios, que podem ser sinais de uma condição
    conhecida como hipertensão pulmonar;
  • Inchaço nos tornozelos, pés e mãos;
  • Perda do apetite;
  • Redução do volume urinário ou exames de sangue anormais, que
    podem ser sintomas de problemas renais ou insuficiência renal;
  • Um efeito colateral chamado síndrome de lise tumoral, que pode
    ser causado pela rápida destruição das células tumorais e resulta
    em exames de sangue anormais e também pode causar batimentos
    cardíacos irregulares ou insuficiência renal;
  • Febre, calafrios ou tremores, dores nas juntas, dores
    musculares, vermelhidão ou inchaço facial, fraqueza, falta de ar,
    pressão baixa, desmaio, aperto no peito ou dor no peito podem
    ocorrer como reação à infusão;
  • Sangramentos ou hematomas anormais, tal como um corte que
    demora mais do que o usual para parar de sangrar; ou sangramento
    interno, como tossir sangue, vômitos com sangue, fezes escuras ou
    com sangue vermelho vivo; ou sangramento no cérebro levando a uma
    dormência súbita ou paralisia em um lado da face, pernas ou braços,
    dor de cabeça severa repentina ou problemas em enxergas ou
    dificuldades em falar ou engolir;
  • Dor na perna (o que poderia ser um sintoma de coágulos
    sanguíneos nas veias profundas da perna), dor no peito, ou falta de
    ar (o que pode ser um sintoma de coágulo sanguíneo nos
    pulmões);
  • Pele e olhos amarelados (icterícia), dor e aumento do volume,
    náusea ou vômito, os quais podem ser sintomas de problemas no
    fígado incluindo insuficiência hepática;
  • Sangramento, hematoma, fraqueza, confusão mental, febre,
    náusea, vômitos e diarreia e insuficiência renal, que podem ser
    sinais de uma condição sanguínea chamada de microangiopatia
    trombótica;
  • Dores de cabeça, confusão mental, convulsões (ataques), perda
    visual e pressão alta (hipertensão), que podem ser sintomas de uma
    condição neutológica conhecida como síndrome da encefalopatia
    posterior reversível (SEPR).

Outros efeitos colaterais incluem

Efeitos colaterais muito comuns (ocorrem em mais de 10%
dos pacientes que usam este medicamento)

  • Infecção pulmonar séria (pneumonia);
  • Infecção do trato respiratório (infecção das vias aéreas);
  • Contagem baixa de plaquetas, que pode causar facilidade de
    aparecimento de hematomas ou sangramentos (trombocitopenia);
  • Contagem baixa de glóbulos brancos, que pode diminuir a
    habilidade do organismo de lutar contra infecções e pode estar
    associada à febre;
  • Contagem baixa de glóbulos vermelhos (anemia), que pode causar
    cansaço e fadiga;
  • Alterações em exames de sangue (concentrações baixas de
    potássio e/ou magnésio no sangue, aumento da glicose sanguínea e/ou
    da creatinina);
  • Redução do apetite;
  • Dificuldade para dormir (insônia);
  • Dor de cabeça;
  • Adormecimento, formigamento ou menor sensibilidade nas mãos e
    pés;
  • Tontura;
  • Pressão alta (hipertensão arterial);
  • Falta de ar;
  • Tosse;
  • Diarreia;
  • Náusea;
  • Constipação;
  • Vômitos;
  • Dor no estômago;
  • Dor nas costas;
  • Dorn as juntas;
  • Dor nas pernas, braços, mãos e pés;
  • Espasmos musculares;
  • Febre;
  • Inchaço das mãos, pés ou tornozelos;
  • Sensação de fraqueza;
  • Cansaço (fadiga).

Efeitos colaterais comuns (ocorrem em 1 a 10% dos
pacientes que usam este medicamento)

  • Reação à infusão;
  • Insuficiência cardíaca e problemas cardíacos, incluindo
    batimentos cardíacos rápidos, fortes ou irregulares;
  • Problemas renais, incluindo insuficiência renal;
  • Coágulos nas veias (trombose venosa profunda);
  • Sensação de calor;
  • Coágulo nos pulmões (embolia pulmonar);
  • Líquido nos pulmões (edema pulmonar);
  • Chiado no peito;
  • Infecções sérias, incluindo infecção no sangue
    (septicemia);
  • Infecção pulmonar;
  • Problemas no fígado, incluindo um aumento nas concentrações de
    enzimas hepáticas no sangue;
  • Sintomas semelhantes aos da gripe (influenza);
  • Infecção do trato urinário (infecção das estruturas que
    transportam a urina);
  • Tosse, que poderia incluir sensação de aperto ou dor no peito,
    congestão nasal (bronquite);
  • Dor de garganta;
  • Inflamação do nariz e da garganta;
  • Coriza, congestão nasal ou espirro;
  • Infecção por vírus;
  • Infecção do estômago e intestino (gastroenterite);
  • Perfuração do sistema digestivo;
  • Alterações em exames de sangue (concentrações baixas de sódio,
    magnésio, proteína, cálcio ou fosfato no sangue, concentrações
    elevadas de cálcio, ácido úrico, potássio, bilirrubina e proteína C
    reativa no sangue);
  • Desidratação;
  • Ansiedade;
  • Visão embaçada;
  • Catarata;
  • Pressão sanguínea baixa (hipotensão);
  • Sangramento nasal;
  • Mudança na voz ou rouquidão;
  • Indigestão;
  • Dor de dente;
  • Manchas vermelhas na pele;
  • Dor no osso, no músculo ou no peito;
  • Fraqueza muscular;
  • Dores músculares;
  • Coceira na pele;
  • Vermelhidão na pele;
  • Sudorese aumentada;
  • Dores;
  • Dor, inchaço, irritação ou desconforto no local da
    infusão;
  • Ruído nos ouvidos (zumbido);
  • Sensação geral de indisposição ou desconforto.

Efeitos colaterais incomuns (ocorrem em 0,1 a 1% dos
pacientes que usam este medicamento)

  • Reações alérgicas a Kyprolis;
  • Falência de múltiplos órgãos;
  • Infarto;
  • Fluxo sanguíneo reduzido para o coração;
  • Sangramento no cébrero;
  • Sangramento nos pulmões;
  • Sangramento no estômago e intestino;
  • Derrame;
  • Inchaço do revestimento do coração (pericardite), os sintomas
    incluem dor atrás do osso do peito, por vezes, se espalhando para o
    pescoço e ombros e as vezes com febre;
  • Acúmulo de líquido no revestimento do coração (derrame
    pericárdico), os sintomos incluem sensação de dor ou pressão no
    peito e falta de ar;
  • Bloqueio do fluxo da bile para o fígado, que pode causar
    coceira na pele, pele amarelada (icterícia), urina escura e fezes
    esbranquiçadas;
  • Perfuração do sistema digestivo;
  • Inflamação do colon causada por uma bactéria chamada
    Clostridium difficile.

Se qualquer dos efeitos colaterais se tornar sério, ou se você
notar qualquer efeito colateral não listado nesta bula, por favor,
informe ao seu médico ou enfermeiro imediatamente.

Atenção: Esse produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo se
indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe ao seu médico.
Informe, também, a empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Kyprolis

Gravidez, amamentação e contracepção

Kyprolis não deve ser usado se você estiver tentando engravidar
ou se estiver grávida. O tratamento com Kyprolis não foi avaliado
em mulheres grávidas.

Enquanto estiver tomando Kyprolis, e até 30 dias após o término
do tratamento, você deve usar um método anticoncepcional confiável
para assegurar que você não engravide.

É importante que você informe ao seu médico se você estiver
grávida ou estiver pensando em engravidar. Se você engravidar
enquanto estiver tomando Kyprolis, notifique seu médico
imediatamente.

Se você estiver amamentando, você não deve tomar Kyprolis. Não
se sabe se Kyprolis passa para o leite materno em seres humanos. É
importante que você informe ao seu médico se estiver amamentando ou
planejando amamentar.

Informe ao seu médico ou enfermeira se você está fazendo uso de
medicamentos utilizados para previnir a gravidez, tais como
contraceptivos orais ou outros contraceptivos hormonais uma vez que
estes podem não ser adequados para uso com Kyprolis.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente ao seu médico
em caso de suspeita de gravidez.

Dirigir e operar máquinas

Pacientes sendo tratados com Kyprolis podem apresentar fadiga,
tontura, desmaio ou, também, queda da pressão sanguínea. Isso pode
prejudicar sua habilidade de dirigir e operar máquinas. Se você
apresentar esses sintomas, você não deve dirigir carros ou operar
máquinas.

Composição do Kyprolis

Apresentação

60 mg de pó liofilizado para solução injetável em embalagem com
1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco-ampola contém

Carfilzomibe 60 mg.

Excipientes:

sulfobutileter de beta-ciclodextrina, ácido cítrico anidro,
hidróxido de sódio.

*Após reconstituição, cada mL contém 2 mg de carfilzomibe.

Superdosagem do Kyprolis

Como este medicamento será administrado por um médico ou
enfermeira é improvável que você receberá uma quantidade maior do
que a indicada.

Não há antídotos específicos conhecidos para serem usados quando
uma dose muito grande de carfilzomibe é administrada
(overdose). Em caso de overdose, você deve ser monitorado,
especialmente para os efeitos colaterais e/ou reações adversas ao
medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Kyprolis

Carfilzomibe é primariamente metabolizado por atividades de
peptidase e de epóxido hidrolase, e como resultado, o perfil
farmacocinético de carfilzomibe provavelmente não é afetado pela
administração concomitante de inibidores e indutores do citocromo
P450. Não é esperado que carfilzomibe influencie a exposição a
outras drogas.

Ação da Substância Kyprolis

Resultados de Eficácia

Resumo das Informações de Eficácia Clínica

Carfilzomibe (substância ativa) em Combinação com
Dexametasona para o Tratamento de Pacientes com Mieloma Múltiplo
(Recidivado)

A segurança e a eficácia Carfilzomibe (substância ativa) foram
avaliadas em um estudo de Fase 3, randomizado, em regime aberto e
multicêntrico Carfilzomibe (substância ativa) mais dexametasona
(Kd) versus bortezomibe mais dexametasona (Vd). Um total
de 929 pacientes foi incluído e randomizado (464 no braço Kd; 465
no braço Vd).

Pacientes foram excluídos se apresentaram menos que
resposta parcial (RP) em todos os regimes anteriores:

Clearance de creatinina lt; 15 mL/min; transaminase
hepática ≥ 3 limite superior normal (ULN); ou fração de ejeção
ventricular esquerda lt; 40% ou outras condições cardiácas
significativas. Este estudo avaliou Carfilzomibe (substância ativa)
em uma dose inicial de 20 mg/m2, que foi aumentada para
56 mg/m2 no Ciclo 1, Dia 8, administrada duas vezes por
semana como uma infusão de 30 minutos até progressão da doença ou
toxicidade inaceitável.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de
progressão (SLP) determinada por um Comitê de Revisão Independente
(IRC) usando os critérios de resposta do International Myeloma
Working Group (IMWG). O estudo mostrou melhora significante na SLP
para os pacientes do braço Kd em relacão aos do braço Vd (HR: 0,53,
IC 95%: 0,44; 0,65 [valor de p lt; 0,0001]), com uma diferença na
mediana da SLP de 9,3 meses (18,7 meses [IC 95%: 15,6; NE] no braço
Kd versus 9,4 meses [IC 95%: 8,4; 10,4] no braço Vd) (ver
Figura 1).

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida livre de
Progressão Determinada por um Comitê de Revisão Independente
(População com Intenção de Tratamento)a

Figura 2: Análises de Subgrupo da Sobrevida livre de
Progressão Determinada por um Comitê de Revisão Independente
(Subgrupos Selecionados) População com Intenção de
Tratamento

Os desfechos secundários chaves foram a sobrevida global (SG), a
taxa de resposta global (TRG) e incidência de eventos de neuropatia
periférica (Grau ≥ 2). Os dados de sobrevida global ainda não estão
finalizados e continuam sendo monitorados. A partir dos dados da
data de corte da análise interina, 75 (16,2%) pacientes no
braço Kd e 88 (18,9%) pacientes no braço Vd foram à óbito,
correspondendo a 33% de um total de 496 eventos necessários para a
análise final (HR = 0,786, IC 95%: 0,575; 1,075) (ver Figura 33). A
TRG foi de 76,9% para os pacientes (IC 95%: 72,8; 80,7) no braço Kd
e 62,6% para os pacientes (IC 95%: 58,0; 67,0) no braço Vd (odds
ratio = 2,032; IC 95%: 1,519; 2,718), (valor de p lt; 0,0001) (ver
Tabela 1).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Global
Interina no Mieloma Múltiplo Refratárioa

A incidência de eventos de neuropatia periférica Grau ≥ 2 no
braço Kd (taxa de evento de 6,0% [IC 95%: 3,9; 8,2]) foi
aproximadamente 5 vezes menor que no braço Vd (taxa de evento de
32,0% [IC 95%: 27,7; 36,3]) (odds ratio = 0,137; IC 95%: 0,089;
0,210; valor de p lt; 0,0001).

Tabela 1: Resumo dos Resultados-Chave (População com
Intenção de Tratamento)

 

Braço Kd (N = 464)

Braço Vd (N = 465)

Sobrevida livre de Progressão
(meses)a

Mediana (IC 95%)

18,7 (15,6; —)

9,4 (8,4; 10,4)

Valor de p
(unicaudal)

lt; 0,0001

Hazard
Ratio
(Kd/Vd) (IC 95%)

0,533 (0,44; 0,65)

TRGa

N com
Respostab

357

291

TRG (IC 95%)

76,9 (72,8; 80,7)

62.6 (58,0; 67,0)

Valor de p
(unicaudal)

lt; 0,0001

Odds Ratio
(Kd/Vd) (IC 95%)

2,032 (1,519; 2,718)

≥ RCc

N com ≥ RC

58

29

RC ou Melhor (IC
95%)

12,5 (9,6; 15,9)

6,2 (4,2; 8,8)

Valor de p
(unicaudal)

0,0005

Odds Ratio
(Kd/Vd) (IC 95%)

2,140 (1,344; 3,408)

≥ RPMBc

N com ≥ RPMB

252

133

RPMB ou Melhor (IC
95%)

54,3 (49,7; 58,9)

28,6 (24,5; 32,9)

Valor de p
(unicaudal)

lt; 0,0001

Odds Ratio
(Kd/Vd) (IC 95%)

3,063 (2,322; 4,040)

DR (meses)a

Mediana (IC 95%)

21,3 (21,3; —)

10,4 (9,3; 13,9)

Eventos de Neuropatia Periférica Grau 2+
d

463e

456e

N (%) com NP

28 (6,0)

146 (32,0)

IC 95%

3,9; 8,2

27,7; 36,3

Valor de p
(unicaudal)

lt; 0,0001

Odds Ratio
(Kd/Vd) (IC 95%)

0,142 (0,089; 0,210)

DR = duração da resposta; IC = intervalo de confiança; Kd =
braço Carfilzomibe (substância ativa) mais dexametasona; NP =
neuropatia periférica; RC = resposta completa; RPMB = resposta
parcial muito boa; TRG = taxa de resposta global; Vd = braço
bortezomibe e dexametasona
a  Esses desfechos foram determinados por uma
Comitê de Revisão Independente.
b  Resposta global é definida como alcançar uma
resposta maior ou igual a RP. A análise da duração da resposta
inclui pacientes alcançando apenas resposta global.
c  Os valores de p apresentados são fornecidos
apenas para fins descritivos, pois eles não são desfechos
secundários pré-especificados com testes estatísticos.
d  A análise de Grau 2 ou mais de eventos de NP é
baseada na População de Segurança, para a qual o tamanho da amostra
está listado para cada braço.
e  A população de segurança foi usada para
determinar os eventos de NP.

Carfilzomibe (substância ativa) como um Agente Isolado
no Mieloma Múltiplo

Carfilzomibe (substância ativa) em monoterapia foi avaliado em
dois estudos de mieloma múltiplo recidivado ou refratário.

Estudo PX-171-003 A1

A segurança e a eficácia Carfilzomibe (substância ativa) foram
avaliadas em um estudo clínico de braço único e multicêntrico. Um
total de 266 pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou
refratário que haviam recebido pelo menos duas terapias prévias
(incluindo bortezomibe e talidomida e/ou lenalidomida) foram
incluídos. Os pacientes que tinham as seguintes características
foram excluídos do estudo: clearance de creatinina lt; 30 mL/min,
insuficiência cardíaca congestiva Classe funcional III ou IV da New
York Heart Association, ou infarto do miocárdio nos 6 meses
anteriores ao estudo.

Carfilzomibe (substância ativa) foi administrado por via
intravenosa (IV) em um período de 2 a 10 minutos em dois dias
consecutivos a cada semana, durante três semanas, seguidas por um
período de descanso de 12 dias (ciclo de tratamento de 28 dias),
até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou por um máximo
de 12 ciclos. Os pacientes receberam 20 mg/m2 em cada
dose no Ciclo 1 e 27 mg/m2 nos
ciclos subsequentes.

Para reduzir a incidência e a gravidade da febre, tremores,
calafrios, dispneia, mialgia e artralgia, dexametasona 4 mg por via
oral ou por infusão IV foi administrada antes de cada dose
Carfilzomibe (substância ativa) durante o primeiro ciclo e antes de
todas as doses Carfilzomibe (substância ativa) durante o primeiro
ciclo de escalonamento da dose (27 mg/m2). A
pré-medicação com dexametasona (4 mg por via oral ou IV) era
reiniciada se esses sintomas reaparecessem durante os ciclos
subsequentes.

O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG)
determinada pela avaliação de um Comitê de Revisão Independente
usando os critérios do IMWG/EBMT. A TRG (resposta completa rigorosa
[RCr] + resposta completa [RC] + resposta parcial muito boa [RPMB]
+ resposta parcial [RP]) foi de 22,9% (IC 95%: 18,0; 28,5) (N =
266). A mediana da duração da resposta (DR) foi de 7,8 meses (IC
95%: 5,6; 9,2).

Estudo PX-171-011

O estudo PX-171-011 foi um estudo de Fase 3 com 315 pacientes
que haviam recebido pelo menos três terapias prévias, que avaliou a
monoterapia com Carfilzomibe (substância ativa) versus um
braço de comparador ativo (referido no protocolo como Melhor
Tratamento de Suporte [MTS]) com um protocolo metronômico com
corticosteroides em baixa dose (84 mg/ciclo de 28 dias) e
ciclofosfamida opcional (1.400 mg/ciclo de 28 dias, que foi usado
por 91,8% dos pacientes randomizados para o braço comparador).

Os pacientes que tinham as seguintes características foram
excluídos do estudo: clearance de creatinina lt; 15 mL/min,
insuficiência cardíaca congestiva Classe functional III ou IV da
New York Heart Association ou infarto do miocárdio nos três meses
anteriores ao estudo.

Os pacientes incluídos no Estudo PX-171-011 haviam sido
previamente tratados de maneira mais agressiva e tinham pior função
de órgãos e da medula em comparação àqueles incluídos no Estudo
PX-171-003A1.

O estudo não atingiu seu desfecho de eficácia primário de
prolongamento da SG com a monoterapia com Carfilzomibe (substância
ativa) em comparação ao controle. O HR foi de 0,975 (IC 95%: 0,760;
1,249); com um valor de p unicaudal de 0,4172. A SG mediana foi de
10,2 meses (IC 95%: 8,4; 14,4 meses) no braço Carfilzomibe
(substância ativa) versus 10,0 meses (IC 95%: 7,7; 12,0
meses) no braço comparador.

A SLP mediana foi de 3,7 meses no braço Carfilzomibe (substância
ativa) versus 3,3 meses no braço comparador. O HR foi de
1,091 [IC 95%: 0,843; 1,410]; com valor de p unicaudal de 0,2479. A
TRG no braço Carfilzomibe (substância ativa) foi de 19,1% em
comparação a 11,4% no braço comparador.

Características Farmacológicas

Mecanismo de Ação

Carfilzomibe é um inibidor proteassomal epoxicetona
tetrapeptídeo que se liga seletiva e irreversivelmente à treonina N
terminal nos sítios ativos do proteassoma 20S, a partícula central
proteolítica dentro do proteassoma 26S; ele apresenta pouca ou
nenhuma atividade contra outras classes de proteases. Carfilzomibe
tem atividades antiproliferativas e pró-apoptóticas em modelos
pré-clínicos de tumores sólidos e hematológicos. Em animais,
carfilzomibe inibiu a atividade proteassomal em sangue e em tecidos
e retardou o crescimento tumoral em modelos de mieloma múltiplo e
de tumores sólidos e hematológicos. In vitro, carfilzomibe
demonstrou neurotoxicidade mínima e mínima reação a proteases não
proteassomais.

Efeitos Farmacodinâmicos

Carfilzomibe administrado por via IV resultou em supressão da
atividade do proteassoma semelhante à quimiotripsina
(chymotrypsin-like [CT-L]) medida no sangue 1 hora após a primeira
dose. Doses ≥ 15 mg/m2 consistentemente induziram uma
inibição (≥ 80%) da atividade do proteassoma CT-L. Além disso, a
administração de carfilzomibe na dose de 20 mg/m2
resultou em inibição do polipeptídeo de baixa massa molecular 2
(latent membrane protein 2 [LMP2]) e das subunidades da
multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1) do
imunoproteassoma, que variou de 26% a 32% e 41% a 49%,
respectivamente. A inibição do proteassoma foi mantida por ≥ 48
horas após a primeira dose de carfilzomibe para cada semana de
administração. A administração combinada com dexametasona não
afetou a inibição do proteassoma.

Propriedades Farmacocinéticas

A Cmax e a área sob a curva após uma infusão IV de 2-
a 10-minutos da dose de 27 mg/m2 foram de 4.232 ng/mL e
379 ng•hr/mL, respectivamente. Após doses repetidas de 15 e 20
mg/m2 de carfilzomibe, a exposição sistêmica (área sob a
curva) e a meia-vida foram similares às dos Dias 1 e 15 ou 16 do
Ciclo 1, sugerindo que não houve acúmulo sistêmico de carfilzomibe.
Nas doses entre 20 e 56 mg/m2, houve um aumento
dose-dependente na exposição. Uma infusão de 30-minutos resultou em
uma meia-vida e em uma área sob a curva semelhantes, mas em uma
Cmax 2- a 3-vezes menor em comparação àquela observada
com uma infusão de 2- a 10-minutos na mesma dose.

Após uma infusão de 30-minutos na dose de 56 mg/m2, a
área sob a curva (948 ng•hr/mL) foi aproximadamente 2-vezes aquela
observada com a dose de 27 mg/m2, e a Cmax
(2.079 ng/mL) foi mais baixa em comparação à dose de 27
mg/m2 na infusão de 2- a 10-minutos.

Distribuição

O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio dinâmico
com a dose de 20 mg/m2 de carfilzomibe foi de 28 L.
Quando testada in vitro, a ligação de carfilzomibe às
proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 97%, nas concentracões
de 0,4 a 4 micromolar.

Metabolismo

Carfilzomibe foi rápida e extensivamente metabolizado. Os
metabólitos predominantes medidos no plasma humano e na urina e
gerados in vitro por hepatócitos humanos, foram fragmentos
peptídicos e o diol de carfilzomibe, sugerindo que a clivagem por
peptidase e epóxido hidrolase foram as vias principais do
metabolismo. Mecanismos mediados por citocromo P450 desempenharam
um papel pouco importante no metabolismo global do carfilzomibe; os
metabólitos não tem atividade biológica conhecida.

Eliminação

Após a administração IV de doses ≥ 15 mg/m2,
carfilzomibe foi rapidamente eliminado da circulação sistêmica com
uma meia-vida ≤ 1 hora no Dia 1 do Ciclo 1. O clearance sistêmico
variou de 151 a 263 L/hora e excedeu o fluxo sanguíneo hepático,
 sugerindo que o carfilzomibe foi amplamente eliminado
extrahepaticamente. Carfilzomibe é eliminado primariamente via
metabolismo com excreção subsequente na urina.

Populações Especiais

Análises farmacocinéticas populacionais indicam que não houve
efeitos da idade, sexo ou etnia sobre a farmacocinética de
carfilzomibe.

I

nsuficiência Hepática

A farmacocinética do carfilzomibe foi estudada em pacientes com
neoplasias em estágio avançado em progressão ou recidivadas com
insuficiência hepática crônica moderada ou leve comparada com
àqueles com função hepática normal.

Nenhuma diferença significativa nas exposições (área sob a curva
e Cmax) foram observadas entre pacientes com função
hepática normal e àqueles com insuficiência hepática leve ou
moderada. Ajuste de dose inicial não é necessário em pacientes com
insuficiência hepática basal leve ou moderada. A farmacocinética de
carfilzomibe não foi estudada em pacientes com insuficiência
hepática grave.

Insuficiência Renal

A farmacocinética de carfilzomibe foi estudada em pacientes com
mieloma múltiplo recidivado com função renal normal; insuficiência
renal leve, moderada ou grave; e em pacientes com doença renal em
estágio avançado com necessidade de hemodiálise. Exposições ao
carfilzomibe (área sob a curva e Cmax ) em pacientes com
insuficiência renal foram similares àqueles com função renal
normal.

Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes com
insuficiência renal basal.

Citocromo P450

Com base em dados in vitro e in vivo, não se
espera que carfilzomibe iniba as atividades do CYP3A4/5 e/ou afete
a exposição a substratos do CYP3A4/5. Um estudo clínico usando
midazolam oral como um marcador do CYP3A mostrou que a
farmacocinética de midazolam não foi afetada pela administração
concomitante de carfilzomibe.

P-gp

Carfilzomibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp). No
entanto, considerando que carfilzomibe é administrado por via IV e
é extensivamente metabolizado, o perfil farmacocinético de
carfilzomibe muito provavelmente não é afetado por inibidores ou
indutores da P-gp.

Cuidados de Armazenamento do Kyprolis

Os frascos fechados de Kyprolis devem ser armazenados sob
refrigeração (2°C a 8°C) na embalagem original para serem
protegidos da luz direta.

Os frascos-ampola de Kyprolis não contêm preservantes
antimicrobianos e devem ser usados uma única vez. Técnicas
apropriadas de assepsia devem ser observadas durante seu
preparo.

Qualquer medicamento não usado ou material residual deve ser
descartado de acordo com as exigências locais.

O tempo entre a reconstituição e a administração não deve
exceder 24 horas. Armazene a solução reconstituída no
frasco-ampola, seringa ou bolsa para líquido intravenoso
refrigeradas (2°C a 8°C) por até 24 horas ou em temperatura
ambiente (15°C a 30°C) por até 4 horas.

Após a reconstituição, mantenha em temperatura ambiente
por até 4 horas ou refrigerada por até 24 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Kyprolis é um pó liofilizado para solução injetável, estéril,
branco a esbranquiçado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Kyprolis

Reg. MS 1.0244.0010

Farm. Resp.:

Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:

Amgen Biotecnologia do Brasil LTDA.
Rua Patrícia Lucia de Souza, 146.
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:

Patheon Manufacturing Services LLC
Greenville – Estados Unidos da América

Ou

Baxter Oncology GmbH
Halle/Westfalen – Alemanha

Embalada por:

Sharp Corporation
Allentown – Estados Unidos da América

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Kyprolis, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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