Janumet

O que é diabetes tipo 2?

O diabetes tipo 2 é uma condição na qual seu organismo não
produz insulina em quantidade suficiente, e a insulina produzida
não age tão bem como deveria. Seu organismo também pode produzir
muito açúcar. Quando isto ocorre, o açúcar (glicose) no sangue
aumenta e pode causar problemas de saúde.

O principal objetivo do tratamento do diabetes é normalizar os
níveis de açúcar no sangue. A redução e o controle dos níveis de
açúcar no sangue podem ajudar a prevenir ou retardar as
complicações do diabetes, como
doença cardíaca, doença renal, perda da visão e amputação de
membros.

Níveis altos de açúcar no sangue podem ser reduzidos por meio de
dieta e exercícios e com o uso de alguns medicamentos.

Como Janumet funciona?

Janumet é um comprimido que contém dois medicamentos, o fosfato
de sitagliptina e a metformina, que diminuem o açúcar no sangue. O
fosfato de sitagliptina pertence a uma classe de medicamentos
denominados inibidores da DPP-4 (inibidores da dipeptidil
peptidase-4) e o cloridrato de metformina é um membro da classe das
biguanidas. Esses dois componentes atuam juntos para controlar os
níveis de açúcar no sangue em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2. O diabetes tipo 2 era denominado diabetes
mellitus não dependente de insulina.

• Janumet diminui os níveis de açúcar no sangue em pacientes com
  diabetes mellitus tipo 2.
• Janumet ajuda a melhorar os níveis de insulina após uma
  refeição.
• Janumet ajuda o organismo a responder melhor à insulina.
• Janumet diminui a quantidade de açúcar produzida pelo
  organismo.
• É incomum que Janumet cause níveis baixos de açúcar no sangue
  (hipoglicemia).

Contraindicação do Janumet

Você não deve tomar Janumet se:

• Tiver diabetes mellitus tipo 1;
• Tiver certos problemas nos rins;
• Tiver insuficiência cardíaca congestiva, uma doença cardíaca
  tratada com medicamentos;
• For alérgico ao fosfato de sitagliptina, ao cloridrato de
  metformina ou a qualquer outro componente de Janumet;
• Apresentar acidose metabólica ou cetoacidose diabética (aumento
  de cetonas no sangue ou urina);
• Se tiver recebido ou vá receber uma injeção de corante ou
  agente de contraste para exame radiológico.

Converse com seu médico sobre quando parar e quando reiniciar
seu tratamento.

Como usar o Janumet

Tome Janumet durante as refeições, para diminuir a possibilidade
de distúrbios estomacais.

Dosagem

Tome Janumet exatamente como seu médico prescreveu. Seu
médico lhe dirá quantos comprimidos de Janumet você deve tomar e
com qual frequência.

• Seu médico pode precisar aumentar a dose do medicamento para
  controlar o açúcar em seu sangue.
• Seu médico pode prescrever Janumet isoladamente ou junto com
  uma sulfonilureia, uma glitazona ou com insulina (medicamentos para
  reduzir o açúcar no sangue).
• Continue a tomar Janumet durante o tempo prescrito pelo seu
  médico. Assim, você continuará a controlar os níveis de açúcar no
  sangue.

Você pode precisar parar de tomar Janumet por um curto
período. Peça instruções ao seu médico se você:

• Tiver um distúrbio que possa estar associado com desidratação
  (grande perda de líquidos do organismo), como alguma doença que
  cause vômitos, diarreia ou febre ou se você bebe muito menos
  líquidos do que seria desejável;
• Planeja ser submetido a uma cirurgia;
• Recebeu ou vai receber uma injeção de corante ou agente de
  contraste para exame radiológico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Janumet?

Se esquecer uma dose, tome-a assim que lembrar. Caso não se
lembre até o horário da próxima dose, pule a dose esquecida e
continue tomando a dose usual. Não tome uma dose de Janumet em
dobro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Janumet

Você deve informar ao seu médico se você:

• Tem problemas nos rins;
• Tem problemas no fígado;
• Tem problemas cardíacos;
• Tem mais de 80 anos de idade. Pacientes com idade superior a 80
  anos não devem tomar Janumet, a menos que a função dos seus rins
  seja verificada e esteja normal;
• Bebe muita bebida alcoólica (bebe contínua ou excessivamente
  durante curtos períodos);
• Está grávida ou pretende engravidar;
• Está amamentando;
• Tem ou teve alguma reação alérgica a sitagliptina, a metformina
  de liberação prolongada ou à combinação dessas medicações;
• Está tomando qualquer medicamento obtido com receita
  médica;
• Está tomando medicamentos vendidos sem receita (de venda
  livre);
• Está tomando qualquer suplemento fitoterápico (medicamentos
  feitos a partir de plantas).

Enquanto estiver tomando Janumet

Casos de inflamação do pâncreas (pancreatite) foram relatados em
pacientes que recebiam Janumet. A pancreatite pode ser uma condição
médica grave e potencialmente fatal. Pare de tomar Janumet e
informe seu médico caso você apresente dor forte e persistente na
região do estômago, acompanhada ou não de vômitos, pois você pode
estar com pancreatite.

Casos de reações na pele denominadas penfigoide bolhoso, que
podem exigir tratamento hospitalar, foram relatados entre os
pacientes tratados com Janumet. Caso você desenvolva bolhas ou
ruptura (erosão) na pele, informe o seu médico. Ele poderá
orientá-lo a parar de tomar Janumet.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Janumet

Em casos raros, a metformina, um dos componentes de Janumet,
pode causar um efeito adverso grave, chamado acidose láctica. A
acidose láctica é uma emergência médica que pode causar a morte e
deve ser tratada em ambiente hospitalar. A acidose láctica é
causada pela produção excessiva de ácido láctico em seu
organismo.

Pare de tomar Janumet se apresentar os seguintes
sintomas de acidose láctica:

• Muita fraqueza ou cansaço;
• Dor muscular incomum (anormal);
• Dificuldade para respirar;
• Dor de estômago com náuseas e vômitos ou diarreia;
• Frio, especialmente nos braços e pernas;
• Tonturas ou desmaios;
• Frequência cardíaca lenta ou irregular;
• Alteração repentina do seu quadro clínico.

A probabilidade de acidose láctica é ainda maior se
você:

• Tiver problemas nos rins;
• Tiver insuficiência cardíaca congestiva que exija tratamento
  com medicamentos;
• Beber muito álcool (frequente ou excessivamente durante curtos
  períodos);
• Estiver desidratado (tiver perdido grande quantidade de
  líquidos do organismo), o que pode acontecer se você tiver alguma
  doença que cause febre, vômitos ou diarreia e também se você
  transpirar muito ao praticar exercícios, por exemplo, e não ingerir
  líquidos em quantidade suficiente;
• Tiver sido submetido a certos exames radiológicos que utilizem
  injeção de corantes ou agentes de contraste;
• Tiver sido submetido a uma cirurgia;
• Tiver sofrido um ataque cardíaco (infarto), infecção grave ou
  derrame (acidente vascular cerebral);
• Tiver 80 anos de idade ou mais e sua função renal não tiver
  sido examinada.

Os eventos adversos comuns em pacientes que receberam apenas
metformina incluem náuseas, vômitos e diarreia. Essas reações
adversas ocorrem mais frequentemente no início do tratamento e
desaparecem espontaneamente na maioria dos casos.

As reações adversas comuns em pacientes que tomam apenas
sitagliptina incluem coriza e dor de garganta, infecção do trato
respiratório superior e dor de cabeça.

As reações adversas observadas nos estudos clínicos com a
combinação de sitagliptina com metformina (fármacos de Janumet)
foram geralmente semelhantes às da metformina isoladamente. A
administração de Janumet com as refeições pode ajudar a reduzir as
reações adversas estomacais. No entanto, se você apresentar algum
problema estomacal incomum e/ou inesperado, converse com seu
médico. Problemas estomacais que se desenvolvem mais tarde durante
o tratamento podem indicar algo mais grave.

Quando Janumet é utilizado com uma sulfonilureia ou insulina,
podem ocorrer baixos níveis de açúcar no sangue (hipoglicemia)
devido à sulfonilureia ou insulina. Doses menores da sulfonilureia
ou insulina podem ser necessárias. Além disso, quando Janumet é
utilizado com uma sulfonilureia, pode ocorrer constipação (prisão
de ventre).

Quando Janumet foi utilizado em combinação com
rosiglitazona, uma glitazona, as seguintes reações adversas foram
relatadas:

Cefaleia, baixos níveis de açúcar no sangue (hipoglicemia),
diarreia, infecção respiratória superior, náuseas, tosse, infecção
fúngica cutânea, inchaço das mãos ou pernas e vômitos.

Reações adversas adicionais foram relatadas com o uso de
Janumet ou de sitagliptina, um dos medicamentos de Janumet. Essas
reações adversas foram relatadas quando Janumet ou sitagliptina
foram usados sozinhos e/ou junto com outros medicamentos para o
diabetes:

• Reações alérgicas, que podem ser graves, incluindo erupção
  cutânea, urticária e inchaço da face, lábios, língua e garganta que
  pode causar dificuldade para respirar ou engolir. Se você
  apresentar uma reação alérgica, pare de tomar Janumet e procure seu
  médico imediatamente. Ele poderá lhe receitar um medicamento para
  tratar a reação alérgica e um medicamento diferente para o
  diabetes.
• Inflamação do pâncreas;
• Problemas renais (algumas vezes com necessidade de
  diálise);
• Constipação (prisão de ventre);
• Vômitos;
• Dor nas articulações;
• Dores musculares;
• Dor no braço ou perna;
• Dor nas costas;
• Coceira;
• Bolhas na pele.

Outras reações adversas não listadas acima também podem ocorrer
em alguns pacientes.

Informe a seu médico caso desenvolva alguma reação adversa
incomum ou se alguma outra reação adversa não desaparecer ou
piorar.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

Composição do Janumet

Ingredientes ativos:

Janumet comprimido contém:

64,25 mg de fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina,
equivalente a: 50 mg de sitagliptina como base livre e 500 mg de
cloridrato de metformina (Janumet 50 mg/500 mg), 850 mg de
cloridrato de metformina (Janumet 50 mg/850 mg) ou 1.000 mg de
cloridrato de metformina (Janumet 50 mg/1.000 mg).

Ingredientes inativos:

Celulose microcristalina, povidona, laurilsulfato de sódio,
estearilfumarato de sódio, álcool polivinílico, macrogol,
talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro
preto.

Superdosagem do Janumet

Se você tomar mais do que a dose prescrita de Janumet, entre em
contato com seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Janumet

Este medicamento pode ser usado com ou sem alimentos.

Sitagliptina e metformina

A administração concomitante de doses múltiplas de sitagliptina
(50 mg) e metformina (1.000 mg) administradas duas vezes ao dia não
alterou significativamente a farmacocinética de nenhuma delas
(sitagliptina ou metformina) em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2.

Estudos farmacocinéticos de interação medicamentosa não foram
realizados com a combinação de sitagliptina e metformina, embora
tenham sido conduzidos com os componentes individuais deste
medicamento, sitagliptina e metformina.

Fosfato de sitagliptina

Nos estudos de interação medicamentosa, a sitagliptina não
exerceu efeitos clinicamente significativos na farmacocinética dos
seguintes fármacos: metformina, rosiglitazona, glibenclamida,
sinvastatina, varfarina e anticoncepcionais orais. Com base nesses
dados, a sitagliptina não inibe as isoenzimas do sistema do
citocromo P450 3A4, 2C8 ou 2C9. Com base nos dados in vitro, também
não é esperado que a sitagliptina iniba as isoenzimas do sistema do
citocromo P450 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 ou induza a isoenzima 3A4.
Foram conduzidas análises de farmacocinética populacional em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Medicamentos
coadministrados não apresentaram um efeito clinicamente
significativo sobre a farmacocinética da sitagliptina. Os
medicamentos avaliados foram os que são comumente administrados a
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 incluindo agentes
hipolipemiantes (por exemplo, estatinas, fibratos, ezetimiba),
antiagregantes plaquetários (por exemplo, clopidogrel),
anti-hipertensivos (por exemplo., inibidores da ECA, bloqueadores
do receptor de angiotensina, betabloqueadores, bloqueadores do
canal de cálcio, hidroclorotiazida), analgésicos e anti-
inflamatórios não esteroidais (por exemplo, naproxeno, diclofenaco,
celecoxibe), antidepressivos (por exemplo, bupropiona, fluoxetina,
sertralina), anti-histamínicos (por exemplo, cetirizina),
inibidores de bomba de próton (por exemplo, omeprazol, lansoprazol)
e medicamentos para disfunção erétil (por exemplo,
sildenafila).

Houve discreto aumento na área sob a curva (AUC, 11%) e na média
da concentração máxima do fármaco (C_máx, 18%) da
digoxina quando coadministrado com sitagliptina; esses aumentos não
parecem ser clinicamente significativos. Os pacientes em tratamento
com digoxina devem ser monitorados de forma apropriada. A AUC e a
C_máx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 29% e
68%, respectivamente, em indivíduos que receberam a coadministração
por via oral de uma dose única de 100 mg de sitagliptina e uma dose
única de 600 mg de ciclosporina, um potente inibidor da
glicoproteína P. As alterações observadas na farmacocinética da
sitagliptina não parecem ser clinicamente significativas.

Cloridrato de metformina

Glibenclamida:

Em um estudo de interação medicamentosa que utilizou dose única
dos medicamentos em pacientes com diabetes mellitus tipo
2, a coadministração de metformina e glibenclamida não resultou em
qualquer alteração na farmacocinética ou farmacodinâmica da
metformina. Foram observadas diminuições na AUC e na
C_máx da glibenclamida, altamente variáveis. O fato de o
estudo ter sido com dose única e a falta de correlação entre os
níveis séricos de glibenclamida e os efeitos farmacodinâmicos
tornam incerto o significado clínico dessa interação.

Furosemida:

Em um estudo de interação medicamentosa com dose única de
metformina e furosemida em indivíduos sadios, foi demonstrado que
os parâmetros farmacocinéticos de ambos os componentes foram
afetados pela administração concomitante. A furosemida aumentou a
C_máx da metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC
no sangue em 15%, sem qualquer alteração significativa na depuração
renal da metformina. Quando administrado com metformina, a
C_máx e a AUC da furosemida foi 31% e 12% menor,
respectivamente, do que quando administrada isoladamente e a
meia-vida terminal foi diminuída em 32%, sem qualquer alteração
significativa na depuração renal da furosemida. Não há informação
disponível sobre a interação de metformina e furosemida,
coadministradas cronicamente.

Nifedipina:

Um estudo de interação medicamentosa com dose única de
metformina-nifedipina em indivíduos sadios demonstrou que a
coadministração da nifedipina aumentou a C_máx e a AUC em
20% e 9%, respectivamente, e aumentou a quantidade excretada na
urina. A T_máx e a meia-vida não foi afetada. A
nifedipina parece aumentar a absorção da metformina. A metformina
exerce efeitos mínimos na nifedipina.

Fármacos catiônicos:

Fármacos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina,
procaínamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno,
trimetoprima ou vancomicina) eliminados por secreção tubular renal
teoricamente têm potencial para interagir com a metformina pela
competição por sistemas de transporte tubular renal comuns. Tal
interação entre a metformina e cimetidina oral foi observada em
voluntários saudáveis, tanto em dose única como em múltiplas doses,
em estudos de interação metformina-cimetidina, com aumento de 60%
no pico da metformina plasmática e na concentração sanguínea total
e aumento de 40% na AUC da metformina no plasma e no sangue total.
Não houve alteração na meia-vida de eliminação no estudo de dose
única. A metformina não exerceu efeito na farmacocinética da
cimetidina. Embora tais interações permaneçam teóricas (exceto para
cimetidina), recomenda-se monitoramento cuidadoso do paciente e
ajuste da dose deste medicamento e/ou do fármaco catiônico para
pacientes que estão tomando medicamentos catiônicos excretados pelo
sistema secretório tubular proximal renal.

Outros:

Determinados fármacos tendem a causar hiperglicemia e podem
levar ao descontrole glicêmico. Esses incluem tiazidas e outros
diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, hormônios tireoidianos,
estrogênios, anticoncepcionais orais, fenitoína, ácido nicotínico,
simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida.
Quando tais fármacos são administrados a pacientes em uso deste
medicamento, o paciente deve ser rigorosamente observado para
manter controle glicêmico adequado.

Em voluntários sadios, a farmacocinética da metformina e do
propranolol e da metformina e do ibuprofeno não foram afetadas
quando coadministrados em estudos de interação com dose única.

A ligação da metformina às proteínas plasmáticas é
insignificante e, consequentemente, é pouco provável a interação
com fármacos altamente ligados a essas proteínas, como salicilatos,
sulfonamidas, cloranfenicol e probenecida, em comparação com as
sulfonilureias, que se ligam extensivamente as proteínas
séricas.

Ação da Substância Janumet

Resultados de eficácia

Em estudos clínicos, a coadministração de sitagliptina e
metformina proporcionou significativa melhora do controle glicêmico
em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Não foram
conduzidos estudos clínicos de eficácia com a combinação de
sitagliptina e metformina, entretanto foi demonstrada a
bioequivalência deste medicamento com os comprimidos de
sitagliptina e cloridrato de metformina coadministrados.

Sitagliptina e metformina como terapia inicial em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2

Um total de 1.091 pacientes com diabetes tipo 2 com a glicemia
não controlada com dieta e exercícios participaram de um estudo
fatorial, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de 24
semanas de duração e desenhado para avaliar a segurança e a
eficácia da terapia inicial com a combinação de sitagliptina e
metformina. Números aproximadamente iguais de pacientes foram
randomizados para receber a terapia inicial com placebo; 100 mg de
sitagliptina uma vez ao dia, 500 mg ou 1.000 mg de metformina duas
vezes ao dia ou 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia em
combinação com 500 mg ou 1.000 mg de metformina duas vezes ao
dia.

A terapia inicial com a combinação de sitagliptina e metformina
proporcionou melhoras significativas da hemoglobina A1C (HbA1c),
glicemia plasmática de jejum (GPJ) e glicemia pós-prandial (GPP) de
2 horas em comparação com placebo, metformina isoladamente ou
sitagliptina isoladamente (plt;0,001; Tabela 1, Figura 1). Uma
melhora da glicemia plasmática de jejum, com redução quase máxima
foi atingida em 3 semanas (primeira avaliação após o início da
terapia) e manteve-se ao longo de todo o estudo de 24 semanas. As
medidas de função das células beta, HOMA-β e da razão
pró-insulina/insulina também mostraram maior melhora com a
coadministração de sitagliptina e metformina em comparação com
qualquer monoterapia isoladamente. Os efeitos sobre lípides foram
geralmente neutros. A redução de peso corporal nos grupos que
receberam sitagliptina em combinação com metformina foi similar à
dos grupos que receberam somente metformina ou placebo. Reduções
médias da HbA1c em relação ao período basal em comparação com o
placebo foram geralmente maiores para pacientes com valores maiores
de HbA1c inicial. A melhora da HbA1c foi geralmente consistente nos
subgrupos definidos por sexo, idade, raça ou IMC no período basal.
As reduções médias da HbA1c em relação ao período basal para
pacientes que não estavam recebendo um agente antidiabético ao
ingressar no estudo foram: sitagliptina 100 mg uma vez ao dia,
-1,06%; metformina 500 mg 2x/dia, -1,09%; metformina 1.000 mg
2x/dia, -1,24%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina 500 mg
2x/dia, -1,59%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina 1000 mg
2x/dia, -1,94%; pacientes recebendo placebo, -0,17%.

Figura 1: Alteração média no valor basal da HbA1c
durante 24 semanas com sitagliptina e metformina, isoladamente e em
combinação, como terapia inicial em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2^†

^† Quadrados
mínimos médios ajustados para terapia antidiabética anterior e
valor basal da população de todos os pacientes tratados.

Tabela 1: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na
visita final (estudo de 24 semanas)para sitagliptina e metformina,
isoladamente e em combinação, como terapia
inicial^†

^† População de todos os pacientes tratados (análise
da população de intenção de tratar).
^‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status de
terapia antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ plt;0,001 em comparação com placebo.
^II População de Todos os Pacientes conforme Tratados
(APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.
^¶ p=0,005 em comparação com placebo.
^# Não estatisticamente significativo (p≥0,05) em
comparação com placebo.

Além disso, esse estudo incluiu pacientes (N=117) com
hiperglicemia mais grave (HbA1c gt;11% ou glicemia gt;280 mg/dL)
que foram tratados com sitagliptina 50 mg em regime aberto em
associação com metformina 1.000 mg duas vezes ao dia. Neste grupo
de pacientes, a HbA1c basal média foi de 11,15%, a glicemia de
jejum média de 314,4 mg/dL e a glicemia pós-prandial de 2 horas
441,0 mg/dL. Após 24 semanas, foram observadas reduções médias em
relação ao período basal de -2,94% para HbA1c, -126,7 mg/dL na
glicemia de jejum e -207,9 mg/dL na glicemia pós-prandial de 2
horas. Nesta coorte aberta, um modesto aumento de peso corporal de
1,3 kg foi observado em 24 semanas.

Terapia adjuvante de sitagliptina em pacientes não
controlados adequadamente somente com metformina

Dois estudos clínicos duplos-cegos e controlados com placebo,
que envolveram pacientes com diabetes mellitus tipo 2,
avaliaram a segurança e a eficácia da coadministração de
sitagliptina e metformina. Em ambos os estudos, os pacientes com
controle glicêmico inadequado que recebiam doses estáveis de
metformina ≥ 1.500 mg foram distribuídos de modo randômico para
receber 100 mg de sitagliptina por dia ou placebo em adição ao
tratamento com metformina que vinha sendo utilizado.

Em um estudo, 701 pacientes receberam 100 mg de sitagliptina ou
placebo uma vez ao dia durante 24 semanas. Em comparação à adição
de placebo ao tratamento em andamento com metformina, a adição de
sitagliptina melhorou significativamente os níveis de HbA1c
(-0,65%), a glicemia de jejum (-25,4 mg/dL) e a glicemia
pós-prandial de 2 horas (-50,6 mg/mL) (veja figura 2 e Tabela 2).
Essa melhora na HbA1c em comparação com placebo não foi afetada
pelo valor basal de HbA1c, pelo tratamento antidiabético prévio,
pelo sexo, pela idade, pelo IMC basal, pela duração do diabetes,
pela presença de síndrome metabólica ou pelos índices-padrão de
resistência à insulina (HOMA-IR) ou de secreção de insulina
(HOMA-β). Em comparação com pacientes que receberam placebo, os
pacientes que tomaram sitagliptina demonstraram discretas reduções
de colesterol total, colesterol não HDL e triglicérides.
Observou-se diminuição semelhante do peso corporal em ambos os
grupos de tratamento.

Figura 2: Alteração média no valor basal de HbA1c,
durante 24 semanas com dose diária de 100 mg de sitagliptina em
adição a metformina ou placebo em adição a metformina em pacientes
com diabetes mellitus tipo 2*, **

* Pacientes com controle glicêmico inadequado sob monoterapia
com metformina.
** População de todos os pacientes tratados. Média de quadrados
mínimos ajustada pelo tratamento antidiabético anterior e valor
basal.

Tabela 2: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na
visita final (estudo de 24 semanas) para sitagliptina como terapia
adjuvante em pacientes com controle glicêmico inadequado com
metformina^†

^†População de todos os pacientes tratados (análise de
intenção de tratar).
^** Média de quadrados mínimos ajustada pelo tratamento
antidiabético anterior e valor no período basal.
^§ plt;0,001 comparado com placebo + metformina.
^II População de todos os pacientes tratados, excluindo
dados após a terapia de resgate glicêmico.
^¶ Sem significância estatística (p≥ 0,05) comparado com
placebo + metformina.

Em um outro estudo, foi avaliada a glicemia plasmática em 24
horas. Vinte e oito pacientes receberam 50 mg de sitagliptina ou
placebo duas vezes ao dia durante 4 semanas, em adição a um esquema
com metformina (duas vezes ao dia). Após 4 semanas de tratamento, a
diferença na eficácia na redução glicêmica foi avaliada como média
ponderada da glicose (MPG) nas 24 horas, com base em múltiplas
coletas de sangue, incluindo aquelas obtidas antes e após as
refeições e durante à noite. A coadministração de sitagliptina 50
mg e metformina, duas vezes ao dia, diminuiu significativamente a
média ponderada da glicose (MPG) nas 24 horas (-32,8 mg/dl) em
comparação com o placebo coadministrado com metformina. Além disso,
a coadministração de sitagliptina com metformina, em comparação com
a administração de placebo e metformina, diminuiu substancialmente
a glicemia de jejum e demonstrou picos glicêmicos menores após
cada uma das três refeições (veja Figura 3). Nas avaliações
glicêmicas realizadas pelo paciente, a coadministração de
sitagliptina e metformina também propiciou reduções significativas
da glicemia em jejum média (-20,3 mg/dL), da média glicêmica em 7
pontos (-28,0 mg/dL) e na glicemia pós-prandial de 2 horas (-36,6
mg/dL), em comparação com a administração de placebo e
metformina.

Figura 3: Perfil da glicemia plasmática de 24 horas após
4 semanas de tratamento com dose diária total de 100 mg de
sitagliptina (50 mg 2x/dia) associada a metformina ou placebo
associado a metformina em pacientes com diabetes mellitus
tipo 2 *

* Pacientes com controle glicêmico inadequadamente controlado
com metformina em monoterapia.

Terapia adjuvante com sitagliptina adicionado a
pacientes não controlados adequadamente com a combinação de
metformina e glimepirida

No total, 441 pacientes com diabetes mellitus tipo 2
participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com
placebo, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a
eficácia de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia em comparação ao
placebo adicionado ao tratamento com glimepirida (em monoterapia ou
em combinação com metformina). Nesse estudo, 220 pacientes estavam
recebendo a combinação de glimepirida (≥4 mg por dia) e metformina
(≥1.500 mg ao dia); os resultados dos desfechos glicêmicos,
incluindo HbA1c e glicemia de jejum, estão descritos a seguir.

A combinação de sitagliptina, glimepirida e metformina
proporcionou redução significativa da HbA1c
(-0,89%) e da glicemia de jejum (-20,7 mg/dL) em relação ao período
basal em comparação ao tratamento com placebo (veja Tabela 3). As
reduções médias de HbA1c em relação ao período basal em comparação
com placebo foram geralmente maiores para pacientes com valores
basais de HbA1c mais altos. Os pacientes tratados com sitagliptina
apresentaram um aumento modesto de peso corporal em comparação com
os que receberam placebo.

Tabela 3: Parâmetros glicêmicos e de peso corporal na
visita final (estudo de 24 semanas) no estudo de sitagliptina ou
placebo como tratamento de adição ao tratamento prévio com
glimepirida e metformina^†

† População de todos os pacientes tratados (uma análise de
intenção de tratar).
‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status do tratamento
antidiabético anterior e valor no período basal.
§ plt;0,001 em comparação com placebo.
II População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT),
excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.
¶ p=0,007 em comparação com placebo.

Terapia de adição de sitagliptina em pacientes não
controlados adequadamente com a combinação de metformina e
rosiglitazona

No total, 262 pacientes com diabetes mellitus tipo 2
participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com
placebo, de 54 semanas e desenhado para avaliar a eficácia de
sitagliptina em combinação com metformina e rosiglitazona. Os
pacientes com controle glicêmico inadequado com um regime estável
de metformina (≥1.500 mg ao dia) e rosiglitazona (≥4 mg ao dia)
foram randomizados para a adição de 100 mg de sitagliptina ou
placebo, administrado uma vez ao dia. Foram avaliados parâmetros
glicêmicos no início e nas semanas 18 e 54.

Em combinação com a metformina e rosiglitazona, a sitagliptina
proporcionou melhoras significativas da HbA1c, glicemia de jejum e
glicemia pós-prandial de 2 horas em comparação com placebo
adicionado a combinação de metformina e rosiglitazona (Tabela 4,
Figura 4) na semana 18, com melhoras contínuas até o final do
estudo. Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve
nenhuma diferença significativa entre a sitagliptina e o placebo na
variação de peso corporal.

Figura 4: Alteração média da HbA1c (%) durante 54
semanas em um estudo de sitagliptina como terapia de adição em
pacientes não controlados adequadamente com a associação metformina
e rosiglitazona^†

^† População de todos os pacientes tratados; quadrados
mínimos médios ajustados para terapia antidiabética anterior e
valor do período basal (barras de erro = erro padrão).
* Adicionada à terapia em andamento com metformina e
rosiglitazona.

Tabela 4: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na
semana 18 e semana 54 (visita final) para sitagliptina como terapia
de adição a combinação de metformina e
rosiglitazona^†

† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção
de tratar).
‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status do tratamento
antidiabético anterior e valor do período basal.
§ plt;0,001 em comparação com placebo + metformina +
rosiglitazona.
^II População de Todos os Pacientes conforme Tratados
(APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.
¶ Não estatisticamente significativo (p0,05) em comparação com
placebo + metformina + rosiglitazona.

Terapia de adição de sitagliptina a pacientes não
controlados adequadamente com a combinação de metformina e
insulina

No total, 641 pacientes com diabetes mellitus tipo 2
participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com
placebo, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a
eficácia de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia em combinação com
insulina. Aproximadamente 75% dos pacientes também estavam
utilizando metformina. Os pacientes recebendo insulina de ação
prolongada ou intermediária ou pré-mistura (com ou sem metformina)
foram randomizados para a adição de 100 mg de sitagliptina ou
placebo. Os desfechos glicêmicos mensurados incluíram HbA1c,
glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de 2 horas.

A combinação de sitagliptina, metformina e insulina proporcionou
melhoras significativas da HbA1c, glicemia de jejum e glicemia
pós-prandial de 2 horas em comparação com o placebo (Tabela 5). A
melhora da HbA1c no grupo que utilizou a sitagliptina em comparação
com aqueles que utilizaram placebo foi geralmente consistente entre
os subgrupos analisados segundo sexo, idade, raça e IMC no período
basal, tempo de diabetes desde o diagnóstico, presença de síndrome
metabólica ou índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou
secreção de insulina (HOMA-β). Não houve nenhuma alteração
significativa de peso corporal em relação ao período basal em
qualquer subgrupo.

Tabela 5: Parâmetros glicêmicos e de peso corporal na
visita final (estudo de 24 semanas) do estudo de sitagliptina como
terapia de adição à combinação com metformina e
insulina^†

^† População de todos os pacientes tratados (uma
análise de intenção de tratar).
^‡ Quadrados mínimos médios ajustados para uso de
insulina na Visita 1 (pré-mistura vs. não-pré-mistura
[ação intermediária ou prolongada]) e valor basal.
^§ Interação de tratamento por estrato de insulina não
foi significativa (p gt; 0,10).
^II plt;0,001 em comparação com placebo.
^¶ População de Todos os Pacientes conforme Tratados
(APaT), excluindo dados após resgate glicêmico.
# Não estatisticamente significativo (p≥0,05) em comparação com
placebo.

Estudo controlado com agente ativo (glipizida) em
combinação com metformina

A manutenção prolongada do efeito foi avaliada em um estudo
duplo-cego, controlado com glipizida, de 52 semanas em pacientes
com diabetes mellitus tipo 2 e controle glicêmico
inadequado com a monoterapia com metformina ≥1.500 mg/dia. Nesse
estudo, os pacientes foram randomizados para a adição de
sitagliptina 100 mg diariamente (N = 588) ou glipizida (N = 584)
por 52 semanas. Os pacientes que receberam glipizida receberam uma
dose inicial de 5 mg/dia e depois foram titulados de acordo com a
decisão do investigador a fim de que atingissem uma meta de
glicêmica lt;110 mg/dL no jejum, sem hipoglicemia significativa,
durante as 18 semanas seguintes. Foi permitida uma dose máxima de
20 mg/dia para otimizar o controle glicêmico. Subsequentemente, a
dose de glipizida deveria ser mantida constante. A dose média de
glipizida após o período de titulação foi de 10,3 mg.

Ambos os tratamentos resultaram em uma melhora estatisticamente
significativa do controle glicêmico em relação ao período basal.
Após 52 semanas, a redução da HbA1c em relação ao período basal foi
de 0,67% para a sitagliptina 100 mg ao dia e 0,67% para a
glipizida, confirmando a eficácia equivalente dos dois agentes. A
redução da glicemia de jejum foi de 10,0 mg/dL para a sitagliptina
e 7,5 mg/dL para a glipizida. Em uma análise post-hoc, os pacientes
com HbA1c mais elevada no período basal (≥9%) em ambos os grupos
apresentaram maiores reduções de HbA1c (sitagliptina, -1,68%;
glipizida, -1,76%). Nesse estudo, a razão de pró-insulina para
insulina, um marcador da eficiência da síntese e liberação de
insulina, melhorou no grupo que utilizou a sitagliptina e se
deteriorou no grupo com o tratamento com glipizida. A incidência de
hipoglicemia no grupo de sitagliptina (4,9%) foi significativamente
menor que no grupo da glipizida (32,0%). Os pacientes tratados com
sitagliptina apresentaram uma redução média significativa de peso
corporal em relação ao período basal em comparação com um ganho de
peso significativo em pacientes que receberam a glipizida (-1,5 kg
versus +1,1 kg).

Cloridrato de metformina

O UKPDS, um estudo randômico e prospectivo, estabeleceu os
benefícios em longo prazo do controle intensivo da glicemia no
diabetes mellitus tipo 2. A análise dos resultados de
pacientes com sobrepeso que receberam metformina após insucesso da
dieta isoladamente mostrou:

• Significativa redução do risco absoluto de qualquer complicação
  relacionada ao diabetes no grupo da metformina (29,8 eventos/1.000
  paciente-anos) versus somente dieta (43,3 eventos/1.000
  pacientes-ano), p= 0,0023, e versus os grupos combinados
  que receberam sulfonilureias ou insulina em monoterapia (40.1
  eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0034.
• Significativa redução do risco absoluto de morte relacionada ao
  diabetes: metformina, 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano e somente
  dieta, 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, p= 0,017.
• Significativa redução do risco absoluto de mortalidade total:
  metformina, 13,5 eventos/1.000 pacientes-ano versus
  somente dieta, 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,011) e
  versus os grupos combinados que receberam sulfonilureias
  ou insulina em monoterapia, 18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p=
  0,021).
• Significativa redução no risco absoluto de infarto do
  miocárdio: metformina, 11 eventos/1.000 pacientes-ano, somente
  dieta, 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,01).

Estudo de adição da sitagliptina ao tratamento com
metformina e um agonista de PPAR

Em um estudo controlado com placebo de 54 semanas, sitagliptina
100 mg uma vez ao dia como terapia aditiva a combinação de
metformina com rosiglitazona proporcionou melhoras significativas
em comparação com o placebo na semana 18, com melhoras mantidas até
o final do estudo: HbA1c (semana 18, -0,72%; semana 54, -0,77%),
glicemia de jejum (-19,0 mg/dL, -17,4 mg/dL), e glicemia
pós-prandial de 2 horas (-37,9 mg/dL, -34,1 mg/dL). Os efeitos
lipídicos foram geralmente neutros. Não houve nenhuma diferença
significativa entre a sitagliptina e o placebo com relação a
alteração de peso corporal.

Estudo de sitagliptina em adição a insulina com ou sem
metformina

Um estudo controlado com placebo de 24 semanas foi desenhado
para avaliar a eficácia e a segurança da sitagliptina em terapia de
combinação aditiva com insulina. Aproximadamente 75% dos pacientes
também estavam utilizando metformina. A combinação de sitagliptina
(100 mg/dia), metformina e insulina proporcionou significativa
redução em relação ao valor basal na HbA1c (-0,53%) e glicemia de
jejum (-18,3 mg/ml) em comparação com o placebo. A melhora global
da HbA1c foi geralmente consistente entre os subgrupos definidos
por sexo, idade, raça, IMC no início do estudo, tempo de diabetes
desde o diagnóstico, presença de síndrome metabólica ou
índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou secreção de
insulina (HOMA-β). Não houve nenhuma alteração significativa no
peso corporal em relação ao peso inicial basal em qualquer um dos
grupos.

Estudo de Segurança Cardiovascular TECOS

O estudo de avaliação de desfechos cardiovasculares com
sitagliptina (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes
with Sitagliptin) foi um estudo randomizado com 14.671
pacientes na população intenção de tratamento, os quais
apresentavam HbA1c de ≥ 6,5 a 8,0% e doença cardiovascular (CV)
estabelecida, que receberam sitagliptina (7.332) 100 mg ao dia (ou
50 mg ao dia se a taxa basal de filtração glomerular estimada
[eGFR] era ≥ 30 e lt; 50 mL/min/1,73 m2 ) ou placebo (7.339)
adicionados ao tratamento usual objetivando o controle da HbA1c
conforme os padrões regionais e fatores de risco CV. Pacientes com
um eGFR lt; 30 mL/min/1,73 m2 não foram admitidos no estudo. A
população do estudo incluiu 2.004 pacientes ≥ 75 anos de idade e
3.324 pacientes com insuficiência renal (eGFR lt; 60 mL/min/1,73 m2
).

Ao longo do estudo, a estimativa geral da diferença (DP) média
na HbA1c entre os grupos sitagliptina e placebo foi de 0,29%
(0,01), IC 95% (-0,32, -0,27); p lt; 0,001. Os pacientes no grupo
sitagliptina receberam menos agentes anti-hiperglicêmicos que
aqueles no grupo placebo (risco relativo de 0,72; IC 95%, 0,68 a
0,77; p ≤ 0,001) e entre os pacientes que não estavam usando
insulina na admissão ao estudo foi menos provável o início de
terapia crônica com insulina (risco relativo de 0,70; IC 95%, 0,63
a 0,79; p lt; 0,001).

O desfecho cardiovascular primário foi um composto de primeira
ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal,
AVC (Acidente Vascular Cerebral) não fatal ou hospitalização por
angina instável. Desfechos cardiovasculares secundários incluíram a
primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio
não fatal ou AVC não fatal; primeira ocorrência dos componentes
individuais do desfecho composto primário; mortalidade por qualquer
causa; e hospitalizações por insuficiência cardíaca congestiva.

Após um acompanhamento mediano de três anos, a sitagliptina,
quando adicionada ao tratamento usual, não aumentou o risco de
eventos adversos cardiovasculares maiores ou o risco de
hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação ao
tratamento usual sem sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2
(Tabela 6).

Tabela 6: Taxas de desfechos cardiovasculares compostos
primário e secundário e principais desfechos
secundários

^* A taxa de incidência por 100 pacientes-ano é
calculada como 100x (número total de pacientes com ≥ 1 evento
durante o período de exposição elegível por pacientes-ano de
acompanhamento total).

^† De acordo com um modelo Cox estratificado por
região. Para desfechos compostos, o valor de p corresponde a um
teste de não inferioridade utilizado para mostrar que a taxa de
risco é menor que 1,3. Para todos os outros desfechos, o valor de p
corresponde a um teste de diferenças nas taxas de risco.

^‡ A análise de hospitalização por insuficiência
cardíaca foi ajustada para um histórico de insuficiência cardíaca
prévia.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação

Este medicamento combina dois agentes antidiabéticos com
mecanismos de ação complementares para melhorar o controle da
glicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2:
fosfato de sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase 4
(DPP-4) e cloridrato de metformina, membro da classe das
biguanidas.

Fosfato de sitagliptina:

O fosfato de sitagliptina é membro de uma classe de agentes
antidiabéticos orais denominada inibidores da dipeptidil peptidase
4 (DPP-4), que melhoram o controle glicêmico em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 por meio do aumento dos níveis de
hormônios incretina ativos. Os hormônios incretina, inclusive o
peptídeo-1 glucagon símile (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico
dependente de glicose (GIP), são liberados pelo intestino ao longo
do dia e seus níveis aumentam em resposta a uma refeição. As
incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação
fisiológica da homeostase da glicose. Quando as concentrações
sanguíneas de glicose estão normais ou elevadas, o GLP-1 e o GIP
aumentam a síntese e a liberação de insulina pelas células β
pancreáticas por meio de vias sinalizadoras intracelulares que
envolvem o AMP cíclico.

O tratamento com GLP-1 ou com inibidores da DPP-4 em modelos
animais com diabetes mellitus tipo 2 demonstrou melhorar a
responsividade das células β à glicose circulante e estimular a
biossíntese e a liberação de insulina. Com níveis de insulina mais
altos, a captação tecidual de glicose é aumentada. Além disso, o
GLP-1 modula a hipersecreção de glucagon pelas células α
pancreáticas. A redução das concentrações de glucagon, associada a
níveis mais altos de insulina, resulta em maior captação tecidual
de glicose, redução da produção hepática de glicose e consequente
redução da glicemia. Os efeitos de GLP-1 a GIP são dependentes de
glicose quando as concentrações sanguíneas de glicose estão baixas,
não são observadas estimulação da liberação de insulina e supressão
da secreção de glucagon pelo GLP-1. Para ambos GLP-1 e GIP, a
estimulação da liberação da insulina é melhorada com o aumento da
glicose acima da concentração normal. Além disso, o GLP-1 e o GIP
não impedem a resposta normal do glucagon à hipoglicemia. A
atividade do GLP-1 e do GIP é limitada pela enzima DPP-4, que
hidrolisa rapidamente os hormônios incretina para gerar produtos
inativos. A sitagliptina evita a hidrólise dos hormônios incretina
pela DPP-4, aumentando consequentemente as concentrações
plasmáticas das formas ativas de GLP-1 e GIP. Ao aumentar os níveis
de incretina ativa, a sitagliptina aumenta a liberação de insulina
e diminui os níveis de glucagon de forma dependente da glicose. Em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com hiperglicemia,
essas alterações nos níveis de insulina e de glucagon resultam em
níveis mais baixos de hemoglobina A_1c (Hb_A1c)
e concentrações mais baixas da glicemia de jejum e pós-prandial.
Esse mecanismo dependente de glicose é diferente do mecanismo das
sulfonilureias, que aumenta a secreção da insulina mesmo quando os
níveis de glicose são baixos, e podem levar à hipoglicemia em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e em indivíduos
normais. Embora a sitagliptina seja um inibidor potente e altamente
seletivo da enzima DPP-4, ela não inibe as enzimas estreitamente
relacionadas DPP-8 ou DPP-9. A inibição da DPP-8 ou da DPP-9, mas
não da DPP-4, está associada à toxicidade nos modelos animais
pré-clínicos e a alteração da função imunológica in
vitro.

Cloridrato de metformina:

A metformina é um agente antidiabético que melhora a tolerância
à glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2,
diminuindo a glicemia de jejum e pós-prandial. Farmacologicamente,
o mecanismo de ação é diferente de outras classes de agentes
antidiabéticos orais. A metformina diminui a produção hepática de
glicose, diminui a absorção da glicose pelo intestino e melhora a
sensibilidade à insulina, aumentando a captação e a utilização
periférica da glicose. Diferentemente das sulfonilureias,
a metformina não causa hipoglicemia em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 ou indivíduos normais (exceto em
circunstâncias especiais,e não causa hiperinsulinemia. O tratamento
com metformina não altera a secreção de insulina, embora os níveis
de insulina em jejum e a resposta de insulina ao longo do dia
possam, na verdade, diminuir.

Farmacocinética

Os resultados de um estudo de bioequivalência em indivíduos
saudáveis demonstraram que os comprimidos combinados de
sitagliptina e metformina 50 mg/500 mg e 50 mg/1.000 mg são
bioequivalentes à coadministração das doses correspondentes de
fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina em comprimidos
individuais. Como a bioequivalência é demonstrada por meio da
combinação de comprimidos da mínima e máxima dose disponível, a
bioequivalência é conferida com a combinação em comprimido único
para a dose de 50 mg/850 mg.

Absorção

Fosfato de sitagliptina:

A biodisponibilidade absoluta da sitagliptina é de
aproximadamente 87%. A coadministração de uma refeição rica em
gorduras com fosfato de sitagliptina não exerceu efeito na
farmacocinética.

Cloridrato de metformina:

A biodisponibilidade do comprimido de 500 mg de cloridrato de
metformina administrado em jejum é de aproximadamente 50–60%.
Estudos que utilizaram comprimidos de 500 mg a 1.500 mg e 850 mg a
2.550 mg de cloridrato de metformina indicaram que há falta de
proporcionalidade da dose com titulações crescentes do medicamento,
o que se deve à absorção diminuída em vez de alternância na
eliminação. O alimento diminui a magnitude e atrasa ligeiramente a
absorção da metformina, como mostrado por diminuição de
aproximadamente 40% na média do pico de concentração plasmática
(C_máx), diminuição de 25% na área sob a curva (ASC) da
concentração plasmática versus tempo e prolongamento de 35
minutos do tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas
após a administração de um único comprimido de 850 mg de metformina
com alimento, quando comparado com administração em jejum de um
comprimido com a mesma concentração. A importância clínica desses
decréscimos não é conhecida.

Distribuição

Fosfato de sitagliptina:

Após uma dose única de 100 mg de sitagliptina administrada por
via intravenosa a indivíduos sadios, o volume médio de distribuição
no estado de equilíbrio é de aproximadamente 198 litros. A fração
da sitagliptina que se liga reversivelmente às proteínas
plasmáticas é pequena (38%).

Cloridrato de metformina:

O volume de distribuição da metformina após dose única de um
comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina administrado via
oral foi de 654 ± 358 L, em média. A ligação da metformina às
proteínas plasmáticas é insignificante, diferentemente das
sulfonilureias, cuja porcentagem de ligação proteica é de mais de
90%. A metformina se distribui nos eritrócitos mais provavelmente
em função do tempo. Com os esquemas posológicos e as doses clínicas
usuais dos comprimidos de cloridrato de metformina, a concentração
plasmática da metformina no estado de equilíbrio é alcançada em
24-48 horas e é geralmente lt; 1 mcg/mL. Durante estudos clínicos
controlados, os níveis máximos de metformina no plasma não
excederam 5 mcg/mL, mesmo com as doses máximas.

Metabolismo

Fosfato de sitagliptina:

A sitagliptina é eliminada principalmente de forma inalterada na
urina; o metabolismo é uma via de menor importância.
Aproximadamente 79% da sitagliptina é excretada inalterada na
urina.
Após uma dose oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente 16% da
radioatividade foi excretada na forma de metabólitos de
sitagliptina. Seis metabólitos foram detectados em níveis-traço e
não se espera que contribuam para a atividade inibitória de DPP-4
plasmática da sitagliptina. Estudos in vitro indicaram que a
principal enzima responsável pelo metabolismo limitado da
sitagliptina foi o citocromo P3A4, com contribuição do citocromo
P2C8.

Cloridrato de metformina:

Um estudo com dose única por via intravenosa em indivíduos
normais demonstrou que a metformina é excretada inalterada na urina
e não é metabolizada no fígado (nenhum metabólito foi identificado
em humanos), nem excretada na bile.

Eliminação

Fosfato de sitagliptina:

Após a administração de uma dose de [14C]sitagliptina por via
oral a indivíduos sadios, aproximadamente 100% da radioatividade
administrada foi eliminada na urina (87%) ou nas fezes (13%), uma
semana após a administração. A t1⁄2 terminal aparente após uma dose
de 100 mg de sitagliptina por via oral foi de aproximadamente 12,4
horas e a depuração renal foi de cerca de 350 mL/min.

A eliminação da sitagliptina ocorre principalmente por excreção
renal e envolve secreção tubular ativa. A sitagliptina é um
substrato para o transportador-3 aniônico orgânico humano (hOAT-3),
que pode estar envolvido na eliminação renal da sitagliptina. A
relevância clínica do hOAT-3 no transporte da sitagliptina não foi
estabelecida. A sitagliptina também é um substrato da
p-glicoproteína, que também pode estar envolvida na mediação da
eliminação renal da sitagliptina; no entanto a ciclosporina, um
inibidor da p-glicoproteína, não reduziu a depuração renal da
sitagliptina.

Cloridrato de metformina:

A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a
depuração da creatinina, o que indica que a secreção tubular é a
principal rota de eliminação da metformina. Após a administração de
uma dose oral, aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado
por via renal nas primeiras 24 horas, com meia-vida de eliminação
plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a
meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo
que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de
distribuição.

Características nos pacientes

Diabetes mellitus tipo 2

Fosfato de sitagliptina:

A farmacocinética da sitagliptina em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 é, em geral, semelhante à de voluntários
sadios.

Cloridrato de metformina:

Na presença de função renal normal, não há diferenças entre a
farmacocinética de metformina em dose única ou em dose múltipla
entre pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e indivíduos
normais, nem há qualquer acúmulo de metformina em ambos os grupos
de doses clínicas habituais.

Insuficiência renal

Este medicamento não deve ser usado em pacientes com
insuficiência renal.

Fosfato de sitagliptina:

Em comparação com os voluntários sadios de controle, observou-se
aumento de aproximadamente 2 vezes na AUC plasmática da
sitagliptina em pacientes com insuficiência renal moderada e
aumento de aproximadamente 4 vezes em pacientes com insuficiência
renal grave e naqueles com IRT em hemodiálise.

Cloridrato de metformina:

Em pacientes com função renal reduzida (com base em medidas de
depuração de creatinina), a meia-vida sanguínea e plasmática de
metformina é prolongada e a depuração renal é reduzida em proporção
à redução da depuração da creatinina.

Insuficiência hepática

Fosfato de sitagliptina:

Após a administração de uma dose única de 100 mg de fosfato de
sitagliptina a pacientes com insuficiência hepática moderada
(escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média e a C_máx da
sitagliptina aumentaram aproximadamente 21% e 13%, respectivamente,
em comparação aos controles pareados sadios. Essas diferenças não
são consideradas clinicamente significativas.

Não existe experiência clínica em pacientes com insuficiência
hepática grave (escore de Child-Pugh gt;9). No entanto, como a
sitagliptina é eliminada principalmente por via renal, não se
espera que a insuficiência hepática grave afete a farmacocinética
da sitagliptina

Cloridrato de metformina:

Nenhum estudo de farmacocinética de metformina foi conduzido em
pacientes com insuficiência hepática.

Sexo

Fosfato de sitagliptina:

O sexo não exerceu efeito clinicamente significativo na
farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta
dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise dos
dados de farmacocinética populacional de estudos fases I e II.

Cloridrato de metformina:

Os parâmetros farmacocinéticos de metformina não foram
significativamente diferentes entre indivíduos normais e pacientes
com diabetes tipo 2 quando analisados de acordo com o sexo. De
forma similar, em estudos clínicos controlados em pacientes com
diabetes tipo 2 o efeito antidiabético de metformina foi comparável
em machos e fêmeas.

Pacientes idosos

Fosfato de sitagliptina:

A idade não exerceu impacto clinicamente significativo na
farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise dos dados
da farmacocinética populacional de estudos fases I e II. Os
voluntários idosos (65 a 80 anos de idade) apresentaram
concentrações plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% mais
altas em comparação com os voluntários mais jovens.

Cloridrato de metformina:

Dados limitados de estudos controlados de farmacocinética da
metformina em indivíduos idosos saudáveis sugerem que a depuração
plasmática total de metformina é reduzida, a meia-vida é prolongada
e a C_máx é aumentada, quando comparados a indivíduos
jovens sadios. A partir desses dados, torna-se visível que a
alteração na farmacocinética da metformina devido à idade é
explicada pela alteração na função renal.

O tratamento com este medicamento não deve ser iniciado em
pacientes ≥80 anos de idade a menos que os valores de depuração de
creatinina demonstrem que a função renal não está reduzida.

Pacientes pediátricos

Não foram conduzidos estudos com a combinação de sitagliptina e
metformina em pacientes pediátricos.

Raça

Fosfato de sitagliptina:

A raça não exerceu efeito clinicamente significativo na
farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta
dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de
dados de farmacocinética populacional de estudos fases I e II, que
incluíram indivíduos brancos, hispânicos, negros, asiáticos e de
outros grupos raciais.

Cloridrato de metformina:

Nenhum estudo de parâmetros farmacocinéticos da metformina foi
conduzido de acordo com a raça. Em um estudo clínico controlado de
metformina em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito antidiabético
foi comparável em brancos (n=249), negros (n= 51), e hispânicos
(n=24).

Índice de massa corporal (IMC)

Fosfato de sitagliptina:

O índice de massa corporal não exerceu efeito clinicamente
significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma
análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e
em uma análise dos dados de farmacocinética populacional de estudos
fases I e II.

Farmacodinâmica

Fosfato de sitagliptina:

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a
administração de doses únicas de sitagliptina por via oral leva à
inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24
horas, o que resulta em aumento de 2 a 3 vezes nos
níveis circulantes de GLP-1 e GIP ativos, aumento dos níveis
plasmáticos de insulina e de peptídeo-C, redução das concentrações
de glucagon, da glicemia de jejum e dos picos de glicose após
sobrecarga oral de glicose ou refeição.

Nos estudos clínicos fase III, com duração de 18 e 24 semanas, o
tratamento com 100 mg/dia de sitagliptina em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 melhorou significativamente a função da
célula β, conforme avaliado por vários marcadores, inclusive HOMA-β
(Modelo de Avaliação de Homeostase – células β), razão
pró-insulina:insulina e medidas de responsividade da célula β ao
teste de tolerância a refeições seriadas. Nos estudos fase II, a
administração de 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia
proporcionou eficácia glicêmica semelhante em comparação com a dose
de 100 mg uma vez ao dia.

Em um estudo randômico, duplo-cego, duplo-mascarado, controlado
com placebo, com quatro períodos cruzados de dois dias que envolveu
indivíduos adultos sadios, os efeitos nas concentrações plasmáticas
das formas ativa e total de GLP-1 e nas concentrações de glicose
após coadministração de sitagliptina e metformina foram comparados
aos observados depois da administração de sitagliptina, metformina
ou placebo isoladamente. A média ponderada da concentração de GLP-1
ativo incrementada 4 horas após alimentação aumentou
aproximadamente 2 vezes depois da administração de sitagliptina
isoladamente ou da metformina isoladamente, em comparação com o
placebo. O efeito nas concentrações de GLP 1 ativo após
coadministração de sitagliptina e metformina foi aditivo e essas
concentrações aumentaram aproximadamente 4 vezes em comparação com
o placebo. A sitagliptina isoladamente aumentou as concentrações de
GLP-1 ativo, provavelmente refletindo a inibição da DPP-4, enquanto
a metformina isoladamente aumentou, em uma mesma extensão, as
concentrações de GLP-1 ativo e total, sugerindo um mecanismo
diferente para esse aumento, principalmente em consequência do
aumento das concentrações de GLP-1 total. Os resultados do estudo
também demonstraram que a sitagliptina, mas não a metformina,
aumenta as concentrações de GIP ativo.

Nos estudos com indivíduos sadios, a sitagliptina não diminuiu a
glicemia ou causou hipoglicemia, sugerindo que as ações
insulinotrópicas e supressoras de glucagon do fármaco são
dependentes da glicose.

Efeitos na pressão arterial:

Em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo,
conduzido em pacientes hipertensos que recebiam um ou mais
anti-hipertensivos (inclusive inibidores da enzima conversora de
angiotensina, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos
canais de cálcio, betabloqueadores e diuréticos), a coadministração
com sitagliptina foi geralmente bem tolerada. Nesses pacientes, a
sitagliptina exerceu efeito redutor discreto na pressão arterial;
em comparação com o placebo, o tratamento com 100 mg/dia de
sitagliptina reduziu a pressão arterial sistólica ambulatorial
média de 24 horas em aproximadamente 2 mmHg. Não foram observadas
reduções em indivíduos normotensos.

Eletrofisiologia cardíaca:

Em um estudo cruzado, randômico e controlado com placebo, 79
indivíduos saudáveis receberam uma dose única de 100 mg ou de 800
mg de sitagliptina (8 vezes a dose recomendada) por via oral e
placebo. A dose recomendada de 100 mg não exerceu efeito no
intervalo QTc, seja no tempo em que a concentração plasmática era
máxima ou em qualquer outro ponto durante o estudo. Após a dose de
800 mg, a alteração máxima observada no intervalo QTc corrigida
pelo placebo, três horas após a dose foi em média de 8,0
milissegundos em relação aos valores basais; esse pequeno aumento
não foi considerado clinicamente significativo. As concentrações
plasmáticas máximas de 800 mg de sitagliptina foram aproximadamente
11 vezes mais altas do que as concentrações máximas após uma dose
de 100 mg. Os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que
receberam diariamente 100 mg (N= 81) ou 200 mg de sitagliptina (N=
63) não apresentaram alterações significativas no intervalo QTc com
base nos dados de ECG obtidos no momento da concentração plasmática
máxima esperada.

Cuidados de Armazenamento do Janumet

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15ºC e
30ºC). Após a abertura do medicamento, mantê-lo em sua embalagem
original, bem fechada e em local seco. Manter o dessecante no
frasco para proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Janumet 50 mg/500 mg:

Comprimido revestido, de cor rosa claro, com formato de cápsula,
gravado ‘575” em uma face.

Janumet 50 mg/850 mg:

Comprimido revestido, de cor rosa, com formato de cápsula,
gravado ‘515’ em uma face.

Janumet 50 mg/1.000 mg:

Comprimido revestido, de cor vermelha, com formato de cápsula,
gravado ‘577’ em uma face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Janumet

MS 1.0029.0177

Farm. Resp.:

Fernando C. Lemos
CRF-SP nº 16.243

Registrado e importado por:

Merck Sharp amp; Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 – Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Indústria Brasileira

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E-mail: online@merck.com

Janumet, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.