Jakavi Bula

Jakavi

O aumento do baço é uma das características da mielofibrose.

Como o Javaki funciona? 


Jakavi contém o princípio ativo ruxolitinibe.

A mielofibrose é um distúrbio da medula óssea, no qual a medula
é substituída por tecido fibroso. A medula alterada não consegue
mais produzir uma quantidade suficiente de células sanguíneas e
isso resulta no aumento significativo do baço.

Jakavi pode reduzir o tamanho do baço em pacientes com
diferentes tipos de mielofibrose ao bloquear de forma seletiva as
enzimas denominadas Janus Quinases Associadas (JAK1 e JAK2),
aliviando assim os sintomas e reduzindo o risco de complicações
sanguíneas ou vasculares possivelmente graves.

Consulte seu médico em caso de dúvidas sobre como Jakavi
funciona ou por que este medicamento foi prescrito para você.

Contraindicação do Jakavi

Não tome Jakavi se você for alérgico (hipersensível) ao
ruxolitinibe ou a qualquer outro componente de Jakavi listado no
início da bula. Consulte seu médico se você acredita que pode ser
alérgico.

Se isso aplicar a você, informe ao seu médico antes de iniciar o
tratamento com Jakavi.

Como usar o Jakavi

Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Não tome mais
Jakavi além do que foi prescrito pelo seu médico.

Os comprimidos de Jakavi devem ser ingeridos por via oral com ou
sem alimentos.

Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com um copo de
água.

Posologia do Jakavi


Seu médico lhe dirá exatamente quantos comprimidos de Jakavi
você deve tomar.

A dose de Jakavi depende da sua contagem de células sanguíneas.
Seu médico irá verificar suas células sanguíneas e a condição do
seu fígado e rins para determinar e manter a dose de Jakavi
adequada para você.

Mielofibrose

A dose inicial recomendada em mielofibrose é 15 mg por via oral
duas vezes ao dia ou 20 mg por via oral duas vezes ao dia,
dependendo da sua contagem de células sanguíneas.

A dose máxima é 25 mg duas vezes por dia.

Policitemia vera

A dose inicial recomendada em policitemia vera é 10 mg (2
comprimidos de 5 mg) por via oral duas vezes ao dia, dependendo da
sua contagem de células sanguíneas.

A dose máxima é 25 mg duas vezes por dia.

Modificações de dose – Mielofibrose e Policitemia
vera

Durante o tratamento o seu médico poderá recomendar uma dose
mais baixa ou mais alta se os resultados das suas análises ao
sangue revelarem essa necessidade, se tem problemas de fígado ou
rins, ou se também necessita de tratamento com outros
medicamentos.

O médico também precisa saber se você está se tratando com
certos medicamentos, certifique-se de informálo sobre outros
medicamentos que você esteja tomando.

Se você apresentar determinados efeitos colaterais decorrentes
do uso de Jakavi (por exemplo, distúrbios do sangue) talvez seja
preciso que seu médico altere a quantidade de Jakavi que você deve
tomar ou instrua-o a parar de tomar Jakavi durante algum tempo.

Não interrompa o tratamento com Jakavi, a menos que o
seu médico lhe oriente de outra forma.

Quando tomar Jakavi

Você deve tomar Jakavi duas vezes ao dia, todos os dias,
aproximadamente no mesmo horário.

É importante tomar Jakavi aproximadamente no mesmo horário todos
os dias para que haja uma quantidade regular na corrente
sanguínea.

Se você faz diálise, deve tomar uma dose única de Jakavi antes e
outra dose única depois do término da diálise e somente no dia da
diálise. Seu médico irá informá-lo qual a dose única que você deve
tomar antes e depois da diálise.

Por quanto tempo tomar Jakavi

Você deve continuar tomando Jakavi pelo tempo que seu médico
determinar.

Este é um tratamento a longo prazo. Seu médico irá monitorar
regularmente a sua condição para garantir que o tratamento esteja
surtindo o efeito esperado.

Converse com seu médico ou farmacêutico em caso de dúvidas sobre
quanto tempo tomar Jakavi.

Se você parar de tomar Jakavi

Se você interromper o tratamento com Jakavi, os sintomas
relacionados à mielofibrose podem reaparecer. Portanto, você não
deve parar de tomar Jakavi sem o consentimento do seu médico.

Consulte seu médico ou farmacêutico em caso de dúvidas sobre o
uso deste produto.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Jakavi?


Não tome uma dose dupla de Jakavi para compensar uma dose
esquecida.

Se você se esquecer de tomar Jakavi, simplesmente tome a próxima
dose no horário planejado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Jakavi

Siga cuidadosamente todas as instruções do médico. Elas podem
ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Antes de iniciar o tratamento com Jakavi

Informe ao seu médico se você:

  • Tem alguma infecção;
  • Tem algum problema nos rins;
  • Tem ou já teve problemas no fígado;
  • Está tomando outros medicamentos;
  • Já teve tuberculose;
  • Já teve câncer de pele;
  • Já teve hepatite B viral.

Durante o tratamento com Jakavi

Esse medicamento pode provocar uma diminuição temporária no
número de células sanguíneas no seu corpo. Isso pode aumentar o
risco de desenvolver infecções graves ou sangramentos.

Informe ao seu médico imediatamente se
você:

  • Apresentar hematomas e/ou sangramentos inesperados, cansaço
    incomum, falta de ar com exercícios ou em repouso, palidez ou
    infecções frequentes (sinais de distúrbios do sangue);
  • Apresentar sintomas de infecções ou desenvolver erupções
    cutâneas dolorosas com bolhas (sinais de herpes zoster);
  • Apresentar tosse crônica com escarro com sangue, febre,
    sudorese noturna e perda de peso (estes são sinais de
    tuberculose);
  • Apresentar qualquer um dos seguintes sintomas ou se alguém
    próximo a você perceber que você tem algum dos sintomas como
    confusão ou dificuldade de raciocínio, perda de equilíbrio ou
    dificuldade ao andar, falta de jeito, dificuldade ao falar,
    diminuição da força ou ter fraqueza em um lado do seu corpo, visão
    turva e/ou perda da visão (estes são sinais de leucoencefalopatia
    multifocal progressiva);
  • Notar alterações na pele. Isso pode exigir um acompanhamento,
    uma vez que certos tipos de câncer de pele (não melanoma) foram
    relatados.

Monitoramento durante o tratamento com
Jakavi

Antes de começar seu tratamento com Jakavi, o médico realizará
exames de sangue para determinar a sua dose inicial.

Seu médico irá verificar cuidadosamente se você apresenta
quaisquer sinais ou sintomas de infecção antes de iniciar e durante
seu tratamento com Jakavi.

Alguns exames de sangue serão realizados durante o tratamento
com Jakavi para monitorar a quantidade de células sanguíneas
no seu organismo (glóbulos brancos e vermelhos, plaquetas) para
observar o modo como você responde ao tratamento.

Se Jakavi estiver causando um efeito indesejado sobre estas
células talvez seja preciso que seu médico ajuste a dose ou
interrompa o tratamento com Jakavi.

Seu médico pode também regularmente verificar o nível de
lipídios (gordura) no seu sangue.

Interrupção do tratamento

Após a interrupção do tratamento com Jakavi, os
pacientes podem experimentar um retorno dos sintomas da
mielofibrose, tais como:

  • Fadiga;
  • Dor óssea;
  • Febre;
  • Prurido;
  • Suores noturnos;
  • Esplenomegalia;
  • Perda de peso.

O médico pode reduzir gradualmente a dose diária de Jakavi,
antes de interromper completamente o tratamento.

Aviso: este medicamento contém lactose.

Pacientes com problemas hereditários de intolerância à
galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de
glucose-galactose não devem utilizar este medicamento.

Reações Adversas do Jakavi

Como ocorre com todos os medicamentos, os pacientes que tomam
Jakavi podem apresentar efeitos colaterais, embora nem todas as
pessoas desenvolvam tais efeitos.

A maioria dos efeitos colaterais é leve a moderado e geralmente
desaparece depois de alguns dias a algumas semanas de
tratamento.

Reações adversas muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

  • Infecção do trato urinário;
  • Cansaço, fadiga, pele pálida (possíveis sintomas de anemia, que
    são causados pelo baixo nível de células vermelhas no sangue),
    infecções frequentes, febre, calafrios, dor de garganta ou úlceras
    na boca devido à infecções (possíveis sintomas de neutropenia, que
    são causados pelo baixo nível de células brancas no sangue),
    sangramento ou hematomas espontâneos (possíveis sintomas de
    trombocitopenia que são causados por baixos níveis de
    plaquetas);
  • Nível alto de colesterol (hipercolesterolemia);
  • Tontura;
  • Dor de cabeça;
  • Resultados alterados dos testes de função hepática;
  • Hematomas;
  • Ganho de peso;
  • Sangramento, sangramento nasal, sangramento pós-procedimento e
    sangue na urina;
  • Alguns testes que são realizados em relação à função hepática
    (aumento da alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase)
    podem ser afetados.

Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

  • Herpes zoster;
  • Excesso de gases nos intestinos (flatulência);
  • Qualquer sinal de sangramento intracraniano, tais como
    alteração do nível de consciência, dor de cabeça persistente,
    dormência, formigueiro, fraqueza ou paralisia;
  • Qualquer sinal de sangramento gastrointestinal, tais como fezes
    de cor negra ou ensanguentadas ou vômitos com sangue.

Reações adversas incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Tosse crônica com escarro tingido de sangue, febre, suores
noturnos e perda de peso (sintomas de tuberculose).

Após a interrupção do tratamento com Jakavi, os pacientes podem
experimentar um retorno dos sintomas da mielofibrose, tais como
fadiga, dor óssea, febre, prurido, suores noturnos, esplenomegalia
e perda de peso.

O médico pode reduzir gradualmente a dose diária de Jakavi,
antes de interromper completamente o tratamento.

Alguns testes que são realizados em relação à função hepática
(aumento da alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase)
podem ser afetados.

Informe ao seu médico se algum desses efeitos lhe afetar
gravemente.

Informe seu médico ou farmacêutico se você observar
algum efeito colateral não mencionado nesta bula.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

População Especial do Jakavi

Pacientes idosos (65 anos de idade ou mais)

Jakavi pode ser utilizado por pacientes de 65 anos ou mais sem
necessidade de ajuste de dose.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos de
idade)

Jakavi não deve ser utilizado por crianças ou adolescentes. Uso
adulto acima de 18 anos.

Gravidez e Lactação

Consulte seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer
medicamento.

  • Seu médico irá aconselhá-la a tomar as medidas apropriadas para
    evitar gravidez durante o tratamento com Jakavi;
  • O uso de Jakavi não é recomendado durante a gravidez, a menos
    que claramente necessário. Se você estiver grávida ou acreditar que
    possa estar grávida é importante informar seu médico, que discutirá
    com você se é possível tomar Jakavi durante sua gravidez;
  • Você não deve amamentar seu filho enquanto estiver tomando
    Jakavi. Não se sabe se Jakavi passa para o leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar
máquinas

Se você apresentou tonturas durante o tratamento com Jakavi não
deve conduzir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e
atenção podem estar prejudicadas.

Composição do Jakavi

Apresentações

Jakavi 5 mg, 15 mg ou 20 mg – embalagens contendo 60
comprimidos.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 18 anos.

Composição

Cada comprimido de Jakavi 5 mg contém:

6,60 mg de fosfato de ruxolitinibe (equivalente a 5 mg de
ruxolitinibe).

Cada comprimido de Jakavi 15 mg contém:

19,80 mg de fosfato de ruxolitinibe (equivalente a 15 mg de
ruxolitinibe).

Cada comprimido de Jakavi 20 mg contém:

26,40 mg de fosfato de ruxolitinibe (equivalente a 20 mg de
ruxolitinibe).

Excipientes:

lactose monoidratada, celulose microcristalina, amidoglicolato
de sódio, hiprolose, povidona, dióxido de silício, estearato de
magnésio.

Superdosagem do Jakavi

Entre imediatamente em contato com seu médico, enfermeiro ou
farmacêutico se você tomar acidentalmente mais Jakavi do que o
médico prescreveu.

Sintomas que podem caracterizar uma
superdose:

  • Sangramento incomum;
  • Tonturas;
  • Dor de cabeça; 
  • Cansaço; 
  • Febre;
  • Dor de garganta;
  • Calafrios;
  • Tosse;
  • Outros sinais de infecção como leucopenia, anemia e
    trombocitopenia.

Orientações gerais quanto a medidas
preventivas

Ruxolitinibe foi administrado com segurança em doses até 100 mg,
uma vez ao dia, durante pelo menos 10 dias consecutivos.

As toxicidades potenciais com overdose de ruxolitinibe são
raras, pouco provável que seja de natureza aguda (imediata) e os
efeitos são potencialmente retardados como consequência da inibição
da JAK1/2.

Portanto, como não existem riscos potenciais de overdose com
ruxolitinibe de caráter imediato (ou aguda), não há medidas de
emergência ou preventivas necessárias ou que possam ser
recomendadas como uma orientação geral, além de buscar atenção
médica o mais rapidamente possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Jakavi

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os
medicamentos, com e sem prescrição médica, que você está tomando,
bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou
outros suplementos dietéticos. Você deve levar esta lista com você
cada vez que visitar o médico ou se você for internado em um
hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar
com você em caso de emergências.

De modo geral, você pode continuar tomando outros medicamentos
durante o tratamento com Jakavi. No entanto, informe seu médico ou
farmacêutico se estiver tomando ou tomou recentemente qualquer
outro medicamento, inclusive medicamentos obtidos sem
prescrição.

É particularmente importante que você mencione qualquer
um dos medicamentos a seguir, pois talvez seja preciso que seu
médico ajuste a sua dose de Jakavi:

  • Alguns medicamentos usados para tratar infecções. Incluindo
    medicamentos que tratam doenças causadas por fungos (antifúngicos
    como cetoconazol, itraconazol, posaconazol, fluconazol e
    voriconazol), ou medicamentos para tratar tipos de infecções
    bacterianas (antibióticos como claritromicina, ciprofloxacina,
    eritromicina ou telitromicina), medicamentos para tratar infecções
    virais, incluindo AIDS (atazanavir, indinavir, nelfinavir,
    ritonavir, saquinavir), ou medicamentos para tratar hepatite C
    (boceprevir, telaprevir);
  • Nefazodona, um medicamento para tratar depressão;
  • Diltiazem, medicamento para tratar hipertensão e angina
    pectoris crônica;
  • Cimetidina, medicamento para tratar azia.

Os medicamentos a seguir podem reduzir a eficácia de
Jakavi:

  • Fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital e outros
    antiepilépticos usados para parar convulsões ou desmaios;
  • Rifampicina, medicamento utilizado no tratamento da tuberculose
    (TB);
  • Erva de São João (Hypericum perforatum), produto à
    base de plantas utilizado para tratar a depressão.

Enquanto estiver tomando Jakavi, você nunca deve começar um
medicamento novo sem antes consultar o médico que lhe prescreveu
Jakavi. Isso inclui medicamentos de prescrição, medicamentos de
venda livre e medicamentos fitoterápicos ou alternativos.

Ingestão de Jakavi com alimentos e bebidas

Você deve tomar Jakavi diariamente no mesmo horário, com ou sem
alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Jakavi

Este medicamento pode ser administrado com ou sem alimento.

Ação da Substância Jakavi

Mielofibrose

Dois estudos randomizados de Fase 3 (COMFORT-I e
COMFORT-II) foram conduzidos em pacientes com Mielofibrose
(MF) (Mielofibrose Primária (MFP), Mielofibrose Pós-Policitemia
Vera (MF-PPV) ou Mielofibrose Pós-Trombocitemia Essencial
(MF-PTE)). Nos dois estudos, os pacientes apresentaram
esplenomegalia palpável pelo menos 5 cm abaixo da margem costal e
categoria de risco intermediário 2 (2 fatores prognósticos) ou alto
risco (3 ou mais fatores prognósticos) com base nos Critérios de
Consenso do Grupo de Trabalho Internacional (IWG). Os fatores
prognósticos que compreendem os critérios do IWG consistem em idade
gt; 65 anos, presença de sintomas constitucionais (perda de peso,
febre, sudorese noturna), anemia (hemoglobina lt; 10 g/dL),
leucocitose (história de contagem de leucócitos gt; 25 x 109/L) e
blastos circulantes ≥ 1%. A dose inicial de Ruxolitinibe
(substância ativa) teve como base a contagem de plaquetas.
Pacientes com uma contagem de plaquetas entre 100.000 e
200.000/mm3 iniciaram Ruxolitinibe (substância ativa) 15
mg, duas vezes ao dia, e pacientes com uma contagem de plaquetas
gt; 200.000/mm3 iniciaram Ruxolitinibe (substância
ativa) 20 mg, duas vezes ao dia.

As doses foram, então, individualizadas com base na
tolerabilidade e na eficácia, com doses máximas de 20 mg, duas
vezes ao dia, para pacientes com contagens de plaquetas entre
100.000 a ≤ 125.000/mm3, de 10 mg, duas vezes ao dia,
para pacientes com contagens de plaquetas entre 75.000 a ≤
100.000/mm3, e de 5 mg, duas vezes ao dia, para
pacientes com contagens de plaquetas entre 50.000 a ≤
75.000/mm3.

COMFORT-I foi um estudo duplo-cego, randomizado, controlado
por placebo em 309 pacientes refratários ou que não eram candidatos
para a terapia disponível. Os pacientes receberam doses de
Ruxolitinibe (substância ativa) ou placebo correspondente. O
objetivo primário de eficácia foi a proporção de indivíduos que
atingiram redução ≥ 35% no volume do baço desde o basal na Semana
24, conforme medição por ressonância magnética (RM) ou tomografia
computadorizada (TC).

Os objetivos secundários incluíram a duração da manutenção da
redução ≥ 35% desde o basal no volume do baço, proporção de
pacientes que tiveram redução ≥ 50% na pontuação total de sintomas
desde o basal até a Semana 24, conforme medição no diário do
Formulário de Avaliação dos Sintomas de Mielofibrose Modificado
(FASMM) v2.0, alteração na pontuação total de sintomas desde o
basal até a Semana 24, conforme medição no diário do FASMM v2.0
modificado e sobrevida global.

COMFORT-II foi um estudo randomizado e aberto em 219 pacientes.
Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para
Ruxolitinibe (substância ativa) versus melhor terapia
disponível. A melhor terapia disponível foi escolhida pelo
investigador caso a caso. No braço de melhor terapia disponível,
47% dos pacientes receberam hidroxiureia e 16% dos pacientes
receberam glicocorticoides. O objetivo primário de eficácia foi a
proporção de pacientes que atingiu redução ≥ 35% no volume do baço
desde o basal na Semana 48, conforme medição por RM ou TC.

Um objetivo secundário no COMFORT-II foi a proporção de
pacientes que atingiu redução ≥ 35% no volume do baço medida por RM
ou TC desde o basal até a Semana 24. A duração da manutenção de
redução ≥ 35% desde o basal nos pacientes respondedores também foi
um objetivo secundário.

No COMFORT-I, os dados demográficos do basal dos pacientes e as
características da doença foram semelhantes entre os braços de
tratamento. A idade mediana foi de 68 anos, com 61% dos pacientes
com mais de 65 anos de idade e 54% sendo homens. Cinquenta por
cento (50%) dos pacientes apresentaram mielofibrose primária, 31%
apresentaram mielofibrose pós-policitemia e 18% apresentaram
mielofibrose pós-trombocitemia essencial. Vinte e um (21%) dos
pacientes tiveram transfusões de sangue em até 8 semanas a partir
da inclusão no estudo. A contagem mediana de plaquetas foi de
251.000/mm3. Setenta e seis por cento dos pacientes
apresentaram a mutação, codificando a substituição V617F presente
na proteína JAK. Os pacientes tiveram um comprimento de baço
mediano palpável de 16 cm. No basal, 37,4% dos pacientes no braço
Ruxolitinibe (substância ativa) apresentaram anemia grau 1, 31,6%
grau 2 e 4,5% grau 3, enquanto que no braço de placebo, 35,8%
apresentaram grau 1, 35,1% grau 2, 4,6% grau 3 e 0,7% grau 4.
Trombocitopenia grau 1 foi encontrada em 12,9% dos pacientes no
braço de Ruxolitinibe (substância ativa) e 13,2% no braço de
placebo.

No COMFORT-II, os dados demográficos do basal dos pacientes e as
características da doença foram semelhantes entre os braços de
tratamento. A idade mediana foi de 66 anos, com 52% dos pacientes
com mais de 65 anos de idade e 57% sendo homens. Cinquenta e três
por cento (53%) dos pacientes apresentaram mielofibrose primária,
31% apresentaram mielofibrose pós-policitemia vera e 16%
apresentaram mielofibrose pós-trombocitemia essencial. Dezenove por
cento (19%) dos pacientes foram considerados dependentes de
transfusão no basal. Os pacientes apresentaram um comprimento
mediano de baço palpável de 15 cm.

No basal, 34,2% dos pacientes no braço de Ruxolitinibe
(substância ativa) apresentaram anemia de grau 1, 28,8% grau 2, e
7,5% grau 3, enquanto que no braço de BAT 37% apresentaram grau 1,
27,4% grau 2, 13,7% grau 3, e 1,4% grau 4. Trombocitopenia de grau
1 foi encontrada em 8,2% dos pacientes no braço de Ruxolitinibe
(substância ativa) e 9,6% no braço de BAT 1. As análises de
eficácia do objetivo primário no COMFORT-I e COMFORT-II são
apresentadas na Tabela 1 abaixo. Uma proporção significativamente
maior de pacientes no grupo de Ruxolitinibe (substância ativa)
atingiu redução ≥ 35% no volume do baço desde o basal nos dois
estudos em comparação ao placebo no COMFORT-I e melhor terapia
disponível no COMFORT-II.

Tabela 1. Percentual de Pacientes com Redução ≥ 35%
desde o Basal no Volume do Baço na Semana 24 no COMFORT-I e na
Semana 48 no COMFORT-II (ITT)

No COMFORT-I, 41,9% dos pacientes no grupo de Ruxolitinibe
(substância ativa) atingiram redução ≥ 35% no volume do
baço desde o basal em comparação a 0,7% no grupo de placebo na
Semana 24. Uma proporção semelhante de pacientes no grupo de
Ruxolitinibe (substância ativa) atingiu redução ≥ 50% no
comprimento do baço palpável.

No COMFORT-II, 28,5% dos pacientes no grupo de Ruxolitinibe
(substância ativa) atingiram redução ≥ 35% no volume do baço desde
o basal em comparação a nenhum (0%) no grupo da melhor terapia
disponível na Semana 48. Um objetivo secundário foi a proporção de
pacientes que atingiu redução ≥ 35% no volume do baço na Semana 24.
Uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo de
Ruxolitinibe (substância ativa), 46 (31,9%) atingiu redução ≥ 35%
no volume do baço desde o basal em comparação a nenhum (0%)
paciente no grupo da melhor terapia disponível (valor p lt;
0,0001).

Uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo de
Ruxolitinibe (substância ativa) atingiu redução ≥ 35% desde o basal
no volume do baço independente da presença ou ausência da mutação
JAK2V617F ou subtipo da doença (mielofibrose primária, mielofibrose
pós-policitemia vera, mielofibrose pós-trombocitemia essencial). A
figura 1 apresenta um gráfico em cascata da alteração percentual
desde o basal no volume do baço na Semana 24 no COMFORT-I. Entre os
139 pacientes no grupo de Ruxolitinibe (substância ativa) que
apresentaram as duas avaliações do volume do baço no basal e na
Semana 24, todos exceto dois pacientes tiveram algum nível de
redução no volume do baço na Semana 24, com redução mediana de 33%.
Entre os 106 pacientes no grupo de placebo que apresentaram
avaliações do volume do baço no basal e na Semana 24, houve um
aumento mediano de 8,5%.

Figura 1. Gráfico em Cascata da Alteração
Percentual Desde o Basal no Volume do Baço na Semana 24 (Casos
Observados) COMFORT-I

A figura 2 apresenta um gráfico em cascata da alteração
percentual desde o basal no volume do baço na Semana 48 no
COMFORT-II. Entre os 98 pacientes no grupo de Ruxolitinibe
(substância ativa) que apresentaram as duas avaliações do volume do
baço no basal e na Semana 48, a redução mediana no volume do baço
na Semana 48 foi de 28%. Entre os 34 pacientes no grupo da Melhor
Terapia Disponível que apresentaram avaliações do volume do baço no
basal e na Semana 48, houve um aumento mediano de 8,5%.

Figura 2. Gráfico em Cascata da Alteração Percentual
desde o Basal no Volume do Baço na Semana 48 no
COMFORT-II

A probabilidade de duração da 1a redução ≥ 35% do volume do baço
até um aumento de 25% desde o nadir e perda de resposta no
COMFORT-I e COMFORT-II é apresentado na Tabela 2 abaixo. 

Tabela 2. Análise de Kaplan-Meier da Duração da 1a
Redução ≥ 35% do Volume do Baço Até um Aumento de 25% desde o Nadir
e Perda de Resposta em Pacientes Recebendo Ruxolitinibe (substância
ativa) (COMFORT-I e II)

Estatística

Ruxolitinibe (substância ativa)(COMFORT-I)

Ruxolitinibe (substância ativa)(COMFORT-II)

Probabilidade de duração gt; 12
semanas (IC de 95%)
0,98 (0,89; 1,00) 0,92 (0,82; 0,97)
Probabilidade de duração gt; 24
semanas (IC de 95%)
0,89 (0,75; 0,95) 0,87 (0,76; 0,93)
Probabilidade de duração gt; 36
semanas (IC de 95%)
0,71 (0,41; 0,88) 0,77 (0,63; 0,87)
Probabilidade de duração gt; 48
semanas (IC de 95%)
não aplicável 0,52 (0,18; 0,78)

Entre os 80 pacientes que apresentaram redução ≥ 35% em qualquer
momento no COMFORT-I e os 69 pacientes no COMFORT-II, a
probabilidade de um paciente manter uma resposta com Ruxolitinibe
(substância ativa) por pelo menos 24 semanas foi de 89% e 87% no
COMFORT-I e COMFORT-II, respectivamente, e a probabilidade de
manutenção da resposta por pelo menos 48 semanas foi de 52% no
COMFORT-II.

Ruxolitinibe (substância ativa) melhora os sintomas relacionados
à mielofibrose e qualidade de vida (QOL) em pacientes com
MFP, MF-PPV e MF-PTE. No COMFORT-I, os sintomas de MF foram
capturados utilizando-se o diário do Formulário de Avaliação dos
Sintomas de Mielofibrose Modificado (FASMM) v2.0 como um diário
eletrônico, o qual os indivíduos preenchiam diariamente. A
alteração desde o basal na pontuação total na Semana 24 foi um
objetivo secundário neste estudo. Uma proporção significativamente
maior de indivíduos no grupo de Ruxolitinibe (substância ativa)
atingiu melhora ≥ 50% desde o basal na pontuação total dos sintomas
na semana 24 comparado ao grupo placebo (45,9% e 5,3%,
respectivamente, p lt; 0,0001 usando o teste do Qui-quadrado).

Uma melhora na qualidade de vida global foi medida pelo EORTC
QLQ-C30 no COMFORT-I e no COMFORT-II. COMFORT-I comparou
Ruxolitinibe (substância ativa) com placebo por 24 semanas e
COMFORT-II comparou Ruxolitinibe (substância ativa) com a melhor
terapia disponível por 48 semanas. No basal, para os dois estudos,
as pontuações da subescala individual de EORTC QLQ-C30 para os
grupos de Ruxolitinibe (substância ativa) e comparador foram
similares. Na Semana 24, no COMFORT-I, o grupo de Ruxolitinibe
(substância ativa) demonstrou uma melhora significativa da saúde
global/qualidade de vida do EORTC QLQ-C30 comparado ao grupo de
placebo (alteração média de +12,3 e – 3,4 para Ruxolitinibe
(substância ativa) e placebo, respectivamente, p lt; 0,0001). Na
semana 24 e na semana 48, o grupo de Ruxolitinibe (substância
ativa) no COMFORT-II apresentou uma tendência em direção a uma
melhora maior da saúde global/qualidade de vida comparada à melhor
terapia disponível, um objetivo exploratório, consistente com os
achados do COMFORT-II.

No COMFORT-I, após acompanhamento médio de 34,3 meses, a taxa de
mortes em pacientes randomizados no braço Ruxolitinibe (substância
ativa) foi de 27,1% (42 de 155 pacientes) versus 35,1% (54
de 154) dos pacientes randomizados com placebo. Houve uma redução
de 31,3% no risco de morte no braço Ruxolitinibe (substância ativa)
quando comparado ao placebo (HR 0,687; IC 95% 0,459-1,029; p =
0,0668).

No COMFORT-I, após acompanhamento médio de 61,7 meses, a taxa de
mortes em pacientes randomizados no braço Ruxolitinibe (substância
ativa) foi de 44,5% (69 de 155 pacientes) versus 53,2% (82
de 154) dos pacientes randomizados com placebo. Houve uma redução
de 31% no risco de morte no braço Ruxolitinibe (substância ativa)
quando comparado ao placebo (HR 0,69; IC 95% 0,50-0,96; p =
0,025).

No COMFORT-II, após acompanhamento médio de 34,7 meses, a taxa
de mortes em pacientes randomizados com Ruxolitinibe (substância
ativa) foi de 19,9% (29 de 146 pacientes) versus 30,1% (22
de 73 pacientes) em pacientes randomizados com melhor terapia
disponível (MTD). Houve uma redução no risco de morte de 52% no
braço Ruxolitinibe (substância ativa) comparado ao braço MTD (HR
0,48; IC 95% 0,28-0,85; p = 0,009).

No COMFORT-II, após acompanhamento médio de 55,9 meses, a taxa
de mortes em pacientes randomizados com Ruxolitinibe (substância
ativa) foi de 40,4% (59 de 146 pacientes) versus 47,9% (35
de 73 pacientes) em pacientes randomizados com melhor terapia
disponível (MTD). Houve uma redução no risco de morte de 33% no
braço Ruxolitinibe (substância ativa) comparado ao braço MTD (HR
0,67; IC 95% 0,44-1,02; p = 0,062).

Policitemia vera

Um estudo de fase 2, multicêntrico, aberto, randomizado, não
controlado e com regime de dose variável foi conduzido para
estabelecer a dose de 10 mg de Ruxolitinibe (substância ativa) duas
vezes ao dia como uma dose ativa, segura e bem tolerada em
pacientes com PV avançada refratários à hidroxiureia ou para quem o
tratamento com hidroxiureia estava contraindicado. O estudo
consistiu de grupos 1 e 2, que recrutaram 34 pacientes com PV.8 Um
estudo (RESPONSE) randomizado, aberto, ativo-controlado, de fase
3,7,9 foi conduzido com 222 pacientes com policitemia vera que eram
resistentes ou intolerantes à hidroxiureia. Cento e dez pacientes
foram randomizados para o braço de Ruxolitinibe (substância ativa)
e 112 pacientes para o braço BAT (Best Available Therapy
Melhor Terapia disponível). A dose inicial de Ruxolitinibe
(substância ativa) foi de 10 mg duas vezes ao dia. As doses foram
então ajustadas individualmente aos pacientes com base na
tolerabilidade e eficácia, com a dose máxima de 25 mg duas vezes ao
dia. BAT foi selecionada pelo investigador, paciente por paciente e
incluída hidroxiureia (59,5%), interferona/interferona peguilada
(1,7%), anagrelida (7,2%), pipobromana (1,8%) e observação
(15,3%).

Dados demográficos do basal e as características da doença foram
comparáveis entre os dois braços de tratamento. A idade média foi
de 60 anos (faixa de 33 a 90 anos). Pacientes no braço de
Ruxolitinibe (substância ativa) apresentaram diagnóstico PV por uma
média de 8,2 anos e tinham recebido previamente hidroxiureia por
uma média de aproximadamente de 3 anos. A maioria dos pacientes
(gt; 80%) tinha recebido pelo menos duas flebotomias nas
últimas 24 semanas antes da triagem.

O desfecho primário composto foi a proporção de pacientes que
atingiram tanto a ausência de elegibilidade de flebotomia (controle
HCT) e ≥ 35% de redução do volume do baço em relação ao basal na
semana 32. A elegibilidade de flebotomia foi definida como HCT gt;
45% confirmado que é, pelo menos, 3 pontos percentuais maior do que
o HCT obtido no basal ou um HCT gt; 48% confirmado, o que for
menor. Desfechos secundários principais incluíram a proporção de
pacientes que atingiram o desfecho primário e que permaneceram
livres de progressão na semana 48, e a proporção de pacientes que
atingiram remissão hematológica completa na semana 32.

O estudo cumpriu o seu objetivo principal e uma maior proporção
de pacientes no grupo Ruxolitinibe (substância ativa) alcançou o
desfecho primário composto e cada um dos seus componentes
individuais. Significativamente, mais pacientes com Ruxolitinibe
(substância ativa) (23%) em comparação com BAT (0,9%) obtiveram uma
resposta primária (p lt; 0,0001). O controle do hematócrito foi
conseguido em 60% dos pacientes no braço Ruxolitinibe (substância
ativa) em comparação com 18,75% no braço BAT, e redução de ≥ 35% do
volume do baço foi obtido em 40% dos pacientes no braço
Ruxolitinibe (substância ativa) em comparação com 0,9% no braço BAT
(figura 3).

Ambos os desfechos secundários foram atingidos: a proporção de
pacientes que atingiram uma remissão hematológica completa foi de
23,6% com Ruxolitinibe (substância ativa) em comparação a 8,0% com
BAT (p = 0,0013), e a proporção de pacientes que atingiram uma
resposta primária duradoura na semana 48 foi de 20% com
Ruxolitinibe (substância ativa) e de 0,9% com BAT (p lt;
0,0001).

Figura 3. Pacientes que atingiram o desfecho primário e
componentes do desfecho primário na semana 32

Os sintomas foram avaliados usando a pontuação MPN-SAF escore
total de sintomas (TSS) do diário eletrônico do paciente que
consiste de 14 questões. Na semana 32, 49% e 64% dos pacientes
tratados com Ruxolitinibe (substância ativa) conseguiram uma
redução ≥ 50% no TSS-14 e TSS-5, respectivamente, em comparação com
apenas 5% e 11% dos pacientes em BAT.

A percepção de benefício do tratamento foi medida pelo
questionário Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC). Os 66%
dos pacientes tratados com Ruxolitinibe (substância ativa) em
comparação com 19% em BAT, relataram uma melhora tão cedo quanto 4
semanas após o início do tratamento. A melhora na percepção de
benefício do tratamento também foi maior em pacientes tratados com
Ruxolitinibe (substância ativa) na semana 32 (78% versus
33%).

Análises adicionais do estudo RESPONSE para verificar a
durabilidade da resposta, foram conduzidas na semana 80 apenas no
braço Ruxolitinibe (substância ativa). Neste braço, 83% dos
pacientes ainda estavam em tratamento no momento dos dados de corte
da semana 80. Dos pacientes que atingiram uma resposta primária na
semana 32, 80% mantiveram uma resposta por pelo menos 48 semanas
após a resposta inicial. Para os pacientes que atingiram cada um
dos componentes do desfecho primário, todos mantiveram a resposta
do baço, e a probabilidade de manutenção de controle de hematócrito
por pelo menos 80 semanas da resposta inicial foi de 89%. Os 69%
dos pacientes que atingiram remissão hematológica completa na
semana 32, mantiveram esta resposta por pelo menos 48 semanas.

Um segundo estudo randomizado, aberto, controlado-ativo de fase
IIIb (RESPONSE 2)9 , foi conduzido em 149 pacientes com policitemia
vera que foram resistentes ou intolerantes à hidroxiureia, mas sem
esplenomegalia palpável. Setenta e quatro pacientes foram
randomizados para o braço Ruxolitinibe (substância ativa) e 75
pacientes para o braço BAT. A dose inicial e ajustes da dose de
Ruxolitinibe (substância ativa) e o BAT selecionado pelo
investigador foram semelhantes ao estudo RESPONSE. As
características demográficas basais e da doença foram comparadas
entre os dois braços de tratamento e foram semelhantes a população
de pacientes do estudo RESPONSE. O desfecho primário foi a
proporção de pacientes que atingiram o controle de HCT (ausência de
elegibilidade de flebotomia) na semana 28. O desfecho chave
secundário foi a proporção de pacientes que atingiram a remissão
hematológica completa na semana 28.

O estudo RESPONSE-2 cumpriu o seu objetivo primário com uma
maior proporção de pacientes no braço Ruxolitinibe (substância
ativa) (62,2%) comparado ao braço BAT (18,7%), atingindo seu
desfecho primário (plt;0,0001). O desfecho chave secundário também
foi cumprido com, significativamente, mais pacientes atingindo uma
remissão hematológica completa no braço Ruxolitinibe (substância
ativa) (23,0%) comparado ao braço BAT (5,3%; p=0,0019). Na semana
28, a proporção de pacientes atingindo uma redução de ≥ 50% na
carga de sintomas como mensurado pela pontuação total de sintomas
MPN-SAF foi de 45,3% no braço Ruxolitinibe (substância ativa) e
22,7% no braço BAT.

Características Farmacológicas 

Grupo farmacoterapêutico

: Agentes antineoplásicos, Inibidor de proteina-quinase.

Código ATC proposto:

LO1XE-18.

Propriedades farmacodinâmicas

O Ruxolitinibe (substância ativa) inibe a fosforilação de STAT3
induzida por citocina no sangue total de indivíduos sadios e
pacientes com MF. O Ruxolitinibe (substância ativa) resultou na
inibição máxima da fosforilação de STAT3 2 horas após a dosagem, e
retornou praticamente para o valor basal em 8 horas, tanto em
indivíduos sadios quanto em pacientes com mielofibrose, não
indicando nenhum acúmulo de metabólitos originais ou ativos.

Elevações do basal nos marcadores inflamatórios associados à
sintomas constitucionais como TNFα, IL-6, e CRP em indivíduos com
MF haviam diminuído após o tratamento com Ruxolitinibe (substância
ativa). Pacientes com mielofibrose não se tornaram refratários aos
efeitos farmacodinâmicos do tratamento com Ruxolitinibe (substância
ativa) com o passar do tempo.

Em um estudo de QT completo em indivíduos sadios não havia
nenhuma indicação quanto ao efeito prolongador do QT/QTc do
Ruxolitinibe (substância ativa) em doses únicas até uma dose
supraterapêutica de 200 mg, indicando que o Ruxolitinibe
(substância ativa) não tem nenhum efeito na repolarização
cardíaca.

Mecanismo de ação

O Ruxolitinibe (substância ativa) é um inibidor seletivo das
Janus Quinases Associadas (JAKs) JAK1 e JAK2 (valores de IC50 de
3,3 nM e 2,8 nM para as enzimas JAK1 e JAK2, respectivamente). Elas
medem a sinalização de uma série de citocinas e fatores de
crescimento que são importantes para a hematopoiese e função imune.
A sinalização de JAK envolve o recrutamento de STATs (transdutores
de sinais e ativadores da transcrição) para receptores da citocina,
ativação e localização subsequente de STATs para o núcleo, levando
à modulação da expressão do gene.

A desregulação da via JAK-STAT tem sido associada à vários
cânceres e aumento da proliferação e sobrevida de células
malignas.

A mielofibrose (MF) é neoplasia mieloproliferativa (NMP)
conhecida por estar associada à sinalização desregulada da JAK1 e
JAK2. Acredita-se que a base para a desregulação inclua níveis
altos de citocinas circulantes que ativam a via JAK-STAT, mutações
de ganho de função, tais como JAK2V617F e silenciamento dos
mecanismos regulatórios negativos. Pacientes com MF exibem
sinalização da JAK desregulada, independente do estado mutacional
da JAK2V617F.

O Ruxolitinibe (substância ativa) inibe a sinalização de
JAK-STAT e a proliferação celular de modelos celulares dependentes
de citocina de malignidades hematológicas, bem como de células
Ba/F3 para aumento independente de citocina pela expressão da
proteína JAK2V617F mutada, com IC50 variando de 80 a 320 nM. Em um
modelo murino de NMP positiva para JAK2V617F, administração oral de
Ruxolitinibe (substância ativa) evitou a esplenomegalia, reduziu
preferencialmente as células mutantes JAK2V617F no baço, reduziu as
citocinas inflamatórias circulantes (ex.: TNF-α, IL-6) e resultou
em prolongamento significativo na sobrevida em camundongos nas
doses que não causaram efeitos mielosupressores.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O Ruxolitinibe (substância ativa) é uma molécula de classe 1 de
acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutico, com alta
permeabilidade, alta solubilidade e rápidas características de
dissolução. Em estudos clínicos, o Ruxolitinibe (substância ativa)
é rapidamente absorvido após a administração oral, com uma
concentração plasmática máxima (Cmáx) atingida
aproximadamente 1 hora após a dose. Com base no estudo de
equilíbrio de massa em humanos, a absorção oral do Ruxolitinibe
(substância ativa) foi 95% ou mais. A Cmáx e a exposição
total (AUC) médias de Ruxolitinibe (substância ativa) aumentaram
proporcionalmente em uma variação de dose única de 5 a 200 mg. Não
houve nenhuma alteração clinicamente relevante na farmacocinética
do Ruxolitinibe (substância ativa) com a administração de refeição
com alto teor de gordura. A Cmáx média foi moderadamente
reduzida (24%) enquanto a AUC média foi praticamente inalterada
(aumento de 4%) com a dosagem com uma refeição de alto teor de
gordura.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado estacionário é de
aproximadamente 75 litros em pacientes com MF. Em concentrações
clinicamente relevantes de Ruxolitinibe (substância ativa), a
ligação às proteínas plasmáticas in vitro é de aproximadamente 97%,
principalmente à albumina. Em um estudo autorradiográfico de corpo
total em ratos, demonstrou-se que o Ruxolitinibe (substância ativa)
não penetra a barreira hematoencefálica.

Biotransformação/metabolismo

Estudos in vitro indicam que a CYP3A4 é a principal enzima
responsável pelo metabolismo do Ruxolitinibe (substância ativa). O
composto original é a entidade predominante em humanos,
representando aproximadamente 60% do material relacionado ao
medicamento em circulação. Dois metabólitos principais e ativos
foram identificados no plasma de indivíduos sadios, representando
25% e 11% da AUC original. Esses metabólitos possuem de metade a um
quinto da atividade farmacológica original relacionada ao JAK. A
soma total de todos os metabólitos ativos contribui para 18% da
farmacodinâmica geral do Ruxolitinibe (substância ativa). Nas
concentrações clinicamente relevantes, o Ruxolitinibe (substância
ativa) não inibe as CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6
ou CYP3A4 e não é um indutor potente da CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4
com base nos estudos in vitro.

Eliminação

Após uma dose única oral de Ruxolitinibe (substância ativa)
[14C] radiomarcado em indivíduos adultos sadios, a
eliminação foi predominantemente via metabolismo, com 74% da
radioatividade excretada na urina e 22% excretada via fezes. O
medicamento inalterado constituiu menos de 1% da radioatividade
total excretada. A meia-vida média de eliminação de Ruxolitinibe
(substância ativa) é de aproximadamente 3 horas.

Linearidade/não linearidade

A proporcionalidade da dose foi demonstrada em estudos de dose
única e múltipla.

Populações especiais

Efeitos da idade, sexo ou raça

Baseado em estudos com indivíduos sadios, não foram observadas
diferenças relevantes na farmacocinética do Ruxolitinibe
(substância ativa) com relação ao sexo e a raça. Na avaliação
farmacocinética da população de pacientes com mielofibrose não
havia nenhuma relação aparente entre o clearance oral e a idade ou
raça do paciente. O clearance foi de 17,7 L/h em mulheres e 22,1
L/h em homens, com 39% de variabilidade interindividual em
pacientes com mielofibrose.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia do Ruxolitinibe (substância ativa) em
pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Insuficiência renal

Após uma dose única de Ruxolitinibe (substância ativa) de 25 mg,
a farmacocinética foi semelhante em indivíduos com vários graus de
comprometimento renal e naqueles com função renal normal. No
entanto, os valores da AUC plasmática dos metabólitos de
Ruxolitinibe (substância ativa) tem tendência para aumentar com o
aumento da gravidade do comprometimento renal e foi mais acentuada
em indivíduos com doença renal em estágio terminal que precisam de
hemodiálise. O Ruxolitinibe (substância ativa) não é eliminado por
diálise. Uma modificação da dose é recomendada para pacientes com
comprometimento renal grave (Clcr menor que 30 mL/min). Para
pacientes com doença renal em estágio terminal, uma modificação no
cronograma de dosagem é recomendada.

Insuficiência hepática

Após uma dose única de Ruxolitinibe (substância ativa) de 25 mg
em pacientes com vários graus de comprometimento hepático, a
farmacocinética e a farmacodinâmica do Ruxolitinibe (substância
ativa) foram avaliadas. A AUC média para Ruxolitinibe (substância
ativa) foi elevada em pacientes com comprometimento hepático leve,
moderado e grave em 87%, 28% e 65%, respectivamente, comparado a
pacientes com função hepática normal, e não indicou nenhuma relação
óbvia com o grau de comprometimento hepático baseado nas pontuações
de Child-Pugh. A meia-vida de eliminação terminal foi prolongada em
pacientes com comprometimento hepático comparada a controles sadios
(4,1 – 5,0 horas versus 2,8 horas). Uma redução da dose é
recomendada para pacientes com comprometimento hepático.

Dados de segurança pré-clínico

O Ruxolitinibe (substância ativa) foi avaliado em estudos de
segurança farmacológica, toxicidade de doses repetidas,
genotoxicidade, toxicidade reprodutiva e um estudo de
carcinogenicidade. Órgãos alvo associados à ação farmacológica do
Ruxolitinibe (substância ativa) em estudos de dose repetida incluem
a medula óssea, sangue periférico e tecidos linfoides. Infecções
geralmente associadas à imunossupressão foram observadas em cães.
Reduções adversas na pressão arterial, juntamente com aumentos na
frequência cardíaca, foram observadas em um estudo de telemetria em
cães, e uma redução adversa no volume minuto foi observada em um
estudo respiratório em ratos. As margens (baseadas na
Cmáx não ligada) no nível não adverso em estudos com
cães e ratos foram 15,7 vezes e 10,4 vezes maiores,
respectivamente, do que a dose diária máxima recomendada para
humanos de 25 mg duas vezes ao dia. Não foram observados efeitos em
uma avaliação dos efeitos neurofarmacológicos do Ruxolitinibe
(substância ativa).

O Ruxolitinibe (substância ativa) não foi teratogênico, mas foi
associado à aumentos na perda pós-implantação e reduções nos pesos
fetais. Não foram observados efeitos sobre a fertilidade. Em um
estudo de desenvolvimento pré e pós- natal, não houve achados
adversos quanto a índices de fertilidade e sobrevida materna e
embriofetal, crescimento e parâmetros de desenvolvimento. O
Ruxolitinibe (substância ativa) não foi mutagênico ou clastogênico.
O Ruxolitinibe (substância ativa) não foi carcinogênico no modelo
de camundongo transgênico Tg.rasH2 e nem em um estudo de 2
anos em ratos.

Cuidados de Armazenamento do Jakavi

Você deve armazenar este medicamento em temperatura ambiente
(entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Jakavi é fornecido na forma de comprimidos.

Os comprimidos de 5 mg são redondos e brancos, os de 15 mg são
ovais e brancos e os de 20 mg são alongados e brancos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Jakavi

MS – 1.0068.1121

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 – São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein – Suíça

Venda sob prescrição médica.

Jakavi, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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