Irimac

• Carcinoma metastático do cólon ou reto não tratado
  previamente;
• Carcinoma metastático do cólon ou reto que tenha recorrido ou
  progredido (piorado) após terapia anterior com
  5-fluoruracila;
• Neoplasia pulmonar de células pequenas e não pequenas;
• Neoplasia de colo de útero;
• Neoplasia de ovário;
• Neoplasia gástrica recorrente ou inoperável.

Cloridrato de Irinotecano está indicado para tratamento
como agente único de pacientes com:

• Neoplasia de mama inoperável ou recorrente;
• Carcinoma de células escamosas da pele;
• Linfoma maligno.

Contraindicação do Irimac

Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) é contraindicado a
pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao fármaco ou
a qualquer componente da fórmula.

Como usar o Irimac

Assim como ocorre com outros agentes antineoplásicos
potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado no manuseio e preparo
de soluções para infusão contendo Cloridrato de Irinotecano
(substância ativa). Recomenda-se a utilização de luvas.

Caso a solução de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa)
entre em contato com a pele, lave-a imediata e cuidadosamente com
água e sabão.

Caso o produto entre em contato com membranas mucosas, enxágue
cuidadosamente com água.

Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados
visualmente quanto à presença de material particulado e
descoloração sempre que a solução e o recipiente permitirem, antes
da administração.

Inspecione o conteúdo do recipiente verificando a existência de
partículas e repita a inspeção no momento da transferência da
solução do frasco-ampola para a seringa.

Preparo e Estabilidade da Solução para
Infusão

O produto deve ser diluído, de preferência, em soro glicosado a
5% ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, para atingir
uma concentração final de 0,12 a 2,8 mg/mL.

A solução é física e quimicamente estável por até 24 horas em
temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e em luz ambiente
fluorescente. As soluções diluídas em soro glicosado a 5%, mantidas
sob refrigeração (aproximadamente entre 2 e 8°C) e protegidas de
luz, permanecem física e quimicamente estáveis por 48 horas.

Não se recomenda a refrigeração de soluções diluídas com cloreto
de sódio a 0,9%, devido à baixa e esporádica incidência de material
particulado visível. Devido à possível contaminação microbiana
durante a diluição, recomenda-se a utilização da solução preparada
dentro de 24 horas, quando mantida sob refrigeração (entre 2 e
8°C), ou dentro de 6 horas, caso mantida em temperatura ambiente
(entre 15 e 30°C). Não se deve adicionar outros fármacos à solução
de infusão.

Posologia do Cloridrato de Irinotecano

Todas as doses deCloridrato de Irinotecano (substância ativa)
devem ser administradas em infusão intravenosa ao longo de 30 a 90
minutos.

Tratamento da neoplasia colorretal

Esquemas posológicos como agente único

Esquemas posológicos como agente único foram extensivamente
estudados na neoplasia colorretal metastática. Estes regimes podem
ser usados no tratamento de pacientes com outras indicações de
câncer.

Dose Inicial

Esquema Posológico Semanal

A dose inicial recomendada deCloridrato de Irinotecano
(substância ativa) como agente único é de 125 mg/m².

Uma dose inicial menor pode ser considerada (por ex.,
100 mg/m²) para pacientes com uma das seguintes
condições:

Radioterapia extensa anterior, performance status de 2,
níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica. O
tratamento deve ser realizado em ciclos repetidos de 6 semanas,
compreendendo infusão semanal por 4 semanas, seguido de 2 semanas
de descanso. Recomenda-se que as doses posteriores sejam ajustadas
a um valor máximo de 150 mg/m² ou mínimo de 50 mg/m², com
incrementos de 25 mg/m² a 50 mg/m², dependendo da tolerância
individual ao tratamento de cada paciente.

Esquema Posológico de 1 Vez a Cada 2
Semanas

A dose inicial usual recomendada deCloridrato de
Irinotecano (substância ativa) é de 250 mg/m² a cada 2 semanas, por
infusão intravenosa. Uma dose inicial menor pode ser considerada
(por ex., 200 mg/m²) para pacientes com qualquer uma das seguintes
condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia extensa anterior,
performance status de 2, níveis aumentados de bilirrubina
ou neoplasia gástrica.

Esquema Posológico de 1 Vez a Cada 3
Semanas

A dose inicial usual recomendada deCloridrato de Irinotecano
(substância ativa) para o esquema posológico de 1 dose a cada 3
semanas é de 350 mg/m² por infusão intravenosa. Uma dose inicial
menor pode ser considerada (por. ex., 300 mg/m²) para pacientes com
qualquer uma das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, que
receberam radioterapia extensa anterior, performance
status de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou
neoplasia gástrica.

Doses subsequentes devem ser ajustadas para 200 mg/m², com
incrementos de 50 mg/m², dependendo da tolerância individual do
paciente ao tratamento.

Desde que o paciente não desenvolva um efeito tóxico
intolerável, o tratamento com ciclos terapêuticos adicionais
deCloridrato de Irinotecano (substância ativa) pode ser continuado
indefinidamente, desde que os pacientes continuem a obter um
benefício clínico.

Pacientes com Disfunção Hepática

Em pacientes com disfunção hepática, as seguintes doses
iniciais são recomendadas:

Tabela 1 – Dose inicial em pacientes com disfunção
hepática: esquema posológico como agente único semanal

*PRAN – Padrão de Referência Acima do Normal.

Tabela 2 – Dose inicial em pacientes com disfunção
hepática: esquema posológico de 1 vez a cada 3 semanas

^aA segurança e a farmacocinética doCloridrato de
Irinotecano (substância ativa) administrado 1 vez a cada 3 semanas
não foi definida em pacientes com bilirrubina gt; 3,0 x Padrão de
Referência Acima do Normal (PRAN) e este esquema não é recomendado
a estes pacientes.

Pacientes com Disfunção Renal

Estudos nesta população não foram conduzidos.

Portanto, deve-se ter cautela em pacientes com disfunção renal.
O irinotecano não é recomendado para o uso em pacientes sob
diálise.

Esquemas posológicos em combinação

Dose inicial

Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) combinado com
5-fluoruracila (5-FU) e folinato de cálcio a cada 2
semanas; para todos os esquemas posológicos a dose de
recomendado para uso em pacientes com neoplasia colorretal
metastática.

Para todos os esquemas posológicos, a dose de folinato de cálcio
deve ser administrada imediatamente apósCloridrato de Irinotecano
(substância ativa), com a administração de 5-FU imediatamente após
a administração de folinato de cálcio.

Os esquemas posológicos recomendados estão descritos a
seguir

Esquema posológico 1:

A dose inicial recomendada é de 125 mg/m² de Cloridrato de
Irinotecano (substância ativa) , 500 mg/m² de 5-FU, e 20 mg/m² de
folinato de cálcio. O tratamento deve ser dado em ciclos repetidos
de 6 semanas, incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido
de um repouso de 2 semanas.

Doses iniciais menores podem ser consideradas para o Cloridrato
de Irinotecano (substância ativa) (por ex., 100 mg/m²) e 5-FU (por
ex., 400 mg/m²) para os pacientes com qualquer uma das seguintes
condições: idade de 65 anos ou mais ou que receberam radioterapia
extensa anterior, performance status de 2 ou que
apresentam níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia
gástrica.

Esquema Posológico de Cloridrato de Irinotecano
(substância ativa) em combinação com a cisplatina:

Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) foi estudado em
combinação com a cisplatina para a neoplasia de pulmão de células
pequenas e não pequenas, neoplasia de colo de útero e neoplasia
gástrica. Esse esquema pode ser utilizado no tratamento de
pacientes com outros tipos indicados de neoplasia, exceto para a
neoplasia colorretal.

A dose recomendada para início de tratamento é de 65 mg/m² de
Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) e 30 mg/m² de
cisplatina. Uma dose menor inicial deCloridrato de Irinotecano
(substância ativa) (por ex., 50 mg/m²) pode ser considerada para
pacientes com qualquer das seguintes condições – Idade de 65 anos
ou mais, radioterapia extensa anterior, performance status
de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica.

O tratamento deve ser dado em ciclos repetidos de 6 semanas,
incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido de um repouso
de 2 semanas.

Duração do tratamento

Tanto para o esquema de agente único como para o combinado, o
tratamento com ciclos adicionais de Cloridrato de Irinotecano
(substância ativa) pode ser continuado indefinidamente em pacientes
que obtenham uma resposta tumoral ou em pacientes cuja neoplasia
permaneça estável.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para
toxicidade e devem ser retirados da terapia se ocorrer toxicidade
inaceitável não responsiva à modificação da dose e cuidados
rotineiros de suporte.

Recomendações para ajustes posológicos

A Tabela 3 descreve as modificações posológicas recomendadas
durante um ciclo de tratamento e no início de cada ciclo
subsequente de tratamento para o esquema posológico como agente
único. Essas recomendações baseiam-se nos efeitos tóxicos
observados comumente com a administração desse produto.

Para modificações no inicio do ciclo subsequente de terapia, a
dose de irinotecano deve ser diminuída à dose inicial do ciclo
anterior.

As modificações de dose recomendadas durante um ciclo de terapia
e no inicio de cada ciclo subsequente de terapia com irinotecano,
5-FU e folinato de cálcio estão descritas na Tabela 4.

As modificações de dose para irinotecano e cisplatina no inicio
de cada ciclo de terapia estão descritos na Tabela 5, enquanto
recomendações de modificações de dose durante um ciclo de terapia
estão descritos na Tabela 6.

Todas as modificações de dose devem ser baseadas na pior
toxicidade observada previamente. Um novo ciclo de terapia não deve
ser iniciado até que o paciente tenha se recuperado para Grau 2 ou
menos da toxicidade. Tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas
para a recuperação da toxicidade relacionada ao tratamento. Se o
paciente não se recuperar após um adiamento de 2 semanas, deve-se
considerar a descontinuação do tratamento comCloridrato de
Irinotecano (substância ativa).

Tabela 3. Ajustes Posológicos Recomendados para Esquema
com Agente Único:

^a Todas as modificações devem se basear no pior
efeito tóxico precedente.
^b Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer
Institute.
^c Antes do tratamento.
^d Excluindo alopecia, anorexia, astenia.

Tabela 4: Modificações Recomendadas da Dose para
Esquemas Combinados deCloridrato de Irinotecano (substância ativa)
/5- fluoruracila/folinato de cálcio

Pacientes devem retornar a função intestinal pré-tratamento, sem
necessidade de medicação antidiarreica pelo menos 24 horas antes da
administração da quimioterapia. Um novo ciclo de tratamento não
deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos tenha
alcançado ≥ 1500/mm³, a contagem das plaquetas ≥
100.000/mm³ e a diarreia relacionada ao tratamento
esteja totalmente resolvida.

O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas para permitir a
recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o
paciente não se recuperar depois de 2 semanas, deve-se considerar a
interrupção do tratamento comCloridrato de Irinotecano (substância
ativa).

^a As modificações da dose referem-se ao 5-fluoracila
eCloridrato de Irinotecano (substância ativa) ; a dose de folinato
de cálcio permanece fixa em 20 mg/m² (não ajustada).
^b Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer
Institute.
^c Refere-se à dose inicial utilizada no ciclo
anterior.
^d irinotecano: reduções do nível da dose = decréscimos
de 25 mg/m²; 5-FU: reduções do nível da dose = decréscimos de 100
mg/m².
^e Pré-tratamento.
^f Excluir alopecia, anorexia, astenia.
^g Para mucosite e estomatite diminuída redução apenas de
5-FU, não de irinotecano.

Tabela 5: Modificações da Dose no Início de Um Novo
Ciclo do Esquema Combinado de cisplatina eCloridrato de Irinotecano
(substância ativa) (mg/m²) – Com Base na Pior Toxicidade Observada
no Ciclo Anterior

Um novo ciclo de tratamento não deve ser iniciado até que a
contagem dos granulócitos tenha alcançado ≥ 1.500/mm³ e
a contagem das plaquetas ≥ 100.000/mm³ e a diarreia
relacionada ao tratamento esteja totalmente resolvida.

O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas para permitir
recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o
paciente não se recuperar depois de 2 semanas, deve-se considerar a
interrupção do tratamento com o Cloridrato de Irinotecano
(substância ativa).

^a Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer
Institute.
^b Cisplatina; reduções do nível da dose =
decréscimos de 7,5 mg/m².
^c Cloridrato de Irinotecano (substância ativa)
= reduções do nível da dose = decréscimos de 10 mg/m².
^d Neutropenia febril é definida como na versão 2 do CTC:
temperatura ≥ 38,5oC concomitante com uma CAN lt; 1,0 x 109/L.

Tabela 6: Modificações da Dose Durante Um Ciclo do
Esquema Combinado de cisplatina eCloridrato de Irinotecano
(substância ativa) (mg/m²) – Com Base na Pior Toxicidade Observada
desde o Ciclo Anterior

^a Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer
Institute.
^b Cisplatina; reduções do nível da dose =
decréscimos de 7,5 mg/m².
^c Cloridrato de Irinotecano (substância ativa)
= reduções do nível da dose = decréscimos de 10 mg/m².
^d Neutropenia febril é definida como na versão 2 do CTC:
temperatura ≥ 38,5oC concomitante com uma CAN lt; 1,0 x 109/L.

Dose omitida

Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o
plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o
caso.

Caso o paciente falte a uma sessão programada de quimioterapia
com esse medicamento, ele deve procurar o seu médico para
redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose
pode comprometer a eficácia do tratamento.

Precauções do Irimac

Administração

O Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) deve ser
administrado obrigatoriamente sob a supervisão de um médico com
experiência no uso de agentes quimioterápicos para neoplasia. O
controle apropriado de complicações somente é possível quando
estiverem disponíveis os recursos adequados para diagnóstico e
tratamento.

O uso de Cloridrato de Irinotecano Tri-hidratado nas
situações a seguir deve ser avaliado através da análise dos
benefícios e riscos esperados, e indicado quando os benefícios
superarem os possíveis riscos:

• Em pacientes que apresentam um fator de risco (particularmente
  os com performance status = 2 OMS);
• Em raros casos, onde os pacientes apresentam recomendações
  relacionadas ao controle de eventos adversos (necessidade de
  tratamento antidiarreico imediato e prolongado combinado a alto
  consumo de fluidos no início da diarreia tardia).

Recomenda-se estrita supervisão hospitalar a tais pacientes.

Sintomas colinérgicos

Os pacientes podem apresentar sintomas colinérgicos como rinite,
salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, rubor
(vasodilatação), bradicardia e aumento do peristaltismo intestinal,
que pode causar cólicas abdominais e diarreia em fase inicial da
administração (por ex.: diarreia ocorrendo geralmente durante ou
até 8 horas da administração de Cloridrato de Irinotecano
(substância ativa) ). Esses sintomas podem ser observados durante,
ou logo após, a infusão de Cloridrato de Irinotecano (substância
ativa).

Possivelmente eles se relacionam à atividade anticolinesterásica
do fármaco inalterado e são mais frequentes em administração de
doses mais altas. Em pacientes com sintomas colinérgicos a
administração terapêutica, ou profilática, de atropina 0,25 a 1 mg
por via intravenosa ou subcutânea deve ser considerada (a não ser
que contraindicada clinicamente).

Extravasamento

Embora Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) não seja,
sabidamente, vesicante, deve-se tomar cuidado para evitar
extravasamento e observar o local da infusão quanto a sinais
inflamatórios.

Caso ocorra extravasamento, recomenda-se infusão para “lavar” o
local de acesso (flushing) e aplicação de gelo.

Hepático

Em estudos clínicos foram observadas, em menos de 10% dos
pacientes, anormalidades das enzimas hepáticas de Graus 3 ou 4 de
acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade do National Cancer
Institute (NCI).

Esses eventos ocorrem tipicamente em pacientes com metástases
hepáticas conhecidas e não estão claramente relacionados ao
Cloridrato de Irinotecano (substância ativa).

Hematológico

O Cloridrato de Irinotecano (substância ativa)
frequentemente causa neutropenia, leucopenia e anemia, inclusive
graves, devendo ser evitado em pacientes com insuficiência aguda
grave da medula óssea. A trombocitopenia grave é incomum. Nos
estudos clínicos, a frequência de neutropenia Graus 3 e 4 NCI foi
significativamente maior em pacientes que haviam recebido
previamente irradiação pélvica/abdominal do que naqueles que não
haviam recebido tal irradiação. acientes com níveis séricos basais
de bilirrubina total de 1,0 mg/dL ou mais, também tiveram uma
probabilidade significativamente maior de ter neutropenia Grau 3 ou
4 na primeira dose do que aqueles cujos níveis de bilirrubina eram
menores do que 1,0 mg/dL.

Não houve diferenças significativas na frequência de neutropenia
Grau 3 ou 4 por idade ou sexo.

Neutropenia febril (neutropenia Grau 4 NCI e febre Grau ≥ 2)
ocorreu em menos de 10% dos pacientes nos estudos clínicos. Mortes
devido à sepse após neutropenia grave foram relatadas em pacientes
tratados com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa).
Complicações neutropênicas devem ser tratadas prontamente com
suporte antibiótico.

A terapia com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) deve
ser temporariamente descontinuada caso ocorra
neutropenia febril ou se a contagem absoluta de neutrófilos
cair abaixo de 1000/mm³. A dose do produto deve ser reduzida no
caso de ocorrência de neutropenia não febril clinicamente
significativa.

Pacientes com atividade UGT1A1 reduzida

A conversão metabólica de irinotecano ao metabólito ativo
SN-38 é mediada pela enzima carboxilesterase e ocorre primariamente
no fígado. Subsequentemente o SN-38 sofre conjugação para formar o
metabólito inativo glucuronida SN-38G. Esta reação de
glucuronidação é mediada primariamente pela transferase
glucuronosil-difosfato uridina 1A1 (UGT1A1), que é codificada pelo
gene UGT1A1.

Este gene é altamente polimórfico, resultando em capacidades
metabólicas variáveis entre indivíduos. Uma variação específica do
gene UGT1A1 inclui um polimorfismo na região promotora conhecida
como alelo variante UGT1A1 28. Esta variação e outras deficiências
congênitas na expressão UGT1A1 (tais como Crigler-Najjar e síndrome
de Gilbert) estão associadas com a redução da atividade enzimática
e exposição sistêmica elevada ao SN-38.

Altas concentrações plasmáticas de SN-38 são observadas em
indivíduos homozigóticos para o alelo UGT1A1*28 (também referente
ao genótipo UGT1A1 7/7) versus pacientes que possuam um ou dois
alelos tipo selvagem.

Dados de uma meta-análise de nove estudos envolvendo um total de
821 pacientes indicaram que indivíduos com síndrome Crigler-Najjar
(tipos 1 e 2) ou aqueles considerados homozigóticos para o alelo
UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) correm um risco elevado de
toxicidade hematológica (Graus 3 e 4) seguido de administração de
irinotecano de doses moderada à altas (gt;150 mg/m²). A relação
entre o genótipo UGT1A1 e a ocorrência do irinotecano induzir
diarreia, não foi estabelecida.

Deve ser administrado em pacientes conhecidos como homozigóticos
para UGT1A1*28, a dose inicial normal indicada para irinotecano.
Entretanto, estes pacientes devem ser monitorados quanto à
toxicidade hematológica. Uma dose inicial reduzida de irinotecano
deve ser considerada em pacientes que já tenham sofrido toxicidade
hematológica prévia com tratamento anterior. A redução exata da
dose inicial nesses pacientes não foi estabelecida e quaisquer
modificações de dose subsequente, devem ser baseadas na tolerância
individual do paciente ao tratamento.

Reações de hipersensibilidade

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, inclusive reações
anafilática/anafilactoide graves.

Efeitos imunossupressores/Aumento da suscetibilidade a
infecções a administração de vacinas com microrganismos vivos
ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes
quimioterápicos, incluindo Cloridrato de Irinotecano (substância
ativa) , pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação
com vacinas contendo microrganismos vivos deve ser evitada em
pacientes recebendo Cloridrato de Irinotecano (substância
ativa).

As vacinas com microrganismos mortos ou inativados podem ser
administradas, no entanto, a resposta a esta vacina pode ser
diminuída.

Diarreia tardia

A diarreia tardia (aquela que ocorre mais de 8 horas após a
administração do produto) pode ser prolongada e pode levar à
desidratação, desequilíbrio eletrolítico ou sepse, constituindo um
risco de morte potencial.

Nos estudos clínicos que testaram o esquema posológico a cada 3
semanas, a diarreia tardia foi iniciada, em média, após 5 dias da
infusão de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa); já nos
estudos que avaliaram a posologia semanal, este intervalo médio era
de 11 dias. Nos pacientes que começaram o tratamento com a dose
semanal de 125 mg/m², o tempo médio de duração de qualquer Grau de
diarreia tardia foi de 3 dias. Nos pacientes tratados com a dose
semanal de 125 mg/m² que tiveram diarreia Grau 3 ou 4, o tempo
médio de duração de todo o episódio de diarreia foi de 7 dias.

Resultados de um estudo prospectivo de um esquema semanal de
tratamento não demonstraram diferença na taxa de diarreia tardia em
pacientes com 65 anos ou mais em relação a pacientes com menos de
65 anos. Entretanto, pacientes com 65 anos ou mais, devem ser
monitorados de perto devido ao risco aumentado de diarreia precoce
observada nesta população. Ulceração do cólon, algumas vezes com
sangramento, foi observada em associação à diarreia induzida pelo
irinotecano.

A diarreia tardia deve ser tratada com loperamida imediatamente
após observar-se o primeiro episódio de fezes amolecidas, ou
malformadas, ou ainda, na ocorrência de evacuações em frequência
maior do que a esperada pelo paciente.

O regime de dose recomendado para a loperamida é de 4 mg à
primeira ocorrência de diarreia tardia, seguidos de 2 mg a cada 2
horas até que o paciente não apresente diarreia por, pelo menos, 12
horas. Durante a noite, o paciente pode utilizar 4 mg de loperamida
a cada 4 horas. O uso de loperamida nestas doses não é recomendado
por mais de 48 horas consecutivas (risco de íleo paralítico) e nem
por menos de 12 horas.

A pré-medicação com loperamida não é recomendada. Pacientes com
diarreia devem ser cuidadosamente monitorados e em caso de
desidratação, devem ser realizadas reposições hídrica e
eletrolítica. Se os pacientes apresentarem íleo paralítico, febre
ou neutropenia grave, tratamento de suporte com antibióticos deve
ser administrado.

Além do tratamento antibiótico, a hospitalização é
recomendada para o tratamento de diarreia, nos seguintes
casos:

• Diarreia com febre;
• Diarreia grave (requerendo hidratação intravenosa);
• Pacientes com vômito associado à diarreia tardia;
• Diarreia persistindo por cerca de 48 horas após o início da
  terapia com altas doses de loperamida.

Após o primeiro ciclo de tratamento, os ciclos quimioterápicos
semanais subsequentes só devem ser iniciados quando a função
intestinal do paciente retornar ao padrão pré-tratamento por, pelo
menos, 24 horas sem a necessidade de medicação antidiarreica.

Se ocorrer diarreia tardia Grau 2, 3 ou 4 (NCI), a administração
de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) deve ser
descontinuada e retomada em dose reduzida assim que o paciente se
recuperar.

Doença inflamatória crônica e / ou obstrução
intestinal

Em caso de obstrução intestinal os pacientes não devem ser
tratados com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa).

Náuseas e vômitos

O Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) é
emetogênico, como os quadros de náuseas e vômitos podem ser
intensos ocorrendo geralmente, durante ou logo após a infusão do
irinotecano, recomenda-se que os pacientes recebam
antieméticos pelo menos 30 minutos antes da infusão de Cloridrato
de Irinotecano (substância ativa). O médico também deve considerar
a utilização subsequente de esquema de tratamento antiemético se
necessário.

Pacientes com vômito associado à diarreia tardia devem ser
hospitalizados assim que possível para tratamento.

Neurológico

Tontura foi observada e pode, algumas vezes, representar
evidência sintomática de hipotensão ortostática em pacientes com
desidratação.

Renal

Elevação dos níveis séricos de creatinina ou ureia foram
observados. Ocorreram casos de insuficiência renal aguda. Esses
eventos foram atribuídos à complicações infecciosas ou à
desidratação, relacionada à náusea, vômitos ou diarreia. Há raros
relatos de disfunção renal decorrente de síndrome de lise
tumoral.

Respiratório

Observou-se dispneia de Grau 3 ou 4 NCI, mas é desconhecido o
quanto patologias préexistentes e/ou envolvimento pulmonar maligno
contribuem para o sintoma. Em estudos iniciais no Japão, pequena
porcentagem dos pacientes evoluiu com uma síndrome pulmonar, com
potencial risco de morte, que se apresenta através de dispneia,
febre e de um padrão reticulonodular na radiografia de tórax.
Porém, o quanto o Cloridrato de Irinotecano (substância ativa)
contribuiu para estes eventos é desconhecido pois os pacientes
também apresentavam tumores pulmonares e, alguns, moléstia pulmonar
não maligna pré-existente.

Doença pulmonar intersticial, manifestada através de infiltrado
pulmonar, é incomum durante terapia com irinotecano. São fatores de
risco para o desenvolvimento desta complicação: doenças pulmonares
pré existentes, uso de fármacos pneumotóxicos, terapia de radiação
e uso de fatores de estimulação de colônias.

Na presença de um ou mais destes fatores o paciente deve ser
cuidadosamente monitorado quanto a sintomas respiratórios antes e
durante a terapia com Cloridrato de Irinotecano (substância
ativa).

Outros

Uma vez que este produto contém sorbitol, não é recomendado o
uso em pacientes com intolerância hereditária à frutose.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Uso durante a Gravidez

Estudos mostram que o irinotecano é teratogênico em ratos e
coelhos. O Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) pode causar
danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Não foram
conduzidos estudos adequados e bem controlados com mulheres
grávidas.

Caso o fármaco seja utilizado durante a gravidez ou a paciente
fique grávida enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser
informada dos riscos potenciais ao feto. As mulheres em idade
fértil devem ser orientadas a evitar a gravidez enquanto estiverem
sendo tratadas com este produto.

Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) é um medicamento
classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica. A paciente deve informar imediatamente o médico
em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a Lactação

Cinco minutos após a administração IV de irinotecano marcado em
ratas, detectou-se radioatividade no leite, com concentrações
plasmáticas até 65 vezes maiores do que as obtidas no plasma 4
horas após a administração. Assim, devido a muitos medicamentos
serem excretados no leite materno e o potencial para reações
adversas graves em lactentes, recomenda-se que a amamentação seja
descontinuada durante o tratamento com o produto.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

O efeito de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa)
sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi avaliado.
Entretanto, pacientes devem ser alertados sobre o potencial de
tontura ou distúrbios visuais, que podem ocorrer dentro de 24 horas
após a administração de Cloridrato de Irinotecano (substância
ativa) , e aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se estes
sintomas ocorrerem.

Pediátrico

A eficácia do Cloridrato de Irinotecano (substância ativa)
em pacientes pediátricos não foi estabelecida. Em 2 estudos
abertos, de braço único, cento e setenta crianças com tumores
sólidos refratários receberam 50 mg/m² de irinotecano por 5 dias
consecutivos, a cada 3 semanas. Destes, 54 pacientes (31,8%)
evoluíram com neutropenia de Grau 3-4, 15 (8,8%) com neutropenia
febril, 35 (20,6%) com diarreia Grau 3-4. Estes resultados são
comparáveis aos obtidos em adultos.

Em outro estudo 21 crianças com rabdomiosarcoma não tratado
previamente, receberam 20 mg/m² de irinotecano por 5 dias
consecutivos nas semanas 0, 1, 3 e 4; e subsequentemente terapia
multimodal. O aumento da fase de agente único do irinotecano foi
interrompido devido a alta taxa de doença progressiva (28,6%) e de
mortes precoces (14%).

O perfil de eventos adversos foi diferente do observado em
adultos. O evento adverso de Grau 3-4, mais significativo foi a
desidratação observada em 6 pacientes (28,6%); associado a
hipocalemia grave, em 5 pacientes (23,8%) e a hiponatremia, em 3
pacientes (14,3%). Além disto, infecções de Grau 3-4 foram
relatadas em 5 pacientes (23,8%) (durante todos os cursos de
terapia e independente da relação causal).

Idosos

Recomendações específicas sobre a dosagem para essa população
dependem do esquema utilizado.

Insuficiência hepática

Em pacientes com hiperbilirrubinemia, o clearance do irinotecano
é diminuído e, portanto, o risco de hematotoxicidade é
aumentado. O uso de irinotecano em pacientes com concentração de
bilirrubina sérica total acima de 3,0 x o limite superior
estabelecido pelo laboratório, administrado como agente único em
uma a cada 3 semanas previstas ainda não foi estabelecida. A função
hepática basal deve ser obtida antes do início do tratamento e
monitorada mensalmente, com novas coletas se clinicamente
indicado.

Radioterapia

Pacientes submetidos previamente à irradiação pélvica/abdominal
têm maior risco de mielossupressão após a administração de
irinotecano. Estes casos exigem cautela no tratamento de pacientes
com extensa radiação prévia.Dependendo do esquema preconizado,
doses específicas podem ser necessárias.

Performance status (ECOG – Eastern
Cooperative Oncology Group)

Pacientes com graus piores de performance status
possuem risco aumentado de desenvolverem eventos adversos
relacionados ao irinotecano.

Recomendações específicas de dosagem para pacientes com ECOG
performance status de 2 podem se aplicar a essa população,
dependendo do esquema utilizado. Pacientes com performance
status de 3 ou 4 não devem receber Cloridrato de
Irinotecano (substância ativa).

Em estudos clínicos que compararam pacientes recebendo
irinotecano/5-fluoruracila/folinato de cálcio ou
5-fluoruracila/folinato de cálcio, foram observadas taxas maiores
de hospitalização, neutropenia febril, tromboembolismo,
descontinuação do tratamento no primeiro ciclo e óbitos precoces em
pacientes com performance status basal de 2, quando
comparados a pacientes com performance status basal de 0
ou 1.

Neoplasia gástrica

Pacientes com neoplasia gástrica parecem apresentar
mielossupressão mais importante e outras toxicidades quando o
irinotecano é administrado. Uma dose inicial mais baixa deve ser
considerada nesses pacientes.

Reações Adversas do Irimac

Estudos clínicos

Dados de reações adversas foram coletados e analisados
extensivamente no programa de estudos clínicos de neoplasia
colorretal metastática recorrente ou que progrediu depois de
terapia baseada em 5-FU (segunda linha) e são apresentados a seguir
(população de pacientes descrita a seguir). Espera-se que as
reações adversas ocorridas nas outras indicações sejam semelhantes
às ocorridas nos casos de tratamento de segunda linha de neoplasia
colorretal.

Estudos clínicos como agente único, 100 a 125 mg/m² em
esquema de dose semanal

Em três estudos clínicos, 304 pacientes com carcinoma
metastático do cólon ou reto que haviam apresentado recidiva ou
avanço da doença após terapia baseada em 5-FU foram tratados com
Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) em um esquema de dose
semanal. Cinco óbitos (1,6%) foram potencialmente
fármaco-dependentes. Os cinco pacientes apresentaram efeitos
adversos variados, que incluíram efeitos conhecidos do irinotecano
(mielossupressão, septicemia neutropênica sem febre, obstrução de
intestino delgado, acúmulo de fluido, estomatite, náusea, vômitos,
diarreia e desidratação). A neutropenia febril, definida como
neutropenia de Grau 4 pelo NCI e febre de Grau 2 ou maior, ocorreu
em outros nove pacientes, tendo esses pacientes se
recuperado com tratamento de suporte.

Oitenta e um pacientes (26,6%) foram hospitalizados devido a
eventos considerados relacionados ao irinotecano. As razões
principais para a hospitalização fármaco-relacionada foram
diarreia, com ou sem náusea e/ou
vômitos neutropenia/leucopenia, com ou sem diarreia e/ou
febre; e náuseas e/ou vômitos.

Foram realizados ajustes posológicos durante o ciclo de
tratamento e nos ciclos subsequentes, com base na tolerância
individual do paciente ao irinotecano. As razões mais comuns para a
redução de dose foram diarreia tardia, neutropenia e leucopenia.
Treze pacientes (4,3%) descontinuaram o tratamento com irinotecano
devido a eventos adversos.

Estudos clínicos como agente único, 300 a 350 mg/m² em
esquema de dose a cada 3 semanas

Trezentos e dezesseis pacientes com neoplasia colorretal
metastática, nos quais a doença progrediu após terapia prévia com
5-FU, receberam irinotecano em dois estudos envolvendo
administração única a cada 3 semanas.

Três óbitos (1%) foram potencialmente relacionados ao tratamento
com irinotecano, sendo atribuídos à infecção neutropênica, diarreia
Grau 4 e astenia, respectivamente. Hospitalizações devido a eventos
adversos graves, a despeito de estarem relacionadas ou não à
administração de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) ,
ocorreram, pelo menos, uma vez em 60% dos pacientes que receberam
Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) e 8% dos pacientes
tratados com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa)
descontinuaram o tratamento devido aos eventos adversos.

Os eventos adversos (Graus 1-4 NCI) relacionados ao fármaco
conforme o julgamento do investigador, que foram relatados em mais
de 10% dos 304 pacientes incluídos nos três estudos do esquema
posológico semanal, estão listados em ordem decrescente de
frequência na Tabela 7.

Tabela 7: Eventos Adversos Graus 1 a 4 NCI Relacionados
ao Fármaco Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos
Clínicos

*Incluem angina pectoris, trombose arterial, infarto
cerebral, acidente vascular cerebral, tromboflebite
profunda,embolia de extremidade inferior, parada cardíaca, infarto
do miocárdio, isquemia miocárdica, distúrbio vascular periférico,
embolia pulmonar, morte súbita, tromboflebite, trombose, distúrbio
vascular.

Estão listados nas Tabelas 08 a 10, em ordem decrescente de
frequência, os eventos adversos Graus 3 ou 4 NCI relatados nos
estudos clínicos do esquema posológico semanal ou a cada 3 semanas
(N=620).

Tabela 8: Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados
ao Fármaco Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos
Clínicos

Tabela 9: Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados
ao Fármaco Observados em 1% a 10% dos Pacientes nos Estudos
Clínicos

Tabela 10: Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados
ao Fármaco Observados em Menos de 1% dos Pacientes nos Estudos
Clínicos

Os seguintes eventos adicionais relacionados ao fármaco foram
relatados nos estudos clínicos com irinotecano, mas não preencheram
os critérios acima definidos, como ocorrência gt; 10% de eventos
relacionados ao fármaco NCI Graus 1 – 4 ou de NCI Graus 3 ou 4:
rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese,
rubor facial, bradicardia, tonturas, extravasamento, síndrome da
lise tumoral e ulceração do cólon.

Experiência Pós-Comercialização

Distúrbios Cardíacos

Foram observados casos de isquemia miocárdica após terapia com
irinotecano predominantemente em pacientes com doença cardíaca de
base, outros fatores de risco conhecidos para doença cardíaca ou
quimioterapia citotóxica prévia.

Distúrbios Gastrintestinais

Foram relatados casos infrequentes de obstrução intestinal, íleo
paralítico, megacólon ou hemorragia gastrintestinal, e raros casos
de colite, incluindo tifilite e colite isquêmica ou ulcerativa. Em
alguns casos, a colite foi complicada por ulceração, sangramento,
íleo ou infecção. Casos de íleo sem colite anterior também foram
relatados. Casos raros de perfuração intestinal foram
relatados.

Foram observados raros casos de pancreatite sintomática ou
elevação assintomática das enzimas pancreáticas.

Hipovolemia

Foram relatados casos raros de distúrbio renal e insuficiência
renal aguda, geralmente em pacientes que se tornaram infectados
e/ou depletados de volume por toxicidade gastrintestinal grave.

Foram observados casos infrequentes de insuficiência renal,
hipotensão ou distúrbios circulatórios em pacientes que
apresentaram episódios de desidratação associadas a diarreia e/ou
vômito, ou sepse.

Distúrbios do Sistema Imune

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, inclusive reações
graves anafiláticas ou anafilactoides.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido
Conjuntivo

Efeitos precoces tais como contração muscular ou cãibra e
parestesia foram relatados.

Distúrbios do Sistema Nervoso

Distúrbios de fala, geralmente transitórios, têm sido reportados
em pacientes tratados com irinotecano. Em alguns casos, o evento
foi atribuído à síndrome colinérgica observada durante ou logo após
a infusão de irinotecano.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Doença pulmonar intersticial presente como infiltrados
pulmonares são incomuns durante terapia com irinotecano. Efeitos
precoces tais como dispneia foram relatados. Soluços também
foram relatados.

Investigações

Foram relatadoscasos raros de hiponatremia geralmente
relacionada com diarreia e vômito. Foram muito raramente relatados
aumentos dos níveis séricos das transaminases (por ex: TGO e TGP)
na ausência de metástase progressiva do fígado.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

Irimac, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.