Invanz

• Infecção intra-abdominal;
• Infecção de pele, incluindo infecção por diabetes das
  extremidades inferiores e pé diabético;
• Pneumonia adquirida na comunidade;
• Infecção do trato urinário, incluindo infecção renal;
• Infecção pélvica aguda;
• Sepse bacteriana (infecção bacteriana do sangue);
• Prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia de cólon
  e reto em pacientes a partir de 18 anos.

Como o Invanz funciona?

Invanz é um antibiótico que tem a capacidade de eliminar uma
ampla gama de bactérias que causam infecções.

Contraindicação do Invanz

Você ou sua criança não devem tomar Invanz
se

• Forem alérgicos a qualquer um de seus componentes e/ou;
• Forem alérgicos a betalactâmicos, como penicilinas ou
  cefalosporinas.

Além disso, no caso de uso intramuscular, não devem tomar
Invanz.

Como usar o Invanz

A dose usual de Invanz para pacientes a partir de 13 anos é de 1
grama (g), 1 vez ao dia (1x/dia). A dose usual de Invanz em
pacientes a partir de 3 meses até 12 anos é de 15 mg/kg duas vezes
ao dia (2x/dia), não excedendo 1 g/dia.

A dose recomendada para pacientes adultos para a prevenção de
infecções cirúrgicas locais após cirurgia de cólon ou reto é de 1
grama (g) administrado em dose intravenosa (IV) única 1 hora antes
da incisão cirúrgica.

Invanz pode ser administrado por infusão intravenosa (IV)
durante 30 minutos ou por injeção intramuscular (IM).

A administração IM de Invanz pode ser utilizada como alternativa
à administração intravenosa no tratamento de infecções para as
quais a terapia intramuscular é adequada.

A duração usual do tratamento com Invanz é de 3 a 14 dias,
entretanto varia com o tipo de infecção e microorganismo(s)
causador(es). Quando houver indicação clínica e for observada
melhora clínica, o paciente pode passar a receber um antimicrobiano
adequado por via oral. Seu médico informará quando você deverá
interromper o uso do medicamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Invanz?

O esquema terapêutico e a dose serão determinados pelo médico
que irá monitorar sua resposta e condição clínica. Se estiver
preocupado(a) de que você ou sua criança possam ter deixado de
receber uma dose, fale com seu médico imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Invanz

Informe ao seu médico sobre qualquer problema médico que você ou
sua criança esteja apresentando ou que já tenha apresentado,
incluindo: doença renal; alergia a qualquer medicamento, inclusive
a antibióticos; colite ou qualquer outra doença
gastrintestinal.

Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade (anafiláticas) graves foram
relatadas em pacientes tratados com betalactâmicos.

Houve relatos de diarreia associada à Clostridium
difficile, leve a potencialmente fatal, com praticamente
todos os agentes antibacterianos, incluindo o ertapeném,
Portanto, informe ao seu médico caso você ou sua criança apresentem
diarreia posterior à administração de agentes microbianos.

Potencial de convulsões

Crises epiléticas e outras reações adversas relacionadas ao
sistema nervoso central (SNC) foram reportadas durante o tratamento
com Invanz.

Desenvolvimento de bactérias resistentes ao
medicamento

A exemplo de outros antibióticos, o uso prolongado de Invanz
pode resultar em supercrescimento de microrganismos não
sensíveis.

Reações Adversas do Invanz

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos adversos ou
indesejáveis, denominadas reações adversas.

Pacientes adultos

Reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Diarreia, inflamação da veia que está recebendo a infusão,
náusea, dor de cabeça e vaginite (inflamação das paredes da
vagina).

Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Corpo em geral

Distensão abdominal, dor, calafrios, sepsechoque séptico,
desidratação, gota, mal-estar, astenia/fadiga (cansaço), necrose,
candidíase, perda de peso, inchaço facial, endurecimento no local
da injeção, dor no local da injeção, extravasamento,
flebite/tromboflebite (inflamação das paredes da veia), dor lombar,
desmaio.

Sistema cardiovascular

Insuficiência cardíaca, hematoma, dor no peito, hipertensão
(pressão alta), taquicardia frequência cardíaca alta), parada
cardíaca, bradicardia (frequência cardíaca baixa), arritmia
(batimento cardíaco irregular), fibrilação atrial (frequência
cardíaca irregular), sopro cardíaco, taquicardia ventricular,
parada cardíaca, hemorragia subdural (acúmulo de sangue entre o
cérebro e o crânio).

Sistema digestivo

Refluxo, candidíase oral (sapinho), dispepsia (indigestão),
sangramento gastrointestinal, anorexia (perda de peso), gases,
diarreia associada à C. difficile, estomatite, disfagia
(dificuldade para engolir), hemorroidas, íleo, colelitíase (pedra
na vesícula), duodenite (inflamação do duodeno), esofagite
(inflamação do esôfago), gastrite, icterícia (coloração amarela da
pele), úlcera na boca, pancreatite, estenose pilórica
(estreitamento do piloro).

Sistema musculoesquelético

Dor na perna.

Sistema nervoso e psiquiátrico 

Ansiedade, nervosismo, convulsões, tremor, depressão,
hiperestesia (aumento da sensibilidade), espasmo (contração
muscular involuntária), parestesia (sensações anormais, como por
exemplo, formigamento), comportamento agressivo, vertigem.

Sistema respiratório

Tosse, faringite, crepitação / roncos, desconforto respiratório,
derrame pleural (acúmulo de líquido na cavidade pleural do pulmão),
hipoxemia (oxigenação insuficiente do sangue), broncoespasmo,
desconforto faríngeo, epistaxe (sangramento nasal), dor pleural,
asma, hemoptise (tosse com sangue), soluços, distúrbio de voz.

Pele e apêndices

Eritema, suor, dermatite, descamação, vermelhidão,
urticária.

Sentidos especiais 

Alteração do paladar.

Sistema urogenital

Insuficiência renal, oligúria / anúria (diminuição ou ausência
da produção de urina), coceira vaginal, hematúria (presença de
sangue na urina), retenção urinária, disfunção da bexiga,
candidíase vaginal, vulvovaginites (inflamação da vulva e da
vagina).

Outras reações adversas incluem alterações de resultados
de alguns exames laboratoriais

Pacientes pediátricos

As reações adversas em crianças são geralmente semelhantes às
ocorridas em adultos. Em crianças, as reações adversas comuns
(ocorrem entre 1% e10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
são diarreia, dor e vermelhidão no local da injeção, vômito.

Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos
pacientes que utilizam este medicamento) incluem

Distúrbios gastrintestinais

Náusea.

Distúrbios gerais e condições no local de
administração

Hipotermia (baixa temperatura corporal), dor no peito, dor
abdominal superior, coceira no local da infusão, endurecimento,
flebite (inflamação das paredes da veia), inchaço e calor.

Infecções e Infestações

Candidíase, candidíase oral (sapinho), faringite viral, herpes
simples, infecção no ouvido e abscesso abdominal (acúmulo de pus no
abdômen).

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Diminuição do apetite.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Artralgia (dor nas articulações).

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura, sonolência.

Distúrbios psiquiátricos

Insônia.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário

Erupção cutânea (vermelhidão) genital.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Chiado, nasofaringite (resfriado), derrame pleural, rinite,
rinorreia (corrimento de muco nasal).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Dermatite (reação inflamatória na pele), prurido (coceira),
erupção eritematosa, lesão de pele.

Distúrbios vasculares

Flebite (inflamação das paredes da veia).

Alterações em alguns exames laboratoriais também podem
ser encontradas

Outras reações adversas reportadas com o uso de Invanz
por adultos e crianças incluem

Reações alérgicas graves (anafilaxia), urticária, movimentos
anormais, tremor, alteração do estado mental (incluindo agitação,
agressividade, delírio, desorientação, mudanças de estado mental),
alucinações, diminuição da consciência, fraqueza muscular, caminhar
instável e uma combinação de febre alta, mal-estar, erupções
cutâneas e coloração dos dentes.

Prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia
de colón e reto

As reações adversas observadas em pacientes tratados com Invanz,
como prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia de
cólon e reto, foram comparáveis ao observados para Invanz em
estudos clínicos anteriores.

Além das reações adversas já descritas, as seguintes
reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento) foram reportadas

Anemia, obstrução intestinal, pneumonia, infecção
pós-operatória, infecção do trato urinário, infecção e complicação
da ferida, atelectasia (doença na qual uma parte do pulmão fica
desprovida de ar).

Seu médico possui uma lista mais completa de reações adversas.
Informe ao seu médico imediatamente sobre esses e outros sintomas
incomuns.

Achados de Exames Laboratoriais

Pacientes Adultos

As alterações nos exames laboratoriais relacionadas ao
medicamento observadas com maior frequência durante o tratamento
com Invanz foram alterações nos exames de função do fígado, como
aumento de ALT, AST, fosfatase alcalina e aumento do número de
plaqueta, que são células do sangue com função de coagulação.

Outras alterações laboratoriais relacionadas ao
medicamento incluem

• Alterações nas provas de função do fígado, como o aumento dos
  valores de bilirrubina sérica direta, indireta e total;
• Alterações nas quantidades de células do sangue (aumento de
  eosinófilos, redução dos leucócitos, redução do número de
  neutrófilos segmentados, redução no número de plaquetas, aumento
  dos monócitos, redução do hematócrito [porcentagem de glóbulos
  vermelhos] e redução da hemoglobina);
• Aumento de TTP (tempo de tromboplastina parcial, que é um dos
  exames para avaliar a coagulação do sangue);
• Alterações nos exames de função renal medidos no sangue
  (aumento de ureia sanguínea e creatinina sérica);
• Alterações nos exames de urina (aumento de células epiteliais
  na urina, presença de sangue na urina, presença de bactérias na
  urina);
• Alteração nos níveis de glicose no sangue (hiperglicemia).

Pacientes Pediátricos

A alteração nos exames laboratoriais relacionadas ao medicamento
e observadas com maior frequência durante o tratamento com Invanz
foi a redução da contagem de neutrófilos.

Outras alterações laboratoriais relacionadas ao
medicamento durante todo o período de tratamento
incluem

• Alterações nas provas de função do fígado, como o aumento de
  enzimas ALT e AST;
• Alterações nas quantidades de células do sangue (redução dos
  leucócitos, aumento de eosinófilos).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Invanz

Gravidez

Invanz não foi estudado em grávidas. Invanz deve ser utilizado
durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem
os riscos potenciais para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Amamentação

Invanz é secretado no leite humano. Como os bebês podem ser
afetados, as mulheres que estiverem sendo tratadas com Invanz não
devem amamentar. Converse com seu médico caso esteja amamentando ou
pretenda amamentar.

Crianças

Invanz pode ser usado em crianças a partir de 3 meses de idade.
Invanz não é recomendado para crianças com menos de 3 meses de
idade, pois não há dados disponíveis sobre o uso nessa faixa
etária.

Idosos

Invanz é bem tolerado e age igualmente bem em pacientes idosos e
adultos jovens. A dose recomendada de Invanz pode ser administrada
independentemente da idade do paciente.

Pacientes com Doença Renal

Seu médico precisa saber se você ou sua criança têm alguma
doença renal, para poder prescrever a dose correta de Invanz.

Dirigir ou Operar Máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e
operar máquinas.

Invanz pode influenciar na capacidade do paciente dirigir e
operar máquinas. Tontura e sonolência foram reportadas com o uso de
Invanz.

Composição do Invanz

Cada frasco-ampola de Invanz contém:

1,046 g de ertapeném sódico, equivalente a 1 g de ertapeném.

Excipientes:

bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio (para ajustar o
pH).

Superdosagem do Invanz

O esquema terapêutico e a dose serão determinados pelo médico
que irá monitorar sua resposta e condição clínica. Se estiver
preocupado(a) de que você ou sua criança possa ter recebido uma
quantidade do medicamento maior que a indicada pelo médico, fale
com ele imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Invanz

Quando o Ertapeném (substância ativa) é administrado com a
probenecida, esta compete pela secreção tubular ativa e, desse
modo, inibe a excreção renal do Ertapeném (substância ativa). Essa
competição resulta em aumento pequeno, porém estatisticamente
significativo, da meia-vida de eliminação (19%) e do grau de
exposição sistêmica (25%). Não há necessidade de ajuste posológico
quando o Ertapeném (substância ativa) é administrado com a
probenecida. Uma vez que o efeito sobre a meiavida é pequeno, não
se recomenda a administração concomitante com a probenecida com o
objetivo de aumentar a meia-vida do Ertapeném (substância
ativa).

Estudos in vitro indicam que o Ertapeném (substância
ativa) não inibe o transporte de digoxina ou vimblastina mediado
pela glicoproteína P e que o Ertapeném (substância ativa) não é
substrato desse transporte. Estudos in vitro em
microssomos hepáticos humanos indicam que o Ertapeném (substância
ativa) não inibe o metabolismo mediado por nenhuma das seis
principais isoenzimas do citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 e 3A4. É improvável que ocorram interações medicamentosas por
inibição da depuração mediada pela glicoproteína P ou pelo CYP.

Com exceção do estudo com a probenecida, não foram conduzidos
estudos específicos de interação medicamentosa clínica.

Relatos de casos da literatura mostraram que a coadministração
de carbapenêmicos, incluindo Ertapeném (substância ativa), a
pacientes recebendo ácido valpróico ou divalproato de sódio
resultou em redução da concentração de ácido valpróico. As
concentrações de ácido valpróico podem cair abaixo da faixa
terapêutica em consequência dessa interação, aumentando, portanto,
o risco de crises epiléticas.

Embora o mecanismo desta interação seja desconhecido, dados de
estudos in vitro e em animais sugerem que os
carbapenêmicos podem inibir a hidrólise do metabólito glicuronidado
do ácido valpróico (VPA-g) a ácido valpróico, diminuindo, portanto
as concentrações séricas do ácido valpróico. 

Ação da Substância Invanz

Resultados de eficácia

Pacientes Adultos

Infecções Intra-abdominais Complicadas

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 665 adultos com
infecções intraabdominais complicadas em um estudo clínico
controlado, randômico, multicêntrico, duplo-cego, que comparou o
Ertapeném (substância ativa) (1 g IV uma vez ao dia) com a
associação piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas)
durante 5 a 14 dias. No período basal, os pacientes foram
estratificados em dois grupos: apendicite
localizada complicada (estrato 1) e qualquer outra infecção
intra-abdominal complicada, incluindo infecções do cólon, do
intestino delgado, das vias biliares e peritonite generalizada
(estrato 2). Uma a duas semanas após o tratamento, as taxas de
sucesso clínico e microbiológico foram de 89,6% (190/212) com
Ertapeném (substância ativa) e de 82,7% (162/196) com
piperacilina/tazobactam; 4 a 6 semanas após o tratamento (teste de
cura), as taxas de sucesso foram de 86,7% (176/203) com Ertapeném
(substância ativa) e de 81,3% (157/193) com
piperacilina/tazobactam. No teste de cura para os pacientes do
estrato 1, as taxas de sucesso foram de 90,4% (85/94) com Ertapeném
(substância ativa) e de 90,1% (82/91) com piperacilina/tazobactam
e, para os pacientes do estrato 2, foram de 83,5% (91/109) com
Ertapeném (substância ativa) e de 73,5% (75/102) com
piperacilina/tazobactam. As taxas de sucesso clínico no teste de
cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação
microbiológica são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para
cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções
intra-abdominais complicadas passíveis de avaliação
microbiológica:

⁺ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do
B. fragilis.
* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número
total de isolados.

Em pacientes com bacteremia por E. coli, 100% (3/3)
foram tratados com sucesso com Ertapeném (substância ativa).

Infecções Complicadas de Pele e Anexos (incluindo
infecções por diabetes de extremidades inferiores)

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 540 adultos com
infecções complicadas de pele e anexos em um estudo clínico que
comparou o Ertapeném (substância ativa) (1 g IV uma vez ao dia) com
a associação piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas)
durante 7 a 14 dias. Foram incluídos pacientes com infecções por
diabetes de extremidades inferiores, abscesso profundo de tecido
mole, infecção de ferida pós-trauma e celulite com drenagem
purulenta. A taxa de sucesso clínico depois de 10 a 21 dias de
tratamento (teste de cura) foi de 82,2% (152/185) com Ertapeném
(substância ativa) e de 84,5% (147/174) com piperacilina/tazobactam
Por tipo de infecção, as taxas de sucesso clínico no teste de cura
para Ertapeném (substância ativa) e piperacilina/tazobactam foram,
respectivamente: diabetes de extremidades inferiores, 65,7% (23/35)
e 73,3% (22/30); abscesso profundo de tecido mole, 96,7% (29/30) e
94,4% (34/36); infecção de ferida pós-trauma, 83,3% (25/30) e 84,6%
(22/26); celulite com drenagem purulenta, 93,1% (27/29) e 87,5%
(21/24).

As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno
entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são
apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para
cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções complicadas
de pele e anexos passíveis de avaliação
microbiológica:

⁺ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do
B. fragilis.
* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número
total de isolados.

Infecções de Pé Diabético

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 586 adultos para
o tratamento de infecções de pé diabético em um estudo clínico
controlado, randômico, multicêntrico, duplo-cego, que comparou
Ertapeném (substância ativa) (1 g IV uma vez ao dia) com
piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas). Ambos os
regimes permitiam a troca para amoxicilina/clavulanato via oral
para completar 5 a 28 dias de tratamento (parenteral e oral). A
taxa de sucesso clínico 10 dias após a terapia foi de 87,4%
(180/206) com o Ertapeném (substância ativa) e 82,7 % (162/196) com
a piperacilina/tazobactam. As taxas de sucesso clínico na visita
pós-terapia para cada patógeno entre os pacientes passíveis de
avaliação microbiológica, são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Taxas de sucesso clínico na visita pós-terapia
para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções de pé
diabético passíveis de avaliação microbiológica:

* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número
total de isolados.
⁺ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do
B. fragilis.

Pneumonia Adquirida na Comunidade

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 866 adultos com
pneumonia adquirida na comunidade em dois estudos clínicos
controlados, randômicos, multicêntricos, duplo-cegos, que
compararam o Ertapeném (substância ativa) (1 g por via
parenteral/dia) com a ceftriaxona (1 g por via parenteral/dia). Foi
permitido trocar os antibióticos parenterais por
amoxicilina/clavulanato por via oral para completar 10 a 14 dias de
tratamento (parenteral e oral). As taxas de sucesso clínico
(estudos agrupados) depois de 7 a 14 dias de tratamento (teste de
cura) foram de 92,0% (335/364) com o Ertapeném (substância ativa) e
de 91,8% (270/294) com a ceftriaxona. As taxas de sucesso clínico
no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de
avaliação microbiológica agrupados são apresentadas na Tabela
4.

Tabela 4. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para
cada patógeno entre os pacientes adultos com pneumonia adquirida na
comunidade passíveis de avaliação microbiológica:

* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número
total de isolados.

Dos pacientes com bacteremia por S. pneumoniae, 88,9%
(16/18) foram tratados com sucesso com Ertapeném (substância
ativa); nenhum desses pacientes apresentava bacteremia persistente
documentada.

Infecções Complicadas do Trato Urinário (incluindo
pielonefrite)

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 850 adultos com
infecções complicadas do trato urinário (incluindo pielonefrite),
em dois estudos clínicos controlados, randômicos, multicêntricos,
duplo-cegos, que compararam o Ertapeném (substância ativa) (1 g por
via parenteral/dia) com a ceftriaxona (1 g por via parenteral/dia).
Foi permitido trocar os antibióticos parenterais por ciprofloxacino
oral (500 mg 2 vezes ao dia) para completar 10 a 14 dias de
tratamento (parenteral e oral). As taxas de sucesso microbiológico
(estudos agrupados) depois de 5 a 9 dias de tratamento (teste de
cura) foram de 89,5% (229/256) para Ertapeném (substância ativa) e
de 91,1% (204/224) para ceftriaxona. No período basal, os pacientes
foram estratificados em dois grupos: pielonefrite e qualquer outra
infecção complicada do trato urinário. No estrato da pielonefrite,
as taxas de sucesso microbiológico (estudos agrupados) foram de
91,3% (116/127) com o Ertapeném (substância ativa) e de 93,4%
(99/106) com a ceftriaxona. As taxas de erradicação (combinadas) no
teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de
avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 5.

Tabela 5. Taxas de erradicação no teste de cura para
cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções complicadas
do trato urinário passíveis de avaliação
microbiológica:

* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número
total de isolados.

Dos pacientes com bacteremia por E. coli, 91,7% (22/24)
foram tratados com sucesso com o Ertapeném (substância ativa);
nenhum desses pacientes apresentava bacteremia persistente
documentada.

Infecções Pélvicas Agudas (incluindo endomiometrite
pós-parto, aborto séptico e infecções ginecológicas
pós-cirúrgicas)

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 412 adultos com
infecções pélvicas agudas (inclusive 350 com infecções
obstétricas/pós-parto e 45 com aborto séptico) em um estudo clínico
controlado, randômico, multicêntrico, duplo-cego, que comparou o
Ertapeném (substância ativa) (1 g IV por dia) com a associação
piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas) durante 3 a 10
dias. As taxas de sucesso clínico depois de 2 a 4 semanas de
tratamento (teste de cura) foram de 93,9% (153/163) com o Ertapeném
(substância ativa) e de 91,5% (140/153) com a
piperacilina/tazobactam. As taxas de sucesso clínico no teste de
cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação
microbiológica são apresentadas na Tabela 6.

Tabela 6. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para
cada patógeno entre os pacientes adultos com infecção pélvica aguda
passíveis de avaliação microbiológica:

⁺ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do
B. fragilis.
* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número
total de isolados.

Profilaxia de Infecções no Sítio Cirúrgico Após Cirurgia
Colorretal Eletiva

Um estudo clínico, multicêntrico, randômico, duplo-cego e de
não-inferioridade, avaliou em adultos, o Ertapeném (substância
ativa) como profilaxia de infecções no sítio cirúrgico após
cirurgia colorretal eletiva. Esse estudo comparou a dose única de
Ertapeném (substância ativa) IV (1g) versus cefotetana
(2g), ambos administrados durante 30 minutos, 1 hora antes da
cirurgia colorretal eletiva. Definiu-se o teste de profilaxia como
sem evidência de infecção cirúrgica local, fístula anastomótica
pós-operatória ou uso inexplicável de antibiótico, na população
clinicamente avaliável por até e inclusive a visita da quarta
semana de acompanhamento após o tratamento. O estudo inclui 500
pacientes distribuídos de forma randômica para receber Ertapeném
(substância ativa) e 502 pacientes distribuídos de forma randômica
para receber cefotetana. A população de intenção de tratamento
modificada (MITT) consistiu de 451 pacientes que receberam
Ertapeném (substância ativa) e 450 pacientes que receberam
cefotetana e incluiu todos os pacientes que foram distribuídos de
forma randômica, tratados e que se submeteram à cirurgia colorretal
eletiva com preparação adequada do intestino. A população
clinicamente avaliável foi um subgrupo da população MITT e
consistiu de pacientes que receberam dose completa da terapia em
estudo, não mais que 2 horas antes da incisão cirúrgica e não mais
que 6 horas antes do fechamento cirúrgico.

Havia informação suficiente sobre os pacientes clinicamente
avaliáveis para determinar o resultado na avaliação de
acompanhamento na quarta semana, e não havia fatores de confusão
com potencial de interferir na avaliação do resultado. Exemplos de
fatores de confusão incluem violação ao uso de antibióticos
anteriores ou concomitantes, necessidade de um segundo procedimento
cirúrgico durante o período do estudo e identificação de uma
infecção em local distante, com administração concomitante de
antibiótico e nenhuma evidência de infecção de ferida.

Trezentos e quarenta e seis pacientes distribuídos de modo
randômico para receber Ertapeném (substância ativa) e 339 pacientes
distribuídos de modo randômico para receber cefotetana eram
clinicamente avaliáveis. As taxas de sucesso da profilaxia na
quarta semana de acompanhamento após o tratamento nos pacientes
clinicamente avaliáveis foram 70,5% (244/346) com Ertapeném
(substância ativa) e 57,2% (194/339) com cefotetana (diferença
13,3%[I.C. 95%: 6,1 -20,4], plt; 0,001). A falha profilática por
infecções cirúrgicas locais ocorreu em 18,2% (63/346) com Ertapeném
(substância ativa) e 31,0% (105/339) com cefotetana. Fístula
anastomótica pós-operatória ocorreu em 2,9% (10/346) com Ertapeném
(substância ativa) e 4,1% (14/339) com cefotetana. Ocorreu uso
inexplicável de antibióticos em 8,4% (39/346) com Ertapeném
(substância ativa) e 7,7% (36/339) com cefotetana.

Apesar do número pequeno de pacientes em alguns subgrupos, em
geral, a taxa de resposta clínica por idade, gênero e raça foram
consistentes com os resultados encontrados na população
clinicamente avaliável. Na análise MITT, a taxa de sucesso
profilático na quarta semana pós-tratamento foi 58,3% (263/451) com
Ertapeném (substância ativa) e 48,9% (220/450) com cefotetana
(diferença 9,4% [I.C. 95%: 2,9 – 15,9], p=0.002). A diferença
estatística significativa a favor do Ertapeném (substância ativa)
perante a cefotetana, no que diz respeito ao desfecho primário, foi
observada com nível de significância de 5% neste estudo. Não foi
realizado um segundo estudo adequado e bem controlado para
confirmar esses achados, portanto, a superioridade de Ertapeném
(substância ativa) sobre cefotetana não foi demonstrada.

Pacientes Pediátricos

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em pacientes
pediátricos de 3 meses a 17 anos de idade em dois estudos
multicêntricos e randômicos. O primeiro estudo incluiu 404
pacientes e comparou o Ertapeném (substância ativa) (15 mg/kg IV a
cada 12 horas para pacientes de 3 meses a 12 anos de idade, e 1 g
IV uma vez ao dia para pacientes de 13 a 17 anos de idade) com a
ceftriaxona (50 mg/kg/dia IV divididos em duas doses para pacientes
de 3 meses a 12 anos de idade e uma dose única diária de 50
mg/kg/dia IV em pacientes pediátricos de 13 a 17 anos de idade)
para o tratamento de infecções do trato urinário (ITU) complicadas,
infecções de pele e tecidos moles (IPTM) ou pneumonia adquirida na
comunidade (PAC). Os dois esquemas permitiam a troca para
amoxicilina/clavulanato via oral durante um total de até 14 dias de
tratamento (parenteral e oral). As taxas de sucesso microbiológico
avaliáveis por protocolo em pacientes com ITU tratados foram de
87,0% (40/46) com Ertapeném (substância ativa) e 90,0% (18/20) com
ceftriaxona. As taxas de sucesso clínico avaliáveis por protocolo
em pacientes com IPTM tratados foram de 95,5% (64/67) com Ertapeném
(substância ativa) e 100% (26/26) com ceftriaxona e, em pacientes
com PAC, foram de 96,1% (74/77) com Ertapeném (substância ativa) e
96,4% (27/28) com ceftriaxona.

O segundo estudo incluiu 112 pacientes e comparou o Ertapeném
(substância ativa) (15 mg/kg IV a cada 12 horas para pacientes de 3
meses a 12 anos de idade, e 1 g IV uma vez ao dia para pacientes de
13 a 17 anos de idade) com ticarcilina/clavulanato (50 mg/kg para
pacientes com peso lt;60 kg ou 3,0 g para pacientes com peso gt;60
kg, 4 ou 6 vezes/dia) por até 14 dias, para o tratamento de
infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas
(IPA). Para os pacientes com infecções intra-abdominais
(principalmente pacientes com apendicite perfurada ou complicada),
as taxas de sucesso clínico foram de 83,7% (36/43) com Ertapeném
(substância ativa) e de 63,6% (7/11) com ticarcilina/clavulanato na
análise avaliável por protocolo. Para as pacientes com IPA
(endomiometrite obstétrica espontânea ou pós-cirúrgica ou aborto
séptico), as taxas de sucesso clínico foram de 100% (23/23) com
Ertapeném (substância ativa) e de 100% (4/4) com
ticarcilina/clavulanato na análise avaliável por protocolo.

Características farmacológicas

Classe Terapêutica: Ertapeném (substância ativa) é um 1-β
metilcarbapeném sintético de ação prolongada e estruturalmente
relacionado aos antibióticos betalactâmicos (como as penicilinas e
as cefalosporinas), disponível em formulação estéril para uso
parenteral e com atividade contra um amplo espectro de bactérias
Gram-positivas e Gramnegativas, aeróbias e anaeróbias.

Mecanismo de Ação

O Ertapeném (substância ativa) apresenta atividade in
vitro contra um amplo espectro de bactérias Grampositivas e
Gram-negativas, aeróbias e anaeróbias. A atividade bactericida do
Ertapeném (substância ativa) resulta da inibição da síntese da
parede celular e é mediada pela ligação do Ertapeném (substância
ativa) às proteínas ligadoras de penicilina (PBPs); o Ertapeném
(substância ativa) apresenta alta afinidade pelas PBPs 1a, 1b, 2,
3, 4 e 5 da Escherichia coli, com preferência pelas PBPs 2 e 3. O
Ertapeném (substância ativa) é significativamente estável à
hidrólise pela maioria das classes de betalactamases, incluindo as
penicilinases, as cefalosporinases e as betalactamases de espectro
estendido, mas não as metalobetalactamases.

Microbiologia

Demonstrou-se que Ertapeném (substância ativa) é ativo
in vitro e em infecções clínicas contra a maioria das
cepas dos seguintes micro-organismos

Gram-positivos aeróbios e anaeróbios
facultativos

• Staphylococcus aureus (inclusive cepas produtoras de
  penicilinase);
• Streptococcus agalactiae;
• Streptococcus pneumoniae;
• Streptococcus pyogenes.

Obs.: estafilococos resistentes à meticilina são
resistentes a Ertapeném (substância ativa). Muitas cepas de
Enterococcus faecalis e a maioria das cepas de Enterococcus faecium
são resistentes.

Gram-negativos aeróbios e anaeróbios
facultativos

• Escherichia coli;
• Haemophilus influenzae (inclusive cepas produtoras de
  betalactamase);
• Klebsiella pneumoniae;
• Moraxella catarrhalis;
• Proteus mirabilis.

Anaeróbios

• Bacteroides fragilis e outras espécies do grupo do
  B. fragilis;
• Clostridium spp. (excluindo C.
  difficile);
• Eubacterium spp.;
• Peptostreptococcus spp.;
• Porphyromonas asaccharolytica;
• Prevotella spp.

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, porém
não se sabe qual sua significância clínica.

In vitro, as concentrações inibitórias mínimas (CIMs)
de Ertapeném (substância ativa) são ≤ 1 mcg/mL contra a maioria (≥
90%) das cepas de Streptococcus spp. (inclusive
Streptococcus pneumoniae), ≤ 0,5 mcg/mL contra a maioria
(≥ 90%) das cepas de Haemophilus spp., ≤ 2 mcg/mL contra a
maioria (≥ 90%) das cepas de outros micro-organismos anaeróbios
facultativos e aeróbios e ≤ 4 mcg/mL contra a maioria (≥ 90%) das
cepas dos micro-organismos estritamente anaeróbios relacionados a
seguir (a segurança e a eficácia de Ertapeném (substância ativa)
para o tratamento das infecções clínicas causadas por esses
micro-organismos, entretanto, não foram estabelecidas em estudos
clínicos adequados e bem controlados)

Gram-positivos aeróbios e anaeróbios
facultativos

• Staphylococcus spp., coagulase-negativa, sensível à
  meticilina;
• Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina;
• Streptococcus viridans.

Obs.: estafilococos resistentes à meticilina são
resistentes a Ertapeném (substância ativa). Muitas cepas de
Enterococcus faecalis e a maioria das cepas de
Enterococcus faecium são resistentes.

Gram-negativos aeróbios e anaeróbios
facultativos

• Citrobacter freundii;
• Enterobacter aerogenes;
• Enterobacter cloacae;
• Escherichia coli produtora de ESBLs;
• Haemophilus parainfluenzae;
• Klebsiella oxytoca;
• Klebsiella pneumoniae produtora de
  ESBLs;
• Morganella morganii;
• Proteus vulgaris;
• Serratia marcescens.

Obs.: muitas cepas dos micro-organismos mencionados acima,
resistentes a vários outros antibióticos (por exemplo,
penicilinas, cefalosporinas [inclusive as de terceira geração] e
aminoglicosídeos), são sensíveis a Ertapeném (substância
ativa).

Anaeróbios

• Fusobacterium spp.;
• Farmacocinética.

Absorção

O Ertapeném (substância ativa) reconstituído com cloridrato de
lidocaína a 1% injetável USP (em solução fisiológica sem
epinefrina) é bem absorvido após a administração IM da dose
recomendada de 1 g. A biodisponibilidade média é de cerca de 92%.
Após a administração de 1 g/dia IM, as concentrações plasmáticas
máximas médias (C_máx) são atingidas em cerca de 2 horas
(T_máx).

Distribuição

A taxa de ligação do Ertapeném (substância ativa) às proteínas
plasmáticas humanas é elevada. Em adultos jovens saudáveis, a taxa
de ligação do Ertapeném (substância ativa) às proteínas diminui à
medida que as concentrações plasmáticas aumentam de cerca de 95% em
concentrações plasmáticas aproximadas de lt; 100 mcg/mL a cerca de
85% em concentrações plasmáticas aproximadas de 300 mcg/mL.

A Tabela 7 apresenta as concentrações plasmáticas médias
(mcg/mL) do Ertapeném (substância ativa) após infusão IV de dose
única de 1 g ou 2 g durante 30 minutos e após administração IM de
dose única de 1 g a adultos jovens saudáveis.

Tabela 7. Concentrações plasmáticas de Ertapeném
(substância ativa) após administração de dose única:

⁺ As doses IV foram infundidas com velocidade de
infusão constante durante 30 minutos.

A área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de Ertapeném
(substância ativa) em adultos aumenta quase proporcionalmente à
dose na faixa posológica de 0,5 g a 2 g.

Não há acúmulo de Ertapeném (substância ativa) em adultos após
doses múltiplas IV de 0,5 g a 2 g/dia ou doses IM de 1 g/dia.

As concentrações plasmáticas médias (mcg/mL) de Ertapeném
(substância ativa) em pacientes pediátricos são apresentadas na
Tabela 8.

Tabela 8. Concentrações plasmáticas de Ertapeném
(substância ativa) após administração de dose única IV* em
pacientes pediátricos:

* As doses IV foram infundidas com velocidade de infusão
constante durante 30 minutos.
^† Até a dose máxima de 1 g/dia.
^‡ Até a dose máxima de 2 g/dia.
^§ Com base em 3 pacientes que receberam 1 g de Ertapeném
(substância ativa) e foram voluntariamente submetidos à avaliação
farmacocinética em um dos dois estudos de segurança e eficácia.

O volume de distribuição (Vdss) de Ertapeném (substância ativa)
em adultos é de cerca de 8 litros (0,11 litros/kg), aproximadamente
0,2 litros/kg em pacientes pediátricos de 3 meses a 12 anos de
idade e aproximadamente 0,16 litros/kg em pacientes pediátricos de
13 a 17 anos de idade.

O Ertapeném (substância ativa) penetra as vesículas cutâneas
induzidas por sucção. A Tabela 9 apresenta as concentrações
de Ertapeném (substância ativa) obtidas no fluido de vesículas
cutâneas a cada ponto de amostragem no terceiro dia de
administração IV de 1 g em dose única. A proporção da AUC no fluido
da vesícula cutânea para a AUC no plasma é de 0,61. Tabela 9.
Concentrações (mcg/mL) de Ertapeném (substância ativa) no fluido de
vesícula cutânea de adultos em cada ponto de amostragem no 3º dia
de administração IV de dose única de 1 g.

O nível de Ertapeném (substância ativa) no leite de 5 nutrizes
foi determinado aleatoriamente ao longo das 24 horas, durante 5
dias consecutivos, após a administração IV da última dose de 1 g. A
concentração de Ertapeném (substância ativa) no leite materno
determinada no último dia de tratamento (5 a 14 dias após o parto)
nas 5 mulheres foi lt; 0,38 mcg/mL; as concentrações máximas não
foram avaliadas. No quinto dia após a descontinuação do tratamento,
o nível de Ertapeném (substância ativa) não foi detectado no leite
de 4 mulheres e foram detectados níveis mínimos (lt; 0,13 mcg/mL)
em uma delas.

Estudos in vitro indicam que o Ertapeném (substância
ativa) não inibe o transporte de digoxina ou vimblastina mediado
pela glicoproteína P e que ele também não é substrato para esse
transporte.

Metabolismo

Após infusão IV de 1 g de Ertapeném (substância ativa) marcado
com substância radioativa, a radioatividade plasmática consiste
principalmente de Ertapeném (substância ativa) (94%) em adultos
jovens saudáveis. O principal metabólito do Ertapeném (substância
ativa) é o derivado de anel aberto, formado pela hidrólise do anel
betalactâmico.

Estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos
indicam que o Ertapeném (substância ativa) não inibe o metabolismo
mediado pelas seis principais isoenzimas do citocromo P450 (CYP):
1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.

Eliminação: o Ertapeném (substância ativa) é eliminado
principalmente pelos rins. A meia-vida plasmática média em adultos
jovens saudáveis e pacientes de 13 a 17 anos de idade é de cerca de
4 horas e aproximadamente 2,5 horas em pacientes pediátricos de 3
meses a 12 anos de idade.

Após a administração IV de 1 g de Ertapeném (substância ativa)
marcado com substância radioativa a adultos jovens
saudáveis, cerca de 80% da dose é recuperada na urina
(aproximadamente 38% na forma inalterada e 37% como o metabólito de
anel aberto) e 10% nas fezes.

Em adultos jovens saudáveis que receberam 1 g IV, as
concentrações urinárias médias de Ertapeném (substância ativa)
excederam 984 mcg/mL até 2 horas após a dose e 52 mcg/mL 12 a 24
horas após a dose.

Características dos Pacientes

Sexo

As concentrações plasmáticas de Ertapeném (substância ativa) são
comparáveis em homens e mulheres.

Crianças

Após uma dose IV de 1 g ao dia, as concentrações plasmáticas de
Ertapeném (substância ativa) são comparáveis em pacientes
pediátricos de 13 a 17 anos de idade e adultos.

Após uma dose de 20 mg/kg (até a dose máxima de 1 g), os valores
do parâmetro farmacocinético em pacientes de 13 a 17 anos de idade
foram geralmente comparáveis àqueles de pacientes adultos jovens
saudáveis. Três de seis pacientes entre 13 a 17 anos de idade
receberam uma dose menor do que 1 g. Para fornecer uma estimativa
dos dados farmacocinéticos como se todos os pacientes dessa faixa
etária tivessem recebido uma dose de 1 g, os dados farmacocinéticos
foram calculados com ajuste para uma dose de 1 g, assumindo
linearidade. A comparação dos resultados mostra que uma dose de 1 g
de Ertapeném (substância ativa) diariamente tem perfil
farmacocinético em pacientes de 13 a 17 anos de idade comparável ao
de adultos.

As taxas de AUC (13 a 17 anos de idade/adultos), a concentração
no final da infusão e a concentração no ponto médio do intervalo da
dose foram, respectivamente, 0,99, 1,20, e 0,84.

As concentrações plasmáticas no ponto médio do intervalo da dose
após uma dose única IV de 15 mg/kg de Ertapeném (substância ativa)
em pacientes de 3 meses a 12 anos de idade são comparáveis às
concentrações plasmáticas do ponto médio do intervalo da dose após
uma dose diária IV de 1g em adulto. A depuração plasmática
(mL/min/kg) de Ertapeném (substância ativa) em pacientes de 3 meses
a 12 anos de idade é aproximadamente 2 vezes maior quando comparada
à de adultos. O valor da AUC (duplicado para o modelo de um esquema
de duas doses ao dia, ou seja, exposição a 30 mg/kg/dia) de uma
dose de 15 mg/kg em pacientes de 3 meses a 12 anos de idade foi
comparável ao valor da AUC em pacientes adultos jovens saudáveis
que receberam uma dose IV de 1 g de Ertapeném (substância
ativa).

Idosos

Após administração IV de 1 g e 2 g de Ertapeném (substância
ativa), as concentrações plasmáticas são um pouco mais altas
(aproximadamente 39% e 22%, respectivamente) em adultos idosos (≥
65 anos de idade) do que em adultos jovens (lt; 65 anos de idade).
Não há necessidade de ajuste posológico para pacientes idosos.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética de Ertapeném (substância ativa) em pacientes
com insuficiência hepática ainda não foi estabelecida. Como o
Ertapeném (substância ativa) é pouco metabolizado no fígado, não se
espera que sua farmacocinética seja alterada pela insuficiência
hepática, portanto não há necessidade de ajuste posológico para
pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência Renal

Em comparação com a AUC em indivíduos saudáveis (25 a 82 anos de
idade), a AUC após uma dose única IV de 1 g de Ertapeném
(substância ativa) é semelhante em pacientes adultos com
insuficiência renal leve (Clcr 60- 90 mL/min/1,73 m²), é
cerca de 1,5 vez maior em pacientes adultos com insuficiência renal
moderada (Clcr 31- 59 mL/min/1,73 m²), é aproximadamente
2,6 vezes maior em pacientes adultos com insuficiência renal
avançada (Clcr 5-30 mL/min/1,73 m²) e é cerca de 2,9
vezes maior em pacientes com insuficiência renal terminal (Clcr
lt;10 mL/min/1,73 m²). Após administração IV de uma dose
única de 1 g imediatamente antes da sessão de hemodiálise, cerca de
30% da dose é recuperada no dialisado. Não há dados em pacientes
pediátricos com insuficiência renal.

Recomenda-se ajuste posológico para pacientes adultos com
insuficiência renal em estágio avançado ou terminal.

Cuidados de Armazenamento do Invanz

O pó liofilizado não deve ser armazenado em temperatura acima de
25°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter em temperatura ambiente (25ºC) por 6 horas
ou sob refrigeração (5ºC) por 24 horas. Utilizar em até 4 horas
depois de retirar da refrigeração. As soluções de Invanz não devem
ser congeladas.

Aparência

Invanz é um pó branco a quase branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Invanz

MS 1.0029.0034

Farm. Resp.:

Fernando C. Lemos
CRF-SP nº 16.243

Registrado e importado por:

Merck Sharp amp; Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 – Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil

Fabricado por:

Laboratoires Merck Sharp amp; Dohme – Chibret
Clermont-Ferrand, França

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Invanz, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.