Ibrance Bula

Ibrance

  • Com letrozol como terapia endócrina inicial em mulheres na
    pós-menopausa;
  • Com fulvestranto em mulheres que receberam terapia prévia.

As informações sobre letrozol e fulvestranto podem ser
encontradas na bula dos produtos. Seu médico também poderá lhe
fornecer essas informações.

Como o Ibrance funciona?


Palbociclibe é um inibidor das quinases dependentes de ciclina
(CDK) 4 e 6, que desempenham importante função no processo de
crescimento e proliferação das células. Estudos clínicos
demonstraram que quando o palbociclibe é administrado em combinação
com medicamentos antiestrogênio como letrozol e fulvestranto, há
uma inibição do crescimento do tumor, nos casos de câncer de mama
que sejam positivos para receptores hormonais.

Depois que você ingere a cápsula de Ibrance, a medicação é
absorvida e atinge a quantidade máxima no sangue entre 6 a 12
horas. Após 8 dias de uso é atingido um estado de equilíbrio da
quantidade de medicação no seu sangue.

Contraindicação do Ibrance

O uso de Ibrance é contraindicado em pacientes com alergia
conhecida ao palbociclibe ou a qualquer um dos componentes da
fórmula.

Como usar o Ibrance

Ibrance deve ser recomendado a você por profissionais de saúde
com experiência no tratamento de câncer de mama. Sempre use Ibrance
de acordo com as recomendações de seu médico. Não tome mais Ibrance
além do que foi prescrito pelo seu médico.

A dose recomendada de Ibrance é uma cápsula de 125 mg, por boca,
uma vez ao dia, durante 21 dias consecutivos, seguido por sete dias
sem tratamento (esquema 3/1) para compor um ciclo completo de 28
dias.

Quando palbociclibe for administrado em associação com letrozol,
a dose recomendada de letrozol é de 2,5 mg, por boca, uma vez ao
dia, todos os dias, durante o ciclo de 28 dias.

Quando palbociclibe for administrado em associação com
fulvestranto, a dose recomendada de fulvestranto é de 500 mg,
administrada por via intramuscular, nos dias 1, 15, 29 e, depois,
uma vez ao mês.

Ibrance deve ser tomado com alimentos, e preferencialmente no
mesmo horário, todos os dias. Ibrance não deve ser administrado com
toranja (grapefruit) ou suco de grapefruit.

É importante que você informe o seu médico como você está
sentindo durante o seu tratamento com Ibrance.

Dependendo de sua resposta ao tratamento, seu médico poderá
solicitar a alteração das doses de Ibrance ou até a interrupção do
tratamento.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com distúrbios
do fígado (insuficiência hepática) leves ou moderados. Caso você
possua algum distúrbio severo do fígado, seu médico poderá
prescrever uma dose reduzida de Ibrance.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com distúrbios
do rim (insuficiência renal) leves, moderados ou severos. Ibrance
não foi avaliado em pacientes que fazem tratamento com
hemodiálise.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do palbociclibe em crianças não foram
estabelecidas.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste na dose inicial.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Ibrance?


Caso o paciente apresente vômito ou deixe de tomar uma dose de
Ibrance, uma dose adicional não deve ser tomada. A dose seguinte
prescrita deve ser tomada no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Ibrance

Este medicamento foi prescrito somente para você. Não
compartilhe Ibrance com ninguém, mesmo se eles apresentarem
sintomas semelhantes aos seus.

Neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa
no sangue: neutrófilos)

A diminuição das células de defesa no sangue, conhecidas como
neutrófilos foi o evento adverso mais frequentemente apresentado
pelos pacientes que participaram dos estudos clínicos de Ibrance.
Esta diminuição do número de neutrófilos (células de defesa) no
sangue ocorre em média a partir do 15º dia de tratamento. Foi
infrequente (≤1%) o relato de diminuição de neutrófilos no sangue
associado a um quadro de febre (conhecido como neutropenia febril)
pelos pacientes que participaram dos estudos clínicos de
Ibrance.

Deve-se monitorar o hemograma (exame de sangue) antes do início
da terapia com Ibrance e no início de cada ciclo, bem como no dia
15 dos dois primeiros ciclos e conforme indicação de seu
médico.

De acordo com o grau de neutropenia apresentado, seu médico
poderá optar por interrupção ou a redução da dose ou o adiamento do
início dos ciclos de tratamento até que ocorra a recuperação dos
níveis de neutrófilos no sangue.

Infecções

Como Ibrance pode causar diminuição das células de defesa do
sangue (leucócitos, neutrófilos), os pacientes que fizerem uso da
medicação podem ter predisposição a infecções.

Portanto, pacientes que fizerem uso de Ibrance devem relatar,
imediatamente ao seu médico, quaisquer episódios de febre.

Ablação (extirpação) / supressão dos ovários em mulheres
em pré/perimenopausa

Ablação (extirpação) ovariana ou sua supressão com uso de
medicamentos (conhecidos como agonistas do receptor LHRH) é
mandatória quando mulheres na pre/perimenopausa tomam Ibrance em
combinação com um inibidor de aromatase, devido ao mecanismo de
ação dos inibidores de aromatase. Palbociclibe em combinação com
fulvestranto em mulheres na pre/perimenopausa só foi estudado em
combinação com medicamento supressor do ovário como os agonistas do
receptor LHRH.

Fertilidade, gravidez e lactação

Nos estudos clínicos, não foram obtidos dados sobre o impacto de
Ibrance na fertilidade de mulheres. De acordo com os achados dos
estudos conduzidos em animais (pré-clinicos), a fertilidade
masculina pode ser comprometida pelo tratamento com Ibrance. Os
homens devem considerar a preservação (congelamento) de esperma
antes do início do tratamento com Ibrance.

Se você for homem e estiver usando Ibrance, você deverá utilizar
preservativo durante as relações sexuais (mesmo que tenha sido
submetido a uma vasectomia bem sucedida) durante o tratamento e
interrupções de dose, e por pelo menos 97 dias após a
descontinuação da terapia com Ibrance.

Não há estudos adequados e bem-controlados sobre o uso de
Ibrance em mulheres grávidas. Palbociclibe pode causar danos ao
feto quando administrado a mulheres grávidas, baseado nos achados
dos estudos conduzidos em animais e no mecanismo de ação do
medicamento.

Mulheres em idade fértil que estejam recebendo este medicamento,
ou os parceiros de mulheres em idade fértil que estejam recebendo
este medicamento, devem usar métodos contraceptivos adequados (por
exemplo, contracepção de barreira dupla, como preservativo e
diafragma) durante o tratamento e, por no mínimo 21 dias (mulheres)
ou 97 dias (homens) após o término do tratamento. Discuta com o seu
médico sobre métodos eficazes para evitar a gravidez que melhor se
adaptam a você.

Mulheres com potencial para engravidar devem fazer testes de
gravidez antes do início do tratamento com Ibrance.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Não há informações sobre a presença de Ibrance no leite humano e
sobre seus efeitos no bebê. Em decorrência do potencial de Ibrance
provocar reações adversas graves em bebês, a amamentação deve ser
descontinuada durante o tratamento com Ibrance e por 3 semanas após
a última dose. Você deverá discutir com seu médico sobre
interromper a amamentação ou interromper o uso de Ibrance, levando
em consideração a importância do mesmo para o seu tratamento.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito do Ibrance na
habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Entretanto, os pacientes que apresentarem fadiga (cansaço) com o
uso de Ibrance devem ter cautela ao dirigir ou operar máquinas.

Atenção:

este medicamento contém lactose. Pacientes com problemas
hereditários de intolerância à galactose ou outros açúcares,
deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose
devem consultar o médico antes de tomar este medicamento.

Reações Adversas do Ibrance

Informe ao seu médico imediatamente se você tiver algum
destes sintomas:

Febre, calafrios, fraqueza, falta de ar, sangramentos ou
hematomas. Estes podem ser sinais de um distúrbio sanguíneo
grave.

As reações adversas ao Ibrance estão listadas a
seguir:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Infecções, neutropenia (diminuição de um tipo de células de
defesa no sangue: neutrófilos), leucopenia (redução de células de
defesa no sangue: leucócitos), anemia (diminuição da quantidade de
células vermelhas do sangue: hemácias), trombocitopenia (diminuição
das células de coagulação do sangue: plaquetas), diminuição do
apetite, estomatite (inflamação da mucosa da boca), náusea (enjôo),
diarreia, vômito, rash (erupção cutânea), alopecia (perda
de cabelo), fadiga (cansaço), astenia (fraqueza), pirexia
(febre).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Neutropenia febril (diminuição de neutrófilos acompanhada por
febre), visão turva, aumento do lacrimejamento, olhos secos,
disgeusia (alteração do paladar), epistaxe (sangramento nasal),
pele seca, anormalidades em testes de função hepática (aumento das
enzimas do fígado conhecidas como alanina aminotransferase e
aspartato aminotransferase).

As reações adversas ao medicamento mais graves relatadas
com mais frequência (≥1%) em pacientes que receberam palbociclibe
mais letrozol foram:

Infecções (4,6%) e neutropenia (diminuição de um tipo de células
de defesa no sangue: neutrófilos) acompanhada por febre (2,1%).

As reações adversas ao medicamento mais graves relatadas
com mais frequência (≥1%) em pacientes que receberam palbociclibe
mais fulvestranto foram:

Infecções (4,1%), estado febril (1,4%), neutropenia (1,2%) e
neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue:
neutrófilos) acompanhada por febre (0,9%).

Atenção:

Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

Composição do Ibrance

Apresentações

Ibrance 75 mg, 100 mg ou 125 mg em embalagens contendo 21
cápsulas duras.

Via de administração: Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada cápsula dura de Ibrance 75 mg, 100 mg ou 125 mg
contém:

75 mg, 100 mg ou 125 mg de palbociclibe, respectivamente.

Excipientes:

celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato
de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e
cápsula de gelatina dura (gelatina, dióxido de titânio, óxido de
ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Superdosagem do Ibrance

Não há antídoto conhecido para o palbociclibe. O tratamento para
superdosagem de Ibrance deve consistir de medidas gerais de
suporte.

Muitos pacientes que tomaram doses acima da dose terapêutica
recomendada, fizeram isso de forma acidental.

Os eventos adversos mais comumente relatados em casos de
superdosagem são aqueles relacionados à diminuição das células
presentes na medula óssea, por exemplo, diminuição dos neutrófilos
e anemia, que podem ser agravados ou prolongados. Em alguns casos,
também foram descritos sintomas gastrointestinais (ex: náuseas e
vômitos).

Procure imediatamente seu médico ou hospital se você tomar
acidentalmente mais Ibrance do que o médico prescreveu. Você deve
mostrar a caixa de Ibrance. Um tratamento médico pode ser
necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar
de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Ibrance

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os
medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você está
tomando; bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais
ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com
você cada vez que você visitar o médico ou se você está internado
em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para
levar com você em caso de emergências.

Como Ibrance pode ser utilizado em associação com letrozol ou
fulvestranto, você deve conversar com seu médico também sobre
outros medicamentos que devem ser evitados quando se toma qualquer
uma dessas medicações.

Ibrance pode afetar o modo de ação de outros medicamentos.

Em particular, os seguintes produtos podem aumentar o
risco de reações adversas com Ibrance:

  • Amprenavir, atazanavir, delavirdina, fosamprenavir, indinavir,
    lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telaprevir
    utilizados para tratar infecção pelo virus HIV/AIDS.
  • Boceprevir e telaprevir utilizados para tratar infecção pelo
    vírus da Hepatite C.
  • Antibacterianos claritromicina, eritromicina e telitromicina
    utilizados para tratar infecções causadas por bacterias.
  • Itraconazol, cetoconazol, miconazol, posaconazol e voriconazol
    utilizados para tratar infecções causadas por fungos (ex.
    micoses).
  • Diltiazem e mibefradil utilizados para tratar hipertensão e
    angina pectoris crônica.
  • Nefazodona utilizada para tratar depressão.
  • Conivaptan utilizado para tratar certas desordens dos
    eletrólitos no sangue (ex. hiponatremia – diminuição dos níveis de
    sódio no sangue).
  • Grapefruit (toranja) e suco de
    grapefruit.

Ibrance pode aumentar o risco de reações adversas
relacionados aos seguintes produtos:

  • Quinidina geralmente utilizada para tratar problemas de ritmo
    cardíaco.
  • Colchicina utilizada para tratar gota.
  • Digoxina utilizada para tratar insuficiência cardíaca e
    problemas de ritmos cardíacos.
  • Pravastatina e rosuvastatina utilizadas para tratar altos
    níveis de colesterol.
  • Sulfasalazina utilizada para tratar artrite reumatoide.
  • Alfentanila utilizada para anestesia em cirurgia; fentanila
    utilizada em pré-procedimentos como alivio de dor assim como
    anestésico.
  • Ciclosporina, everolimo, tacrolimo e sirolimo utilizados na
    prevenção de rejeição em transplante de órgãos.
  • Diidroergotamina e ergotamina utilizadas para tratar
    enxaquecas.
  • Pimozida utilizada para tratar esquizofrenia e psicose
    crônica.
  • Metformina para tratar diabetes.

Os seguintes produtos podem reduzir a eficácia de
Ibrance:

  • Carbamazepina, felbamato, fenobarbital, fenitoína e primidona
    utilizadas para parar convulsões e ataques.
  • Rifabutina, rifampina e rifapentina utilizadas para tratar
    tuberculose.
  • Nevirapina utilizada para tratar infecção por vírus
    HIV/AIDS.
  • Enzalutamida utilizada para tratar certos tipos de câncer.
  • Erva de São João, utilizada para tratar depressão e ansiedade
    leves.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Ibrance

Resultados de Eficácia


Estudo 1 – Estudo randomizado de Fase
1/2 de Palbociclibe (substância ativa) em
combinação com letrozol (PALOMA-1)

A eficácia de Palbociclibe (substância ativa) foi avaliada em um
estudo randomizado, aberto, multicêntrico de Palbociclibe
(substância ativa) mais letrozol versus letrozol isolado,
com mulheres pós-menopausa com câncer de mama avançado ER-positivo
e HER2-negativo que não receberam tratamento sistêmico prévio para
a doença avançada (PALOMA-1).

O estudo foi composto por uma parte de Fase 1 limitada (N = 12),
projetada para confirmar a segurança e a tolerabilidade da
combinação de Palbociclibe (substância ativa) mais letrozol,
seguida por uma parte randomizada de Fase 2 (N = 165), destinada a
avaliar a eficácia e a segurança de Palbociclibe (substância ativa)
em combinação com letrozol, em comparação com letrozol isolado, no
tratamento de primeira linha de mulheres pós-menopausa com câncer
de mama avançado ER-positivo, HER2-negativo.

A randomização foi estratificada de acordo com o local da doença
(visceral versus somente óssea versus outros) e
intervalo livre de doença (gt;12 meses desde o final do tratamento
adjuvante até a recorrência da doença versus ≤12 meses do
final do tratamento adjuvante até a recorrência da doença ou doença
avançada de novo).

As características clínicas e demográficas das pacientes na
avaliação inicial eram, em geral, equilibradas entre os braços do
estudo no que se refere à idade, raça, locais da doença, estágio e
terapias prévias. A Tabela 1, abaixo, apresenta um resumo detalhado
das características clínicas e demográficas na avaliação
inicial.

Tabela 1. Resumo das características clínicas e
demográficas na avaliação inicial por tipo de tratamento – Estudo 1
(população com intenção de tratar)

Parâmetro

Palbociclibe (substância ativa) mais letrozol (N =
84)

Letrozol (N = 81)

Idade (anos)

   

Mediana (mín., máx.)

62,5 (41, 89)

64,0 (38, 84)

lt;65 [n (%)]

47 (56,0)

42 (51,9)

≥65 [n (%)]

37 (44,0)

39 (48,1)

Status de desempenho ECOG [n (%)]

   
0 46 (54,8)

45 (55,6)

1 38 (45,2)

36 (44,4)

Local da doença* [n (%)]

   

Visceral

39 (46,4)

40 (49,4)

Óssea apenas

17 (20,2)

14 (17,3)

Outros

28 (33,3)

27 (33,3)

Intervalo livre de doença* [n (%)]

   

gt;12 meses desde o final do
tratamento adjuvante até a recorrência da doença

37 (44,1)

36 (44,4)

≤12 meses desde o final do tratamento
adjuvante até a recorrência da doença ou doença avançada de
novo

47 (56,0)

45 (55,6)

Terapia sistêmica prévia [n (%)]

   

Não

44 (52,4)

37 (45,7)

Sim 40 (47,6)

44 (54,3)

Quimioterapia [n (%)]

34 (40,5)

37 (45,7)

Antraciclina

26 (31,0)

25 (30,9)

Taxano

12 (14,3)

14 (17,3)

Outros

34 (40,5)

37 (45,7)

Terapia anti-hormonal [n (%)]

27 (32,1)

28 (34,6)

Tamoxifeno

24 (28,6)

24 (29,6)

Inibidor de aromatase

14 (16,7)

12 (14,8)

Anastrozol

8 (9,5)

11 (13,6)

Exemestano

4 (4,8)

2 (2,5)

Letrozol

2 (2,4)

1 (1,2)

Outros

2 (2,4) 0

*Com base na randomização.

Abreviações:

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) = grupo de estudo de
oncologia do leste; Máx. = máximo; Mín. = mínimo; N/n = número de
pacientes.

O endpoint primário do estudo, a sobrevida livre de
progressão (PFS – progression-free survival), foi avaliado pelo
investigador de acordo com o critério de avaliação de resposta em
tumores sólidos (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors) versão 1.0.

A PFS mediana (mPFS) das pacientes no braço de Palbociclibe
(substância ativa) mais letrozol foi de 20,2 meses (intervalo de
confiança de 95% [IC]: 13,8; -27,5) e 10,2 meses (IC de 95%: 5,7;
-12,6) para pacientes do braço de letrozol isolado. A razão de
riscos observada (HR – hazard ratio) foi de 0,488 (IC de 95%:
0,319; -0,748) em favor de Palbociclibe (substância ativa) mais
letrozol, com um teste log-rank unilateral estratificado
de valor p = 0,0004.

Os resultados da eficácia primária foram obtidos na análise de
PFS final de todas as pacientes randomizadas para Estudo 1 (vide
Figura 1 abaixo).

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de
progressão (Fase 2, Avaliação do Investigador, População com
Intenção de Tratar)

IC = intervalo de confiança; LET = letrozol; N = número de
pacientes; PAL = Palbociclibe (substância ativa); PFS = sobrevida
livre de progressão.

Estudo 2 – Estudo randomizado de Fase 3 de
Palbociclibe (substância ativa) em combinação com letrozol
(PALOMA-2)5,6

A eficácia de Palbociclibe (substância ativa) em combinação com
letrozol, versus placebo mais letrozol, foi avaliada em um
estudo internacional, randomizado, duplo-cego, controlado por
placebo, multicêntrico, de grupo paralelo, conduzido com mulheres
com câncer de mama avançado ou metastático ER-positivo,
HER2-negativo (PALOMA-2), que não receberam tratamento sistêmico
prévio para sua doença avançada.

Um total de 666 mulheres na pós-menopausa foram randomizadas a
2:1 para o braço de Palbociclibe (substância ativa) mais letrozol
ou para o braço de placebo mais letrozol e estratificadas de acordo
com o local da doença (visceral, não visceral), com o intervalo
livre de doença desde o final do tratamento (neo)adjuvante até
recorrência da doença (metastática de novo, ≤12 meses desde o final
do tratamento adjuvante até recorrência da doença, gt;12 meses
desde o final do tratamento adjuvante até recorrência da doença) e
com o tipo de tratamentos antineoplásicos (neo) adjuvantes (terapia
hormonal prévia, sem terapia hormonal prévia). As pacientes com
doença visceral disseminada sintomática e avançada, que correm
risco de complicações potencialmente fatais em curto prazo
(incluindo pacientes com efusões não controladas [pleural,
pericárdica, peritoneal], linfangite pulmonar e mais de 50% de
envolvimento hepático) não eram qualificáveis para inclusão no
estudo.

As pacientes continuaram a receber o tratamento designado até a
progressão objetiva da doença, deterioração sintomática, toxicidade
intolerável, morte ou retirada de consentimento, o que ocorresse
primeiro. O cruzamento entre os braços de tratamento não foi
permitido.

As pacientes foram combinadas quanto a características
demográficas e clínicas da doença na avaliação inicial,entre o
braço de Palbociclibe (substância ativa) mais letrozol e o braço de
placebo mais letrozol. A idade mediana das pacientes inscritas
neste estudo era de 62 anos (faixa de variação de 28-89). 48,3% das
pacientes tinham recebido quimioterapia e 56,3% receberam terapia
anti-hormonal prévia no cenário neo (adjuvante) anterior a seu
diagnóstico de câncer de mama avançado, ao passo que 37,2% das
pacientes não receberam terapia sistêmica prévia no cenário (neo)
adjuvante. A maioria das pacientes (97,4%) tinha doença metastática
na avaliação inicial; 22,7% das pacientes tinham apenas doença
óssea e 49,2% das pacientes tinham doença visceral.

O endpoint primário do estudo (PFS) foi avaliado pelo
investigador de acordo com o RECIST, versão 1.1.
Os endpoints secundários de eficácia incluíram taxa
de resposta objetiva (ORR), duração da resposta (DR), taxa de
benefício clínico (CBR), sobrevida global (OS), segurança,
pontuações EQ-5D e mudança na qualidade de vida (QoL) relacionada à
saúde avaliada usando o questionário FACT-B.

O estudo cumpriu o objetivo primário de melhora do PFS. A HR
estimada foi de 0,576 (IC de 95%: 0,463; 0,718) em favor de
Palbociclibe (substância ativa) mais letrozol, com um teste
log-rank unilateral estratificado de valor p lt;0,000001.
A mPFS foi de 24,8 meses (IC de 95%: 22,1; não estimável [NE]),
para pacientes no braço de Palbociclibe (substância ativa) mais
letrozol, e de 14,5 meses (IC de 95%: 12,9; 17,1), no braço de
placebo mais letrozol. O efeito do tratamento da combinação no PFS
também foi respaldado por uma análise independente de radiografias
com uma HR estimada de 0,653 (IC de 95%: 0,505; 0,844).

Na Tabela 2, estão resumidos os dados de eficácia do estudo
PALOMA-2 e a curva Kaplan-Meier para o PFS é exibida na Figura
2.

Tabela 2. Resultados de eficácia do estudo PALOMA-2
(população com intenção de tratar)

 

Data de corte: 26-01-2016

Palbociclibe (substância ativa) mais letrozol
(N=444)

Placebo mais letrozol (N=222)

Sobrevida livre de progressão

Avaliação do investigador, número de
eventos (%)

194 (43,7%)

137 (61,7%)

Mediana [meses (IC de 95%)

24,8 (22,1; NE)

14,5 (12,9; 17,1)

Razão de riscos (IC de 95%) e valor p
unilateral

0,576 (0,46; 0,72), plt;0,000001

Análise radiográfica independente,
número de eventos (%)

152 (34,2%)

96 (43,2%)

Mediana [meses (IC de 95%)

30,5 (27,4; NE)

19,3 (16,4; 30,6)

Razão de riscos (IC de 95%) e valor p
unilateral

0,653 (0,505; 0,84), p=0,000532

Parâmetros secundários de eficácia (avaliação do
investigador)

ORR (IC de 95%)

46,4 (41,7; 51,2)

38,3 (31,9; 45,0)

ORR (doença mensurável) [% (IC de
95%)]

60,7 (55,2; 65,9)

49,1 (41,4; 56,9)

CBR [% (IC de 95%)]

85,8 (82,2; 88,9)

71,2 (64,7; 77,0)

N = número de pacientes; IC = intervalo de confiança; NE = não
estimável; TORR = taxa de resposta objetiva; CBR = taxa de
benefício clínico.

Os resultados dos endpoints secundários são baseados em
respostas confirmadas e não confirmadas, de acordo com o RECIST
1.1.

Figura 2. Gráfico de Kaplan-Meier para sobrevida livre
de progressão (avaliação do investigador, população com intenção de
tratar) – Estudo Paloma-2

PAL=Palbociclibe (substância ativa); LET=letrozol;
PCB=placebo.

Tabela 3: Resultados de eficácia em doença visceral e
não visceral do estudo PALOMA-2 (população com intenção de
tratar)

N = número de pacientes; IC = intervalo de confiança; ORR = taxa
de resposta objetiva baseada em respostas confirmadas e não
confirmadas de acordo com os critérios RECIST 1.1; TTR = tempo até
a primeira resposta tumoral.

Uma série de análises pré-especificadas de PFS por sub-grupo foi
realizada com base nas características demográficas e clínicas da
doença na avaliação inicial, para investigar a consistência interna
do efeito do tratamento. Observou-se uma redução no risco de
progressão da doença, ou morte, no braço de Palbociclibe
(substância ativa) mais letrozol em todos os subgrupos individuais
de pacientes definidos por fatores de estratificação e
características da avaliação inicial. Isto foi evidente em
pacientes com metástase visceral (HR de 0,67 [IC de 95%: 0,50;
0,89], mPFS: 19,2 versus 12,9 meses) ou sem metástase
visceral (HR de 0,48 [IC de 95%: 0,34; 0,67], mPFS: não atingida
[NR] versus 16,8 meses) e pacientes apenas com doença
óssea (HR de 0,36 [IC de 95%: 0,22; 0,59], mPFS: NR versus
11,2 meses) ou sem doença apenas óssea (HR de 0,65 [IC de 95%:
0,51; 0,84], mPFS: 22,2 versus 14,5 meses). De
maneira similar, observou-se uma redução no risco de progressão da
doença ou morte no braço de Palbociclibe (substância ativa) mais
letrozol em 512 pacientes cujos tumores foram positivos para a
expressão da proteína Rb por imuno-histoquímica (IHC) (HR de 0,531
[IC de 95%: 0,42, 0,68], mPFS de 24,2 meses em comparação com 13,7
meses). A redução do risco de progressão da doença ou morte a favor
do braço de Palbociclibe (substância ativa) mais letrozol não foi
estatisticamente significativa nos 51 pacientes cujos tumores foram
negativos para a expressão da proteína Rb por IHC (HR de 0,675 [IC
de 95%: 0,31, 1,48], mPFS de NR em comparação com 18,5 meses).

Uma análise do endpoint composto de tempo para
deterioração (TTD), no questionário Functional Assessment of
Cancer Therapy-Breast
(FACT-B), definido como o tempo entre a
avaliação inicial e a primeira ocorrência de diminuição de ≥7
pontos nas pontuações do FACT-B, foi conduzida com base nos métodos
de análise de sobrevida, usando um modelo de risco proporcional de
Cox e um teste long-rank. Nenhuma diferença estatisticamente
significativa no TTD foi observada nas pontuações totais do FACT-B
entre o braço de Palbociclibe (substância ativa) mais letrozol e o
braço de placebo mais letrozol (HR de 1,042 [IC de 95%: 0,838;
1,295]; valor unilateral p = 0,663.

Estudo 3: Estudo randomizado de Fase 3 de Palbociclibe
(substância ativa) em combinação com fulvestranto

A eficácia de Palbociclibe (substância ativa) em combinação com
fulvestranto versus placebo mais fulvestranto foi avaliada
em um estudo internacional, randomizado, duplo-cego, multicêntrico,
de grupo paralelo conduzido com mulheres com câncer de mama
avançado HR-positivo, HER2-negativo, independentemente de seu
status menopáusico, cuja doença progrediu após terapia endócrina
prévia.

Um total de 521 mulheres em pré/pós-menopausa, cujas doenças
progrediram durante, ou dentro de, 12 meses após conclusão do
tratamento endócrino adjuvante ou durante, ou dentro de, 1 mês após
o tratamento endócrino para doença avançada, foram randomizadas a
2:1 para o braço de Palbociclibe (substância ativa) mais
fulvestranto ou para o placebo mais fulvestranto e estratificadas
de acordo com sensibilidade à terapia hormonal documentada em
tratamento prévio, status menopáusico ao entrar no estudo (pré/peri
versus pós-menopausa) e presença de metástases viscerais.
As mulheres pré/perimenopáusicas receberam gosserrelina agonista do
LHRH. As pacientes com doença visceral disseminada sintomática e
avançada/metastática, que correm risco de complicações
potencialmente fatais em curto prazo (incluindo pacientes com
efusões não controladas [pleural, pericárdica, peritoneal],
linfangite pulmonar e mais de 50% de envolvimento hepático) não
eram qualificáveis para inscrição no estudo.

As pacientes continuaram a receber o tratamento designado até a
progressão objetiva da doença, deterioração sintomática, toxicidade
intolerável, morte ou retirada de consentimento, o que ocorresse
primeiro. O cruzamento entre os braços de tratamento não foi
permitido.

As pacientes foram equilibradas quanto a características
prognósticas e demográficas da avaliação inicial entre o braço de
Palbociclibe (substância ativa) mais fulvestranto e o braço de
placebo mais fulvestranto. A maioria das pacientes em cada braço de
tratamento era branca, com idade média de 57 anos (variando entre
29 e 88 anos), sensibilidade documentada à terapia hormonal prévia
e estava em pós-menopausa.

Aproximadamente 20% estavam em pré/perimenopausa. Todas as
pacientes haviam recebido terapia sistêmica prévia e a maioria, em
cada braço de tratamento, havia recebido um regime quimioterápico
anterior. Mais da metade (62%) apresentou um status de desempenho
do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 60% teve
metástases viscerais, e 60% tinha recebido mais de 1 terapia
endócrina anterior para o diagnóstico primário.

O endpoint primário do estudo (PFS) foi avaliado pelo
investigador de acordo com o critério RECIST versão
1.1. Análises complementares de PFS foram baseadas em uma
revisão radiológica central independente.
Os endpoints secundários incluíram ORR, DOR, CBR, OS
segurança, mudança na QoL e TTD. Os resultados relatados por
pacientes, incluindo QoL global e dor, foram medidos usando o
questionário de qualidade de vida (QLQ-C30) da Organization for
Research and Treatment of Cancer
(EORTC) e o questionário
Breast Cancer Module (BR23).

O estudo atingiu o endpoint primário de avaliação de
prolongamento da PFS avaliado pelo investigador na análise
interina baseada em 82% dos eventos PFS planejados na análise
final; os resultados ultrapassaram limite de eficácia
Haybittle-Peto pré-especificado (α = 0,00135),
demonstrando um prolongamento estatisticamente significativo na PFS
e um efeito terapêutico clinicamente relevante.

A HR estimada da análise estratificada foi 0,422 (IC de 95%:
0,318; 0,560; plt;0,000001 unilateral) em favor do Palbociclibe
(substância ativa) mais fulvestranto.

A mPFS foi de 9,2 meses (IC de 95%:7,5), no braço de
Palbociclibe (substância ativa) mais fulvestranto, e de 3,8 meses
(IC de 95%: 3,5; -5,5), no braço de placebo mais fulvestranto.

Tabela 4: Resultados de eficácia – Endpoints
primários (avaliação do investigador, população com intenção de
tratar)

IC = intervalo de confiança; PFS = sobrevida livre de
progressão.

Tabela 5: Resultados de eficácia – Endpoints
secundários (avaliação do investigador, população com intenção de
tratar)

Os resultados foram baseados nas respostas confirmadas e não
confirmadas.
CBR = taxa de benefício clínico; IC = intervalo de confiança; N =
número de pacientes; NE = não estimável; ORR = taxa de resposta
objetiva.

Figura 3. Gráfico de Kaplan-Meier para sobrevida livre
de progressão (avaliação do investigador, população com intenção de
tratar) – estudo PALOMA-3 (data de corte 23-10-2015)

FUL = fulvestranto; PAL = Palbociclibe (substância ativa); PCB =
placebo.

Tabela 6. Resultados de eficácia em doença visceral e
não visceral do estudo PALOMA-3 (população com intenção de
tratar)

N = número de pacientes; IC = intervalo de confiança; ORR = taxa
de resposta objetiva baseada em respostas confirmadas e não
confirmadas, de acordo com o RECIST 1.1; TTR = tempo até a primeira
resposta do tumor.

O prolongamento da PFS no braço de Palbociclibe (substância
ativa) mais fulvestranto também foi demonstrado em subgrupos
individuais de pacientes, o que corrobora a consistência interna de
achados de benefícios de PFS do estudo, e foi corroborado por uma
análise de auditoria de revisão central independente e cega (BICR)
de amostra aleatória conduzida em 40,5% (N = 211) dos 521 pacientes
randomizados.

As mulheres na pré/perimenopausa foram inscritas no estudo e
receberam o antagonista de LHRH gosserrelina por, pelo menos,
quatro semanas antes e em toda a duração do Estudo 2.

O braço de Palbociclibe (substância ativa) mais fulvestranto
demonstrou benefício clínico similar na população de pacientes na
pré/perimenopausa (HR = 0,435 [IC de 95%: 0,228-0,831]) e população
pós-menopausa (HR = 0,409 [IC de 95%: 0,298-0,560]). De maneira
similar, a mPFS para o braço de Palbociclibe (substância ativa)
mais fulvestranto foi de 9,5 meses (IC de 95%: 7,2-NE) no cenário
pré/perimenopausa versus 9,2 meses (IC de 95%: 7,5-NE) no
cenário pós-menopausa; enquanto que a mPFS no braço de placebo mais
fulvestranto foi de 5,6 meses (IC de 95%:1,8; NE) no cenário
pré/perimenopausa versus 3,7 meses (IC de 95%: 3,5; -5,5)
no cenário pós-menopausa. Os sintomas relatados pelas pacientes
foram avaliados usando o EORTC QLQ-C30 e o EORTC QLQ-BR23. Um total
de 335 pacientes no braço de Palbociclibe (substância ativa) mais
fulvestranto e 166 pacientes no braço de placebo mais fulvestranto
concluíram o questionário na visita de avaliação inicial e, pelo
menos, em uma visita pós-avaliação inicial.

Os resultados da comparação do estado de saúde global/QoL entre
o braço de Palbociclibe (substância ativa) mais fulvestranto contra
o braço de fulvestranto mais placebo mostraram uma diferença
estatisticamente significativa em favor do braço que contém
Palbociclibe (substância ativa) mais fulvestranto comparado com o
braço de placebo mais fulvestranto (-0,9 [IC de 95%: -2,5; 0,7]
versus -4,0 [IC de 95%: -6,3; 1,7], respectivamente; valor
p bilateral = 0,0313). Além disso, uma comparação em relação ao
funcionamento emocional também mostrou uma diferença
estatisticamente significativa em favor do braço de Palbociclibe
(substância ativa) mais fulvestranto comparado com o braço de
placebo mais fulvestranto (2,7 [IC de 95%: 1,1; 4,3]
versus -1,9 [IC de 95%: -4,2; 0,5], respectivamente; valor
p bilateral = 0,0016) (dados não ajustados para comparações
múltiplas).

O tempo para deterioração (TTD) foi pré-definido como tempo
entre a avaliação inicial e a primeira ocorrência de aumento ≥10 de
pontos da avaliação inicial nas pontuações de sintomas de dores. A
adição de Palbociclibe (substância ativa) a fulvestranto resultou
em um benefício de sintoma, retardando significativamente o TTD em
pontuações de sintomas de dores comparado com o placebo mais
fulvestranto (mediana de 8 meses versus 2,8 meses; HR de
0,64 [IC de 95%: 0,49; 0,85]; plt;0,001).

Características Farmacológicas


Propriedades Farmacodinâmicas

O Palbociclibe (substância ativa) é administrado por via oral e
é um inibidor de molécula pequena reversível e altamente seletivo
das quinases dependentes de ciclina (CDK) 4 e 6. A ciclina D1 e a
CDK4/6 são vias de sinalização downstream múltiplas que levam
à proliferação celular. Pela inibição de CDK4/6, o Palbociclibe
(substância ativa) reduziu a proliferação celular, bloqueando a
progressão da célula de G1 para a fase S do ciclo celular. Testes
de Palbociclibe (substância ativa) em um painel de linhagens de
células de câncer de mama molecularmente perfiladas revelaram alta
eficácia contra câncer de mama luminal, particularmente câncer da
mama com receptor de estrogênio (ER) positivo. Análises
mecanísticas revelaram que a combinação de Palbociclibe (substância
ativa) com agentes antiestrogênio aumentou a reativação da proteína
retinoblastoma (Rb) por meio da inibição da fosforilação do Rb,
resultando em sinalização de E2F reduzida e interrupção do
crescimento. A interrupção do crescimento intensificada nas
linhagens de células de câncer de mama de ER-positivo tratadas com
Palbociclibe (substância ativa) e agentes antiestrogênio é
acompanhada pelo aumento da senescência celular, resultando em uma
interrupção contínua no ciclo celular após a remoção do medicamento
e aumento do tamanho da célula associado a um fenótipo senescente.
Estudos in vivo com modelo de xenoenxerto do câncer da
mama ER-positivo derivado de paciente (HBCx-34) demonstraram que a
combinação de Palbociclibe (substância ativa) e letrozol melhorou,
de maneira ainda mais pronunciada, a inibição da fosforilação do
Rb, a sinalização downstream e o crescimento tumoral
dose-dependente. Isso confirma a contribuição da interrupção de
crescimento associada à senescência como um mecanismo associado à
eficácia antitumoral da combinação Palbociclibe (substância
ativa)/antagonista ER em modelos de câncer de mama ER-positivo.

Na presença ou ausência de um antiestrogênico, as células da
medula óssea tratadas com Palbociclibe (substância ativa) não se
tornaram senescentes e retomaram a proliferação após a retirada do
Palbociclibe (substância ativa), consistente com a quiescência
farmacológica. As células de câncer de mama in vitro, por
outro lado, se tornaram senescentes após o tratamento com
Palbociclibe (substância ativa) ou antiestrogênio com efeitos
aditivos em combinação e permaneceram contidas na presença de
antiestrogênio.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Palbociclibe (substância ativa) foi
caracterizada em pacientes com tumores sólidos que incluíam câncer
de mama avançado e em indivíduos sadios.

Absorção

O tempo para Cmáx (Tmáx) de Palbociclibe
(substância ativa) está geralmente entre 6 a 12 horas após
administração oral. A biodisponibilidade absoluta média de
Palbociclibe (substância ativa) após uma dose oral de 125 mg é de
46%. Na faixa de variação de dosagem de 25 mg a 225 mg, a AUC e
Cmáx aumentam de forma proporcional à dose em geral. O
estado de equilíbrio foi obtido em 8 dias após repetição da dosagem
de uma vez ao dia. Com a repetição da administração de uma vez ao
dia, o Palbociclibe (substância ativa) se acumula a uma razão de
acúmulo mediana de 2,4 (faixa de variação de 1,5-4,2).

Efeito de alimentos:

A absorção e a exposição ao Palbociclibe (substância ativa)
foram muito baixas em cerca de 13% da população na condição de
jejum. A ingestão de alimentos aumentou a exposição ao Palbociclibe
(substância ativa) nesse pequeno subconjunto da população, mas não
alterou a exposição ao Palbociclibe (substância ativa) no restante
da população a um grau clinicamente relevante. Portanto, a ingestão
de alimentos reduziu a variabilidade da exposição ao Palbociclibe
(substância ativa) entre os participantes, o que corrobora a
administração de Palbociclibe (substância ativa) com alimentos.

Comparado a Palbociclibe (substância ativa) administrado sob
condições de jejum noturno, a AUCinf e a Cmáx
de Palbociclibe (substância ativa) aumentaram em 21% e 38% quando
administrado com alimentos de alto teor de gordura, em 12% e 27%
quando administrado com alimentos de baixo teor de gordura, e em
13% e 24% quando alimentos com teor moderado de gordura foram
ingeridos uma hora antes e duas horas após a administração de
Palbociclibe (substância ativa). Além disso, a ingestão de
alimentos reduziu, de maneira significativa, a variabilidade inter
e intra participantes na exposição ao Palbociclibe (substância
ativa). Com base nesses resultados, o Palbociclibe (substância
ativa) deve ser tomado com alimentos.

Efeito do medicamento na elevação do pH
gástrico:

Em um estudo com indivíduos sadios, a coadministração de uma
dose única de 125 mg de Palbociclibe (substância ativa) com doses
múltiplas do inibidor de bomba de prótons (PPI) rabeprazol com
ingestão de alimentos diminuiu a Cmáx de Palbociclibe
(substância ativa) em 41%, mas limitou o impacto sobre
AUCinf (diminuição de 13%), quando comparada com uma
dose única de 125 mg de Palbociclibe (substância ativa)
administrado isoladamente. Diante do efeito reduzido sobre o PH
gástrico de antagonistas de receptor H2 e antiácidos locais
comparados a PPIs, prevê-se que o efeito dessas classes de agentes
redutores de ácido durante a exposição a Palbociclibe (substância
ativa), com ingestão de alimentos, seja mínimo. Com o paciente
alimentado, não há efeito clinicamente relevante de PPIs,
antagonistas de receptor H2 ou antiácidos locais na exposição a
Palbociclibe (substância ativa). Em outro estudo com indivíduos
sadios, a coadministração em jejum de uma dose única de 125 mg de
Palbociclibe (substância ativa) com doses múltiplas do PPI
rabeprazol em jejum diminuiu a AUCinf e Cmáx
em 62% e 80%, respectivamente, quando comparado a uma dose única de
Palbociclibe (substância ativa) administrada isoladamente.

Distribuição

A ligação de Palbociclibe (substância ativa) a proteínas do
plasma humano in vitro foi de ~85%, sem dependência de
concentração numa faixa de variação de concentração de 500 ng/mL a
5.000 ng/mL. A fração média não ligada (fu) de Palbociclibe
(substância ativa) no plasma humano in vivo aumentou
incrementalmente com piora da função hepática. Não houve tendência
obvia no fu médio de Palbociclibe (substância ativa) no plasma
humano in vivo com piora da função renal. A média
geométrica do volume de distribuição aparente (Vz/F) foi de 2.583
(26%) L.

Metabolismo

Estudos in vitro e in vivo indicam que
Palbociclibe (substância ativa) sofre extenso metabolismo hepático
em humanos. Após a administração oral de uma dose única de 125 mg
de [14C]Palbociclibe (substância ativa) em humanos, as principais
vias metabólicas primárias para Palbociclibe (substância ativa)
envolveram oxidação e sulfonação, com acilação e glucuronidação
contribuindo como vias secundárias. O Palbociclibe (substância
ativa) foi a principal entidade circulante derivada de medicamento
no plasma. O principal metabólito circulante foi um conjugado
glucuronida de Palbociclibe (substância ativa), embora ele tenha
representado somente 1,5% da dose administrada nas excreções. A
maior parte do material foi excretado como metabólitos. Nas fezes,
o conjugado de ácido sulfâmico do Palbociclibe (substância ativa)
foi o principal componente relacionado ao medicamento, responsável
por 25,8% da dose administrada. Estudos in vitro com
hepatócitos humanos, frações cistosólicas e frações S9 hepáticas, e
enzimas sulfotransferase recombinantes (SULT) indicaram que CYP3A e
SULT2A1 são os principais envolvidos no metabolismo do Palbociclibe
(substância ativa).

Eliminação

A média geométrica do clearance oral aparente (CL/F) do
Palbociclibe (substância ativa) foi 63,08 L/h e a meia-vida de
eliminação plasmática média foi de 28,8 horas em pacientes com
câncer de mama avançado.

Em seis homens saudáveis que receberam dose única oral de
[14C]Palbociclibe (substância ativa), uma mediana de 91,6% da dose
radioativa total administrada foi recuperada em 15 dias; as fezes
(74,1% da dose) foram a principal via de excreção, com 17,5% da
dose recuperada na urina. A excreção de Palbociclibe (substância
ativa) inalterado nas fezes e na urina foi 2,3% e 6,9% da dose
administrada, respectivamente.

Idade, sexo e peso corporal

Com base na análise farmacocinética populacional em 183
pacientes com câncer (50 homens e 133 mulheres, com idades entre 22
e 89 anos e peso corporal entre 37,9 a 123 kg), o sexo não teve
efeito na exposição ao Palbociclibe (substância ativa), e idade e
peso corporal não tiveram efeito clinicamente importante na
exposição ao Palbociclibe (substância ativa).

População pediátrica

A farmacocinética do Palbociclibe (substância ativa) não foi
avaliada em pacientes com idade ≤18 anos.

População idosa

Dos 444 pacientes que receberam Palbociclibe (substância ativa)
no Estudo 2, 181 pacientes (41%) tinham ≥65 anos de idade. Dos 347
pacientes que receberam Palbociclibe (substância ativa) no Estudo
3, 86 pacientes (24,8%) tinham ≥65 anos de idade. Nenhuma diferença
geral na segurança ou eficácia do Palbociclibe (substância ativa)
foi observada entre esses pacientes e pacientes mais jovens.

Insuficiência hepática

Os dados de um estudo farmacocinético em indivíduos com
diferentes graus de função hepática indicam que a exposição não
ligada com Palbociclibe (substância ativa) (AUCinf não
ligado) diminuiu 17% em indivíduos com insuficiência hepática leve
(Child-Pugh classe A) e aumentou 34% e 77% em indivíduos com
insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B) e grave
(Child-Pugh classe C), respectivamente, em relação a indivíduos com
função hepática normal. Pico de Palbociclibe (substância ativa) em
exposição não ligada (Cmax não ligada) aumentou 7%, 38%
e 72% para insuficiência hepática leve, moderada e grave,
respectivamente, em relação a indivíduos com função hepática
normal.

Além disso, com base em uma análise farmacocinética populacional
que incluiu 183 pacientes com câncer avançado, onde 40 pacientes
apresentaram comprometimento hepático leve com base na
classificação do Cancer National Institute (NCI) (bilirrubina total
≤ Limite superior de Normal (ULN) e Aspartato Aminotransferase
(AST)gt; ULN, ou bilirrubina total gt; 1,0 a 1,5 × ULN e qualquer
AST). Comprometimento hepático leve não teve efeito sobre a
farmacocinética (PK) do Palbociclibe (substância ativa).

Insuficiência renal

Os dados de um estudo farmacocinético em indivíduos com
diferentes graus de função renal indicam que a exposição total ao
Palbociclibe (substância ativa) (AUCinf) foi aumentada
em 39%, 42% e 31% com insuficiência renal leve
(60 mL/min≤CrCllt;90mL/min), moderada (30 mL/min≤CrCllt;60
mL/min) e grave (CrCllt;30 mL/min), respectivamente, em relação a
indivíduos com função renal normal (CrCl ≥90 mL/min).

Pico de exposição ao Palbociclibe (substância ativa)
(Cmax) aumentou 17%, 12% e 15% para insuficiência renal
leve, moderada e grave, respectivamente, em relação aos indivíduos
com função renal normal.

Além disso, com base em uma análise farmacocinética populacional
que incluiu 183 pacientes com câncer avançado, em que 73 pacientes
apresentaram insuficiência renal leve e 29 pacientes apresentaram
insuficiência renal moderada, insuficiência renal leve e moderada
não tiveram efeito sobre a PK do Palbociclibe (substância ativa). A
farmacocinética do Palbociclibe (substância ativa) não foi estudada
em pacientes que necessitem de hemodiálise.

Raça asiática

Em um estudo farmacocinético em voluntários sadios, os valores
AUCinf e Cmáx do Palbociclibe (substância
ativa) foram 30% e 35% maiores, respectivamente, em indivíduos
japoneses, quando comparados com indivíduos não asiáticos após uma
dose única oral. No entanto, essa descoberta não foi reproduzida
consistentemente em estudos subsequentes em pacientes japoneses ou
asiáticos com câncer de mama após administração múltipla. Com base
em uma análise dos dados cumulativos de farmacocinética, segurança
e eficácia em populações asiáticas e não asiáticas, não é
considerado necessário um ajuste da dose com base na raça
asiática.

Eletrofisiologia cardíaca

O efeito de Palbociclibe (substância ativa) no intervalo QT
corrigido de frequência cardíaca (QTc) foi avaliado usando
eletrocardiogramas (ECGs) controlado por tempo, avaliando a mudança
na avaliação inicial e nos dados farmacocinéticos correspondentes
em 77 pacientes com câncer de mama. O Palbociclibe (substância
ativa) não prolongou o QTc em qualquer grau clinicamente relevante
na dose diária recomendada de 125 mg (Esquema 3/1).

Dados de segurança pré-clínicos

Os achados primários de órgãos-alvo após dosagem única e/ou
repetida incluíram efeitos sobre órgãos hematolinfopoiéticos e
reprodutores masculinos em ratos e cachorros, e efeitos em ossos e
incisivos com crescimento ativo somente em ratos. Estas toxicidades
sistêmicas foram observadas, de modo geral, em exposições
clinicamente relevantes com base na AUC. Estabeleceu-se reversão
parcial, ou total, dos efeitos sobre o sistema hematolinfopoiético,
sistemas reprodutores masculinos e dentes incisivos, ao passo que o
efeito em ossos não foi revertido após um período sem dosagem de 12
semanas. Além disso, efeitos cardiovasculares (prolongamento de
QTc, diminuição da frequência cardíaca e aumento no intervalo RR e
na pressão arterial sistólica) foram identificados em cachorros por
telêmetro em ≥4 vezes a exposição clínica em humanos, com base na
Cmáx.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com
Palbociclibe (substância ativa).

Genotoxicidade

O Palbociclibe (substância ativa) não foi mutagênico em um
ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames) e não induziu
aberrações cromossômicas estruturais no ensaio de aberração
cromossômica de linfócito humano in vitro.

O Palbociclibe (substância ativa) induziu micronúcleos via
mecanismo aneugênico em células de ovário de hamster chinês in
vitro 
e na medula óssea de ratos machos em doses de ≥100
mg/kg/dia. O nível de efeito não observado para a aneugenicidade
foi de aproximadamente sete vezes a exposição clínica em humanos,
baseado na AUC.

Comprometimento de fertilidade

O Palbociclibe (substância ativa) não afetou o acasalamento ou
fertilidade de ratas fêmeas testadas com até 300 mg/kg/dia
(aproximadamente três vezes a exposição clínica em humanos baseada
na AUC) e nenhum efeito adverso foi observado em tecidos
reprodutivos femininos nos estudos de toxicidade de dose repetida
de até 300 mg/kg/dia em ratos e 3 mg/kg/dia em cachorros
(aproximadamente cinco e três vezes a exposição clínica em humanos
na AUC, respectivamente).

Considera-se que Palbociclibe (substância ativa) tenha o
potencial de prejudicar a função reprodutora e a fertilidade em
homens com base nos achados não clínicos observados em ratos e
cachorros. Os achados relacionados ao Palbociclibe (substância
ativa) nos testículos, epidídimos, próstata e vesícula seminal
incluíram redução no peso dos órgãos, atrofia ou degeneração,
hipospermia, debris celulares intratubulares, menor motilidade e
densidade de espermatozoides e secreção reduzida. Esses achados
foram observados em ratos e/ou cachorros em exposições ≥9 vezes a
exposição clínica em humanos, ou em comparações subterapêuticas,
com base na AUC. A reversibilidade parcial dos efeitos nos
órgãos reprodutivos masculinos foi observada em ratos e cachorros
após um período de quatro e doze semanas sem administração,
respectivamente. Apesar destas descobertas sobre o órgão reprodutor
masculino, não houve nenhum efeito sobre o acasalamento ou sobre a
fertilidade de ratos machos em níveis de exposição projetada de 13
vezes a exposição clínica em humanos, com base na AUC.

Toxicidade no desenvolvimento

O Palbociclibe (substância ativa) foi fetotóxico em fêmeas
grávidas. Um aumento na incidência de uma variação esquelética
(aumento da incidência de uma costela presente na sétima vértebra
cervical) foi observado em ratas que receberam ≥100 mg/kg/dia.
Observou-se em ratas peso corpóreo fetal reduzido em uma dose
tóxica para a mãe, de 300 mg/kg/dia (três vezes a exposição clínica
em humanos, com base na AUC), e foi observado em coelhas um aumento
na incidência de variações esqueléticas, incluindo pequenas
falanges nos membros dianteiros, em uma dose tóxica para a mãe, de
20 mg/kg/dia (quatro vezes a exposição clínica em humanos, com base
na AUC).

A exposição fetal real e a transferência de placenta cruzada não
foram examinadas.

Cuidados de Armazenamento do Ibrance

Ibrance deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Ibrance 75 mg:

Cápsula dura, opaca, com o corpo na cor laranja claro (impresso
lt;PBC 75gt; em branco) e tampa na cor laranja claro (impresso
lt;Pfizergt; em branco). A cápsula contém pó quase branco a
amarelo.

Ibrance 100 mg:

Ccápsula dura, opaca, com o corpo na cor laranja claro (impresso
lt;PBC 100gt; em branco) e tampa na cor caramelo (impresso
lt;Pfizergt; em branco). A cápsula contém pó quase branco a
amarelo.

Ibrance 125 mg:

Cápsula dura, opaca, com o corpo na cor caramelo (impresso
lt;PBC 125gt; em branco) e tampana cor caramelo (impresso
lt;Pfizergt; em branco). A cápsula contém pó quase branco a
amarelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Ibrance

MS – 1.0216.0257

Farmacêutica Responsável:

Carolina C. S. Rizoli
CRF-SP nº 27071

Registrado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32.501, Km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP
CNPJ nº 46.070.868/0036-99

Fabricado por:

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH – Betriebsstätte
Freiburg
Freiburg – Alemanha

Venda sob prescrição médica.

Ibrance, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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