Fulvestranto Sandoz Bula

Fulvestranto Sandoz

Contraindicação do Fulvestranto – Sandoz

Este medicamento é contraindicado a pacientes com conhecida
hipersensibilidade ao Fulvestranto (substância ativa) ou a qualquer
componente da fórmula.

Como usar o Fulvestranto – Sandoz

O Fulvestranto (substância ativa) deve ser administrado por via
intramuscular nas nádegas, por um profissional de saúde, sob
supervisão médica. É recomendado que a injeção seja administrada
lentamente.

Administrar a injeção de acordo com as diretrizes locais para a
realização de injeções de grande volume intramuscular.

Nota: Devido à proximidade do nervo ciático subjacente,
deve-se tomar cuidado ao administrar Fulvestranto (substância
ativa) na região dorsoglútea

Atenção: não autoclavar a agulha com dispositivo de
segurança antes do uso. As mãos devem permanecer atrás da agulha em
todos os momentos durante o uso e descarte.

Para cada seringa

  1. Remova a seringa de vidro e a agulha com dispositivo de
    segurança da embalagem e verifique se não está
    danificada.
  2. Desrosqueie o protetor que cobre o conector Luer-Lok da
    seringa para remover a borracha de proteção.

  1. Gire para fixar a agulha com dispositivo de segurança ao
    conector Luer-Lok até que fique firmemente fixado. 
  2. Transporte a seringa preenchida até o ponto
    de administração.

  1. Puxe o dispositivo de segurança para trás.

  1. Segure a seringa com uma mão e com a outra retire
    o protetor da agulha puxando-o diretamente para fora.

  1. Soluções parenterais devem ser inspecionadas visualmente
    quanto à presença de partículas e descoloração antes da
    administração. 
  2. Retire o excesso de ar da seringa.
  3. Administrar lentamente por via intramuscular (1-2
    minutos/injeção) na nádega. Para uso conveniente, o bisel deve
    ser orientado para cima, como mostra a figura 5.

  1. Após injeção, ative imediatamente o sistema de proteção da
    agulha após a aplicação, colocando o polegar ou o indicador na
    área mais larga do apoio texturizado e empurre o dispositivo
    de segurança para cima da agulha.

Nota: ativar o sistema de proteção da agulha longe
de si e dos outros. Ouça um clique e confirme visualmente que
o dispositivo está protegendo completamente a
agulha. 

O Fulvestranto (substância ativa) deve ser utilizado até o
médico definir quando deve ser interrompido uso deste
medicamento.

Se por alguma razão o paciente não puder comparecer na data
marcada para fazer uso da medicação, Fulvestranto (substância
ativa) pode ser administrado 3 dias antes e 3 dias depois dessa
data.

Para segurança e eficácia do medicamento, Fulvestranto
(substância ativa) não deve ser administrado por vias não
recomendadas. A administração deve ser feita somente pela via
intramuscular.

Na ausência de estudos de incompatibilidade, este medicamento
não deve ser misturado a outros produtos medicinais.

Posologia

Mulheres adultas (incluindo idosas)

A dose recomendada de Fulvestranto (substância ativa) é de 500
mg, a ser administrada por via intramuscular em duas injeções de 5
mL, uma em cada nádega, no intervalo de 1 mês com uma dose
adicional de 500 mg dada 2 semanas após a dose inicial. É
recomendado que a injeção seja administrada lentamente.

Deve-se tomar cuidado com a injeção de Fulvestranto (substância
ativa) na região dorsoglútea devido à proximidade ao nervo ciático
subjacente. 

Crianças

Não é recomendado o uso em crianças ou adolescentes, já que a
segurança e a eficácia não foram estabelecidas nestes grupos
etários.

Pacientes com insuficiência renal

Não é recomendado ajuste de dose para pacientes com depuração de
creatinina maior que 30 mL/min. A segurança e a eficácia não foram
avaliadas em pacientes com depuração de creatinina menor que 30
mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é recomendado ajuste de dose para pacientes com
insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh.

O uso do Fulvestranto (substância ativa) não foi avaliado em
pacientes com insuficiência hepática categoria C de Child-Pugh.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosas.

Interações que necessitam ajuste de dose

Não existem interações medicamento-medicamento conhecidas
que necessitem ajuste de dose.

Precauções do Fulvestranto – Sandoz

O Fulvestranto (substância ativa) é metabolizado primariamente
no fígado.

Deve-se ter cuidado ao usar Fulvestranto (substância ativa) em
pacientes com insuficiência hepática, pois a depuração pode ser
reduzida.

Deve-se ter cuidado antes de tratar os pacientes que tenham
depuração de creatinina menor que 30 mL/min.

Deve-se ter cuidado antes de tratar pacientes com sangramento ou
trombocitopenia ou em uso de anticoagulante, devido à via de
administração.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

É improvável que Fulvestranto (substância ativa) interfira na
capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto,
durante tratamento com Fulvestranto (substância ativa) foi relatada
astenia, e deve-se observar com cuidado os pacientes que apresentam
esse sintoma ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Este medicamento pode causar
doping.

Uso durante a gravidez e a lactação

Categoria de risco na gravidez D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como esperado com um antiestrogênico potente, estudos em animais
têm mostrado toxicidade reprodutiva. O Fulvestranto (substância
ativa) é encontrado no leite de ratas em níveis significativamente
maiores do que os níveis plasmáticos.

O risco potencial para humanos é desconhecido. Portanto, o uso
de Fulvestranto (substância ativa) deve ser evitado em gestantes ou
lactantes.

Reações Adversas do Fulvestranto – Sandoz

As categorias de frequências de reações adversas a medicamentos
(RAM) a seguir foram calculadas com base no grupo de tratamento de
Fulvestranto (substância ativa) 500 mg em análises conjuntas de
segurança do estudo CONFIRM (Estudo D6997C00002), do FINDER 1
(Estudo D6997C00004), do FINDER 2 (Estudo D6997C00006), e do NEWEST
(Estudo D6997C00003) estudos que compararam Fulvestranto
(substância ativa) 500 mg com Fulvestranto (substância ativa) 250
mg.

As frequências na tabela a seguir foram baseadas em todos os
eventos relatados, independentemente da avaliação do investigador
da causalidade.

Resumo das Reações Adversas observadas em ensaios
clínicos para Fulvestranto (substância ativa) 500 mg:

Frequência

Sistema de Classificação de Órgãos

Reações Adversas

Muito comum (≥ 10%) Distúrbios gerais do
local de administração
Reações no local de
administraçãoa, astenia.
Distúrbios
hepatobiliares
Aumento das enzimas
hepáticas (ALT, AST, ALP)b.
Distúrbios
gastrointestinais
Náusea.
Comum (≥ 1 – lt; 10%) Distúrbios
vasculares
Ondas de calor.
Distúrbios do sistema
nervoso
Cefaleia

.

Distúrbios
hepatobiliares
Bilirrubina
elevadab.
Distúrbios
gastrointestinais
Vômito e diarreia.
Distúrbios de
metabolismo e nutrição
Anorexia.
Afecções da pele e
tecido subcutâneo
Rash.
Infecções e
infestações
Infecção urinária.
Distúrbios do sistema
imune
Reações de
hipersensibilidade

.

Afecções
musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Artralgia,
dorsalgia.
Incomum (≥ 0,1% e
lt;1%)
Distúrbios
hepatobiliares
Insuficiência
hepáticac, hepatitec, gama-GT elevada.
  Sangue e sistema
linfático
Contagem reduzida de
plaquetas.

a Incluindo reação ciática mais grave, neuralgia e
dor neuropática e neuropatia periférica relacionada com o local da
injeção.
b baseado em qualquer alteração grau CTC a partir da
linha basal.
c A reação adversa não foi observada nos estudos
clínicos principais.
A frequência foi calculada usando o limite superior do intervalo de
confiança de 95% para a estimativa pontual.

Frequência calculada como 3/563 (onde 563 é o número de
pacientes nos estudos clínicos principais), o que equivale à
categoria “Incomuns”.

Com base nos dados obtidos dos estudos clínicos, não há nenhuma
evidência de uma relação causal entre Fulvestranto (substância
ativa) e eventos relatados como incomuns ou raros.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Fulvestranto –
Sandoz

O Fulvestranto (substância ativa) não inibe significativamente
quaisquer isoenzimas principais do citocromo P450 (CYP) in
vitro
, e resultados de um estudo de farmacocinética clínica
envolvendo coadministração de Fulvestranto (substância ativa) com
midazolam também sugerem que doses terapêuticas de Fulvestranto
(substância ativa) não terão efeito inibitório no CYP3A4.

Em adição, embora o Fulvestranto (substância ativa) possa
ser metabolizado pelo CYP3A4 in vitro, um estudo clínico
com rifampicina não mostrou alterações na depuração de Fulvestranto
(substância ativa) como um resultado da indução da CYP3A4.
Resultados de um estudo clínico com cetoconazol, um potente
inibidor do CYP3A4, também indicaram que não há alterações
clinicamente relevantes na depuração de Fulvestranto (substância
ativa). Não é necessário ajuste de dose em pacientes recebendo
inibidores ou indutores do CYP3A4.

Devido à similaridade estrutural entre o Fulvestranto
(substância ativa) e o estradiol, o Fulvestranto (substância ativa)
pode interferir nos ensaios de doseamento de estradiol
baseados em anticorpo, podendo resultar em nível de estradiol
falsamente elevado.

Ação da Substância Fulvestranto – Sandoz

Resultados de eficácia

Efeitos no tecido de câncer de mama in
vivo

Estudos clínicos em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama
primário e com tumores com receptor de estrógeno (RE) positivo
mostraram que o Fulvestranto (substância ativa) suprimiu
significativamente a expressão dos RE, de modo dose dependente.
Houve também diminuição significativa da expressão dos receptores
de progesterona (RP – um marcador da ação estrogênica), consistente
com os dados pré-clínicos, que demonstraram que Fulvestranto
(substância ativa) não tem atividade estrogênica agonista
intrínseca.

Estas alterações nas expressões de RE e RP foram acompanhadas de
redução na expressão de Ki67, um marcador de proliferação da célula
tumoral, que também foi relacionado à dose de Fulvestranto
(substância ativa) 500 mg que teve efeito melhor que a dose de 250
mg.

Efeitos no câncer de mama avançado

Um estudo clínico de fase III (Estudo D6997C00002 – CONFIRM) foi
finalizado, com 736 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama
avançado que tiveram recorrência da doença ou após terapia
endócrina adjuvante ou progrediu após terapia endócrina para doença
avançada. O estudo incluiu 423 pacientes, que apresentaram
recorrência ou progressão da doença durante terapia antiestrogênio
(subgrupo AE) e 313 pacientes com recorrência ou progressão durante
terapia com inibidor de aromatase (subgrupo AI). Este ensaio
comparou a eficácia e segurança de Fulvestranto (substância ativa)
500 mg (n=362) com Fulvestranto (substância ativa) 250 mg (n=374).
A sobrevida livre de progressão (SLP) foi o desfecho primário.

Os desfechos secundários de eficácia incluíram taxa de
resposta objetiva (ORR), taxa de benefício clínico (CBR) e
sobrevida global (SG). A sobrevida livre de progressão para
Fulvestranto (substância ativa) 500 mg foi significativamente mais
longa que para Fulvestranto (substância ativa) 250 mg (mediana de
6,5 meses para Fulvestranto (substância ativa) 500 mg e 5,5 meses
para Fulvestranto (substância ativa) 250 mg; HR=0,80; IC 95%: 0,68
a 0,94; p = 0,006).

A análise final da sobrevida global, com 75% de maturidade,
demonstrou que Fulvestranto (substância ativa) 500 mg foi associado
a um aumento de 4,1 meses na mediana de sobrevida global e a uma
redução de 19% no risco de morte, em comparação à Fulvestranto
(substância ativa) 250 mg (HR = 0,81; 95% CI 0,69 – 0,96; p = 0,016
(valor nominal, uma vez que não foi feito ajuste para
multiplicidade). Os resultados de eficácia são resumidos na Tabela
1.

Tabela 1: Resumo dos resultados de desfecho primário
(SLP) e desfechos de eficácia secundários no
estudo CONFIRM:

a Fulvestranto (substância ativa) é indicado
para pacientes com recorrência ou progressão da doença com terapia
antiestrogênio. Os resultados no subgrupo AI são
inconclusivos.
b SG (Sobrevida global) é apresentada para as análises
atualizada e madura de sobrevida (75%).
c Valor nominal de p, sem ajustes para multiplicidade,
entre as análises iniciais de SG a 50% de maturidade e
as análises atualizadas de sobrevida a 75% de maturidade
(acompanhamento mínimo de 50 meses).
d ORR (taxa de resposta objetiva) foi analisada em
pacientes passíveis de avaliação de resposta na linha basal,
isto é, aqueles com doença mensurável na linha basal: 240
pacientes no grupo de Fulvestranto (substância ativa) 500 mg e 261
pacientes no grupo de Fulvestranto (substância ativa) 250
mg.
e Pacientes com a melhor resposta objetiva da resposta
completa, resposta parcial ou doença estável ≥ 24 semanas.
SLP: Sobrevida livre de progressão (tempo entre a randomização e a
primeira progressão ou morte por qualquer causa. Duração mínima de
acompanhamento de 18 meses); OR: Resposta objetiva; CBR: taxa de
benefício clínico; CB: benefício clínico; K-M: Kaplan-Meier;
CI: Intervalo de Confiança; AI: inibidor de aromatase;
AE: antiestrogênio.

A Figura 1 representa um gráfico Kaplan-Meier dos dados
atualizados de SG para o estudo CONFIRM:

Estudos clínicos fase III (9238IL/0020 e 9238IL/0021) compararam
a segurança e eficácia de Fulvestranto (substância ativa) 250 mg
com um inibidor da aromatase de terceira geração, o anastrozol.

Estes dois estudos clínicos de fase III foram finalizados com um
total de 851 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado
que tiveram recorrência da doença durante ou após terapia endócrina
adjuvante ou progressão após terapia endócrina para doença
avançada. No estudo 9238IL/0021 o tempo para progressão (TTP) para
a comparação entre o Fulvestranto (substância ativa) 250 mg
vs anastrozol foi como se segue: taxa de risco (IC 95,14%)
= 0,92 (0,74 a 1,14) p= 0,43. No estudo 9238IL/0020 o TTP para a
comparação de Fulvestranto (substância ativa) 250 mg vs
anastrozol foi como se segue: taxa de risco (IC 95,14%) = 0,98
(0,80 a 1,21), p= 0,84.

Em geral, Fulvestranto (substância ativa) de 250 mg foi, pelo
menos, tão eficaz quanto o anastrozol em termos de resposta
objetiva, benefício clínico, tempo para progressão, tempo para
falha de tratamento e qualidade de vida.

O Fulvestranto (substância ativa) 250 mg mostrou maior duração
de resposta em ambos os estudos. No estudo norte-americano (Estudo
9238IL/0021), a duração mediana da resposta foi de 19,3 meses para
Fulvestranto (substância ativa) 250 mg e 10,5 meses para
anastrozol. No outro estudo (Estudo 9238IL/0020 – resto do mundo),
a duração mediana da resposta foi de 14,3 e 14,0 para Fulvestranto
(substância ativa) 250 mg e anastrozol, respectivamente.

Efeitos no endométrio na pós-menopausa

Os dados pré-clínicos de Fulvestranto (substância ativa) sugerem
que ele não terá efeito estimulador no endométrio na
pós-menopausa.

Um estudo em voluntárias saudáveis na pós-menopausa mostrou que,
em comparação ao placebo, o pré-tratamento com Fulvestranto
(substância ativa) 250 mg resultou em significativa redução da
estimulação do endométrio na pós-menopausa em voluntárias tratadas
com 20 mcg por dia de etinilestradiol. Isso demonstra o potente
efeito antiestrogênico no endométrio na pós-menopausa.

Tratamento neoadjuvante de duração de até 16 semanas em
pacientes com câncer de mama tratadas tanto com Fulvestranto
(substância ativa) 500 mg ou Fulvestranto (substância ativa) 250 mg
não resultaram em alterações significativas na espessura do
endométrio, indicando falta de efeito agonista. Não há evidências
de efeitos adversos no endométrio das pacientes com câncer de mama
estudadas.

Efeitos nos ossos

Tratamento neoadjuvante por até 16 semanas em pacientes com
câncer de mama tratadas tanto com Fulvestranto (substância ativa)
500 mg ou Fulvestranto (substância ativa) 250 mg não resultou em
alterações clinicamente significativas nos marcadores séricos de
recaptação de massa óssea. Não houve evidência de efeitos adversos
ósseos nos estudos em pacientes com câncer de mama.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Estudos de farmacologia e mecanismo de ação estabeleceram que o
Fulvestranto (substância ativa) é o primeiro agente de uma nova
classe de antiestrogênicos que leva à supressão dos receptores de
estrogênio (RE), e pode, portanto, ser descrito como supressor.

O Fulvestranto (substância ativa) exerce seus efeitos
farmacológicos pela ligação de alta afinidade ao receptor de
estrogênio alfa (RE-alfa) e possui um novo mecanismo de ação que
induz uma rápida perda de proteína do RE-alfa das células de câncer
de mama.

O Fulvestranto (substância ativa) é um inibidor potente e
reversível do crescimento in vitro das células de câncer
de mama humano sensível ao estrogênio e tem maior potência e
eficácia do que o tamoxifeno.

O Fulvestranto (substância ativa) inibe o crescimento de
xenoenxertos do câncer de mama humano sensível ao estrogênio no
camundongo nu, é mais efetivo que o tamoxifeno na prevenção do
surgimento de tumores das células de câncer de mama humano do
xenoenxerto e suprime o crescimento de tumores de mama por até duas
vezes mais do que o tamoxifeno. O Fulvestranto (substância ativa)
inibe o crescimento in vitro de células de câncer de mama
resistentes ao tamoxifeno e in vivo de tumores de mama
resistentes ao tamoxifeno.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração intravenosa ou intramuscular, Fulvestranto
(substância ativa) é rapidamente depurado a uma taxa próxima do
fluxo sanguíneo hepático (nominalmente 10,5 mL de
plasma/min/kg).

Entretanto, a injeção intramuscular de longa ação de
Fulvestranto (substância ativa) mantém as concentrações plasmáticas
de Fulvestranto (substância ativa) em uma faixa estreita (de até 3
vezes) por um período de pelo menos 28 dias após a injeção.

A administração de Fulvestranto (substância ativa) 500 mg
alcança níveis de exposição no ou perto do estado de equilíbrio
dentro do primeiro mês de dose (média [CV]: AUC 475 (33,4%)
ng.dias/mL Cmax 25,1 (35,3%) ng/mL, Cmin 16,3
(25,9%) ng/mL, respectivamente).

Os resultados dos estudos de Fulvestranto (substância ativa) em
dose única são preditivos da farmacocinética com múltiplas doses.
Nenhuma diferença no perfil farmacocinético de Fulvestranto
(substância ativa) foi detectada com relação à idade (faixa de 33 a
89 anos).

Nenhuma diferença no perfil farmacocinético de Fulvestranto
(substância ativa) foi detectada com relação aos grupos
étnicos.

Absorção

O Fulvestranto (substância ativa) não é administrado
oralmente.

Distribuição

O Fulvestranto (substância ativa) mostrou distribuição rápida e
extensiva e o volume aparente de distribuição no estado de
equilíbrio foi extenso (de aproximadamente 3 a 5 L/kg), o que
sugere que a distribuição do composto é, em sua maior parte,
extravascular. O Fulvestranto (substância ativa) teve alta ligação
às proteínas plasmáticas (99%) quando em concentrações maiores do
que aquelas para uso clínico.

Frações lipoproteicas de VLDL, LDL e HDL parecem ser os
principais componentes ligantes.

O papel da globulina de ligação do hormônio sexual, se
existente, não pôde ser determinado. Nenhum estudo foi conduzido
sobre interações fármaco-fármaco de ligação protéica competitiva,
como a maioria das interações relatadas deste tipo, envolvendo a
ligação de albumina e alfa-1-glicoproteína ácida.

Metabolismo

A biotransformação e a disponibilidade de Fulvestranto
(substância ativa) em humanos foram determinadas após administração
intramuscular e intravenosa de Fulvestranto (substância ativa)
marcado com 14C. O metabolismo de Fulvestranto
(substância ativa) parece envolver combinações de uma série de
possíveis vias análogas de biotransformação às dos esteroides
endógenos, incluindo oxidação, hidroxilação aromática e conjugação
com ácido glicurônico e/ou sulfato nas posições 2-, 3- e 17- dos
núcleos esteroidais e oxidação da cadeia sulfóxido.

O metabolismo de Fulvestranto (substância ativa) em humanos
apresenta um perfil similar de metabólitos aos encontrados em
outras espécies. Os metabólitos identificados são menos ativos ou
exibem atividade similar ao Fulvestranto (substância ativa) em
modelos antiestrogênicos. Estudos usando preparações hepáticas
humanas e enzimas humanas recombinadas indicam que o CYP3A4 é a
única isoenzima do citocromo P450 envolvida na oxidação de
Fulvestranto (substância ativa), entretanto, as vias não-P450
parecem ser mais predominantes in vivo.

Excreção

O Fulvestranto (substância ativa) foi rapidamente depurado pelas
vias hepatobiliares, sendo a taxa global determinada pelo modo de
administração. A excreção foi por via fecal e a eliminação renal do
material fármaco-relacionado foi desprezível (menor que 1%).

Populações especiais – insuficiência
hepática

A farmacocinética do Fulvestranto (substância ativa) foi
avaliada em estudos clínicos de dose única conduzidos em indivíduos
com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh devido à
cirrose, usando uma alta dose de uma formulação de curta duração de
injeção intramuscular.

Houve uma redução 1,3 e 2 vezes na média da depuração em
indivíduos com insuficiência hepática categoria A e B de
Child-Pugh, respectivamente, comparado com indivíduos sadios, a
qual conduziu a um similar aumento na AUC. Não foram avaliados
pacientes com categoria C de Child-Pugh.

Concentrações plasmáticas médias do estado de equilíbrio de
modelos intramusculares do Fulvestranto (substância ativa) em
indivíduos com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh
estão dentro da maior taxa de concentração esperada para pacientes
com função hepática normal que receberam formulação intramuscular.
Devido ao perfil de segurança conhecido do Fulvestranto (substância
ativa), o ajuste de dose não é considerado necessário.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda

A toxicidade aguda de Fulvestranto (substância ativa) é baixa.
Em roedores, a dose letal mediana foi maior que 70 mg/kg após
administração intramuscular (mais que 400 vezes a dose clínica),
maior que 50 mg/kg após administração intravenosa e maior que 2000
mg/kg após administração oral.

Toxicidade crônica

O Fulvestranto (substância ativa) foi bem tolerado em todas as
espécies animais nas quais foi testado. Nos estudos de toxicidade
com doses intramusculares múltiplas em ratos e cachorros, a
atividade antiestrogênica de Fulvestranto (substância ativa) foi
responsável pela maioria dos efeitos observados, particularmente no
sistema reprodutor das fêmeas, mas também em outros órgãos
sensíveis a hormônios em ambos os sexos. Não houve evidência de
outra toxicidade sistêmica em ratos com doses de até 10 mg/rato a
cada 15 dias por 6 meses ou em cachorros com doses de até 40 mg/kg
a cada 28 dias por 12 meses.

Em estudos com cachorros, após administração oral e intravenosa,
foram observados efeitos no sistema cardiovascular (elevações
discretas do segmento S-T no ECG com dose oral e parada sinusal em
um cachorro com dose intravenosa), mas esses efeitos ocorreram em
animais expostos a doses bem mais altas de Fulvestranto (substância
ativa) do que aquelas administradas em pacientes (Cmax
gt; 15 vezes) e foram, então, consideradas insignificantes para a
segurança da dose clínica em humanos.

Mutagenicidade

O Fulvestranto (substância ativa) não mostrou potencial
genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

O Fulvestranto (substância ativa) mostrou efeitos sobre a
reprodução e o desenvolvimento embrionário/fetal consistentes com
sua atividade antiestrogênica, em doses similares à dose clínica.
Em ratos, o Fulvestranto (substância ativa) causou redução
reversível da fertilidade das fêmeas e da sobrevida do embrião em
doses de 0,01 mg/kg/dia e acima, distócia e incidência aumentada de
anormalidades fetais, incluindo curvatura do tarso. As coelhas que
receberam Fulvestranto (substância ativa) em dose ≥ 1 mg/kg/dia não
mantiveram a gravidez e, em doses de até 0,25 mg/kg/dia, foram
observados aumento do peso placentário e perda pós-implantação, mas
sem efeito no desenvolvimento fetal.

Carcinogenicidade

Um estudo de carcinogenicidade em ratos, por dois anos
(administração intramuscular), mostrou aumento da incidência de
células tumorais granulosas benignas de ovário em fêmeas que
receberam altas doses, 10 mg/rato/15 dias.

Em um estudo de oncogenicidade de dois anos em camundongos, a
administração oral foi associada a aumento da incidência de tumores
do estroma do cordão sexual no ovário (tanto benignos, quanto
malignos) com doses de 150 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia. Os níveis de
exposição sem efeitos adversos observados (NOEL) para estes achados
foram de 10 mg/rato/30 dias em ratos e 20 mg/kg/dia em camundongos,
respectivamente.

A indução nestes tumores é consistente com as alterações do
mecanismo regulador (feedback) endócrino farmacológico-relacionado
a níveis gonadotrópicos causados por antiestrogênico nos ciclos dos
animais. Portanto, estes achados não são considerados relevantes
para o uso de Fulvestranto (substância ativa) em mulheres na
pós-menopausa com câncer de mama avançado.

Fulvestranto-Sandoz, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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