Herceptin Sc Bula

Herceptin SC

Herceptin SC é indicado para o tratamento de
pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores
HER2-positivo:

  • Em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o
    tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais
    tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;
  • Em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de
    pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas
    doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial

Herceptin SC é indicado para o tratamento de pacientes
com câncer de mama inicial HER2-positivo:

  • Após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e
    radioterapia (quando aplicável);
  • Após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e
    ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;
  • Em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e
    carboplatina;
  • Em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por
    terapia adjuvante com Herceptin SC para câncer de mama localmente
    avançado (inclusive inflamatório) ou tumores gt; 2 cm de
    diâmetro.

Como o Herceptin SC funciona?


Herceptin SC é um anticorpo desenvolvido por engenharia
genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente
contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados
tumores de mama. O seu médico saberá identificar apropriadamente se
você é ou não candidato ao tratamento com Herceptin SC e fornecerá
as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste
medicamento.

O tempo médio para verificar se a ação de Herceptin SC está
sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu
médico, das características do seu organismo e da doença.

Contraindicação do Herceptin SC

Herceptin SC é contraindicado a pacientes com alergia
conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da
fórmula.

Como usar o Herceptin SC

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Este medicamento é de uso hospitalar e de uso único somente como
uma injeção subcutânea. A solução de Herceptin SC é uma solução
pronta para o uso injetável, e não necessita de diluição.

Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais
treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da
administração e poderá fornecer todas as informações
necessárias.

Foi avaliada a troca do tratamento com Herceptinâ (via
intravenosa) por Herceptin SC e vice-versa, usando um regime de
dose a cada três semanas.

Posologia do Herceptin SC


Nenhuma dose de ataque é necessária.

A dose fixa recomendada deHerceptin SC é de 600 mg a cada três
semanas, independente do peso corpóreo do paciente. Essa dose deve
ser administrada em aproximadamente 2 – 5 minutos a cada 3
semanas.

O local de injeção deve ser alternado entre a coxa esquerda e
direita. Novas injeções devem ser aplicadas em uma pele saudável
pelo menos 2,5 cm distantes do local anterior e nunca em áreas onde
a pele está vermelha, machucada, sensível ou rígida. Durante o
tratamento com Herceptin SC, outros medicamentos administrados por
via subcutânea devem ser, preferencialmente, injetados em locais
diferentes.

Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas
relacionados à administração por 6 horas após a primeira injeção e
por 2 horas após injeções subsequentes.

Duração do tratamento

  • Pacientes com câncer de mama metastático devem ser tratados com
    Herceptin SC até progressão da doença.
  • Pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados por um
    ano ou até a recaída da doença, o que ocorrer primeiro. Estender o
    tratamento além de um ano para pacientes com câncer de mama inicial
    não é recomendado.

Via de administração:

Via subcutânea. Herceptin SC deve ser administrado somente pela
via subcutânea e não deve ser administrado pela via intravenosa. É
importante conferir a bula e rotulagem do produto para assegurar
que a formulação correta [Herceptinâ (via intravenosa) ou Herceptin
SC] está sendo administrada ao paciente conforme prescrito pelo
médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de
usar Herceptin SC?


Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de
Herceptin SC.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Herceptin SC

A terapia com Herceptin SC deve ser iniciada somente sob a
supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com
câncer.

Existem várias condições que exigem cuidados especiais na
administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações
absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca,
angina do peito, pressão alta não controlada e dispneia (falta de
ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e
adotar as medidas adequadas.

Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos
rins)

Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada
que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de
trastuzumabe. No entanto, não foram realizados estudos específicos
em populações de pacientes com insuficiência renal.

Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no
fígado)

Não foram realizados estudos específicos em populações de
pacientes com insuficiência hepática.

Até o momento não há informações de que Herceptin SC
(trastuzumabe) possa causar doping. Em caso de dúvida,
consulte o seu médico.

Principais interações medicamentosas

Não foram observadas interações clinicamente significativas
entre Herceptin SC ou Herceptin (via intravenosa) e a medicação
utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado
nenhum estudo formal de interação de Herceptin SC ou Herceptin (via
intravenosa) com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma
reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses
problemas.

A substituição de Herceptin SC por qualquer outro medicamento
biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informações ao paciente

As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente
ao Herceptin SC.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações
contidas na bula. Caso não esteja seguro a respeito de determinado
item, por favor, informe ao seu médico.

Reações Adversas do Herceptin SC

Resumo do perfil de segurança

Entre as reações adversas mais graves e/ou frequentes relatadas
com o uso de Herceptin SC e Herceptin (via intravenosa) até à data
encontram-se a disfunção cardíaca, reações relacionadas à
administração, hematoxicidade (em particular neutropenia), infeções
e reações adversas pulmonares.

O perfil de segurança de Herceptin SC foi semelhante, no geral,
ao perfil de segurança conhecido de Herceptin (via
intravenosa).

Eventos adversos graves [definidos de acordo com o National
Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse
Events
(NCI CTCAE grau ≥ 3) versão 3.0] foram igualmente
distribuídos entre Herceptin SC e Herceptin (via intravenosa).

Algumas reações adversas foram notificadas com uma frequência
superior com a formulação subcutânea, incluindo: eventos adversos
graves identificados durante a hospitalização do paciente ou em seu
prolongamento, infecções de ferida pós-operatória, relações
relacionadas à administração e hipertensão.

Lista de reações adversas

Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, Herceptin
SC pode causar reações indesejáveis.

A Tabela 1 a seguir apresenta as reações adversas que foram
relatadas em associação com o uso de Herceptin SC ou Herceptin (via
intravenosa) isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos
clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior
porcentagem observada nos estudos clínicos.

Tendo em vista que Herceptin SC e Herceptin (via intravenosa)
são comumente utilizados com outros agentes quimioterápicos e
radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal
dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em
particular.

A categoria de frequência correspondente para cada
reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte
convenção:

  • Muito comum (1/10);
  • Comum (1/100 a lt; 1/10);
  • Incomum (≥ 1/1.000 a lt; 1/100);
  • Rara (≥ 1/10.000 a lt; 1/1.000);
  • Muito rara (lt; 1/10.000);
  • Não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados
    disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são
apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 Resumo das reações adversas ao medicamento que
ocorreram em pacientes tratados com Herceptin

Classe do sistema orgânico

Reação adversa*

Frequência

Infecções e infestações

Nasofaringite

Muito comum

Infecção

Muito comum

Influenza
(gripe)

Comum

Faringite

Comum

Sinusite

Comum

Rinite

Comum

Infecção do trato
respiratório superior

Comum

Infecção do trato
urinário

Comum

Sepse neutropênica
(infecção generalizada)

Comum

Distúrbios dos sistemas sanguíneo e
linfático

Anemia

Muito comum

Trombocitopenia (redução
das plaquetas, que auxiliam na coagulação do sangue)

Muito comum

Neutropenia febril

Muito comum

Redução da contagem de
células brancas sanguíneas / leucopenia

Muito comum

Neutropenia (redução de
um dos tipos de glóbulos brancos, responsável pela defesa de
infecções)

Muito comum***

Distúrbios do sistema imune

Hipersensibilidade
(reações alérgicas)

Comum

Distúrbios metabólicos e
nutricionais

 

Redução de peso

Muito comum

Aumento de peso

Muito comum

Redução do apetite

Muito comum

Distúrbios psiquiátricos

Insônia

Muito comum

Depressão

Comum

Ansiedade

Comum

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura

Muito comum

Cefaleia (dor de
cabeça)

Muito comum

Parestesia
(sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com
formigamento ou dormência)

Muito comum

Hipoestesia (perda ou
diminuição de sensibilidade em determinada região do corpo)

Muito comum

Disgeusia (alteração do
paladar)

Muito comum

1 Tremor

Muito comum

Hipertonia (aumento da
rigidez muscular)

Comum

Neuropatia periférica
(lesão nervosa periférica)

Comum

Sonolência

Comum

Distúrbios oculares

Lacrimejamento
(aumento)

Muito comum

Conjuntivite

Muito comum

Olho seco (olho sem lágrima)

Comum

Distúrbios do ouvido e do
labirinto

Surdez

Incomum

Distúrbios cardíacos

Diminuição da fração de
ejeção (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a
circulação)

Muito comum

1Palpitação

Muito comum***

1 Batimento cardíaco
irregular

Muito comum

1 Palpitação cardíaca

Muito comum

+Insuficiência cardíaca
(congestiva) (insuficiência do coração com acúmulo de líquido)

Comum

Cardiomiopatia (alteração do músculo
cardíaco)

Comum

+1 Taquiarritmia
supraventricular (arritmia do coração com batimentos muito
rápidos)

Comum

Distúrbios respiratórios, torácicos e
do mediastino

+Dispneia
(falta de ar)

Muito comum

Epistaxe (sangramento
nasal)

Muito comum

Dor orofaríngea (dor na
garganta)

Muito comum

Tosse

Muito comum

Rinorreia (coriza)

Muito comum

+1
Chiado***

Muito comum***

Asma

Comum

Distúrbio pulmonar

Comum

+Efusão
pleural (acúmulo de líquido entre as duas camadas da pleura,
popularmente chamado de “água no pulmão”)

Comum

+Pneumonia***

Comum

Pneumonite (inflamação
pulmonar)

Incomum

Distúrbios gastrintestinais

 

Diarreia

Muito comum

Vômito

Muito comum

Náusea

Muito comum

Dor abdominal

Muito comum

Dispepsia (dificuldade
de digestão)

Muito comum

Constipação

Muito comum

Estomatite (inflamação
da cavidade bucal)

Muito comum

1 Inchaço
labial (inchaço dos lábios)

Muito comum

Hemorroida (varizes no
reto)

Comum

Boca seca

Comum

Distúrbios hepatobiliares

Dano hepatocelular
(células do fígado)

Comum

Hepatite (inflamação do fígado)

Comum

Desconforto hepático (dor no
fígado)

Comum

Icterícia (aumento de bilirrubinas que
provoca coloração amarelada de pele e mucosas)

Rara

Distúrbios de pele e de tecido
subcutâneo

Eritema (coloração
avermelhada da pele)

Muito comum

Rash (erupção
cutânea)

Muito comum

Alopecia (redução
parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área de
pele)

Muito comum

Síndrome da
eritrodisestesia palmo-plantar

Muito comum

Distúrbio ungueal
(alterações nas unhas)

Muito comum

1 Inchaço
facial (inchaço do rosto)

Muito comum

Acne

Comum

Dermatite

Comum

Pele seca

Comum

Hiperidrose
(sudorese)

Comum

Rash
maculopapular (manchas vermelhas na pele em grande parte do
corpo)

Comum

Prurido (coceira)

Comum

Onicólise (descolamento
das unhas)

Comum

Equimose (hematoma)

Comum

Urticária

Incomum

Angioedema (inchaço da
pele)

Desconhecida

Distúrbios musculoesqueléticos
e do tecido conjuntivo

Artralgia (dor nas
articulações)

Muito comum

Mialgia (dor
muscular)

Muito comum

1 Rigidez
muscular (músculo duro)

Muito comum

Artrite (inflamação nas
articulações)

Comum

Dor nas costas

Comum

Dor óssea

Comum

Espasmos musculares
(contrações musculares involuntárias)

Comum

Dor no pescoço

Comum

Dor nas
extremidades

Comum

Distúrbios gerais e condições no
local de administração

Astenia (desânimo)

Muito comum

Dor torácica

Muito comum

Calafrios

Muito comum

Fadiga

Muito comum

Mal-estar semelhante à
gripe

Muito comum

Reação relacionada à
administração

Muito comum

Dor

Muito comum

Pirexia (febre)

Muito comum

Edema periférico
(inchaço de mãos e pés)

Muito comum

Inflamação da
mucosa

Muito comum

Edema (inchaço)

Comum

Dor no local da
injeção**

Comum

Indisposição

Comum

Danos, intoxicação e
complicações de procedimentos

Toxicidade ungueal
(danos nas unhas)

Muito comum

Condições renal e urinário

Distúrbio renal
(alteração dos rins)

Comum

Distúrbios do sistema
reprodutivo e da mama

Inflamação mamária /
mastite (inflamação da
mama)

Comum

Danos, intoxicação e
complicações de procedimentos

Contusão

Comum

* As reações adversas ao medicamento são identificadas como
eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando
comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos
clínicos randomizados.
**Dor no local da injeção foi identificada como uma reação adversa
ao medicamento no braço subcutâneo do estudo BO22227. As reações
adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da
classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de
acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores
estudos clínicos.
***Informação baseada em dados de estudos clínicos e do período
póscomercialização.
+ Denota as reações adversas que foram relatadas em
associação com resultado fatal.
1 Denota as reações adversas que são relatadas
amplamente em associação com reações relacionadas com a
administração. Porcentagens específicas para esses eventos não
estão disponíveis.

Imunogenicidade

No estudo clínico de câncer de mama inicial na
neoadjuvância-adjuvância, com mediana de acompanhamento excedendo
70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com
Herceptin (via intravenosa) e 15,9% (47/295) dos pacientes do braço
tratado com Herceptin SC desenvolveram anticorpos contra
trastuzumabe. Os anticorpos neutralizantes anti-trastuzumabe foram
detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do
braço tratado com Herceptin (via intravenosa) e em 3 de 47
pacientes do braço com Herceptin SC.

A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A
presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na
farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica
completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança
(determinada pela ocorrência de reações relacionadas à
administração, RRAs) de Herceptin (via intravenosa) e Herceptin
SC.

Reações relacionadas à administração e
hipersensibilidade

As reações relacionadas à administração, tais como calafrios
e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo,
taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência
respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com
trastuzumabe e para ambas as formulações IV e SC.

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações
relacionadas à administração de reações de hipersensibilidade.

O índice de todas as reações relacionadas à administração de
todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se
trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou
como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.

No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas
à administração variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em
comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir
outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de
5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no
braço comparador.

No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à
administração variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em
comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir
uma outra quimioterapia).

Reações graves (grau 3 ou maior) variou de 0,5% a 6% no braço
com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço
comparador.

No tratamento do câncer de mama inicial na
neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações
relacionadas à administração estiveram de acordo com o descrito
acima e foi de 37,2% no braço tratado com Herceptin (via
intravenosa) e 47,8% no braço com Herceptin SC. O índice de reações
graves de grau 3 relacionadas à administração foi de 2,0% e 1,7% no
braço tratado com Herceptin (via intravenosa) e Herceptin SC,
respectivamente, durante a fase de tratamento. Não houve reações
relacionadas à administração de graus 4 ou 5.

Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

Disfunção cardíaca

Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma
reação adversa comum a Herceptin SC e Herceptin (via intravenosa) e
associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção
cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade
respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse,
edema pulmonar, galope S3 (quando o médico na ausculta percebe três
batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou
redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue que o
coração consegue enviar para a circulação), foram observados em
pacientes tratados com Herceptin SC ou Herceptin (via
intravenosa).

Câncer de mama metastático

Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência
cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais,
realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e
12% no grupo de pacientes tratados com Herceptin (via intravenosa)
+ paclitaxel, comparado com 1% – 4% no grupo de pacientes tratados
com paclitaxel isoladamente. Para a monoterapia com Herceptin (via
intravenosa) o índice foi de 6% – 9%. O índice mais elevado de
disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados
concomitantemente com Herceptin (via intravenosa) +
antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais
elevado que o do grupo tratado somente com
antraciclina/ciclofosfamida (7% – 10%). Em outro estudo com
monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de
insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes
recebendo Herceptin (via intravenosa) e docetaxel, comparado com 0%
nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos
pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos
apresentou melhora após receber o tratamento padrão para
insuficiência cardíaca.

Câncer de mama inicial (adjuvância)

Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a
administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a
incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência
cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que
estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam
recebendo Herceptin (via intravenosa) sequencialmente após um
taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam
recebendo Herceptin (via intravenosa) concomitantemente a um taxano
(2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes
recebendo AC à P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por
paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado
com 0,8% em pacientes tratados com AC àP.

Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi
observado em 5 anos de acompanhamento adicionais.

Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou
FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de
tratamento com AC à D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos
por docetaxel), AC à DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos
por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina
e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática
(NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%,
respectivamente, nos braços de tratamento AC à D, AC à DH e DCarbH.
O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos
foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC
àD e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC àD e DCarbH,
houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos
sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC à DH, sendo
discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos
cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com
aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC à D e
DCarbH).

Quando Herceptin (via intravenosa) foi administrado após a
conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA
Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que
receberam Herceptin (via intravenosa) por um ano após mediana de
acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de
acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva
grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com Herceptin
(via intravenosa) permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%,
respectivamente.

No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos,
a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA
Classe III-IV) no braço tratado com Herceptin (via intravenosa) por
um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda
assintomática e sintomática leve foi de 4,6%.

A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave
(definida como uma sequência de pelo menos dois valores
consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos
pacientes tratados com Herceptin (via intravenosa). A
reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e
sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes.
Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca
ocorreram após a conclusão do tratamento com Herceptin (via
intravenosa).

Na análise conjunta dos estudos NSAPB-B31 e NCCTG N9831, com uma
mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH
(doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais
trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo início de
disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em
comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de
acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com
uma redução de FEVE de ≥ 10% a até menos que 50%. A reversibilidade
da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos
pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo
assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tento uma
recuperação completa ou parcial da FEVE.

Câncer de mama inicial
(neoadjuvância-adjuvância)

No estudo clínico pivotal MO16432, Herceptin (via intravenosa)
foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante
incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180
mg/m2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de 1,7%
no braço com Herceptin (via intravenosa).

No estudo clínico pivotal BO22227, Herceptin SC ou Herceptin
(via intravenosa) foi administrado concomitantemente com
quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina
(dose cumulativa de 300 mg/m2); na mediana de acompanhamento
excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca /
insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com
Herceptin (via intravenosa) e 0,7% no braço com Herceptin SC. Em
pacientes com peso corpóreo menor (lt; 59 kg, o menor quartil de
peso corpóreo), a dose fixa usada no braço com Herceptin SC não foi
associado com o aumento do risco de eventos cardíacos ou queda
significante da FEVE.

Toxicidade hematológica (relacionada ao
sangue)

Câncer de mama

A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de
Herceptin (via intravenosa) como monoterapia nos pacientes em
tratamento da doença metastática.

Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados
com a combinação de Herceptin (via intravenosa) com paclitaxel,
comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que
receberam Herceptin (via intravenosa) e docetaxel, em comparação
com docetaxel isolado. A incidência de neutropenia
febril/septicemia neutropênica (diminuição de glóbulos brancos
com febre/infecção generalizada com diminuição de glóbulos brancos)
também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin (via
intravenosa) mais docetaxel.

Toxicidade hepática (relacionado ao fígado) e
renal

Câncer de mama

Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS,
foi observada em 12% dos pacientes após a administração de
Herceptin (via intravenosa) como agente único, em pacientes que
receberam tratamento para a doença metastática.

Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no
fígado em 60% dos pacientes.

Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS,
foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam
Herceptin (via intravenosa) e paclitaxel que entre os pacientes que
receberam paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%).

Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da
OMS, foi observada.

Diarreia

Câncer de mama

Dos pacientes tratados com Herceptin (via intravenosa) como
monoterapia para tratamento da doença metastática 27% apresentaram
diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de
gravidade leve a moderada, tem sido também observado nos pacientes
que receberam Herceptin (via intravenosa) em combinação com
paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel
isoladamente.

No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin (via
intravenosa) apresentaram diarreia durante o primeiro ano de
tratamento.

Infecção

Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções
leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica,
ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com
Herceptin (via intravenosa).

Troca de tratamento de Herceptin (via intravenosa) para
Herceptin SC e vice-versa

O estudo MO22982 investigou a troca de Herceptin (via
intravenosa) para Herceptin SC e vice-versa, em pacientes
HER2-positivo para câncer de mama inicial, com o objetivo primário
de avaliar a preferência do paciente entre a infusão de Herceptin
(via intravenosa) e a injeção de Herceptin SC. Neste estudo, 2
grupos de pacientes (um usando Herceptin SC em frasco-ampola e
outro usando Herceptin SC em dispositivo individual) foram
avaliados em uma ou duas sequências de tratamento diferentes a cada
três semanas (IV → SC, ou SC → IV). Os pacientes não haviam
recebido tratamento anterior com Herceptin (via intravenosa) ou já
tinham sido pré-expostos ao Herceptin (via intravenosa).

Em geral, a troca de Herceptin (via intravenosa) para
HerceptinSC e vice-versa foi bem tolerada. As frequências das
reações adversas graves antes da troca, eventos adversos de grau 3
e descontinuações de tratamento devido a eventos adversos, foram
menores (lt; 5%) e similares às pós-trocas. Nenhum evento adverso
de graus 4 e 5 foi reportado.

Segurança e tolerabilidade de Herceptin SC nos pacientes
com câncer de mama inicial

A investigação da segurança e tolerabilidade de Herceptin SC,
realizada por meio do estudo MO28048, como uma terapia adjuvante
para pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo, recrutados
para para a coorte de Herceptin SC em frasco-ampola (N = 1868
pacientes, incluindo 20 pacientes recebendo terapia neoadjuvante)
ou para uma coorte de Herceptin SC em dispositivo individual (N =
710 pacientes, incluindo 21 pacientes recebendo terapia
neoadjuvante). A análise primária incluiu pacientes com uma mediana
de acompanhamento de até 23,7 meses. Não foram observados novos
sinais de segurança e os resultados foram consistentes com o perfil
de segurança conhecido para Herceptin (via intravenosa) e Herceptin
SC. Adicionalmente, o tratamento de pacientes com peso corpóreo
menor com a dose fixa de Herceptin SC no cenário adjuvante para
câncer de mama inicial, não foi associado com o aumento do risco de
segurança, de eventos adversos e reações adversas graves, quando
comparado com pacientes com peso corpóreo maior. Os resultados
finais do estudo BO22227 com mediana de acompanhamento excedendo 70
meses também foram consistentes com o perfil de segurança conhecido
para Herceptin (via intravenosa) e Herceptin SC e não foram
observados novos sinais de segurança.

Experiência pós-comercialização

Tabela 2 Reações adversas relatadas durante a
pós-comercialização

Classe do sistema orgânico

Reação adversa

Frequência

Infecções e infestações

Infecção cutânea
(infecção da pele)

Desconhecida

Neoplasmas benignos, malignos e não
especificados (incluindo cistos e polipos)

 

Progressão do neoplasma
maligno (aumento do câncer)

Desconhecida

Progressão do
neoplasma

Desconhecida

Distúrbios do sistema imune

Reações anafilactoides
(reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente, que
podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade
para respirar, dores abdominais e choque)

Desconhecida

+ Reação
anafilática

Desconhecida

Distúrbios metabólicos e
nutricionais

Hipercalemia (aumento do
potássio)

Desconhecida

Distúrbios oculares

Madarose (perda ou queda
dos cílios)

Desconhecida

Hemorragia na retina
(sangramento no olho)

Desconhecida

Papiloedema (inchaço do
nervo óptico)

Desconhecida

Distúrbios cardíacos

Choque cardiogênico
(pressão muito baixa, porque o coração não consegue manter a
circulação)

Desconhecida

Taquicardia (aumento da
frequência cardíaca)

Desconhecida

Ritmo cardíaco de galope
(arritmia cardíaca)

Desconhecida

Distúrbios respiratórios, torácicos e
do mediastino

+
Broncoespasmo (diminuição do calibre dos brônquios)

Desconhecida

+ Redução na
saturação de oxigênio

Desconhecida

+
Insuficiência respiratória

Desconhecida

Doença pulmonar
intersticial

Desconhecida

+ Infiltração
pulmonar

Desconhecida

+ Síndrome do
desconforto respiratório agudo

Desconhecida

+ Desconforto
respiratório

Desconhecida

+ Fibrose
pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por cicatriz)

Desconhecida

+ Hipóxia
(concentração reduzida de oxigênio nos tecidos)

Desconhecida

Edema de laringe
(inchaço na garganta)

Desconhecida

+ Edema
pulmonar agudo (edema agudo do pulmão)

Desconhecida

Ortopneia (falta de ar
quando deitado)

Desconhecida

Edema pulmonar (falta de
ar causada por
problema cardíaco)

Desconhecida

Distúrbios renais e urinários

Glomerulonefropatia
(doença dos glomérulos,
unidade funcional dos rins)

Desconhecida

Insuficiência renal
(problema nos rins)

Desconhecida

Glomerulonefrite
membranosa (inflamação dos rins)

Desconhecida

Condições de gravidez, puerpério e
perinatal

Hipoplasia pulmonar
(pulmão pouco desenvolvido)

Desconhecida

Hipoplasia renal (rim
pouco desenvolvido)

Desconhecida

Oligoâmnio (baixa
produção de líquido amniótico)

Desconhecida

+ Denota as reações adversas que foram relatadas em
associação com resultado fatal.
1 Denota as reações adversas que são relatadas
amplamente em associação com reações relacionadas com a
administração. Porcentagens específicas para esses eventos não
estão disponíveis.

Eventos adversos

A Tabela 3 indica os eventos adversos que historicamente foram
relatados em pacientes que receberam Herceptin (via intravenosa).
Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre
Herceptin SC e Herceptin (via intravenosa) e esses eventos, eles
são considerados como não esperados para o propósito de relatórios
de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 3 Eventos adversos

Classe do sistema orgânico

Evento adverso

Frequência

Infecções e infestações

Celulite (inflamação das
células do tecido subcutâneo)

Comum

Erisipela (um tipo de
celulite)

Comum

Sepse (infecção geral do
organismo)

Incomum

Meningite

Desconhecida

Bronquite

Desconhecida

Herpes-zóster

Comum

Cistite (inflamação da
bexiga)

Comum

Distúrbios dos sistemas sanguíneo e
linfático

Leucemia (câncer no
sangue)

Desconhecida

Distúrbios do sistema imune

Anafilaxia

Desconhecida

+ Choque
anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade respiratória
e queda brusca da pressão arterial)

Desconhecida

Distúrbios psiquiátricos

Pensamento anormal

Comum

Distúrbios do sistema nervoso

 

Ataxia (falta de
coordenação motora)

Comum

Paresia (disfunção ou
interrupção dos movimentos de um ou mais membros)

Rara

Distúrbio
cerebrovascular (alteração do cérebro por distúrbios
vasculares)

Desconhecida

Edema cerebral

Desconhecida

Letargia

Desconhecida

Coma

Desconhecida

Distúrbios da orelha e labirinto

Vertigem

Desconhecida

Distúrbios cardíacos

Efusão pericárdica
(aumento excessivo da quantidade de líquido entre as duas camadas
da membrana que reveste o coração, “água” no coração)

Incomum

Bradicardia (diminuição
da frequência cardíaca)

Desconhecida

Pericardite (inflamação
do pericárdio, membrana que reveste o coração)

Desconhecida

Distúrbios respiratórios, torácicos
e
do mediastino

 

Soluço

Desconhecida

Falta de ar ao realizar esforços

Desconhecida

Distúrbios gastrintestinais

Gastrite

Desconhecida

Pancreatite (inflamação do
pâncreas)

Desconhecida

Distúrbios hepatobiliares

Insuficiência hepática
(problema no fígado)

Desconhecida

Distúrbios musculoesqueléticos e do
tecido conjuntivo

Dor muscular e nos
ossos

Desconhecida

Distúrbios renais e urinários

Disúria (dor ao
urinar)

Desconhecida

Distúrbios do sistema reprodutivo e da
mama

Dor nas mamas

Desconhecida

Distúrbios gerais e condições no local
de administração

Desconforto
torácico

Desconhecida

+ Denota as reações adversas que foram relatadas em
associação com resultado fatal.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma
nova formulação e nova via de administração no país e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

População Especial do Herceptin SC

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Herceptin SC deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os
potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para
o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de
problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos
associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em
mulheres grávidas que receberam

Herceptin (via intravenosa), alguns associados à hipoplasia
pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto.As mulheres em
idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos
efetivos durante o tratamento com Herceptin SC e por 7 meses após o
término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser
informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher
grávida for tratada com Herceptin SC, ou se a paciente engravidar
enquanto estiver sendo tratada com Herceptin SC ou dentro do
período de 7 meses após a última dose de Herceptin SC, é
aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe
multidisciplinar. Não se sabe se Herceptin SC e Herceptin (via
intravenosa) podem afetar a capacidade de reprodução.

Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano.
Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar
enquanto estiver em tratamento com Herceptin SC e por 7 meses após
a última dose.

Pacientes idosos

Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade
acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam
as mesmas doses de Herceptin SC e Herceptin (via intravenosa)
indicadas para adultos jovens.

Crianças

A segurança e a eficácia de Herceptin SC e Herceptin (via
intravenosa) em pacientes menores de 18 anos não foram
estabelecidas.

Capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de
dirigir veículos ou operar máquinas.

Pacientes que apresentam sintomas relacionados à administração
devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até
que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Composição do Herceptin SC

Apresentação

Herceptin SC 600 mg/5 mL:

Solução injetável. Cada embalagem contém um frasco-ampola de
dose fixa com 600 mg de trastuzumabe em 5 mL de solução injetável
(não reconstituir ou diluir).

Via subcutânea.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco-ampola de dose fixa contém:

600 mg de trastuzumabe em 5 mL de solução injetável.

Excipientes:

hialuronidase humana recombinante (rHuPH20)*, histidina,
cloridrato de histidina monoidratado, trealose di-hidratada,
metionina, polissorbato e água para injetáveis.

*Hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) é uma enzima usada
para aumentar a dispersão e absorção do medicamento quando
administrado por via subcutânea.

Superdosagem do Herceptin SC

É muito pouco provável que você receba dose excessiva de
Herceptin SC.

Se isso acontecer, os principais sintomas correspondem às
reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão
reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los. Doses
únicas de até 960 mg de Herceptinâ SC foram administradas e não
houve relatos de efeitos indesejáveis.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Herceptin SC

Não foram realizados estudos formais sobre interações
medicamentosas com Trastuzumabe (substância ativa) em humanos.

Não foram observadas interações clinicamente significativas
entre Trastuzumabe (substância ativa) e a medicação utilizada
concomitantemente nos estudos clínicos.

Em estudos os quais Trastuzumabe (substância ativa) foi
administrado em combinação com docetaxel, carboplatina ou
anastrozol, a farmacocinética desses medicamentos não foi alterada,
como também a farmacocinética de Trastuzumabe (substância ativa)
não foi alterada.

As concentrações de paclitaxel e doxorrubicina (e os seus
principais metabólitos 6-α hidroxipaclitaxel, POH, e
doxorrubicinol, DOL) não foram alteradas na presença de
Trastuzumabe (substância ativa).

No entanto, o Trastuzumabe (substância ativa) pode aumentar a
exposição global de um metabólito da doxorrubicina (7-desoxi-13
di-hidro-doxorrubicinona, D7D). A bioatividade do D7D e o impacto
clínico do aumento desse metabólito não são claros. Não foram
observadas alterações nas concentrações de Trastuzumabe (substância
ativa) na presença de paclitaxel e doxorrubicina.

Os resultados de um sub-estudo de interação medicamentosa que
avaliou a farmacocinética da capecitabina e da cisplatina quando
utilizadas com ou sem Trastuzumabe (substância ativa), sugerem que
a exposição aos metabólitos bioativos da capecitabina (por exemplo,
5-FU) não foi afetada pela utilização concomitante da cisplatina ou
pela utilização concomitante da cisplatina mais Trastuzumabe
(substância ativa). No entanto, a capecitabina por si mesma
demonstrou concentrações mais elevadas e uma meia-vida maior quando
associada ao Trastuzumabe (substância ativa).

Os dados também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não
foi afetada pela utilização concomitante da capecitabina ou pela
utilização concomitante da capecitabina mais Trastuzumabe
(substância ativa).

Ação da Substância Herceptin SC

Resultados de eficácia

Câncer de mama metastático

Trastuzumabe (substância ativa) como monoterapia foi utilizado
em estudos clínicos para pacientes com câncer de mama metastático
que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 tratados sem
sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas
doenças metastáticas.

Trastuzumabe (substância ativa) também foi utilizado em estudos
clínicos, em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina
(doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC), como
terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama
metastático que apresentavam tumores com superexpressão HER2.

Pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia
adjuvante à base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175
mg/m2, com infusão durante três horas) com ou sem
Trastuzumabe (substância ativa). Os pacientes poderiam ser tratados
com Trastuzumabe (substância ativa) até a progressão da doença.

A monoterapia com Trastuzumabe (substância ativa), utilizada no
tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de
mama metastático com superexpressão do HER2, resultou em taxa de
resposta tumoral global de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.

A utilização de Trastuzumabe (substância ativa) em combinação
com paclitaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com
câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, prolonga
significativamente o tempo mediano até a progressão da doença, em
comparação com paclitaxel em monoterapia. O aumento no tempo
mediano até a progressão da doença para os pacientes tratados com
Trastuzumabe (substância ativa) e paclitaxel é de 3,9 meses (6,9
meses versus 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de
sobrevida em um ano também aumentaram com Trastuzumabe (substância
ativa) em combinação com paclitaxel versus paclitaxel
isolado.

Trastuzumabe (substância ativa) também foi avaliado em estudo
randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como
tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama
metastático. A combinação de Trastuzumabe (substância ativa) com
docetaxel aumentou significativamente o índice de resposta (61%
versus 34%) e prolongou a mediana de tempo até a
progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes
tratados apenas com docetaxel. A sobrevida mediana também aumentou
de forma significativa em pacientes tratados com a combinação, em
comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2
meses versus 22,7 meses).

Câncer de mama inicial

No tratamento adjuvante, Trastuzumabe (substância ativa)
foi investigado em quatro grandes estudos de Fase III,
multicêntricos e randomizados

  • O estudo BO16348 foi desenhado para comparar um ano de
    tratamento com Trastuzumabe (substância ativa) a cada três semanas
    versus observação em pacientes com câncer de mama inicial
    HER2-positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se
    aplicável). Pacientes designados para Trastuzumabe (substância
    ativa) receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por
    6 mg/kg, a cada três semanas, durante um ou dois anos;
  • Os estudos NCCTG N9831 e NSAPB-B31, que incluem a análise
    conjunta, foram desenhados para investigar o uso clínico do
    tratamento combinado de Trastuzumabe (substância ativa) IV com
    paclitaxel após quimioterapia AC (adriamicina e ciclofosfamida).
    Adicionalmente o estudo NCCTG N9831 investigou a adição de
    Trastuzumabe (substância ativa) após a quimioterapia de
    AC-paclitaxel em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo
    após cirurgia;
  • O estudo BCIRG 006 foi desenhado para investigar o tratamento
    combinado de Trastuzumabe (substância ativa) IV com docetaxel após
    a quimioterapia AC ou em combinação com docetaxel e carboplatina em
    pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após
    cirurgia.

No estudo BO16348, o câncer de mama inicial foi limitado a
operável, primário, adenocarcinoma invasivo da mama, com tumores de
nódulos axilares positivos ou negativos de, pelo menos, 1 cm de
diâmetro.

Os resultados de eficácia do estudo BO16348 estão resumidos na
tabela a seguir:

Tabela 1: Resultados de eficácia (estudo BO16348):
Resultados no mês 12*4 e mediana de acompanhamento de 8
anos**:

*O endpoint co-primário de sobrevida livre de doença de
1 ano versus observação atingiu o limite estatístico
prédefinido.
**Análise final (incluindo o crossover de 52% dos
pacientes do braço de observação para o braço com Trastuzumabe
(substância ativa)).
***Há uma discrepância no tamanho da amostra global devido a um
número pequeno de pacientes que foram randomizados após a data de
corte para a análise mediana de acompanhamento de 12 meses.

Os resultados de eficácia da análise interina cruzaram o limite
estatístico pré-determinado no protocolo para a comparação
estatística de um ano de Trastuzumabe (substância ativa)
versus observação. Após a mediana de acompanhamento de 12
meses, a razão de risco (HR) para a sobrevida livre de doença (SLD)
foi de 0,54 (IC 95% 0,44, 0,67), que se traduz em um benefício
absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante
dois anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus 78,2%)
favoráveis ao braço com Trastuzumabe (substância ativa).

A análise final foi realizada após a mediana de acompanhamento
de 8 anos, que demonstrou que o tratamento com Trastuzumabe
(substância ativa) por um ano está associado a uma redução do risco
de 24% em relação à observação somente (HR = 0,76, IC 95%
0,67, 0,86). Isso se traduz em um benefício absoluto em termos de
taxa de sobrevida livre de doença durante 8 anos, de 6,4
pontos percentuais a favor de um ano de tratamento com Trastuzumabe
(substância ativa).

Nessa análise final, a extensão do tratamento com Trastuzumabe
(substância ativa) por um período de dois anos não mostrou
benefício adicional sobre o tratamento por um ano [SLD HR na
população com intenção de tratamento (ITT) de dois anos
versus um ano = 0,99 (IC 95% 0,87, 1,13), valor de p =
0,90 e SG HR = 0,98 (0,83, 1,15), valor de p = 0,78]. A taxa
de disfunção cardíaca assintomática foi maior no grupo de
tratamento de dois anos (8,1% versus 4,6% no grupo de
tratamento de um ano).

Mais pacientes tiveram pelo menos um evento adverso de grau 3 ou
4 no grupo de tratamento de dois anos (20,4%) em comparação com o
grupo de tratamento de 1 ano (16,3%).

Na análise conjunta dos estudos NCCTG N9831 e NSAPB-B31, o
câncer de mama inicial foi limitado a mulheres com câncer de mama
operável de alto risco, definido como HER2-positivo e linfonodo
axilar positivo ou HER2-positivo e linfonodo negativo com
características de alto risco (tamanho do tumor gt; 1 cm e receptor
hormonal negativo ou tamanho do tumor gt; 2 cm, independentemente
do status hormonal). Trastuzumabe (substância ativa) foi
administrado em combinação com paclitaxel após quimioterapia
AC.

O paclitaxel foi administrado conforme
segue

Paclitaxel intravenoso

80 mg/m2, na forma de infusão intravenosa contínua,
administrada toda semana, por um período de 12 semanas, ou.

Paclitaxel intravenoso

175 mg/m2, na forma de infusão intravenosa contínua,
administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos
(dia 1 de cada ciclo).

Tabela 2: Resultados de eficácia (análise conjunta dos
estudos NSABPB-31 e NCCTG) no momento da análise definitiva da
sobrevida livre de doença*:

A: Doxorrubicina.
C: Ciclofosfamida.
P: Paclitaxel.
H:

 

Trastuzumabe (substância ativa).
*Na duração mediana de acompanhamento de 1,8 anos para pacientes no
braço com AC→P e 2,0 anos para pacientes no braço AC→PH.
**O valor de p para SG não cruzou o limite estatístico
pré-determinado para comparação de AC→PH versus AC→P.

Para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, a
adição de Trastuzumabe (substância ativa) à quimioterapia com
paclitaxel resultou em redução de 52% no risco de recidiva da
doença. O hazard ratio transforma-se em um benefício
absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante
três anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2% versus 75,4%)
favoráveis ao braço de AC→PH Trastuzumabe (substância ativa)).

Para o endpoint secundário, sobrevida global, houve
melhora estatisticamente significativa na duração da sobrevida
global para pacientes tratados com Trastuzumabe (substância ativa),
na análise conjunta de eficácia dos estudos NSABPB-31 e NCCTG
N9831. A adição de Trastuzumabe (substância ativa) a AC→P reduziu o
risco de morte em 33%. Para a população da análise conjunta, 154
pacientes randomizados foram a óbito; 92 pacientes (5,5%) no braço
AC→P em comparação com 62 pacientes (3,7%) no braço AC→PH. No
momento da análise interina, a duração mediana do acompanhamento
foi 1,8 ano para o braço AC→P e 2,0 anos para o braço AC→PH.

A análise final pré-planejada da SG a partir da análise conjunta
dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831 foi realizada quando 707
mortes ocorreram (acompanhamento mediano de 8,3 anos no grupo
AC→PH). O tratamento com AC→PH resultou em uma melhora
significativa da SG comparada com AC→P (estratificado HR=0,64%;
IC95% [0,55, 0,74]; valor de p log-rank
lt;,0001).

Em 8 anos, a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% para o
braço AC→PH e 79,4% para o braço AC→P, um benefício absoluto de
7,4% (IC95% 4,9, 10,0%).

A análise final de SG a partir da análise conjunta dos estudos
NSABPB-31 e NCCTG N9831 foi resumida na tabela a seguir:

Tabela 3: Análise final da sobrevida global a partir da
análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG
N9831:

A: Doxorrubicina.
C: Ciclofosfamida.
P: Paclitaxel.
H: Trastuzumabe (substância ativa).

No estudo BCIRG 006, o câncer de mama inicial HER2-positivo foi
limitado a pacientes com linfonodo positivo ou com nódulo
negativo de alto risco, definido como envolvimento de linfonodo
negativo (pN0) e com, pelo menos, um dos seguintes fatores: tamanho
do tumor maior que 2 cm, receptor de estrógeno e progestágeno
negativo, grau histológico e/ou nuclear 2-3 ou idade lt; 35
anos. Trastuzumabe (substância ativa) foi administrado em
combinação com docetaxel, após quimioterapia AC (AC-DH) ou em
combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).

O docetaxel foi administrado conforme segue

Docetaxel intravenoso

100 mg/m2, na forma de infusão intravenosa, durante
uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de
quatro ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel e dia 1 de cada
ciclo subsequente), ou.

Docetaxel intravenoso

75 mg/m2, na forma de infusão intravenosa, durante
uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de
seis ciclos (dia 2 do ciclo 1 e dia 1 de cada ciclo
subsequente).

Que foi seguido por

Carboplatina

Objetivo de AUC = 6 mg/mL/min administrada por infusão
intravenosa durante 30-60 minutos, repetida a cada três
semanas para um total de seis ciclos.

Os resultados de eficácia do estudo BCIRG 006 estão resumidos
nas tabelas a seguir:

Tabela 4: Resumo da análise de eficácia AC→D
versus AC→DH (estudo BCIRG 006):

AC→D = Doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por
docetaxel.
AC→DH = Doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por
docetaxel + Trastuzumabe (substância ativa).
IC = Intervalo de confiança.

Tabela 5: Resumo da análise de eficácia AC→D
versus DCarbH (estudo BCIRG 006):

AC→D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por
docetaxel.
DCarbH = docetaxel, carboplatina e Trastuzumabe (substância
ativa).
IC = intervalo de confiança.

No estudo BCIRG 006, para o endpoint primário,
sobrevida livre de doença, o hazard ratio transforma-se em
um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de
doença durante três anos, de 5,8 pontos percentuais (86,7%
versus 80,9%) favoráveis ao braço de AC→DH (Trastuzumabe
(substância ativa)) e 4,6 pontos percentuais (85,5% versus
80,9%) favoráveis ao braço de DCarbH (Trastuzumabe (substância
ativa)) comparados a AC→D.

Para o endpoint secundário, sobrevida global, o
tratamento com AC→DH reduziu o risco de óbito em 42% quando
comparado a AC→D [hazard ratio 0,58 (IC 95%: 0,40; 0,83);
p = 0,0024; teste log-rank], e o risco de óbito
foi reduzido em 34% em pacientes tratados com DCarbH quando
comparado aos pacientes tratados com AC→D
[hazard ratio 0,66 (IC 95%: 0,47; 0,93); p = 0,0182].
Na segunda análise interina do estudo BCIRG 006, 185 pacientes
randomizados foram a óbito: 80 pacientes (7,5%) no braço AC→D, 49
(4,6%) no braço AC→DH e 56 pacientes 5,2%) no braço DCarbH. A
duração mediana do acompanhamento foi 2,9 anos para o braço AC→D e
3,0 anos para os braços AC→DH e DCarbH.

No tratamento neoadjuvante-adjuvante, Trastuzumabe
(substância ativa) foi avaliado em um estudo Fase III

O estudo MO16432 investigou um total de 10 ciclos de
quimioterapia neoadjuvante [uma antraciclina e um taxano
(AP+H) seguido por P+H, seguido por CMF+H] concomitantemente com
terapia neoadjuvanteadjuvante com Trastuzumabe (substância
ativa), ou quimioterapia neoadjuvante isolada seguida por
tratamento adjuvante com Trastuzumabe (substância ativa), até
a duração total de um ano de tratamento em pacientes com
diagnóstico recente de câncer de mama HER2-positivo localmente
avançado (estágio III) ou inflamatório.

O MO16432 é um estudo de Fase III, aberto e randomizado, de
comparação de um ano de tratamento neoadjuvante e adjuvante de
Trastuzumabe (substância ativa) com observação em 231 pacientes com
câncer de mama HER2-positivo localmente avançado ou inflamatório,
tratados com um regime de quimioterapia
neoadjuvante sequencial que incluiu doxorrubicina, paclitaxel,
ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil.

A população alvo para o estudo MO16432 consistia em
mulheres ≥ 18 anos que foram recentemente diagnosticadas
com câncer de mama localmente avançado e que não haviam
recebido qualquer tratamento anterior para uma doença
invasiva. O tumor primário deveria ser T3N1 ou T4 (invasão do
mamilo ou da pele, peau d’orange, extensão para a parede
torácica ou carcinoma inflamatório); qualquer T mais N2 ou N3; ou
qualquer T mais envolvimento dos nódulos supraclaviculares
ipsilaterais.

As pacientes precisavam ter doença HER2-positivo, definida como
doença com superexpressão de HER2 por imunohistoquímica IHC 3+ e/ou
amplificação de HER2 de acordo com a hibridização fluorescente
in situ (FISH), com base na confirmação do laboratório central
(entretanto, permitiu-se que as pacientes entrassem no estudo com
base em um resultado IHC 3+/FISH central negativo).

Os resultados de eficácia do estudo MO16432 estão resumidos na
tabela a seguir. A mediana de duração do acompanhamento no
braço de Trastuzumabe (substância ativa) foi 3,8 anos.

Tabela 6: Resumo da análise de eficácia (estudo
MO16432):

*Definido como ausência de qualquer câncer invasivo em ambos os
linfonodos da mama e da axila.

Para o endpoint primário, sobrevida livre de evento, a
adição de Trastuzumabe (substância ativa) à quimioterapia
neoadjuvante, seguida pelo tratamento adjuvante com Trastuzumabe
(substância ativa) para uma duração total de 52 semanas, resultou
em redução de 35% no risco de recidiva/progressão da doença. O
hazard ratio traduz-se em um benefício absoluto, em termos
de taxa de sobrevida livre de evento de três anos, estimada em
13 pontos percentuais (65% versus 52%) favoráveis ao braço
com Trastuzumabe (substância ativa).

Câncer gástrico avançado

Os resultados de eficácia do estudo BO18255 estão resumidos na
tabela 6. Os pacientes com adenocarcinoma localmente avançado
inoperável ou metastático e/ou recorrente do estômago ou da junção
gastroesofágica, HER2- positivo, sem possibilidade de terapia
curativa e não tratados previamente, foram recrutados para o
estudo. O endpoint primário foi a sobrevida global, a qual
foi definida como o tempo a partir da data de randomização até o
dia do óbito por qualquer causa. No momento da análise, um total de
349 pacientes randomizados foi a óbito: 182 pacientes (62,8%) no
braço controle e 167 pacientes (56,8%) no braço tratamento. A
maioria dos óbitos foi devida a eventos relacionados com o câncer
subjacente.

A sobrevida global foi significativamente maior no braço
Trastuzumabe (substância ativa) + capecitabina/5-FU e cisplatina
comparada ao braço capecitabina/5-FU e cisplatina (p = 0,0046,
teste log-rank). O tempo mediano da sobrevida foi de 11,1
meses com capecitabina/5-FU e cisplatina e 13,8 meses com
Trastuzumabe (substância ativa) + capecitabina/5-FU e cisplatina. O
risco de óbito diminuiu em 26% [hazard ratio 0,74 IC 95%
(0,60-0,91)] para pacientes no braço com Trastuzumabe (substância
ativa), comparado ao braço com capecitabina/5-FU.

Análises de subgrupo post-hoc indicam que ter como alvo tumores
com níveis mais elevados da proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ
3+/independentemente do status FISH) resulta em melhor efeito
terapêutico. A mediana de sobrevida global para o grupo com alta
expressão de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, HR
0,65 (IC 95% 0,51-0,83), e a mediana de sobrevida livre de
progressão foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, HR 0,64 (IC
95% 0,51-0,79) para capecitabina/5-FU e cisplatina e Trastuzumabe
(substância ativa) + capecitabina/5-FU e cisplatina,
respectivamente.

Em estudo de comparação de método, um alto grau de concordância
(gt; 95%) foi observado para as técnicas SISH e FISH para a
detecção da amplificação do gene HER2 em pacientes com câncer
gástrico.

Tabela 7: Resumo de eficácia (estudo
BO18255):

FP: Fluoropirimidina/cisplatina.
FP+H: Fluoropirimidina/cisplatina + Trastuzumabe (substância
ativa).
a Risco relativo.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O Trastuzumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal
humanizado recombinante que atinge seletivamente o domínio
extracelular da proteína do receptor-2 do fator de crescimento
epidérmico humano (HER2).

O anticorpo é um isótopo da IgG1 que contém regiões
de estrutura humana e regiões que determinam a complementaridade,
provenientes de um anticorpo murino anti-p185 HER2 que se liga ao
HER2 humano.

O proto-oncogene HER2 ou c-erbB2 codifica uma proteína
transmembrana de 185 kDa, semelhante ao receptor, que está
estruturalmente relacionada ao receptor do fator de crescimento
epidérmico. A superexpressão do HER2 é observada em 25% a 30% dos
cânceres de mama primários e 6,8% a 42,6% dos cânceres gástricos
avançados. Uma consequência da amplificação do gene HER2 é o
aumento da expressão da proteína HER2 na superfície dessas células
tumorais, resultando em uma proteína HER2 constitutivamente
ativada.

Os estudos indicam que pacientes com câncer de mama com
amplificação ou superexpressão do HER2 apresentam menor sobrevida
livre de doença, comparados a pacientes que não apresentam
amplificação ou superexpressão do HER2.

Foi demonstrado, tanto nos estudos in vitro quanto em
animais, que o Trastuzumabe (substância ativa) inibe a proliferação
das células tumorais humanas com superexpressão HER2. In
vitro
, demonstrou-se que a citotoxicidade mediada pela célula
anticorpo dependente (ADCC), provocada pelo Trastuzumabe
(substância ativa), é exercida preferencialmente nas células
cancerígenas com superexpressão do HER2 em relação às células
cancerígenas sem superexpressão do HER2.

Farmacocinética

A farmacocinética de Trastuzumabe (substância ativa) foi
avaliada em uma análise de modelo de farmacocinética populacional
que utilizou um pool de dados de 1582 pessoas de 18 estudos
clínicos de fase I, II e III que estavam recebendo Trastuzumabe
(substância ativa) IV. Um modelo de dois compartimentos com
eliminação paralela linear e não paralela a partir do compartimento
central descreveu o perfil da concentração de Trastuzumabe
(substância ativa) ao longo do tempo.

Por causa da eliminação não linear, a depuração total
aumentou a medida que a concentração diminuiu. A depuração linear
foi 0,127 L/dia para o câncer de mama (metastático/inicial) e 0,176
L/dia para câncer gástrico avançado. Os valores do parâmetro de
eliminação não linear foram 8,81 mg/dia para a máxima taxa de
eliminação (Vmáx) e 8,92 mg/L para a constante de
Michaelis-Menten (Km).

O volume do compartimento central foi 2,62 L para pacientes com
câncer de mama e 3,63 L para pacientes com câncer gástrico
avançado.

Os valores das exposições de farmacocinética populacional
previstos (com percentis 5º – 95º) e do parâmetro farmacocinético
em concentrações clinicamente relevantes (Cmáx e
Cmín) para câncer de mama e câncer
gástrico avançado tratados com os regimes semanal ou a cada
três semanas estão descritos nas tabelas a seguir.

Tabela 8: Valores de exposição farmacocinética
populacional prevista no Ciclo 1 (com percentis 5º – 95º) para
regimes IV em câncer de mama e câncer gástrico
avançado:

Tabela 9: Valores de exposição farmacocinética
populacional prevista no estado de equilíbrio (com percentis
5º – 95º) para regimes de dosagem com Trastuzumabe (substância
ativa) IV em câncer de mama e câncer gástrico
avançado:

Washout de Trastuzumabe (substância
ativa)

O tempo de washout de Trastuzumabe (substância ativa)
foi avaliado após a administração de Trastuzumabe (substância
ativa) usando modelos farmacocinéticos populacionais. Os resultados
dessas simulações indicam que pelo menos 95% dos pacientes
alcançarão concentrações séricas de Trastuzumabe (substância ativa)
lt; 1 μg/mL (aproximadamente 3% de Cmin,ss da
população prevista ou em torno de 97% de washout) por
7 meses após a última dose.

Segurança pré-clínica

Diminuição da fertilidade

Os estudos de reprodução foram realizados em macacas
Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana
de manutenção de 2 mg/kg de Trastuzumabe (substância ativa) IV, e
não revelaram evidência de diminuição da fertilidade.

Teratogenicidade

Os estudos de reprodução foram realizados em macacas
Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana
de manutenção de 2 mg/kg de Trastuzumabe (substância ativa) IV, e
não revelaram evidência de danos ao feto. No entanto, em relação à
avaliação do risco de toxicidade reprodutiva em humanos, é
importante considerar o significado do receptor HER2
dos roedores no desenvolvimento embrionário e na morte de
embriões de ratos mutantes que não têm esse receptor.

Foi observada transferência placentária de Trastuzumabe
(substância ativa) durante o período de desenvolvimento fetal
precoce (dias 20-50 de gestação) e tardio (dias 120-150 de
gestação).

Lactação

Um estudo realizado em macacas Cynomolgus lactantes,
com doses 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de
Trastuzumabe (substância ativa) IV, de 2 mg/kg, demonstrou que
Trastuzumabe (substância ativa) é secretado no leite.

A presença de Trastuzumabe (substância ativa) no soro de macacos
recém-nascidos não foi associada com qualquer efeito adverso no seu
crescimento ou desenvolvimento desde seu nascimento até 1 mês de
idade.

Farmacocinética em populações especiais

Não foram realizados estudos farmacocinéticos detalhados em
idosos ou em populações de pacientes com insuficiência renal ou
hepática.

Idosos

Foi demonstrado que a idade não tem efeito sobre a
disponibilidade do Trastuzumabe (substância ativa).

Crianças

A segurança e a eficácia de Trastuzumabe (substância ativa) em
pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Cuidados de Armazenamento do Herceptin SC

Herceptin SC deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8ºC) e
armazenado em sua embalagem original para protegê-lo da luz. O
frasco não deve ser mantido por mais de 6 horas em temperatura
ambiente (não armazenar em temperatura acima de 30ºC). Não
congelar.

Do ponto de vista microbiológico, uma vez que a solução
injetável for transferida do frasco-ampola para a seringa, o
medicamento deve ser utilizado imediatamente, considerando que o
medicamento não contém conservantes em sua formulação. Do ponto de
vista físico-químico, uma vez que a solução injetável for
transferida do frasco-ampola para a seringa, o produto é estável
por 48 horas a 2 e 8ºC e por mais 6 horas em temperatura ambiente
(não armazenar em temperatura acima de 30ºC), evitando exposição
direta à luz solar. Esse tempo de exposição em temperatura ambiente
não deve ser cumulativo a outro tempo de exposição anterior do
produto em temperatura ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Caracterísicas físicas

A solução injetável de Herceptinâ SC a ser administrada via
subcutânea é um líquido incolor a amarelado, podendo se apresentar
límpido a opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Herceptin SC

MS – 1.0100.0552

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ nº 6942

Fabricado por:

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça

Importado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22775-109 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ 33.009.945/0023-39

Serviço Gratuito de Informações:

800 7720 289

Herceptin-Sc, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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