Gilenya

Gilenya não cura a esclerose múltipla, mas ajuda a reduzir o
número de recidivas que ocorrem e diminuir o acúmulo de problemas
médicos devido à esclerose múltipla (progressão da doença).

Como o Gilenya funciona?

Gilenya pode alterar a forma que o sistema imune do corpo
funciona e ajuda a combater ataques ao sistema imune, afetando a
habilidade de algumas células brancas sanguíneas de se moverem
livremente no sangue e impedindo as células que causam inflamação
de chegarem ao cérebro. Isto reduz os danos nos nervos causados
pela esclerose múltipla.

Gilenya também pode ter um efeito direto e benéfico em certas
células do cérebro (células neurais) envolvidas na reparação ou
redução dos danos causados pela esclerose múltipla.

Em estudos clínicos, Gilenya demonstrou reduzir o número de
ataques (por pouco mais da metade) e como uma consequência, reduziu
o número de recidivas graves e recidivas que devem ser tratadas no
hospital, prolongando o tempo sem recidivas e diminuindo a
progressão da doença (por cerca de um terço).

Se você tiver perguntas sobre como Gilenya funciona ou porque
este medicamento foi indicado para você, pergunte ao seu
médico.

Contraindicação do Gilenya

Não tome Gilenya se você:

• É alérgico (hipersensível) ao fingolimode ou a qualquer um dos
  excipientes de Gilenya listados na bula. Se você suspeitar ser
  alérgico, converse com seu médico sobre isso;
• Teve ataque do coração, angina instável, derrame ou suspeita de
  derrame, ou alguns tipos de insuficiência cardíaca nos últimos 6
  meses;
• Teve certos tipos de batimentos irregulares ou anormais do
  coração (arriia), incluindo pacientes com um problema chamado QT
  prolongado visto no ECG, pressão sanguínea não controlada ou
  problemas graves de respiração durante o sono (apneia do sono
  grave) antes de iniciar o tratamento com Gilenya;
• Está tomando certos medicamentos que alteram o rio
  cardíaco;
• Tem problemas graves no fígado.

Como usar o Gilenya

Siga as instruções do seu médico cuidadosamente. Não exceda a
dose recomendada.

Tome Gilenya uma vez ao dia com meio copo de água. Gilenya pode
ser tomado com ou sem alimentos.

Tomar Gilenya no mesmo horário todos os dias poderá ajudar você
a se lembrar de quando tomar seu medicamento.

Posologia do Gilenya

A dose é de uma cápsula ao dia (0,5 mg de fingolimode).

Por quanto tempo tomar Gilenya

Não pare de tomar Gilenya ou mude sua dose sem falar com seu
médico.

Se você tiver dúvidas sobre por quanto tempo tomar Gilenya, fale
com seu médico ou farmacêutico.

Se você parar de tomar Gilenya

Não pare de tomar Gilenya ou mude sua dose sem falar com seu
médico. Gilenya ficará no seu corpo por até 2 meses após a
interrupção. Sua contagem de células brancas sanguíneas (contagem
linfocítica) também poderá ficar baixa durante este período de
tempo e os efeitos descritos nesta bula ainda podem ocorrer.

Se você parar de tomar Gilenya por 1 dia ou mais durante seu
primeiro mês de tratamento, ou se você parar mais que duas semanas
após seu primeiro mês de tratamento com Gilenya, os efeitos
iniciais na sua frenquência cardíaca podem ocorrer novamente.
Quando você reiniciar o tratamento com Gilenya, seu médico pode
decidir monitorar sua frequência cardíaca, pressão sanguínea a cada
hora, realizar eletrocardiogramas ou manter você sob monitoramento
durante a noite.

A dose máxima recomendada de Gilenya é de uma cápsula de 0,5 mg
ao dia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Gilenya?

Se você esquecer uma dose, tome a próxima dose conforme
planejado. Não tome uma dose dobrada para compensar a dose
esquecida.

Se você estiver tomando Gilenya há menos de 2 semanas e esqueceu
de tomar a dose por um dia, entre em contato com seu médico
imediatamente. Seu médico pode decidir colocá-lo em observação no
período até a próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Gilenya

Siga as orientações do seu médico cuidadosamente. Elas podem
diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Será solicitado que você faça um ECG (eletrocardiograma) para
verificar a saúde do seu coração antes que você inicie o tratamento
com Gilenya e um segundo eletrocardiograma, ao final do período de
observação de 6 horas após você tomar a primeira dose de Gilenya.
Sua frequência cardíaca e pressão arterial também serão verificadas
a cada hora, por um profissional de saúde, durante essas 6 horas do
período de observação.

No caso de um eletrocardiograma anormal ou diminuição da
frequência cardíaca no final do período de observação de 6 horas,
você pode ser observado por mais tempo e durante a noite, se
necessário, por um profissional de saúde. A mesma recomendação pode
se aplicar se você iniciar o tratamento novamente após uma pausa da
terapia com Gilenya, dependendo de quanto tempo for a pausa do
tratamento e em quanto tempo você está reiniciando o
tratamento.

Verificar a condição de seu coração é particularmente importante
se qualquer uma das seguintes condições se aplica a você. O seu
médico pode decidir não utilizar Gilenya. Se o seu médico
considerar que Gilenya é bom para você, ele (a) pode encaminhá-lo
primeiro para um cardiologista (médico especializado em doenças do
coração). Você também pode ser monitorado durante a noite, por um
profissional de saúde, após tomar a primeira dose de Gilenya.

Informe seu médico antes de tomar Gilenya se
você:

• Tiver pressão alta não controlada, se quando você dorme é
  gravemente afetado por interrupções da respiração (apneia do sono
  não tratada). Seu médico pode decidir não utilizar Gilenya se você
  apresenta ou já apresentou uma dessas condições;
• Estiver tomando medicamentos para batimentos cardíacos
  irregulares, tais como quinidina, procainamida, amiodarona ou
  sotalol;
• Sofre de frequência cardíaca baixa, se no início do tratamento
  com Gilenya você estiver tomando medicamentos que diminuem o rio
  cardíaco ou se você tiver histórico de perda súbita de consciência
  (desmaios). Seu médico pode decidir não utilizar Gilenya ou pode
  encaminhá-lo primeiro para um cardiologista para substituir por
  medicamentos que não diminuam rio cardíaco ou para decidir como
  você deve ser observado após tomar a primeira dose de Gilenya.

No início do tratamento, Gilenya pode causar a diminuição da
frequência cardíaca. Gilenya também pode causar batimentos
cardíacos irregulares principalmente após a primeira dose. Os
batimentos cardíacos irregulares geralmente retornam ao normal em
menos de um dia. A frequência cardíaca baixa geralmente retorna ao
normal dentro de um mês. Se a sua frequência cardíaca diminuir após
a primeira dose, você pode sentir tonturas, cansaço ou pode estar
consciente do seu batimento cardíaco. Se a sua frequência cardíaca
diminuir muito ou sua pressão arterial cair, você pode necessitar
de tratamento imediato. Neste caso, você será monitorado durante a
noite, por um profissional de saúde e o mesmo processo de
observação ocorrido para sua primeira dose de Gilenya também será
aplicável para a segunda dose.

Informe seu médico antes de tomar Gilenya se
você:

• Não tem nenhuma história de catapora ou não tenha sido vacinado
  contra o vírus varicela zoster. O seu médico vai testar a condição
  dos seus anticorpos contra esse vírus e vacinar você se não tiver
  anticorpos suficientes para este vírus. Neste caso, você vai
  começar o tratamento com Gilenya um mês após que o curso completo
  da vacinação for concluído;
• Tem uma resposta imune reduzida (devido a doenças ou
  medicamentos que suprimem o sistema imune). Você pode contrair
  infecções mais facilmente ou uma infecção que você já tem pode
  piorar. Gilenya diminui a contagem de células brancas sanguíneas
  (particularmente a contagem de linfócitos). As células brancas
  sanguíneas combatem infecções. Enquanto você estiver tomando
  Gilenya (e por até 2 meses após a descontinuação), você pode
  contrair infecções mais facilmente;
• Apresentar alguma infecção, fale com seu médico antes de tomar
  Gilenya. Qualquer infecção que você já tenha pode piorar. As
  infecções podem ser sérias e às vezes com riscos de vida. Antes de
  começar a tomar Gilenya , seu médico irá confirmar se você tem uma
  quantidade suficiente de células brancas no seu sangue;
• Planeja tomar uma vacina. Você não deve tomar alguns tipos de
  vacina (chamadas “vacinas com vírus vivos atenuados”) durante e até
  2 meses após o tratamento com Gilenya;
• Tem ou teve distúrbios visuais ou outros sinais de inchaço na
  área da visão central posterior do olho (uma condição conhecida
  como edema macular), inflamação ou infecção do olho (uveíte) ou se
  você tem diabetes. Seu médico pode querer que você se submeta a um
  exame nos olhos antes de iniciar Gilenya e em intervalos regulares
  após o início do tratamento com Gilenya. A mácula é uma pequena
  área da retina posterior do olho que permite que você veja
  formatos, cores e detalhes clara e nitidamente (visão central).
  Gilenya pode causar o inchaço da mácula, uma condição conhecida
  como edema macular. O inchaço geralmente acontece durante os
  primeiros 4 meses de tratamento com Gilenya. Sua probabilidade de
  desenvolver edema macular é maior se você tiver diabetes ou se você
  teve uma inflamação no olho chamada uveíte. O edema macular pode
  causar alguns dos mesmos sintomas visuais que um ataque de
  esclerose múltipla (neurite ótica). Logo no início, pode não haver
  quaisquer sintomas. Certifique-se de informar seu médico sobre
  quaisquer alterações na sua visão. Seu médico pode querer que você
  se submeta a exames nos olhos, particularmente se o centro da sua
  visão ficar embaçado ou tiver sombras, se você desenvolver um ponto
  cego no centro da sua visão ou se você tiver problemas para
  enxergar cores ou detalhes;
• Tem problemas no fígado. Você precisará de um exame de sangue
  para verificar a sua função do fígado antes de começar a tomar
  Gilenya. Gilenya pode afetar sua função hepática. Você
  provavelmente não irá notar quaisquer sintomas, mas se você notar
  amarelamento da pele ou do branco dos olhos, urina escura ou náusea
  e vômito inexplicados durante o tratamento, avise seu médico
  imediatamente. Seu médico pode solicitar exames de sangue para
  verificar sua função hepática e pode considerar a descontinuação do
  tratamento se o problema no seu fígado for sério.

Informe seu médico imediatamente se você tiver algum dos
seguintes sintomas ou doenças durante seu tratamento com Gilenya
porque pode ser grave:

• Se você acredita que sua esclerose múltipla está piorando (por
  exemplo, fraqueza ou alterações visuais) ou se você notar quaisquer
  sintomas novos ou pouco habituais, estes podem ser os sintomas de
  uma doença cerebral rara causada por uma infecção e chamada
  leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP);
• Se você acha que está com alguma infecção, tem febre, sente-se
  gripado, ou tem alguma dor de cabeça acompanhada de pescoço duro,
  sensibilidade a luz, náusea e/ou confusão (podem ser sintomas
  causados por uma infecção fúngica e podem ser sintomas de meningite
  criptocócica).

Uma condição denominada síndrome de encefalopatia posterior
reversível foi raramente relatada em pacientes com esclerose
múltipla tratados com Gilenya. Os sintomas podem incluir início
repentino de dor de cabeça grave, confusão, convulsões e alterações
visuais. Um tipo de câncer denominado de carcinoma basocelular
(CBC) e outros neoplasmas cutâneos foram reportados em pacientes
com esclerose múltipla tratados com Gilenya. Sintomas de CBC podem
incluir nódulo na pele (e.x. nódulos perolados brilhantes), manchas
ou feridas abertas que não cicatrizam dentro de semanas. Sintomas
de outras neoplasias cutâneas podem incluir crescimento anormal ou
alterações do tecido da pele, como por exemplo, nevo melanócito
(pequenas manchas marrons regulares na pele, salientes ou não, são
popularmente conhecidos por pintas e sinais) que podem apresentar
como uma alteração na cor, forma ou tamanho ao longo do tempo.

Reações Adversas do Gilenya

Assim como todos os medicamentos, pacientes em tratamento com
Gilenya podem apresentar efeitos adversos, embora nem todos os
apresentem.

Alguns efeitos podem ocorrer com certa frequência, que está
definida abaixo.

Comum (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Bronquite com sintomas como tosse com catarro, dor no peito e
  febre;
• Gastroenterite com sintomas como vômitos, náuseas, diarreia e
  febre;
• Infecções por herpes zoster podem se apresentar com sintomas
  como bolhas, ardor, coceira ou dor na pele, tipicamente na parte
  superior do corpo ou no rosto. Outros sintomas podem ser febre e
  fraqueza, nos estágios iniciais da infecção, seguidas de
  entorpecimento coceira ou manchas vermelhas com dor intensa;
• Frequência cardíaca baixa (bradicardia);
• Um tipo de câncer de pele denominado carcinoma basocelular
  (CBC), que frequentemente se apresenta como nódulos perolados,
  embora também possa assumir outras formas.

Incomum (pode afetar até 1 em cada 100
pessoa)

• Pneumonia com sintomas como febre, tosse, dificuldade de
  respirar;
• Edema macular (inchaço na área de visão central da retina
  posterior do olho) com sintomas como sombras e pontos cegos no
  centro da visão, visão borrada, dificuldade em ver cores e
  detalhes;
• Melanoma, um tipo de câncer de pele usualmente desenvolvido a
  partir de um nevo melanócito. Os possíveis sinais e sintomas
  incluem nevos melanócitos que podem mudar de tamanho, forma,
  elevação ou cor ao longo do tempo, ou novos nevos. Os nevos podem
  coçar, sangrar ou ulcerar;
• Crises convulsivas.

Raras (pode afetar até 1 em cada 1.000
pessoas)

Uma condição denominada Síndrome de Encefalopatia Posterior
Reversível. Os sintomas podem incluir início repentino de dor de
cabeça grave, confusão, convulsões e alterações na visão.

Muito raro (pode afetar até 1 em cada
10.000)

Tumor relacionado com a infecção pelo vírus do herpes humano 8
(sarcoma de Kaposi).

Casos isolados

Irregularidade grave no batimento cardíaco, que é temporária e
volta ao normal durante o período de observação de 6 horas.

Frequência desconhecida

• Reações alérgicas, incluindo sintomas de erupção cutânea ou
  coceira (urticária), inchaço dos lábios, língua ou face, que são
  mais prováveis de ocorrer no dia do início do tratamento com
  Gilenya;
• Doença cerebral rara causada por uma infecção e chamada
  leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Os sintomas de LMP
  podem ser semelhantes aos da esclerose múltipla (por exemplo,
  fraqueza ou alterações visuais);
• Infecções criptocócicas (um tipo de infecção fúngica),
  incluindo meningite criptocócica com sintomas de dor de cabeça
  acompanhados por rigidez da nuca, sensibilidade à luz, náusea e
  confusão.

Se você apresentar quaisquer destes sintomas, avise seu
médico imediatamente.

Outros efeitos adversos possíveis

Muito comum (pode afetar mais de 1 em cada 10
pessoas)

• Infecção pelo vírus da gripe com sintomas como cansaço,
  calafrios, dor de garganta, dor nas articulações ou músculos,
  febre;
• Sensação de pressão ou dor nas bochechas e na testa
  (sinusite);
• Dor de cabeça;
• Diarreia;
• Dor nas costas;
• Exames de sangue mostrando níveis mais altos de enzimas do
  fígado;
• Tosse.

Comum (pode afetar até 1 em cada 10
pessoas)

• Infecção fúngica da pele (tinea versicolor);
• Tontura;
• Formigamento ou dormência;
• Dor de cabeça severa sempre acompanhada de náusea, vômitos e
  sensibilidade à luz (enxaqueca);
• Fraqueza;
• Coceira, vermelhidão, queimadura cutânea (eczema);
• Perda de cabelo;
• Coceira na pele;
• Perda de peso;
• Níveis aumentados de gordura (triglicérides) no sangue;
• Falta de ar;
• Resultados anormais no teste de função pulmonar após um mês de
  tratamento, mantendo-se estável depois disso e reversível após a
  descontinuação do tratamento;
• Depressão;
• Dor no olho;
• Visão borrada;
• Hipertensão. Gilenya pode causar um leve aumento da pressão
  sanguínea;
• Nível baixo de células sanguíneas brancas (linfopenia e
  leucopenia).

Frequência desconhecida (frequência não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis)

• Náusea;
• Dor muscular;
• Dor nas articulações.

Se qualquer um destes sintomas afetar você gravemente, avise seu
médico.

Se você notar qualquer outro efeito adverso não mencionado nesta
bula, por favor, informe seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Gilenya

Idosos (acima de 65 anos de idade)

Experiências com Gilenya em idosos são limitadas. Converse com
seu médico se você tiver quaisquer preocupações.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos de
idade)

Gilenya não é indicado para uso em crianças e adolescentes uma
vez que não foi estudado em pacientes com esclerose múltipla abaixo
de 18 anos.

Gravidez e lactação

Você deve evitar engravidar enquanto estiver tomando Gilenya ou
dentro de dois meses após a descontinuação, por causa do risco de
prejudicar o feto. Fale com seu médico sobre os riscos associados,
e sobre métodos confiáveis para o controle da gravidez que você
deverá utilizar durante o tratamento e por 2 meses após a
descontinuação do tratamento.

Avise seu médico se você está grávida, acha que está grávida ou
se está tentando engravidar.

Se você engravidar enquanto estiver tomando Gilenya avise seu
médico imediatamente. Você e seu médico irão decidir o que for
melhor para você e para o bebê.

Você não deverá amamentar enquanto estiver tomando Gilenya.
Gilenya pode passar para o leite materno e existe um risco de
efeitos adversos sérios para o lactente. Fale com seu médico antes
de amamentar enquanto estiver tomando Gilenya.

Consulte seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer
medicamento, se você estiver grávida ou amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Dirigir e operar máquinas

Seu médico dirá se sua doença permite que você dirija veículos
ou opere máquinas com segurança. Não se espera que Gilenya afete na
sua habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Composição do Gilenya

Apresentações

Gilenya 0,5 mg – embalagem contendo 28 cápsulas.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada cápsula de Gilenya contém:

0,56 mg de cloridrato de fingolimode, equivalente a 0,5 mg de
fingolimode.

Excipientes:

manitol, estearato de magnésio, óxido de ferro amarelo, dióxido
de titânio, gelatina, tinta de impressão preta e tinta de impressão
amarela.

Superdosagem do Gilenya

Se você tiver tomado muitas cápsulas de Gilenya de uma só vez ou
se você tiver tomado a primeira dose de Gilenya por engano, entre
em contato com seu médico imediatamente.

O seu médico pode decidir observá-lo, medindo a pressão arterial
e frequência cardíaca a cada hora, realizar ECGs e ele pode decidir
monitorá-lo durante a noite.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Gilenya

Avise seu médico se você toma ou tomou recentemente
algum dos medicamentos abaixo:

• Medicamentos para batimentos cardíacos irregulares, tais como
  quinidina, procainamida, amiodarona ou sotalol;
• Medicamentos que diminuem os batimentos cardíacos tais como,
  atenolol (chamados betabloqueadores), como verapamil ou diltiazem
  (chamados bloqueadores do canal de cálcio) ou ivabradina ou outros
  como digoxina. Seu médico pode decidir não utilizar Gilenya ou pode
  encaminhá-lo primeiro a um cardiologista para alterar os seus
  medicamentos devido a um possível efeito aditivo na diminuição dos
  batimentos cardíacos nos primeiros dias que você começar
  Gilenya;
• Medicamentos que suprimem ou modulam o sistema imune, incluindo
  outros medicamentos usados para tratar esclerose múltipla, tais
  como beta interferona, acetato de glatirâmer, natalizumabe,
  mitoxantrona, dimetil fumarato, teriflunomida, alemtuzumabe ou
  corticosteroides, devido a um possível efeito aditivo no sistema
  imune;
• Vacinas. Se você precisar tomar uma vacina, consulte o seu
  médico antes. Durante um período de até 2 meses após o tratamento
  com Gilenya, a administração de algumas vacinas contendo vírus
  vivos (vacinas de vírus vivos atenuados) pode resultar na infecção
  na qual a vacinação deveria prevenir, enquanto outras podem não
  funcionar bem.

Avise seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou
recentemente qualquer outro medicamento, incluindo os medicamentos
isentos de prescrição médica.

Tomando Gilenya com alimentos ou bebidas

Você pode tomar Gilenya com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Gilenya

Resultados de eficácia 

A eficácia de Cloridrato de Fingolimode (substância ativa)(1)
foi demonstrada em dois estudos que avaliaram doses diárias de 0,5
mg e 1,25 mg de Cloridrato de Fingolimode (substância ativa) em
pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente.

Os dois estudos incluíram pacientes que haviam apresentado pelo
menos 2 recidivas clínicas durante os 2 anos antes da randomização
ou pelo menos 1 recidiva clínica durante o 1° ano antes da
randomização, e que haviam apresentado uma Escala de Estado de
Incapacidade Expandida (EDSS) entre 0 e 5,5. Um terceiro estudo
visando a mesma população de pacientes foi concluído após o
registro de Cloridrato de Fingolimode (substância ativa).

Estudo D2301 (FREEDOMS)

O estudo D2301 (FREEDOMS) foi um estudo de fase III de 2 anos,
randomizado, duplo-cego, placebo controlado em pacientes com
esclerose múltipla recidiva-remitente que não haviam recebido
betainterferona ou acetato de glatirâmer ao longo de pelo menos 3
meses anteriores e que não haviam recebido natalizumabe ao longo de
pelo menos 6 meses anteriores.

Avaliações neurológicas foram realizadas na seleção, a cada 3
meses e no momento de suspeita da recidiva. Avaliações de MRI foram
realizadas na seleção, mês 6, mês 12 e mês 24. O desfecho primário
foi a taxa de recidiva anual.

A idade média era de 37 anos, a duração mediana da doença era de
6,7 anos e a pontuação mediana basal na EDSS foi de 2,0. Os
pacientes foram randomizados para receber Cloridrato de Fingolimode
(substância ativa) 0,5 mg (n = 425), Cloridrato de Fingolimode
(substância ativa) 1,25 mg (n = 429) ou placebo (n = 418) por até
24 meses.

O tempo mediano recebendo o medicamento no estudo foi de 717
dias com 0,5 mg, 715 dias com 1,25 mg e 718,5 dias com placebo.

A taxa de recidiva anual foi significativamente menor em
pacientes tratados com Cloridrato de Fingolimode (substância ativa)
do que em pacientes que receberam placebo. O principal desfecho
secundário foi o tempo até a progressão da incapacidade confirmada
em 3 meses conforme medida por pelo menos um aumento de 1 ponto a
partir do valor basal na EDSS (aumento de 0,5 ponto para pacientes
com valor de basal de 5,5 na EDSS) mantido por 3 meses.

O tempo até o início da progressão da incapacidade confirmada em
3 meses foi significativamente retardado com o tratamento com
Cloridrato de Fingolimode (substância ativa) em comparação com
placebo. Não houve diferença significativa entre as doses de 0,5 mg
e 1,25 mg em ambos os desfechos.

Os resultados para esse estudo estão demonstrados na Tabela 1 e
Figuras 1 e 2.

Tabela 1 Resultados clínicos e de MRI do Estudo
FREEDOMS

Todas as análises de desfechos clínicos foram intencionadas para
tratar. As análises MRI usaram o conjunto de dados avaliável.
*Indica significância estatística versus placebo nível
0,05 bilateral.
Determinação de valores-p: ARR agregado por regressão binominal
negativa ajustada por tratamento, país agrupado, número de
recidivas nos últimos 2 anos e EDSS basal; percentual de pacientes
mantendo regressão logística livre de recidiva ajustada por
tratamento, país, número de recidiva nos últimos 2 anos, e EDSS
basal; tempo até a progressão de deficiência confirmada em 3
meses/6 meses pelo modelo de riscos proporcionais de Cox ajustado
por tratamento, país agrupado, EDSS basal, e idade; lesões em T2
novas/recentemente ampliadas por regressão binominal negativa
ajustada por tratamento e país agrupado; lesões realçadas por Gd
pelo rank ANCOVA ajustado por tratamento, país agrupado, e
número basal das lesões realçadas por Gd; e alteração % na lesão e
volume cerebral pelo rank ANCOVA ajustado por tratamento,
país agrupado, e valor basal correspondente.

Figura 1 Gráfico de Kaplan-Meier do tempo até a primeira
recidiva confirmada até o Mês 24 – Estudo FREEDOMS (população
ITT)

Figura 2 Gráfico cumulativo do tempo até a progressão da
deficiência confirmada em 3 meses – Estudo FREEDOMS (população
ITT)

Pacientes que completaram o estudo FREEDOMS (D2301) tinham a
opção de entrar no estudo de extensão duplo-cego D2301E1(3). 920
pacientes do estudo principal entraram na extensão e foram todos
tratados com fingolimode (n = 331 continuaram com 0,5 mg, 289
continuaram com 1,25 mg, 155 trocaram de placebo para 0,5 mg e 145
trocaram do placebo para 1,25 mg). 811 desses pacientes (88,2%)
tiveram pelo menos 18 meses de acompanhamento na fase de
extensão.

A duração máxima da exposição cumulativa a fingolimode 0,5 mg
(principal + extensão) foi de 1.782 dias.

No mês 24 do estudo de extensão, os pacientes que receberam
placebo no estudo principal tiveram reduções em taxa de recidiva
anual de 55% após a mudança para fingolimode 0,5 mg (razão taxa de
recidiva anual 0,45, 95% CI 0,32-0,62, p lt; 0,001). A taxa de
recidiva anual para os pacientes que foram tratados com fingolimode
0,5 mg no estudo principal manteve-se baixa durante o estudo de
extensão (taxa de recidiva anual de 0,10 no estudo de
extensão).

Estudo D2309 (FREEDOMS II)

O estudo D2309 (FREEDOMS II) teve um desenho semelhante ao do
estudo D2301 (FREEDOMS): o estudo foi de 2 anos, randomizado,
duplo-cego, placebo-controlado, fase III, em pacientes com
esclerose múltipla remitente recorrente da esclerose múltipla que
não receberam qualquer betainterferona ou acetato de glatirâmer,
pelo menos nos 3 meses anteriores e não receberam qualquer
natalizumabe durante pelo menos os seis meses anteriores.

Foram realizadas avaliações neurológicas durante a triagem, a
cada 3 meses, e no momento da suspeita de recidiva. Avaliações de
MRI foram realizadas na triagem, mês 6, mês 12 e mês 24. O objetivo
primário foi a taxa de recidiva anual.

A idade média foi 40,5 anos, a duração média da doença foi de
8,9 anos e a média da pontuação da EDSS no início do estudo foi de
2,5. Os pacientes foram randomizados para receber tratamento com
Cloridrato de Fingolimode (substância ativa) 0,5 mg (n = 358) ou
Cloridrato de Fingolimode (substância ativa) 1,25 mg (n = 370) ou
placebo (n = 355) por até 24 meses.

O tempo médio com a medicação de estudo foi de 719 dias com 0,5
mg e 719 dias com placebo. Os pacientes randomizados para o braço
com dose de fingolimode de 1,25 mg foram trocados de forma cega
para receber fingolimode 0,5 mg quando os resultados do estudo de
2.301 ficaram disponíveis e confirmaram um melhor risco benefício
da dose mais baixa.

A dose foi alterada para 113 pacientes (30,5%) nesse braço da
dose, o tempo médio de fingolimode 1,25 mg neste braço foi de 496,1
dias e 209,8 dias para fingolimode 0,5 mg.

A taxa de recidiva anual foi significativamente inferior nos
pacientes tratados com Cloridrato de Fingolimode (substância ativa)
em relação aos pacientes que receberam placebo. O primeiro objetivo
secundário chave foi a mudança no volume cerebral do valor basal. A
perda de volume cerebral foi significativamente inferior no
tratamento com Cloridrato de Fingolimode (substância ativa) em
comparação com o placebo. O outro objetivo secundário chave foi a
confirmação da progressão da incapacidade no tempo de três meses,
medida por pelo menos aumento de 1 ponto do valor basal na EDSS
(aumento de 0,5 ponto para pacientes com EDSS valor basal de 5,5)
sustentado por 3 meses.

O risco de progressão de incapacidade para Cloridrato de
Fingolimode (substância ativa) e placebo não foram estatisticamente
diferentes.

Não houve diferenças significativas entre as doses de 0,5 mg e
1,25 mg em qualquer um dos objetivos. Os resultados deste estudo
são apresentados na Tabela 2 e na Figura 3.

Tabela 2 Resultados clínicos e de MRI do Estudo FREEDOMS
II

Todas as análises de desfechos clínicos foram intencionadas para
tratar. As análises MRI usaram o conjunto de dados avaliável.
* Indica significância estatística versus placebo nível 0,05
bilateral.
Determinação de valores-p: ARR agregado por regressão binominal
negativa ajustada por tratamento, país agrupado, número de
recidivas nos últimos 2 anos e EDSS basal; percentual de pacientes
mantendo regressão logística livre de recidiva ajustada por
tratamento, país, número de recidiva nos últimos 2 anos, e EDSS
basal; tempo até a progressão de deficiência confirmada em 3
meses/6 meses pelo modelo de riscos proporcionais de Cox ajustado
por tratamento, país agrupado, EDSS basal, e idade; lesões em T2
novas/recentemente ampliadas por regressão binominal negativa
ajustada por tratamento e país agrupado; lesões realçadas por Gd
pelo rank ANCOVA ajustado por tratamento, país agrupado, e
número basal das lesões realçadas por Gd; e alteração % na lesão e
volume cerebral pelo rank ANCOVA ajustado por tratamento,
país agrupado, e valor basal correspondente.
^† Análises adicionais revelaram que resultados na
população total não foram significativos devido às progressões
falso positivas no subgrupo de pacientes com EDSS basal = 0 (n =
62, 8,7% da população do estudo). Em pacientes com EDSS gt; 0 (n =
651, 91,3% da população do estudo), fingolimode 0,5 mg demonstrou
uma redução clinicamente relevante e estatisticamente significativa
em relação ao placebo (HR = 0,70, IC (0,50, 0,98), p = 0,040), de
acordo com estudo FREEDOMS.

Figura 3 Gráfico Kaplan-Meier para o tempo até a
primeira recidiva confirmada até o Mês 24 – Estudo FREEDOMS II
(população ITT)

Estudo D2302 (TRANSFORMS)

O Estudo D2302 (TRANSFORMS) foi um estudo de Fase III de 1 ano,
randomizado, duplo-cego, duplo-mascarado, ativo-controlado
(betainterferona 1a, 30 mcg, intramuscular, uma vez por semana) em
pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente que não
haviam recebido natalizumabe nos últimos 6 meses.

A terapia anterior com betainterferona ou acetato de glatirâmer
até o momento da randomização foi permitida.

Avaliações neurológicas foram realizadas na seleção, a cada 3
meses e no momento das suspeitas recidivas.

Avaliações por MRI foram realizadas na seleção e no mês 12. O
desfecho primário foi a taxa de recidiva anual.

A idade média era de 36 anos, a duração mediana da doença era de
5,9 anos e a pontuação mediana na EDSS basal foi de 2,0.

Os pacientes foram randomizados para receber Cloridrato de
Fingolimode (substância ativa) 0,5 mg (n = 431) ou Cloridrato de
Fingolimode (substância ativa) 1,25 mg (n = 426) ou 30 microgramas
de betainterferona 1a pela via intramuscular uma vez por semana (n
= 435) por até 12 meses.

O tempo médio do estudo recebendo o medicamento de 365 dias com
Cloridrato de Fingolimode (substância ativa) 0,5 mg, 354 dias com
Cloridrato de Fingolimode (substância ativa) 1,25 mg e 361 dias com
betainterferona 1a.

A taxa de recidiva anual foi significativamente menor em
pacientes tratados com Cloridrato de Fingolimode (substância ativa)
do que em pacientes que receberam betainterferona 1a IM.

Não houve diferença significativa entre as doses de 0,5 mg e
1,25 mg de Cloridrato de Fingolimode (substância ativa).

Os principais desfechos secundários foram o número de lesões em
T2 novas ou recentemente ampliadas e o tempo até o início da
progressão da deficiência confirmada em 3 meses conforme medida por
pelo menos um aumento de 1 ponto a partir do valor de basal na EDSS
(aumento de 0,5 ponto para aqueles com valor basal de 5,5 na EDSS)
mantido por 3 meses.

O número de lesões em T2 novas ou recentemente ampliadas foi
significativamente menor em pacientes tratados com Cloridrato de
Fingolimode (substância ativa) do que em pacientes que receberam
betainterferona 1a IM.

Não houve diferença significativa no tempo até a progressão de
deficiência confirmada em 3 meses entre pacientes tratados com
Cloridrato de Fingolimode (substância ativa) e betainterferona 1a
IM em 1 ano.

Não houve diferença significativa entre as doses de 0,5 mg e
1,25 mg em quaisquer desfechos.

Os resultados para esse estudo são demonstrados na Tabela 3 e
Figura 4.

Tabela 3 Resultados clínicos e de MRI do Estudo
TRANSFORMS

Todas as análises de desfechos clínicos foram intencionadas para
tratar. As análises MRI usaram o conjunto de dados avaliável.
* Indica significância estatística versus betainterferona 1a IM no
nível 0,05 bilateral.
Determinação de valores-p: ARR agregado por regressão binominal
negativa ajustada por tratamento, país, número de recidivas nos
últimos 2 anos e EDSS basal; porcentagem de pacientes mantendo
regressão logística livre de recidiva ajustada por tratamento,
país, número de recidiva nos últimos 2 anos, e EDSS basal; risco de
progressão da deficiência pelo modelo de riscos proporcionais de
Cox ajustado por tratamento, país, EDSS basal, e idade; lesões em
T2 novas/recentemente ampliadas por regressão binominal negativa
ajustada por tratamento, país, número de recidivas nos últimos 2
anos e EDSS basal; lesões realçadas por Gd pelo rank
ANCOVA ajustado por tratamento, país, e número basal das lesões
realçadas por Gd; e alteração % no volume cerebral pelo teste de
soma de postos do rank Wilcoxon.

Figura 4 Gráfico Kaplan-Meier para o tempo até a
primeira recidiva confirmada até o Mês 12 – Estudo TRANSFORMS
(população ITT)

Os pacientes que completaram o estudo TRANSFORMS (D2302) tinham
a opção de entrar na extensão de dose-cega. 1.030 pacientes do
estudo principal entraram na extensão (estudo D2302E1), e foram
tratados com fingolimode (n = 357 continuaram em 0,5 mg, 330
continuaram em 1,25 mg, 167 trocaram de betainterferona-1a para 0,5
mg e 176 trocaram de betainterferona-1a para 1,25 mg). 882 desses
pacientes (85,9%) tiveram pelo menos 12 meses de acompanhamento na
fase de extensão.

A duração máxima da exposição cumulativa a fingolimode 0,5 mg
(estudo principal + extensão) foi de 1.594 dias.

No mês 12 de extensão do estudo, os pacientes que receberam
betainterferona-1a i.m. no estudo principal tiveram reduções
relativas na taxa de recidiva anual de 30% após mudar para o
fingolimode 0,5 mg (taxa de recidiva anual = 0,70, p = 0,06).

A taxa de recidiva anual para os pacientes que foram tratados
com fingolimode 0,5 mg no estudo principal foi baixa durante a
combinação do estudo principal e da extensão (taxa de recidiva
anual de 0,18 até ao mês 24).

Os resultados agrupados dos estudos D2301 (FREEDOMS) e D2302
(TRANSFORMS) demonstraram uma redução consistente da taxa na
recidiva anual de Cloridrato de Fingolimode (substância ativa) em
comparação com o comparador em subgrupos definidos por sexo, idade,
terapia anterior para esclerose múltipla, atividade da doença ou
níveis de deficiência basal.

Características farmacológicas 

Código ATC:

L04AA27.

Mecanismo de ação

O fingolimode é um modulador do receptor
esfingosina-1-fosfato.

O fingolimode é metabolizado pela esfingosinaquinase ao
metabólito ativo fingolimode-fosfato.

O fingolimode-fosfato se liga em concentrações nanomolares
baixas aos receptores esfingosina-1-fosfato (S1P) 1, 3, e 4
localizados nos linfócitos, e cruza prontamente a barreira
hematoencefálica para se ligar aos receptores S1P 1, 3, e 5
localizados nas células neurais no sistema nervoso central
(SNC).

Agindo como um antagonista funcional de S1PR nos linfócitos, o
fingolimode-fosfato bloqueia a capacidade dos linfócitos de
egressar dos linfonodos, causando uma redistribuição, ao invés da
depleção dos linfócitos.

Essa redistribuição reduz a infiltração de células linfocíticas,
incluindo células pró-inflamatórias Th17, patogênicas no SNC, no
qual elas seriam envolvidas em inflamação nervosa e dano de tecido
nervoso.

Estudos em animais e experimentos in vitro indicam que
o fingolimode pode também exercer efeitos benéficos na esclerose
múltipla através da interação com receptores S1P em células
neurais.

O fingolimode penetra no SNC, tanto em seres humanos como em
animais, e demonstrou reduzir a astrogliose, desmielinização e
perda neuronal. Além disso, o tratamento com fingolimode aumenta os
níveis do fator neurotrópico derivado do cérebro (BDNF) no córtex,
hipocampo e corpo estriado do cérebro para apoiar a sobrevivência
neuronal e melhorar funções motoras.

Propriedades farmacodinâmicas

Sistema imune

Efeitos sobre os números de células imunes no sangue.

Dentro de 4-6 horas após a primeira dose de 0,5 mg de
fingolimode, a contagem de linfócitos reduz para aproximadamente
75% do valor basal. Com a continuação da dosagem diária, a contagem
de linfócitos continua a reduzir ao longo de um período de duas
semanas, alcançando uma contagem nadir de aproximadamente 500
células/μL ou aproximadamente 30% do valor basal.

Dezoito por cento dos pacientes alcançaram um nadir ≤ 200
células/μL em pelo menos uma ocasião.

Baixas contagens de linfócitos são mantidas com a dosagem
crônica diária. A maioria dos linfócitos T e B regularmente circula
através dos órgãos linfoides e essas são as células principalmente
afetadas pelo fingolimode.

Aproximadamente 15-20% dos linfócitos T possuem um fenótipo de
memória efetora, células que são importantes para a vigilância
periférica imune.

Uma vez que esse subgrupo de linfócitos geralmente não circula
para os órgãos linfoides, ele não é afetado pelo fingolimode.

Aumentos na contagem de linfócitos periféricos são evidentes
dentro de dias após a interrupção do tratamento com fingolimode e,
geralmente, contagens normais são atingidas dentro de um a dois
meses.

 A dosagem crônica de fingolimode leva a uma leve redução
na contagem de neutrófilos para aproximadamente 80% do valor basal.
Monócitos não são afetados pelo fingolimode.

Frequência e ritmo cardíaco

O fingolimode causa uma redução temporária na frequência
cardíaca e na condução atrioventricular no início do
tratamento.

O declínio máximo da frequência cardíaca é observado nas
primeiras 4-5 horas pós-dose, com 70% do efeito cronotrópico
negativo atingido no primeiro dia.

A frequência cardíaca retorna progressivamente aos valores
basais dentro de um mês do tratamento crônico.

Respostas autonômicas do coração, incluindo a variação diurna da
frequência cardíaca e a resposta ao exercício, não são afetadas
pelo tratamento com fingolimode.

Com o início do tratamento com fingolimode, ocorre um aumento
nas contrações atriais prematuras, mas não há qualquer taxa
aumentada de fibrilação/flutter atrial ou arritmias
ventriculares ou ectopia.

O tratamento com fingolimode não está associado com a redução no
débito cardíaco.

A redução na frequência cardíaca induzida pelo fingolimode pode
ser revertida pela atropina, isoprenalina ou salmeterol.

Potencial para prolongar o intervalo QT

Em um estudo minucioso sobre o intervalo QT das doses de 1,25 ou
2,5 mg de fingolimode em estado de equilíbrio, quando um efeito
cronotrópico negativo de fingolimode ainda estava presente, o
tratamento com fingolimode resultou em um prolongamento do QTcI,
com o limite superior do IC de 90% ≤ 13,0 msec. Não há relação da
dose-resposta ou da exposição-resposta de fingolimode com
prolongamento de QTcI.

Não há sinais consistentes da incidência aumentada de valores
discrepantes no QTcI, sejam eles absolutos ou alterados em relação
ao valor basal, associados com o tratamento com fingolimode.

Nos estudos de esclerose múltipla, não houve qualquer
prolongamento clinicamente relevante do intervalo QT.

Função pulmonar

O tratamento com fingolimode com dose única ou doses múltiplas
de 0,5 e 1,25 mg por duas semanas não está associado com um aumento
detectável na resistência das vias aéreas, medida pelo
VEF₁ e fluxo expiratório forçado durante a expiração de
25 a 75% da capacidade vital forçada (CVF_25-75).

No entanto, doses únicas de fingolimode ≥ 5 mg (10 vezes a dose
recomendada) estão associadas a um aumento dose-dependente da
resistência das vias aéreas.

O tratamento com fingolimode com doses múltiplas de 0,5, 1,25,
ou 5 mg não está associado a oxigenação prejudicada ou dessaturação
de oxigênio com exercícios ou aumento da responsividade das vias
aéreas à metacolina.

Pacientes submetidos ao tratamento com fingolimode têm resposta
broncodilatadora normal aos β-agonistas inalados.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A absorção do fingolimode é lenta (t_máx de 12-16
horas) e extensiva (≥ 85%, baseados na quantidade de
radioatividade excretada na urina e na quantidade de metabólitos
extrapolados nas fezes para o infinito).

A biodisponibilidade oral absoluta aparente é alta (93%).

A ingestão de alimentos não altera a C_máx ou a
exposição (AUC) de fingolimode ou fingolimode-fosfato. Portanto,
Cloridrato de Fingolimode (substância ativa) pode ser tomado
independentemente das refeições.

Concentrações sanguíneas em estado de equilíbrio são atingidas
dentro de 1 a 2 meses da administração de uma vez ao dia e os
níveis em estado de equilíbrio são aproximadamente 10 vezes maiores
do que com a dose inicial.

Distribuição

O fingolimode se distribui altamente nos glóbulos vermelhos, com
a fração de 86% nas células sanguíneas.

O fingolimode-fosfato apresenta uma menor captação em células
sanguíneas de lt; 17%. O fingolimode e o fingolimodefosfato são
altamente ligados a proteínas (gt; 99,7%).

A ligação proteica de fingolimode e fingolimode-fosfato não é
alterada por danos renais ou hepáticos.

O fingolimode é extensivamente distribuído aos tecidos do corpo
com um volume de distribuição de cerca de 1200 ± 260 L.

Um estudo realizado em quatro indivíduos saudáveis que receberam
uma única dose intravenosa de fingolimode marcado com radio iodo
demonstraram que o fingolimode penetra no cérebro.

Num estudo com 13 pacientes do sexo masculino com esclerose
múltipla que receberam Cloridrato de Fingolimode (substância ativa)
0,5 mg/dia, no estado de equilíbrio, a quantidade de fingolimode (e
fingolimode-fosfato) na ejaculação seminal era mais do que 10000
vezes menor do que a dose administrada (0,5 mg).

Metabolismo

A biotransformação de fingolimode em humanos ocorre por três
vias principais; por fosforilação estereoseletiva reversível para o
(S)-enantiômero farmacologicamente ativo de fingolimode-fosfato,
por biotransformação oxidativa catalisada principalmente pela
CYP4F2 e possivelmente outras isoenzimas CYP4F e subsequente
degradação semelhante à do ácido graxo para metabólitos inativos, e
pela formação de análogos de ceramida não polares
farmacologicamente inativos de fingolimode.

Após a administração oral única de [¹⁴C]-fingolimode,
os principais componentes no sangue relacionados ao fingolimode,
conforme julgados pela sua contribuição à AUC de até 816 horas
pós-dose do total de componentes radiomarcados, são o próprio
fingolimode (23,3%), fingolimode-fosfato (10,3%), e metabólitos
inativos (metabólito do ácido carboxílico M3 (8,3%), metabólito da
ceramida M29 (8,9%) e metabólito da ceramida M30 (7,3%)).

Eliminação

O clearance sanguíneo de fingolimode é de 6,3 ±2,3 L/h,
e a meia-vida (t_1/2) terminal aparente média é de 6-9
dias.

Os níveis sanguíneos de fingolimode-fosfato reduzem em paralelo
com fingolimode na fase terminal, produzindo meiasvidas semelhantes
para ambos.

Após administração oral, cerca de 81% da dose é lentamente
excretada na urina na forma de metabólitos inativos.

O fingolimode e o fingolimode-fosfato não são excretados
intactos na urina, mas são os principais componentes nas fezes, com
quantidades representando menos que 2,5% da dose, cada.

Após 34 dias, a recuperação da dose administrada é de 89%.

Linearidade

As concentrações de fingolimode e de fingolimode-fosfato
aumentam de uma maneira aparentemente proporcional à dose após
múltiplas doses de uma vez ao dia de 0,5 mg ou 1,25 mg de
fingolimode.

Populações Especiais

Disfunção Renal

O comprometimento renal grave aumenta a C_máx e a AUC
de fingolimode em 32% e 43%, respectivamente, e a C_máx e
a AUC de fingolimode-fosfato em 25% e 14%, respectivamente.

A meia-vida de eliminação aparente não é alterada para ambos os
analitos. Nenhum ajuste de dose de Cloridrato de Fingolimode
(substância ativa) é necessário em pacientes com comprometimento
renal.

Disfunção Hepática

A farmacocinética do fingolimode em dose única (1 ou 5 mg),
quando avaliada em indivíduos com comprometimentos hepáticos leve,
moderado e grave (Child-Pugh classe A, B e C), não
demonstrou qualquer alteração na C_máx de fingolimode,
mas um aumento na AUC em 12%, 44% e 103%, respectivamente.

A meia-vida de eliminação aparente não é alterada pelo
comprometimento hepático leve, mas é prolongada em 49-50% pelo
comprometimento hepático moderado e grave.

Em pacientes com insuficiência hepática grave
(Child-Pugh classe C), o C_máx do
fingolimode-fosfato foi reduzido em 22% e a AUC aumentada em
38%.

A farmacocinética do fingolimode-fosfato não foi avaliada em
pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Embora o comprometimento hepático tenha provocado alterações na
disposição de fingolimode e fingolimode-fosfato, a magnitude dessas
alterações sugere que a dose de fingolimode não precisa ser
ajustada em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado
(Child-Pugh classe A e B).

O fingolimode deve ser usado com cautela em pacientes com
comprometimento hepático grave (Child-Pugh classe C).

Pediatria

A segurança e eficácia de Cloridrato de Fingolimode (substância
ativa) em pacientes pediátricos abaixo de 18 anos não foram
estudadas.

Cloridrato de Fingolimode (substância ativa) não é indicado para
o uso em pacientes pediátricos.

Geriatria

O mecanismo de eliminação e os resultados da população
farmacocinética sugerem que o ajuste de dose não seria necessário
em pacientes idosos. Entretanto, a experiência clínica em pacientes
com mais de 65 anos de idade é limitada.

Etnia

Os efeitos de origem étnica na farmacocinética de fingolimode e
fingolimode-fosfato não são de relevância clínica.

Sexo

O sexo não exerce influência sobre a farmacocinética de
fingolimode e fingolimode-fosfato.

Dados de segurança pré-clínicos

O perfil de segurança pré-clínico de fingolimode foi avaliado em
camundongos, ratos, cães e macacos.

Os principais órgãos-alvo foram o sistema linfoide (linfopenia e
atrofia linfoide), pulmões (aumento de peso, hipertrofia do músculo
liso na junção bronquioalveolar), e coração (efeito cronotrópico
negativo, aumento na pressão arterial, alterações perivasculares e
degeneração do miocárdio) em diversas espécies; vasos sanguíneos
(vasculopatia) apenas em ratos; e pituitária, pré-estômago, fígado,
adrenais, trato gastrintestinal e sistema nervoso apenas em altas
doses (frequentemente associados com sinais de toxicidade geral) em
diversas espécies.

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em um
bioensaio de 2 anos em ratos em doses orais de fingolimode até a
dose máxima tolerada de 2,5 mg/kg, representado uma margem de
aproximadamente 50 vezes com base na exposição sistêmica humana
(AUC) na dose de 0,5 mg.

Entretanto, em um estudo de 2 anos em camundongos, uma
incidência elevada de linfoma maligno foi observada em doses de
0,25 mg/kg e superiores, representando uma margem de
aproximadamente 6 vezes com base na exposição sistêmica humana
(AUC) em uma dose diária de 0,5 mg.

O fingolimode não foi mutagênico em um teste Ames e em
uma linhagem celular de linfoma L5178Y de camundongo in
vitro.

Nenhum efeito clatogênico foi observado in vitro em
células pulmonares V79 de hamster chinês. O fingolimode induziu
aberrações cromossômicas numéricas (poliploide) em células V79 em
concentrações de 3,7 mcg/mL e superiores. O fingolimode não foi
clastogênico nos teste de micronúcleo in vivo em
camundongos e ratos.

O fingolimode não teve qualquer efeito na contagem ou motilidade
de esperma, nem na fertilidade em ratos machos e fêmeas até a dose
mais alta testada (10 mg/kg), representando uma margem de
aproximadamente 150 vezes com base na exposição sistêmica humana
(AUC) em uma dose diária de 0,5 mg.

Em um estudo de toxicidade em ratos jovens, nenhum órgão-alvo
adicional de toxicidade foi observado em comparação com os ratos
adultos. Estímulos repetidos com hemocianina do molusco lapa
californiana (KLH) demonstraram uma resposta moderadamente reduzida
durante o período de tratamento, mas reações imunes totalmente em
funcionamento no final de um período de recuperação de 8
semanas.

O fingolimode foi excretado no leite de animais tratados durante
a lactação. O fingolimode e seus metabólitos cruzaram a barreira
placentária em coelhas prenhas.

Cuidados de Armazenamento do Gilenya

Gilenya deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e
30°C) e protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Cápsulas com corpo branco opaco e tampa amarela clara opaca,
contendo pó branco a quase branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Gilenya

Reg. MS – 1.0068.1076

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP.
CNPJ:56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG
Stein, Suíça

Venda sob prescrição médica.

Gilenya, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.