Folinac Bula

Folinac

Folinato de Cálcio (substância ativa) é também indicado no
tratamento da anemia megaloblástica devido à deficiência de
folatos, quando a terapia oral não é adequada.

Folinato de Cálcio (substância ativa) pode também ser utilizado
em terapia combinada com 5-fluoruracila (5-FU) para aumentar a
eficácia desse fármaco no tratamento paliativo de pacientes
portadores de carcinoma colorretal avançado.

Contraindicação do Folinac

Este medicamento é contraindicado em pacientes que apresentam
hipersensibilidade ao Folinato de Cálcio (substância ativa) ou a
qualquer componente da fórmula.

Folinato de Cálcio (substância ativa) não deve ser utilizado no
tratamento de anemia perniciosa ou outras anemias megaloblásticas
secundárias à deficiência de vitamina B12. Pode ocorrer remissão
hematológica, enquanto continuam a progredir as manifestações
neurológicas.

Como usar o Folinac

Folinato de Cálcio (substância ativa) pode ser administrado por
via intravenosa ou intramuscular.

O Folinato de Cálcio (substância ativa) não deve ser
administrado por via intratecal. No caso de via intravenosa, não se
deve administrar mais que 160 mg de Folinato de Cálcio (substância
ativa) por minuto, devido ao conteúdo de cálcio da solução.

Quando for necessária a infusão intravenosa, o Folinato de
Cálcio (substância ativa) deve ser diluído em glicose 5% ou cloreto
de sódio 0,9%, ambos em água para injetáveis. As soluções
resultantes diluídas de Folinato de Cálcio (substância ativa) em
glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9% são estáveis por 24 horas
quando armazenadas sob refrigeração (temperatura entre 2ºC a
8°C).

Para evitar risco de contaminação microbiana, a infusão deve ser
iniciada logo após a preparação. Soluções reconstituídas para
administração parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto
a partículas e descoloração antes da administração desde que o
recipiente assim o permita. Não utilize as soluções se elas
estiverem turvas ou contiverem partículas em suspensão.

‘Resgate’ com ácido folínico após terapia com alta dose de
metotrexato Os esquemas posológicos com o ácido folínico variam de
acordo com a dose de metotrexato administrada e se a eliminação de
metotrexato está prejudicada.

Considerando-se uma dose de metotrexato de 12-15
g/m2, administrada por infusão intravenosa em 4 horas, o
ácido folínico deve ser utilizado na dose de 15 mg (aproximadamente
10 mg/m2) a cada 6 horas, num total de 10 doses. A
terapia de resgate geralmente se inicia 24 horas após o início da
administração do metotrexato. Os níveis séricos de creatinina e
metotrexato devem ser determinados pelo menos uma vez ao dia e
ajustada a dose de ácido folínico.

Pacientes que apresentam eliminação diminuída inicial do
metotrexato são susceptíveis ao desenvolvimento de insuficiência
renal reversível. Esses pacientes também requerem contínua
hidratação e alcalinização urinária, bem como monitorização
cuidadosa de seu equilíbrio hídrico e eletrolítico até que os
níveis de metotrexato caiam abaixo de 0,05 micromolar e a
insuficiência renal tenha sido solucionada.

Após a administração de metotrexato, alguns pacientes podem
apresentar anormalidades significativas na sua eliminação ou
na função renal. Essas anormalidades podem ou não estar associadas
com significativa toxicidade clínica. No caso de se observar
toxicidade clínica significativa, o uso do ácido folínico como
‘resgate’ deve continuar por um período adicional de 24 horas
(total de 14 doses em 84 horas), nos ciclos terapêuticos
subsequentes.

Caso sejam observados anormalidades laboratoriais ou sinais
clínicos de toxicidade, deve-se reavaliar a possibilidade de que o
paciente esteja recebendo outros medicamentos que interajam com o
metotrexato.

Superdosagem de antagonistas do ácido fólico ou
eliminação diminuída do metotrexato

Quando se suspeita de superdosagem de metotrexato, a dose de
ácido folínico deve ser igual ou maior que a dose de metotrexato e
deve ser administrada dentro de uma hora após a administração do
metotrexato. Se houver eliminação diminuída do metotrexato, a
terapia com ácido folínico deve ser iniciada dentro de 24 horas
após a administração do metotrexato.

No caso de superdosagem com metotrexato, o ácido folínico deve
ser administrado por via intravenosa ou intramuscular na dose de 10
mg/m2 a cada 6 horas, até que os níveis séricos de
metotrexato estejam abaixo de 10-8 M.

Se, após 24 horas, os níveis de creatinina aumentarem 50% acima
da linha de base, ou se os níveis de metotrexato forem maiores
que 5 x 10-8 M, ou ainda, se após 48 horas seu nível for maior que
9 x 10-7 M, a dose de ácido folínico deve ser aumentada para 100
mg/m2 a cada 3 horas por via intravenosa até que os
níveis de metotrexato sejam inferiores a 10-8 M.

Recomenda-se monitorar diariamente os níveis séricos de
creatinina e metotrexato, para ajustar a dose do ácido folínico e,
adicionalmente, alcalinizar a urina (pH igual ou superior a 7,0) e
aumentar sua eliminação (por hidratação). Situações onde esse
procedimento é apropriado incluem pacientes com eliminação
retardada ou diminuída de metotrexato.

Anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido
fólico

A dose máxima recomendada de ácido folínico é de 1,0 mg ao
dia.

Carcinoma colorretal avançado

O ácido folínico deve ser administrado na dose de 200
mg/m2 em injeção lenta, durante pelo menos 3 minutos,
seguido da injeção venosa de fluoruracila na dose de 370
mg/m2. O tratamento deve ser repetido diariamente por 5
dias e esses ciclos devem ser repetidos a intervalos de 4 semanas
(28 dias) por duas vezes.

Repetir a cada 4 a 5 semanas (28 a 35 dias) de intervalo, desde
que o paciente tenha se recuperado completamente dos efeitos
tóxicos do tratamento anterior. Em tratamentos subsequentes, a dose
de fluoruracila deve ser ajustada com base na tolerância do
paciente ao tratamento anterior.

As doses de ácido folínico não devem ser ajustadas pela
toxicidade. Embora existam outros esquemas terapêuticos eficazes
utilizando ácido folínico + fluoruracila no tratamento do carcinoma
colorretal avançado, ainda é necessária pesquisa clínica adicional
para confirmar a segurança e eficácia desses esquemas alternativos.
No tratamento com Folinato de Cálcio (substância ativa) a dose
deverá ser ajustada ou a terapêutica prolongada de acordo com as
recomendações da tabela abaixo.

Recomendação de dose e administração de ácido
folínico:

Situação Clínica

Dados Laboratoriais

Doses de Folinato de Cálcio (substância ativa) / duração
do tratamento

Eliminação normal de
metotrexato
Nível sérico de
metotrexato de aproximadamente 10 µM 24 horas após administração, 1
µM após 48 horas e menos de 0,2 µM após 72 horas.
15 mg, IM ou IV, a cada
6 horas, por 60 horas (10 doses iniciando 24 horas após o início da
infusão de metotrexato).
Eliminação diminuída
tardia de metotrexato
Nível sérico de
metotrexato permanecendo acima de 0,2 µM após 72 horas e mais de
0,05 µM após 96 horas da administração.
15 mg IM ou IV, a cada 6
horas, até o nível de metotrexato estar menos do que 0,05 µM.
Eliminação precoce
diminuída de metotrexato e/ou evidência de doença renal aguda
Nível sérido de
metotrexato de 50 µM ou mais após 24 horas ou 5 µM ou mais 48
horas após a administração, ou: um aumento igual ou superior a 100%
nos níveis séricos de creatinina 24 horas após a administração de
metotrexato (ex.: um aumento de 0,5 mg/dL para um nível de 1,0
mg/dL ou mais).
150 mg, IV, a cada 3
horas, até o nível de metotrexato ser menor do que 1 µM.; em
seguida 15 mg, IV, a cada 3 horas atá o nível do metotrexato ser
menor que 0,5 µM.

Precauções do Folinac

Folinato de Cálcio (substância ativa) apenas deve ser utilizado
com antagonistas do ácido fólico (como metotrexato) ou
fluoropirimidinas (como a fluoruracila) sob a supervisão de médicos
experientes em quimioterapia antineoplásica.

Folinato de Cálcio (substância ativa) não deve ser administrado
simultaneamente com um antagonista do ácido fólico (como o
metotrexato), a fim de se reduzir ou evitar a toxicidade clínica;
além disso, o efeito terapêutico do antagonista pode ser
anulado.

A eficácia do Folinato de Cálcio (substância ativa) em
antagonizar a toxicidade induzida por superdosagem acidental de
metotrexato diminui à medida em que aumenta o período de tempo
entre a administração desses dois fármacos. Portanto, Folinato de
Cálcio (substância ativa) deve ser administrado o mais rapidamente
possível após o metotrexato. A dose ótima e a duração do tratamento
com Folinato de Cálcio (substância ativa) devem ser determinadas
através da monitoração dos níveis séricos de metotrexato.

No caso de situações que levem a uma eliminação diminuída de
metotrexato, o tratamento com Folinato de Cálcio (substância ativa)
deve ser prolongado, ou as doses aumentadas. O ácido folínico
aumenta a toxicidade do 5-fluoruracila.

Convulsões e/ou síncope têm sido reportadas raramente em
pacientes recebendo Folinato de Cálcio (substância ativa),
usualmente em associação com fluoropirimidina e mais comumente com
metástases no Sistema Nervoso Central.

Após a terapia com antagonistas do ácido fólico, é preferível a
administração parenteral de ácido folínico à via oral, se existir a
possibilidade de que o paciente vomite e não absorva o fármaco.

Folinato de Cálcio (substância ativa) não tem efeito sobre a
toxicidade não hematológica do metotrexato, tal como a
nefrotoxicidade resultante da ação ou da precipitação do fármaco ou
seus metabólitos nos rins.

Recomendam-se cuidados especiais quando do tratamento de
carcinoma colorretal em pacientes idosos ou debilitados, pois
esses pacientes podem ter um risco aumentado de toxicidade grave.
Pacientes tratados em conjunto com Folinato de Cálcio
(substância ativa) e fluoruracila (5-FU) devem fazer hemograma
completo com contagem diferencial de leucócitos e plaquetas
antes de cada tratamento. Durante os dois primeiros ciclos de
administração, o hemograma completo com contagem diferencial de
leucócitos e plaquetas deve ser repetido semanalmente e, em
seguida, uma vez a cada ciclo, para se prevenir que a contagem de
leucócitos caia a um nível extremamente baixo.

Testes de função hepática e eletrólitos devem ser realizados
antes de cada tratamento para os primeiros três ciclos e, em
seguida, imediatamente antes de cada ciclo.

As doses de 5-FU devem ser modificadas da seguinte
maneira, com base nos sinais de toxicidade grave

Com quadro de diarreia e/ou estomatite moderada, nível mínimo de
1.000-1.900 leucócitos/mm3 e nível mínimo de
25.000-75.000 plaquetas/mm3, reduzir a dose de 5-FU em
20%; quadro grave de diarreia e/ou estomatite, com nível mínimo de
leucócitos inferior a 1.000/mm3 e nível mínimo de
plaquetas inferior a 25.000/mm3, reduzir a dose de 5-FU
em 30%. Se não ocorrerem sinais de toxicidade, a dose de 5-FU pode
ser aumentada em 10%.

O tratamento deve ser suspenso até que o número de leucócitos
atinja 4.000/mm3 e o de plaquetas
130.000/mm3. Se esses níveis não forem atingidos em duas
semanas, o tratamento deve ser descontinuado. Os pacientes devem
ser acompanhados através de exame físico antes de cada ciclo,
inclusive com os exames radiológicos apropriados, sempre que
necessário. O tratamento deve ser descontinuado no caso de se
evidenciar progressão tumoral.

Uso durante a Gravidez

O Folinato de Cálcio (substância ativa) foi administrado a um
grande número de mulheres grávidas e mulheres com potencial de
engravidar, sem que se tenha observado qualquer aumento comprovado
na frequência de malformações ou outros efeitos nocivos diretos ou
indiretos no feto.

Entretanto, não existem estudos adequados e bem controlados em
mulheres grávidas. Recomenda-se, portanto, que o produto seja
administrado a mulheres grávidas apenas quando estritamente
necessário.

Folinato de Cálcio (substância ativa) é um medicamento
classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação

Não se sabe se o ácido folínico é excretado no leite materno.
Portanto, como regra geral, devem-se tomar cuidados especiais
quando do uso do produto por mães que estejam amamentando.

Reações Adversas do Folinac

São raras as reações adversas associadas ao ácido folínico,
embora tenha sido relatada pirexia após administração parenteral,
bem como sensibilização alérgica, incluindo reações anafilactoides
e urticária, após administração parenteral ou oral. Relataram-se
náuseas e vômitos com o uso de doses muito altas de ácido
folínico.

Em terapia combinada com fluoruracila, a toxicidade deste é
aumentada pelo ácido folínico. As manifestações mais comuns são
estomatite, diarreia e leucopenia, que podem ser dose-limitantes.
Em pacientes com diarreia, pode ocorrer uma rápida deterioração
clínica que pode levar a óbito.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Folinac

O ácido folínico pode aumentar a toxicidade das
fluoropirimidinas, como a do 5-fluoruracila (5-FU). Foram relatadas
mortes devido a enterocolite grave, diarreia e desidratação em
pacientes idosos recebendo fluoruracila e ácido folínico. Em alguns
pacientes relatou-se a ocorrência de granulocitopenia e febre
concomitantemente.

Quando os dois produtos são administrados em conjunto no
tratamento paliativo do carcinoma colorretal avançado, a dose de
fluoruracila deve ser menor do que aquela usualmente
administrada.

Embora a toxicidade observada em pacientes tratados com a
combinação de ácido folínico seguida da administração de
fluoruracila seja quantitativamente semelhante àquela observada em
pacientes tratados apenas com 5-FU, a toxicidade gastrintestinal
(em especial estomatite e diarreia) é observada com maior
frequência e pode ser até mais grave e mais prolongada, em
pacientes tratados com a combinação. A terapia combinada ácido
folínico/5-FU não deve ser iniciada ou continuada em pacientes que
apresentem sintomas de toxicidade gastrintestinal de qualquer
gravidade, até que esses sintomas desapareçam completamente.

Pacientes com diarreia devem ser monitorados cuidadosamente, uma
vez que pode ocorrer rapidamente deterioração clínica que pode,
inclusive, levar à morte. Pacientes idosos e/ou debilitados
apresentam riscos maiores de toxicidade gastrintestinal.

No caso de administração intratecal de metotrexato como terapia
local concomitantemente com ácido folínico, a presença do
metabólito tetraidrofolato, que se difunde rapidamente no líquido
cefalorraquidiano, pode reduzir o efeito antineoplásico do
metotrexato.

O uso de altas doses de ácido fólico pode antagonizar os efeitos
antiepilépticos do fenobarbital, fenitoína e da primidona e
aumentar a frequência de convulsões em crianças suscetíveis.

Incompatibilidades

Pode ocorrer formação de precipitado quando o produto é
administrado imediatamente depois ou na mesma infusão de droperidol
injetável. Existe incompatibilidade também com
foscarnete injetável.

Ação da Substância Folinac

Resultados de eficácia

Folinato de Cálcio (substância ativa) foi avaliado em vários
estudos como parte de esquemas utilizados no tratamento do câncer
colorretal. Estudo de fase 3 avaliou a eficácia da combinação de
irinotecan/fluouracil/folinato de Cálcio (FOLFIRI) em
pacientes com câncer colorretal avançado, em termos de sobrevida
livre de progressão e sobrevida global mediana. Entretanto, estudos
subsequentes demonstraram maior taxa de mortalidade com esta
associação quando comparado com fluouracil/folinato de Cálcio.

Estudo randomizado, multicêntrico demonstrou que o regime
fluouracil/Folinato de Cálcio (substância ativa)/oxaliplatina
(FOLFOX) foi mais efetivo e melhor tolerado quando comparado aos
regimes irinotecan/oxaliplatina (IROX) ou irinotecan/fluouracila em
bolos (IFL), em pacientes com câncer colorretal avançado sem
tratamento prévio.

Estudo de fase 3 comparando a utilização sequencial de FOLFIRI
seguido de FOLFOX6 versus FOLFOX6 seguido de FOLFIRI não
demonstrou diferença em termos de eficácia entre as duas sequências
de tratamento.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O ácido folínico é o derivado 5-formil do ácido tetraidrofólico
(THF), a forma ativa do ácido fólico. O ácido folínico participa
como cofator em muitas reações metabólicas, incluindo a síntese de
purina e pirimidina e a conversão de aminoácidos. O ácido folínico
é utilizado em terapia citotóxica como um antídoto para os
antagonistas do ácido fólico (tais como o metotrexato) que
bloqueiam a conversão do ácido fólico para tetraidrofolato por
ligação à enzima diidrofolato-redutase.

Folinato de Cálcio (substância ativa) é uma solução estéril,
isotônica, sem conservantes.

Propriedades Farmacocinéticas

Após sua administração, o ácido folínico entra no
pool‘ orgânico geral de folatos reduzidos.

Foi relatado que, após administração intravenosa e
intramuscular, os picos séricos de folatos reduzidos totais são
atingidos em média dentro de 10 e 52 minutos, respectivamente. Os
picos séricos de 5-formil-THF são atingidos em 10 e 28 minutos,
respectivamente.

A redução nos níveis do fármaco inalterado coincide com o
aparecimento do metabólito ativo 5-metil-THF, a principal forma
circulante do fármaco. Os níveis séricos máximos são observados 1,5
e 2,8 horas após a administração intravenosa e intramuscular,
respectivamente. A meia-vida terminal para os folatos reduzidos
totais é de 6,2 horas. O folinato se concentra no líquido
cerebrospinal, embora a distribuição ocorra em todos os tecidos
orgânicos. Os folatos são excretados na urina.

Folinac, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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