Flumazenil

É usado em anestesia e em unidades de terapia intensiva,
nas seguintes indicações

Em anestesiologia

• Encerramento de anestesia geral induzida e mantida com
  benzodiazepínicos em pacientes hospitalizados;
• Neutralização do efeito sedativo dos benzodiazepínicos usados
  em procedimentos diagnósticos e terapêuticos de curta duração em
  pacientes hospitalizados e de ambulatório.

Em terapia intensiva e manuseio de inconsciência de
origem desconhecida 

• Para diagnóstico e tratamento de superdose com
  benzodiazepínicos;
• Para determinar, em casos de inconsciência de causa
  desconhecida, se o fármaco envolvido é um benzodiazepínico;
• Para neutralizar, especificamente, os efeitos exercidos sobre o
  sistema nervoso central causados por doses excessivas de
  benzodiazepínicos (restabelecimento da respiração espontânea e da
  consciência a fim de evitar a entubação e posterior
  extubação).

Contraindicação do Flumazenil

Este medicamento é contraindicado a pacientes com reconhecida
hipersensibilidade a Flumazenil (substância ativa) ou a pacientes
que recebem benzodiazepínicos para controle de
condições potencialmente fatais (por exemplo, controle de
pressão intracraniana ou controle do estado epiléptico).

Como usar o Flumazenil

Este medicamento deve ser administrado exclusivamente por via
intravenosa, por anestesiologista ou médico experiente.

Flumazenil (substância ativa) pode ser administrado por infusão
I.V. diluído em solução de glicose a 5%, Ringer lactato ou de
cloreto de sódio a 0,9%, concomitantemente com outros procedimentos
de reanimação. Se Flumazenil (substância ativa) for aspirado para a
seringa ou misturado com qualquer uma das soluções acima citadas,
deve ser descartado após 24 horas.

Para garantir a esterilidade ideal do produto, Flumazenil
(substância ativa) deve ser mantido na respectiva ampola até o
momento de ser utilizado.

A dose deve ser titulada até atingir o efeito desejado.

Posologia

Considerando que a duração da ação de alguns benzodiazepínicos
pode exceder à de Flumazenil (substância ativa), poderão ser
necessárias repetições da dose se a sedação ocorrer novamente
depois que o paciente acordar.

Em anestesiologia

A dose inicial recomendada é de 0,2mg, administrada por via
I.V., em 15 segundos. Se o grau desejado de consciência não for
obtido em 60 segundos, uma segunda dose (0,1mg) pode ser
administrada.

Doses subsequentes (0,1mg) podem ser repetidas em intervalos de
60 segundos, se necessário, até a dose total de 1mg. A dose usual é
de 0,30 – 0,6mg, mas a necessidade individual pode variar,
dependendo da dose e duração dos efeitos do benzodiazepínico
administrado e das características do paciente.

A administração de Flumazenil (substância ativa) a pacientes
tratados durante várias semanas com benzodiazepínicos deve ser
lenta, pois podem surgir sintomas de abstinência. Em casos de
surgimento desses sintomas, deve-se administrar diazepam ou
midazolam por via intravenosa, lentamente, titulando-se a dosagem
de acordo com a resposta do paciente.

Em unidade de terapia intensiva ou abordagem de
inconsciência de causa desconhecida

A dose inicial recomendada é de 0,3mg I.V. Se o
grau desejado de consciência não for obtido em 60 segundos,
doses subsequentes de Flumazenil (substância ativa) podem ser
aplicadas até o paciente ficar desperto ou até atingir dose total
de 2mg.

Se a sonolência retornar Flumazenil (substância ativa) pode
ser administrado sob a forma de injeção I.V. em bolus, conforme
descrito anteriormente, ou sob a forma de infusão de 0,1
0,4mg/hora. A velocidade de infusão deve ser ajustada
individualmente até o desejável nível de despertar.

Caso uma melhora significativa no estado de consciência e na
função respiratória não seja obtida após doses repetidas de
Flumazenil (substância ativa), deve-se pensar em uma etiologia não
benzodiazepínica.

Em unidade de tratamento intensivo, não se observaram sintomas
de abstinência quando Flumazenil (substância ativa) foi
administrado lentamente a pacientes tratados com elevadas doses de
benzodiazepínicos durante várias semanas.

Se ocorrerem sintomas inesperados, deve-se titular
cuidadosamente diazepam ou midazolam, de acordo com a resposta do
paciente.

Crianças gt; 1 ano de idade

Para reversão da sedação consciente induzida por
benzodiazepínicos em crianças gt; 1 ano de idade, a dose inicial
recomendada é de 0,01mg/kg (até 0,2mg), com administração
intravenosa em 15 segundos. Se o grau de consciência desejado não
for atingido após 45 segundos, nova dose de 0,01mg/kg (até 0,2 mg)
pode ser administrada e repetida em intervalos de 60 segundos (até
no máximo quatro vezes mais) ou até dose total máxima de 0,05mg/kg,
ou 1mg, aquela que for menor. A dose deve ser individualizada
baseada na resposta do paciente. Não existem dados disponíveis de
segurança e eficácia para a administração repetida de Flumazenil
(substância ativa) na ressedação de crianças.

A meia-vida de eliminação em crianças acima de 1 ano de vida é
mais variável que em adultos, em média 40 minutos e geralmente
variando entre 20 – 75 minutos. O clearance e volume de
distribuição, normatizado por peso corpóreo, são os mesmos que os
de adultos. Entretanto, Flumazenil (substância ativa) deve ser
usado com cuidado para a reversão da sedação consciente em crianças
menores que 1 ano, para o tratamento de superdose em crianças, para
a ressuscitação em recém-nascidos e para a reversão dos efeitos
sedativos dos benzodiazepínicos usados para indução de anestesia
geral em crianças.

Insuficiência hepática

Uma vez que o Flumazenil (substância ativa) é essencialmente
metabolizado pelo fígado, recomenda-se cuidado no ajuste da dose em
pacientes com insuficiência hepática.

Uso em idosos

A farmacocinética da droga não é significativamente afetada em
idosos. Não há necessidade de ajuste das doses nessa faixa
etária.

Uso em pacientes com insuficiência hepática ou
renal

Em indivíduos com função hepática prejudicada, a meia-vida de
eliminação de Flumazenil (substância ativa) é maior, e o
clearance sanguíneo total é menor que em indivíduos
sadios.

A farmacocinética da droga não é significativamente afetada em
pacientes em hemodiálise ou insuficiência renal.

Reações Adversas do Flumazenil

Pós-comercialização

Flumazenil (substância ativa) é bem tolerado em adultos e
crianças. Em adultos, é bem tolerado mesmo quando excede a dosagem
recomendada.

Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo
anafilaxia.

Queixas de ansiedade, palpitações e medo não foram comumente
observados após injeção rápida de Flumazenil (substância
ativa).

Esses efeitos indesejáveis geralmente não necessitam de
tratamento específico.

Há relatos de crise convulsiva em pacientes epilépticos ou com
grave insuficiência hepática, particularmente após longo período de
tratamento com benzodiazepínicos ou em caso de intoxicações
mistas.

Em casos de intoxicação mista, principalmente com antidepressivo
cíclico, efeitos tóxicos (como convulsões e arritmias cardíacas)
podem surgir na reversão dos efeitos dos benzodiazepínicos por
Flumazenil (substância ativa).

Sintomas de síndrome de abstinência podem ocorrer, após injeção
rápida de Flumazenil (substância ativa) em pacientes submetidos a
longos tratamentos com benzodiazepínicos, nas semanas anteriores ao
uso de Flumazenil (substância ativa).

Há casos de ataque de pânico com o uso deste medicamento em
pacientes com história de síndrome do pânico.

Em alguns casos, foram relatadas ocorrências de náusea e/ou
vômitos durante o uso em anestesiologia.

Nenhuma alteração de função hepática ou renal foi observada.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Flumazenil

Flumazenil (substância ativa) bloqueia os efeitos centrais dos
benzodiazepínicos por interação competitiva no receptor. Os efeitos
de agonistas não benzodiazepínicos, tais como o zopiclone,
triazolopiridazinas e outros, são igualmente bloqueados por
Flumazenil (substância ativa).

Não foram observadas interações com outros depressores do
SNC.

A farmacocinética dos agonistas benzodiazepínicos permanece
inalterada em presença de Flumazenil (substância ativa) e
viceversa.

Não há interação farmacocinética entre Flumazenil (substância
ativa) e etanol, midazolam ou diazepam.

Precauções do Flumazenil

Cuidados especiais são necessários quando Flumazenil (substância
ativa) for usado em casos de intoxicações mistas, porque os efeitos
tóxicos (como convulsões ou arritmias cardíacas) desses fármacos
associados na superdose (especialmente antidepressivos cíclicos)
podem surgir com a reversão dos efeitos do benzodiazepínico por
Flumazenil (substância ativa).

O uso de Flumazenil (substância ativa) não é recomendado a
pacientes epilépticos que estejam recebendo tratamento
benzodiazepínico por um período prolongado. Apesar de Flumazenil
(substância ativa) exercer leve efeito anticonvulsivante
intrínseco, a supressão abrupta dos efeitos protetores de um
agonista benzodiazepínico pode levar a quadros de convulsão em
pacientes epilépticos.

Os pacientes que recebem Flumazenil (substância ativa) para
reversão dos efeitos de benzodiazepínicos devem ser monitorados com
relação à recorrência da sedação, depressão respiratória ou outro
efeito residual do benzodiazepínico, durante um período apropriado,
dependendo da dose e da duração dos efeitos do benzodiazepínico
empregado.

Uma vez que pacientes com insuficiência hepática de base podem
apresentar efeitos tardios do benzodiazepínico (conforme descrito
acima), um período prolongado de observação pode ser
necessário.

Quando Flumazenil (substância ativa) for usado com bloqueadores
neuromusculares, ele não deve ser injetado até que os efeitos
destes últimos estejam completamente revertidos.

Atenção: Quando usado em anestesiologia ao final da
cirurgia, Flumazenil (substância ativa) não deve ser administrado
antes do desaparecimento do efeito miorrelaxante
periférico.

Flumazenil (substância ativa) deve ser usado com precaução em
pacientes com traumatismo craniano que estejam utilizando
benzodiazepínicos, pois ele pode desencadear convulsões ou alterar
o fluxo sanguíneo cerebral.

Injeções rápidas deste medicamento devem ser evitadas em
pacientes expostos a altas doses e/ou por longos períodos aos
benzodiazepínicos, até uma semana antes do uso de Flumazenil
(substância ativa), pois podem ser desencadeados sintomas de
abstinência, incluindo agitação, ansiedade, labilidade emocional,
leve confusão e distorções sensoriais.

Este medicamento não é recomendado para o tratamento de
dependência de benzodiazepínicos nem para o tratamento da síndrome
de abstinência de benzodiazepínicos.

Flumazenil (substância ativa) deve ser usado com cuidado em
pacientes com insuficiência hepática ou doenças importantes do
fígado.

Este medicamento deve ser usado com cuidado para a reversão da
sedação consciente em crianças menores que 1 ano, para o tratamento
de superdose em crianças, para a ressuscitação em recém-nascidos e
para a reversão dos efeitos sedativos dos benzodiazepínicos usados
para indução de anestesia geral em crianças, uma vez que a
experiência com Flumazenil (substância ativa) para essa faixa
etária é limitada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

Embora após administração intravenosa de Flumazenil (substância
ativa) os pacientes tornem-se despertos e conscientes, eles devem
ser alertados para que não dirijam nem operem máquinas perigosas
durante as primeiras 24 horas, pois efeitos dos benzodiazepínicos
podem reaparecer.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Embora estudos em animais tratados com altas doses de Flumazenil
(substância ativa) não tenham revelado evidência de mutagenicidade,
teratogenicidade ou prejuízo da fertilidade, a segurança do uso
deste medicamento durante a gestação em humanos não foi
estabelecida. Portanto, os benefícios do uso de Flumazenil
(substância ativa) durante a gestação devem ser considerados contra
os possíveis riscos para o feto. Deve-se observar o princípio
médico de não se administrar medicamentos nos primeiros meses da
gravidez, exceto quando absolutamente necessário. A administração
de Flumazenil (substância ativa) em situações de emergência não
está contraindicada durante a lactação.

Até o momento, não há informações de que Flumazenil
(substância ativa) possa causar doping.

Ação do Flumazenil

Resultados da eficácia

Flumazenil (substância ativa) foi o primeiro antagonista dos
benzodiazepínicos disponível para uso clínico, e ele reverte todos
os efeitos dos benzodiazepínicos sem afetar sua biodisponibilidade.
No contexto clínico, Flumazenil (substância ativa) é usado para
antagonizar os seguintes efeitos dos benzodiazepínicos, em ordem
decrescente de ocupação de receptores: anestesia, hipnose e
relaxamento muscular (60% – 90% de ocupação), sedação intensa,
amnésia, redução de atenção e sedação leve (50% de ocupação),
anticonvulsivante e ansiolítico (20% – 25% de ocupação).

Além disso, Flumazenil (substância ativa) reverte os efeitos
fisiológicos adversos potencialmente perigosos dos
benzodiazepínicos, como a depressão respiratória e cardiovascular e
a obstrução das vias aéreas. Em vários estudos clínicos,
benzodiazepínicos foram injetados e mantidos em concentrações
plasmáticas constantes por infusão, e, em seguida, Flumazenil
(substância ativa) foi administrado por via intravenosa.
Demonstrou-se que este reverte rapidamente os efeitos depressores
de midazolam, diazepam, lorazepam ou flunitrazepam.

Em um estudo duplo-cego controlado com placebo, sobre a duração
de ação de várias doses de Flumazenil (substância ativa) (0,2 mg,
0,6mg, 1,0mg e 3,0mg) em voluntários, foi demonstrado que 3,0mg de
Flumazenil (substância ativa) produziram reversão da sedação com
midazolam (0,17mg/kg/h) de maior duração que as demais doses
testadas. Em outro estudo duplo-cego e aberto, que incluía 110
pacientes inconscientes com suspeita de superdose de
benzodiazepínicos de graus 2 a 4 na escala de coma de Matthew e
Lawson, Flumazenil (substância ativa) foi utilizado com o objetivo
de avaliar sua eficácia, utilidade e segurança.

Os primeiros 31 pacientes foram tratados de modo duplo-cego,
utilizando-se Flumazenil (substância ativa) (dose de até 1mg) ou
solução salina, enquanto os pacientes restantes foram tratados de
modo aberto, utilizando-se Flumazenil (substância ativa) até a
recuperação da consciência ou até atingir a dose máxima injetada de
2,5mg. Dos 17 pacientes da fase duplo-cega, 14 despertaram após a
média de 0,8 ± 0,3 (EP) mg versus 1 de 14 pacientes
tratados com placebo (p lt; 0,001). Setenta e cinco por cento dos
pacientes, controlados e não controlados considerados em conjunto,
despertaram do coma (cujos escores de 3,1 ± 0,6 passaram para 0,4 ±
0,5 (p lt; 0,01)) após a injeção de 0,7 ± 0,3 mg de Flumazenil
(substância ativa).

Esses pacientes apresentavam altas concentrações plasmáticas de
benzodiazepínicos. Vinte e cinco por cento (25%) dos pacientes não
recuperaram a consciência e apresentavam concentrações muito
elevadas de outras substâncias não benzodiazepínicas. Sessenta e
cinco por cento (65%) dos pacientes que responderam ao tratamento
que utilizava Flumazenil (substância ativa) e que tinham ingerido
principalmente benzodiazepínicos permaneceram despertos por 72 ± 37
min, após a injeção de Flumazenil (substância ativa), e 40%
voltaram a entrar em coma após 18 ± 7 min. Várias outras
substâncias depressoras do sistema nervoso central foram detectadas
no sangue, além dos benzodiazepínicos, 71% dos pacientes tinham
ingerido antidepressivos tricíclicos.

Setenta e oito por cento (78%) dos pacientes que responderam ao
tratamento que utilizava Flumazenil (substância ativa) continuaram
sendo tratados de forma eficaz e contínua durante ≤ 8 dias, 14
(25%) dos pacientes entubados foram extubados com segurança,
enquanto 12 pacientes que haviam apresentado insuficiência
respiratória aumentada recuperaram a função respiratória de modo
satisfatório após a injeção de Flumazenil (substância ativa). Os
autores concluíram que Flumazenil (substância ativa) se constitui
em um meio diagnóstico válido para distinguir a intoxicação pura
por benzodiazepínico da intoxicação mista ou do coma não induzido
por fármacos.

Em pacientes internados em unidades de terapia intensiva, um
estudo preliminar avaliou 7 pacientes (4 com síndrome do
desconforto respiratório agudo e 3 com doença pulmonar obstrutiva
crônica) que haviam recebido suporte ventilatório sob sedação que
utilizava benzodiazepínicos durante 2 e 21 dias. Flumazenil
(substância ativa) na dose total de 5mg foi administrado em bolus
na dose de 1mg, sendo o restante em infusão durante uma hora. Seis
dos sete pacientes despertaram dentro de 1 minuto; o paciente que
não respondeu permaneceu inconsciente após uma neurocirurgia.

Nos pacientes que responderam, a respiração espontânea retornou
dentro de 1 a 7 minutos após a injeção de Flumazenil (substância
ativa), e o suporte ventilatório foi substituído por um sistema de
pressão positiva de vias aéreas. Em outro estudo, Flumazenil
(substância ativa) administrado a pacientes submetidos à infusão
com midazolam, tanto em grandes cirurgias quanto como parte de seus
cuidados intensivos, permitiu a extubação endotraqueal, e todos os
pacientes permaneceram despertos, exceto um que voltou a apresentar
sedação.

Em uma revisão de 30 estudos sobre superdose administrada
intencionalmente pelos próprios pacientes, que envolvia 760
pacientes, nos quais Flumazenil (substância ativa) foi utilizado
como antagonista dos benzodiazepínicos, foram observados os
seguintes resultados: 10 dos estudos foram duplos-cegos, e os 20
restantes foram abertos.

O intervalo de doses de Flumazenil (substância ativa) usado
nesses estudos foi de 0,3 – 10mg. Nos estudos duplos-cegos, 94% dos
pacientes que receberam Flumazenil (substância ativa) recuperaram a
consciência em menos de 15 minutos, enquanto o despertar ocorreu em
apenas 10% dos pacientes que receberam placebo. Quando todos os
estudos foram agrupados, 84% dos pacientes que não haviam sofrido
intoxicação mista despertaram depois de ter recebido Flumazenil
(substância ativa). Nesses estudos, a entubação traqueal foi
necessária em 78 pacientes, e a extubação foi possível em 20
deles.

A entubação foi evitada em outros 14 pacientes que despertaram
quando Flumazenil (substância ativa) foi administrado.

Assim, por sua eficácia, a introdução de Flumazenil (substância
ativa) foi um importante avanço, pois aumentou a segurança da
sedação induzida por benzodiazepínicos, de modo que um dos seus
usos mais comuns é o encerramento da anestesia geral induzida e
mantida com benzodiazepínicos e sedação em procedimentos
diagnósticos e terapêuticos de curta duração, juntamente com o uso
no tratamento de superdose de benzodizepínicos e na sedação de
pacientes gravemente enfermos mantidos em unidades de terapia
intensiva. 

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Flumazenil (substância ativa), um derivado da
imidazo-benzodiazepina, é um antagonista benzodiazepínico que
bloqueia especificamente, por inibição competitiva, os efeitos
centrais das substâncias que agem via receptores benzodiazepínicos.
Em estudos em animais de laboratório, os efeitos de compostos que
apresentam afinidade para os receptores de benzodiazepínicos foram
bloqueados.

Em voluntários sadios, Flumazenil (substância ativa)
administrado por via intravenosa antagonizou a sedação, amnésia e
alterações psicomotoras produzidas pelos agonistas
benzodiazepínicos.

Flumazenil (substância ativa) não influenciou, em experimentação
animal, os efeitos de substâncias que não apresentam afinidades
pelos receptores benzodiazepínicos, como barbitúricos, etanol,
meprobamato, GABA-miméticos e agonistas de receptores de adenosina.
Entretanto, são bloqueados os efeitos de agonistas não
benzodiazepínicos dos receptores benzodiazepínicos, tais como as
ciclopirrolonas (zopiclone, por exemplo) e as
triazolopiridazinas.

Os efeitos hipnótico, sedativo e de inibição psicomotora dos
benzodiazepínicos são rapidamente neutralizados após administração
intravenosa (1 a 2 minutos) de Flumazenil (substância ativa).

Esses efeitos podem reaparecer em poucas horas, dependendo da
meia-vida das substâncias benzodiazepínicas utilizadas e da relação
existente entre as doses administradas de agonista e
antagonista. Flumazenil (substância ativa) é bem tolerado mesmo em
doses elevadas.

Estudos toxicológicos em animais demonstraram que Flumazenil
(substância ativa) apresenta baixa toxicidade, sendo desprovido de
atividade mutagênica, teratogênica ou prejuízo à fertilidade.

Flumazenil (substância ativa) pode apresentar fraca atividade
agonista intrínseca, por exemplo, atividade anticonvulsivante.

Em animais tratados com elevadas doses de benzodiazepínicos
durante várias semanas, Flumazenil (substância ativa) provocou
sintomas de abstinência. Efeito similar foi observado em humanos
adultos.

Farmacocinética

A farmacocinética de Flumazenil (substância ativa) é dose
dependente até 100mg.

Distribuição

Flumazenil (substância ativa), base fraca lipofílica, apresenta
taxa de ligação às proteínas plasmáticas, da ordem de 50%. Cerca de
dois terços ligam-se à albumina.

Flumazenil (substância ativa) é extensivamente distribuído no
espaço extravascular. A concentração plasmática de Flumazenil
(substância ativa), durante a fase de distribuição, decresce com a
meia-vida de 4 – 11 minutos. O volume de distribuição no estado de
equilíbrio é de 0,9 – 1,1L/kg.

Metabolismo

Flumazenil (substância ativa) é extensivamente metabolizado no
fígado. O ácido carboxílico é seu principal metabólito no plasma
(forma livre) e na urina (forma livre e seu glucuronato). Esse
metabólito não apresenta atividade agonista nem antagonista de
benzodiazepínicos nos testes farmacológicos.

Eliminação

Flumazenil (substância ativa) é eliminado quase que
completamente (99%) por via extrarrenal.

Praticamente não ocorre excreção de Flumazenil (substância
ativa) inalterado na urina, sugerindo degradação completa do
fármaco. A eliminação do fármaco marcado por radioatividade é
essencialmente completa dentro de 72 horas, com 90% – 95% da
radioatividade que aparece na urina e 5% – 10% nas fezes. A
eliminação é rápida, como mostra sua baixa meia-vida de 40 – 80
minutos. O clearance plasmático total de Flumazenil
(substância ativa) é 0,8 – 1,0L/h/kg e pode ser atribuído quase
inteiramente ao clearance hepático.

O baixo índice de clearance renal sugere reabsorção
eficaz do fármaco após filtração glomerular.

Administração de alimentos durante uma infusão intravenosa de
Flumazenil (substância ativa) resultou em aumento de 50% do
clearance, principalmente devido ao incremento do fluxo
sanguíneo hepático que acompanha a refeição.

Farmacocinética em situações clínicas
especiais

Em indivíduos com função hepática prejudicada, a meia-vida de
eliminação de Flumazenil (substância ativa) é maior (1,3 horas em
insuficiência moderada e 2,4 horas em pacientes com insuficiência
grave), e o clearance sanguíneo total é menor que em
indivíduos sadios.

A farmacocinética do fármaco não é significativamente afetada
nos idosos, por sexo, em pacientes em hemodiálise ou insuficiência
renal.

A meia-vida de eliminação em crianças acima de 1 ano de vida é
mais variável que em adultos, em média 40 minutos e, geralmente,
variando entre 20 – 75 min.

O clearance e volume de distribuição, normatizado por
peso corpóreo, são os mesmos que os de adultos.

Flumazenil, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.