Fludalibbs Bula

Fludalibbs

  • Leucemia linfocítica crônica de células B (LLC) sem tratamento
    anterior;
  • Leucemia linfocítica crônica de células B se um tratamento
    anterior com pelo menos um tratamento padrão para câncer (contendo
    os chamados agentes alquilantes) não tiver funcionado;
  • Leucemia linfocítica crônica de células B cuja doença progrediu
    durante ou após o tratamento com pelo menos um tratamento padrão
    para câncer (contendo os chamados agentes alquilantes).

Como o Fludalibbs funciona?

Fludalibbs é um medicamento que impede o crescimento de novas
células cancerosas. Todas as células do corpo produzem novas
células, idênticas às originais, ao se dividirem. Para fazer isso,
o material genético das células (DNA) deve ser copiado e
reproduzido. Fludalibbs é absorvido pelas células cancerosas e
impede a produção de novo DNA.

Em cânceres de glóbulos brancos (tais como leucemia linfocítica
crônica), o corpo produz muitos glóbulos brancos (linfócitos)
anormais e nódulos linfáticos começam a crescer em várias partes do
corpo.

Os glóbulos brancos anormais não podem desempenhar suas funções
normais de combate à doença, e podem impedir as funções das células
sanguíneas saudáveis. Isso pode resultar em infecções, número
diminuído de glóbulos vermelhos (anemia), hematomas, sangramento
grave ou até falência de órgãos.

Contraindicação do Fludalibbs

Não use Fludalibbs

  • Se você for alérgico (hipersensível) ao fosfato de fludarabina
    ou a qualquer um dos componentes do produto;
  • Se a contagem de suas células sanguíneas vermelhas estiver
    baixa (anemia hemolítica descompensada);
  • Se você for portador de problemas renais graves (depuração de
    creatinina lt; 30 mL/min).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
portadores de problemas renais graves (depuração de creatinina lt;
30 mL/min).

Como usar o Fludalibbs

Fludalibbs não deve ser manuseado por gestantes.

Fludalibbs deve ser administrado sob a supervisão de um médico
qualificado e experiente no uso de terapia de câncer. A dose que
você recebe depende de sua área de superfície corporal que é medida
em metros quadrados (m2), e é calculada pelo médico a
partir de sua altura e seu peso.

Fludalibbs deve ser administrado exclusivamente por via
intravenosa. Embora não tenha sido relatado nenhum caso no qual a
administração paravascular (fora da veia) de fosfato de fludarabina
tenha ocasionado reações adversas locais graves, deve-se evitar a
administração paravascular não intencional deste medicamento.

Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso
intravenoso.

Posologia

A dose recomendada de Fludalibbs é de 25 mg de fosfato de
fludarabina/m2 de área de superfície corpórea
administrada diariamente durante 5 dias consecutivos, a cada 28
dias, por via intravenosa. O medicamento deve ser reconstituído
pela adição de 2 mL de água para injetáveis. Cada mL da
solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina.

A dose necessária (calculada baseando-se na área de superfície
corpórea do paciente) deve ser retirada com auxílio de uma seringa.
Para injeção intravenosa em bolus, esta dose deve ser
posteriormente diluída em 10 mL de solução de cloreto de sódio
0,9%. Alternativamente, para infusão, a dose necessária retirada
com auxílio de uma seringa pode ser diluída em 100 mL de solução de
cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente 30
minutos.

Quanto tempo dura o tratamento

A duração do tratamento dependerá do sucesso de seu tratamento e
de sua tolerância ao medicamento.

Você receberá a dose calculada por seu médico diariamente,
durante 5 dias consecutivos.

Para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC), esse
ciclo de tratamento de 5 dias será repetido a cada 28 dias até que
seu médico decida que o melhor efeito foi alcançado (geralmente
após 6 ciclos).

Instruções especiais para preparação para uso
intravenoso 

Fludalibbs deve ser preparado para uso parenteral por adição de
água estéril para injetáveis, em condições assépticas. Quando
reconstituído com 2 mL de água estéril para injetáveis, o
liofilizado deve dissolver-se completamente no máximo em 15
segundos.

Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de
fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajuste do
pH a 7,7. A faixa de pH para o produto final é 7,2 a 8,2. Em
estudos clínicos, o medicamento foi diluído em 100 ou 125 mL de
solução de glicose 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%.

Após reconstituição, Fludalibbs deve ser utilizado no prazo
máximo de 8 horas se for mantido a temperatura ambiente, pois não
contém agente conservante.

Medidas adequadas devem ser tomadas para assegurar a
esterilidade da solução reconstituída.

Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de
Fludalibbs. O uso de luvas de látex e óculos de segurança é
recomendado para se evitar exposição, em caso de quebra do frasco
ou derramamento acidental. Se a solução entrar em contato com a
pele ou mucosas, a área deve ser lavada cuidadosamente com água e
sabão. No caso de contato com os olhos, enxaguá-los cuidadosamente
com bastante água.

Exposição por inalação deve ser evitada.

Devem ser adotados os procedimentos e medidas pertinentes para
adequado manuseio e descarte, observando-se as diretrizes
empregadas para medicamentos citotóxicos. Qualquer quantidade não
utilizada deve ser descartada por incineração.

Uso em pacientes com comprometimento renal

As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal
reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70
mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada
por rigoroso controle hematológico.

O tratamento com Fludalibbs é contraindicado se a depuração de
creatinina for lt; 30 mL/min.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Fludalibbs?

O tratamento deve ser realizado durante cinco dias consecutivos.
Caso você não possa comparecer ao hospital para receber a medicação
conforme recomendado, converse com seu médico.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou
de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Fludalibbs

Tome cuidados especiais ao usar Fludalibbs

Neurotoxicidade

Quando utilizado em doses mais altas nos estudos de seleção de
dose em pacientes com leucemia aguda, fosfato de fludarabina foi
associado com efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira
(perda da visão), coma e óbito. Os sintomas apareceram 21 a 60 dias
após a última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso
central ocorreu em 36% dos pacientes que receberam doses por via
intravenosa (veia), aproximadamente 4 vezes maiores
(96mg/m2/dia por 5 a 7 dias) que a dose recomendada. Nos
pacientes tratados com as doses recomendadas para LLC, efeitos
tóxicos graves para o sistema nervoso central ocorreram raramente
(coma, convulsões e agitação) ou com pouca frequência
(confusão).

A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer
neurotoxicidade mais precocemente ou mais tardiamente do que ocorre
nos estudos clínicos. O efeito da administração de forma
crônica (contínua) de fosfato de fludarabina sobre o sistema
nervoso central é desconhecido. Entretanto, os pacientes mostraram
tolerância à dose recomendada em alguns estudos por períodos de
tratamento relativamente prolongados (até 26 ciclos de
terapia).

Seu médico deverá acompanhá-lo quanto a sinais de efeitos
neurológicos.

Administração de Fludalibbs pode estar associada com alterações
neurológicas (Sistema Nervoso Central)
denominadas leucoencefalopatia (grupo de doenças do Sistema
nervoso central caracterizadas por comprometimento da mielina
(substância presente em algumas células nervosas que facilita a
rápida comunicação entre as mesmas) (LEMP), leucoencefalopatia
tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior
reversível).

Estas podem ocorrer

Na dose recomendada

  • Quando Fludalibbs é administrado em seguida, ou em combinação
    com medicamentos conhecidos por estar associados a LE, LETA ou
    LEPR;
  • Ou quando Fludalibbs é administrado em pacientes com outros
    fatores de risco, tais como irradiação corporal total ou craniana
    (tratamento com radioterapia no corpo ou crânio), Transplante de
    Células Hematopoiéticas (transplante de células-tronco), Doença do
    enxerto contra hospedeiro (síndrome sistêmica que ocorre em
    pacientes que recebem linfócitos funcionantes de um doador),
    insuficiência renal (diminuição da capacidade dos rins para
    eliminar substâncias tóxicas do sangue) ou encefalopatia hepática
    (complicação de doenças do fígado onde há deterioração da função do
    cérebro devido ao aumento de substâncias tóxicas no sangue que o
    fígado deveria ter eliminado em situações normais) em doses mais
    elevadas do que a dose recomendada.

Os sintomas de LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome
da leucoencefalopatia posterior reversível podem incluir dores de
cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios visuais tais como
perda de visão, sensório alterado e deficiências neurológicas
focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica e papilite
(inflamações oculares), confusão, sonolência, agitação, paraparesia
(perda de força das pernas)/quadriparesia (perda de força dos
braços e pernas), espasticidade muscular (aumento do tônus e dos
reflexos musculares) e incontinência (dificuldade em controlar a
urina).

LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da
leucoencefalopatia posterior reversível podem ser irreversíveis,
com risco de vida, ou fatais. Sempre que houver suspeita, o
tratamento com fludarabina deve ser interrompido. Os pacientes
devem ser acompanhados e devem ser submetidos a exames de imagem do
cérebro, preferencialmente utilizando Imagem por Ressonância
Magnética. Se o diagnóstico for confirmado, a terapia com
fludarabina deve ser interrompida de forma permanente.

Condições gerais de saúde alterada: em pacientes com alteração
do estado de saúde, Fludalibbs deve ser administrado com cautela e
após criteriosa avaliação da relação risco/benefício.

Isto se aplica especialmente no caso de pacientes com grave
alteração da função da medula óssea [trombocitopenia anemia e/ou
granulocitopenia (diminuição dos glóbulos brancos)],
imunodeficiência (deficiência do sistema imunológico para combater
infecções) ou com antecedentes de infecção oportunista (doenças que
se aproveitam da fraqueza do sistema imunológico).

Tratamento profilático (prevenção) deve ser considerado em
pacientes com risco aumentado de desenvolvimento de infecção
oportunista.

Mielossupressão (grupo de complicações metabólicas que
podem ocorrer após o tratamento de um câncer por destruição das
células tumorais)

Supressão grave de medula óssea, especialmente anemia,
trombocitopenia (redução do número de plaquetas) e neutropenia
(redução do número de glóbulos brancos), tem sido relatada em
pacientes tratados com fosfato de fludarabina.

Em um estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a
mediana do tempo para contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25
dias) para granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias) para plaquetas.
A maioria dos pacientes apresentava alteração dos valores
hematológicos iniciais como resultado da doença ou como resultado
de terapia mielossupressora prévia. [Pode haver mielossupressão
cumulativa. Embora a mielossupressão induzida por quimioterapia
seja geralmente reversível, a administração de fosfato de
fludarabina requer cuidadoso controle hematológico (referente ao
sangue).

Foram relatados, em pacientes adultos, diversos exemplos de
hipoplasia (diminuição da produção de células do sangue pela medula
óssea) ou de aplasia (doença caracterizada por deficiência da
produção de células do sangue pela medula óssea) das três linhagens
de medula óssea tendo como resultado a pancitopenia (diminuição
global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos,
vermelhos e plaquetas), às vezes resultando em óbito. A duração da
citopenia clinicamente significativa nos casos relatados foi de
aproximadamente 2 meses a 1 ano.

Estes episódios ocorreram em pacientes previamente tratados e em
pacientes não tratados.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de
tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob
imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de
surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para
o diagnóstico precoce e tratamento.

Progressão da doença

A progressão e transformação da doença [por exemplo, síndrome de
Richter (transformação da leucemia linfoide crônica para linfoma
não-Hodgkin (linfoma difuso de células B)] tem sido relatada
frequentemente em pacientes portadores de LLC.

Reação enxerto contra hospedeiro associada à
transfusão

A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão
(reação dos linfócitos funcionantes transfundidos ao hospedeiro)
foi observada após transfusão de sangue não irradiado em pacientes
tratados com fosfato de fludarabina.

Graves complicações e até mesmo morte têm ocorrido devido à essa
reação. Portanto, para diminuir o risco de reação enxerto contra
hospedeiro associada à transfusão, pacientes que precisem de
transfusão de sangue e estejam sendo ou tenham sido tratados com
fosfato de fludarabina devem receber apenas produtos sanguíneos
irradiados. Se você precisar de uma transfusão de sangue e estiver
sendo (ou tiver sido) tratado (a) com Fludalibbs, avise seu
médico.

Câncer de pele

Piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele,
assim como início de câncer de pele, foram relatados em pacientes
durante ou após a terapia com fosfato de fludarabina.

Síndrome da lise tumoral (grupo de complicações decorrentes de
alterações metabólicas secundária a tratamento do câncer): foi
relatada síndrome da lise tumoral em pacientes com grandes volumes
tumorais.

Uma vez que fosfato de fludarabina pode induzir uma resposta já
na primeira semana de tratamento, devem ser adotadas precauções nos
pacientes que apresentem risco de desenvolvimento desta
complicação.

Fenômeno autoimune

Durante ou após tratamento com fosfato de fludarabina foi
relatada a ocorrência de fenômenos autoimunes com risco para a
vida do paciente, sendo fatal em certos casos.

A maioria dos pacientes que apresentaram anemia hemolítica
(anemia por destruição de glóbulos vermelhos) desenvolveu
recorrência do quadro hemolítico quando expostos novamente ao
tratamento com fosfato de fludarabina.

Os pacientes em tratamento com fosfato de fludarabina devem ser
mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a sinais de hemólise
(destruição dos glóbulos vermelhos, o que pode levar à anemia).

Recomenda-se a interrupção do tratamento com Fludalibbs em caso
de hemólise.

Insuficiência renal

Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal
(depuração de creatinina lt; 70 mL/min) são limitados.

Fludalibbs deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com
insuficiência renal.

As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal
reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70
mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada
por rigoroso controle hematológico.

O tratamento com Fludalibbs é contraindicado se a depuração de
creatinina for lt; 30 mL/min.

Insuficiência hepática

Não há dados disponíveis sobre o uso de fosfato de fludarabina
em pacientes com comprometimento do fígado.

Vacinação

Durante e após tratamento com Fludalibbs, deve-se evitar o
emprego de vacina com organismos vivos.

Opções de retratamento após tratamento inicial com
Fludalibbs

Pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com
Fludalibbs têm uma boa chance de apresentar novamente resposta à
terapia com Fludalibbs usado isoladamente. Uma troca de tratamento
inicial de Fludalibbs para clorambucila para os pacientes que não
responderam ao tratamento com Fludalibbs deve ser evitada porque
muitos pacientes que foram resistentes ao tratamento com fosfato de
fludarabina têm apresentado resistência à clorambucila.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Fludalibbs

Como todos os medicamentos, Fludalibbs pode causar efeitos
colaterais, embora nem todos apresentem esses efeitos. Se você não
tiver certeza o que são os efeitos colaterais abaixo, converse com
seu médico.

Alguns efeitos colaterais podem ser fatais. Informe seu
médico imediatamente caso você apresente os sintomas a
seguir

  • Dificuldade para respirar, tosse ou dor no peito (com ou sem
    febre). Esses podem ser sinais de problemas no pulmão;
  • Palpitações (ficar consciente das batidas de seu coração) ou
    dores no peito. Esses podem ser sinais de problemas cardíacos;
  • Hematoma incomum, sangramento excessivo após ferimentos, ou se
    você estiver contraindo muitas infecções. Esses sintomas podem ser
    causados por um número reduzido de células sanguíneas. Isso também
    pode levar a um risco aumentado de infecções (graves), causadas por
    organismos que geralmente não causam doenças em pessoas saudáveis
    (infecções oportunistas) incluindo uma reativação tardia de vírus,
    por exemplo, herpes zoster;
  • Dor nas costas, sangue na urina, ou quantidade reduzida de
    urina. Esses podem ser sinais de síndrome de lise tumoral. Quando a
    doença é grave, seu corpo pode não ser capaz de livrar-se de todos
    os produtos resultantes das células destruídas por Fludalibbs. Isso
    é chamado de síndrome de lise tumoral e pode causar falência renal
    e problemas cardíacos, desde a primeira semana de tratamento. Seu
    médico estará atento para este fato e poderá administrar a você
    outros medicamentos para ajudar a evitar que isso aconteça;
  • Urina de cor vermelha a marrom, erupção cutânea ou bolhas na
    pele. Durante ou após o tratamento com Fludalibbs, o seu sistema
    imunológico também pode atacar partes diferentes do seu corpo (o
    que é chamado de “fenômeno autoimune”), ou seus glóbulos vermelhos
    (o que é chamado de “hemólise autoimune”). Essas condições podem
    ser fatais. Se isto ocorrer, seu médico interromperá o tratamento.
    A maioria dos pacientes que apresentam hemólise autoimune irá
    apresentá-la novamente quando Fludalibbs for administrado em outra
    ocasião;
  • Qualquer sintoma incomum do seu sistema nervoso tal como visão
    alterada. Se Fludalibbs for usado na dose recomendada, vários
    sintomas graves de distúrbio do sistema nervoso, tais como coma,
    convulsões e agitação podem ocorrer em casos raros. Pode ocorrer
    confusão, mas ela não é comum. Se Fludalibbs for usado por um
    período de tempo longo (mais de 6 ciclos de tratamento), seus
    efeitos a longo prazo sobre o sistema nervoso central não são
    conhecidos. Entretanto, pacientes tratados com a dose recomendada
    por até 26 ciclos de tratamento foram capazes de tolerá-lo. Em
    pacientes recebendo doses quatro vezes a dose recomendada, vários
    eventos incluindo cegueira, coma e morte foram relatados. Alguns
    desses sintomas apareceram tardiamente, até 60 dias ou mais após a
    interrupção do tratamento. Você será acompanhado de perto no que se
    refere a sintomas anormais do sistema nervoso;
  • Qualquer mudança em sua pele enquanto estiver recebendo este
    medicamento ou após ter terminado o tratamento. Se você tem ou teve
    câncer de pele, ele pode piorar ou surgir de novo enquanto você
    tomar Fludalibbs ou depois disso. Você pode também desenvolver
    câncer de pele durante ou após a terapia com Fludalibbs, uma vez
    que ela reduz o mecanismo de defesa de seu corpo;
  • Qualquer reação na pele ou mucosas com vermelhidão, inflamação,
    bolhas e erosão. Estes podem ser sinais de uma reação alérgica
    grave (síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson).

Abaixo são listados possíveis efeitos colaterais de acordo com
sua incidência. Os efeitos colaterais raros (incidência menor do
que 1 a cada 1000 pacientes) foram identificados, principalmente, a
partir da experiência pós-comercialização.

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

  • Infecções (algumas graves);
  • Infecções oportunistas (infecções em decorrência da depressão
    do sistema imunológico); por reativação viral latente, por exemplo,
    vírus herpes zoster, vírus Epstein-Barr, leucoencefalopatia
    multifocal progressiva;
  • Pneumonia (infecções dos pulmões);
  • Trombocitopenia (redução do número de plaquetas com a
    possibilidade de hematomas e sangramentos);
  • Neutropenia (redução do número de glóbulos brancos);
  • Anemia (redução do número de glóbulos vermelhos);
  • Tosse;
  • Vômitos, diarreia, náusea (sensação de enjoo);
  • Febre;
  • Fadiga (sensação de cansaço);
  • Astenia (fraqueza).

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

  • Síndrome mielodisplástica, leucemia mieloide aguda (outros
    cânceres relacionados ao sangue). A maior parte dos pacientes com
    essas doenças foi tratada anteriormente ou ao mesmo tempo ou
    tratada mais tarde com outros medicamentos para câncer (agentes
    alquilantes, inibidores da topoisomerase) ou terapia com
    radiação;
  • Mielossupressão (depressão da medula óssea);
  • Anorexia (perda de apetite grave levando à perda de peso);
  • Neuropatia periférica (dormência ou fraqueza nos membros);
  • Distúrbios visuais (visão atrapalhada);
  • Estomatite (inflamação da parte interior da boca);
  • Erupções cutâneas (lesões de pele com vermelhidão);
  • Calafrios;
  • Mal-estar (geralmente sentir-se indisposto);
  • Edema (inchaço devido à retenção excessiva de líquido);
  • Mucosite (inflamação das membranas mucosas do sistema digestivo
    da boca ao ânus).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

  • Doenças autoimunes;
  • Anemia hemolítica autoimune (aumento da destruição de glóbulos
    vermelhos pelo próprio sistema imune do paciente);
  • Púrpura trombocitopênica (aparecimento de descoloração roxa ou
    púrpura na pele causada pelo sangramento sob a pele associado
    com redução do número de plaquetas na circulação);
  • Pênfigo (um grupo de doenças autoimunes bolhosas que afetam a
    pele e as membranas mucosas);
  • Síndrome de Evans (um transtorno autoimune no qual o corpo
    produz anticorpos que destroem os glóbulos vermelhos e as
    plaquetas);
  • Hemofilia adquirida [um distúrbio do sangramento com potencial
    risco de vida causado pelo desenvolvimento de anticorpos
    direcionados contra os fatores de coagulação, mais frequentemente o
    fator VIII (FVIII)];
  • Síndrome de lise tumoral [incluindo insuficiência renal
    (redução da função dos rins), hipercalemia (aumento dos níveis de
    potássio no sangue), acidose metabólica, hematúria (sangue na
    urina), cristalúria de urato, hiperuricemia (aumento da
    concentração do ácido úrico no sangue), hiperfosfatemia (aumento da
    concentração de fósforo no sangue), hipocalcemia (redução nos
    níveis de cálcio no sangue)];
  • Confusão;
  • Toxicidade pulmonar (fibrose pulmonar: tecido cicatricial por
    todo o pulmão), pneumonite (inflamação dos pulmões), dispneia
    (fôlego curto);
  • Hemorragia gastrintestinal (sangramento no estômago ou nos
    intestinos);
  • Níveis anormais das enzimas do pâncreas ou do fígado.

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

  • Doença linfoproliferativa associada a EBV (doenças do sistema
    linfático devido à infecção viral);
  • Agitação;
  • Convulsões (contrações súbitas e involuntárias dos músculos
    secundárias a descargas elétricas cerebrais);
  • Coma;
  • Neurite óptica e neuropatia óptica (inflamação ou dano do nervo
    óptico);
  • Cegueira;
  • Insuficiência cardíaca (condição em que o coração é incapaz de
    bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do
    corpo);
  • Arritmia (batimentos cardíacos irregulares);
  • Câncer de pele;
  • Síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson (reação da
    membrana mucosa e/ou pele com vermelhidão, inflamação, formação de
    bolhas e erosão);
  • Necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde uma grande
    extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas
    avermelhadas semelhante a uma grande queimadura) tipo Lyell.

Experiência pós-comercialização com frequência não
conhecida

Distúrbios do sistema nervoso

  • Leucoencefalopatia;
  • Leucoencefalopatia tóxica aguda;
  • Síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível
    (LEPR).

Distúrbios vasculares

  • Hemorragia [incluindo hemorragia cerebral (sangramento devido à
    ruptura de um vaso sanguíneo no cérebro);
  • Hemorragia pulmonar (sangramento pulmonar);
  • Cistite hemorrágica (inflamação da bexiga).

Progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de
Richter) têm sido frequentemente relatadas em pacientes com
leucemia linfocítica crônica (LLC).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de
atendimento.

População Especial do Fludalibbs

Pacientes Idosos

Se você tiver 65 anos de idade ou mais, o funcionamento de seus
rins será avaliado antes do início do tratamento.

Como há dados limitados disponíveis em pacientes com 75 anos de
idade ou mais, esses pacientes serão especialmente acompanhados
pelo médico.

Crianças

Fludalibbs não é recomendado para crianças com menos de 18 anos,
pois sua segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta faixa
etária.

Efeito na capacidade de dirigir ou operar
máquinas

Fludalibbs pode reduzir a capacidade de dirigir ou operar
máquinas, uma vez que foram observados, por exemplo, fadiga
(cansaço), fraqueza, distúrbios (alterações) visuais, confusão,
agitação e convulsões (contrações súbitas e involuntárias dos
músculos secundárias a descargas elétricas cerebrais).

Gravidez

Existem dados muito limitados sobre o uso de fosfato de
fludarabina em mulheres no primeiro trimestre de gestação. Foram
relatados possíveis riscos de anormalidades no feto, como aborto no
início da gravidez ou parto prematuro. Fludalibbs não deve ser
utilizado durante a gestação, exceto se absolutamente necessário
(por exemplo, situação com risco para a vida da paciente, ausência
de alternativa mais segura de tratamento disponível, sem
comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode
evitar o tratamento).

Não pode ser descartado que Fludalibbs pode prejudicar o feto.
Seu médico avaliará cuidadosamente o benefício de seu tratamento
contra um possível risco para o feto e, se você estiver grávida,
ele somente prescreverá Fludalibbs se claramente necessário.

As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com
Fludalibbs.

Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial
ao feto.

Contracepção

Homens e mulheres que são férteis devem usar métodos de
contracepção eficazes durante o tratamento e por, pelo menos, 6
meses após seu término.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Você não deve iniciar a amamentação ou continuar amamentando
enquanto estiver em tratamento com Fludalibbs. Não se sabe se este
medicamento passa para o leite de mulheres tratadas com Fludalibbs.
Entretanto, existem evidências de que, o princípio ativo de
Fludalibbs, fosfato de fludarabina, e/ou seus metabólitos
transferem-se do sangue para o leite materno.

Composição do Fludalibbs

Cada frasco-ampola contém:

50 mg de fosfato de fludarabina (equivalente a 39,05 mg de
fludarabina base) em cada frasco-ampola.

Excipientes:

manitol e hidróxido de sódio.

Após reconstituição em 2 mL de água para injetáveis, cada 1 mL
da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina,
apresentando uma faixa de pH de 7,2 a 8,2.

Superdosagem do Fludalibbs

Altas doses podem causar leucoencefalopatia, leucoencefalopatia
tóxica aguda, ou síndrome da leucoencefalopatia posterior
reversível (LEPR). Os sintomas podem incluir dor de cabeça, náuseas
e vômitos, convulsões, distúrbios visuais, como perda de visão,
sensório alterado, e deficiências neurológicas focais.

Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica, e papilite
(inflamação do nervo óptico), confusão, sonolência, agitação,
paraparesia / quadriparesia, espasticidade muscular, incontinência,
dano irreversível do sistema nervoso central, com sintomas de
cegueira tardia, coma e até morte.

Altas doses também são associadas com trombocitopenia (redução
do número de plaquetas) e neutropenia (redução do número de
glóbulos brancos) graves devido à supressão da medula óssea.

Não se conhece qualquer antídoto específico para uso de uma dose
maior que a preconizada de Fludalibbs. O tratamento consiste em
interrupção do medicamento e tratamento das alterações
apresentadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Fludalibbs

Em uma investigação clínica usando Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) em combinação com pentostatina
(desoxicoformicina) para o tratamento de leucemia linfocítica
crônica (LLC), houve incidência inaceitavelmente alta de toxicidade
pulmonar fatal. Portanto, o uso de Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) em combinação com pentostatina não é
recomendado.

O dipiridamol e outros inibidores de captação de adenosina podem
reduzir a eficácia terapêutica de Fosfato de Fludarabina
(substância ativa).

Estudos clínicos e experimentos in vitro mostraram que
o uso de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) em combinação
com citarabina pode aumentar a concentração e a exposição
intracelular de Ara-CTP (metabólito ativo da citarabina) em células
leucêmicas. As concentrações plasmáticas e a taxa de eliminação de
Ara-C não foram afetadas.

Pó liofilizado para solução injetável

Incompatibilidades farmacêuticas

Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso
intravenoso.

Interação Alimentícia do Fludalibbs

Comprimidos

Em um estudo clínico, após administração oral de Fosfato de
Fludarabina (substância ativa), os parâmetros farmacocinéticos não
foram afetados significativamente pela ingestão concomitante de
alimentos.

Ação da Substância Fludalibbs

Resultados de eficácia

Leucemia Linfocítica Crônica [LLC]

Foram realizados estudos randomizados comparativos sobre o uso
de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) injetável com esquema
de tratamento de 25 mg/m2 intravenoso, por cinco dias, a
cada quatro semanas, por seis ciclos. [Tabela 1].

Tabela 1: Comparação dos índices de remissão completa e
resposta global dos 4 estudos randomizados

Tratamento (número de
pacientes1)

Resposta completa

Resposta global

F (n=53) vs CAP (n=52)

17,0% vs 7,7% 

66% vs 51,9%

p = 0,30

p = 0,24

F (n=175) vs Clb (n=178)

14,9% vs 3,4%

61,1% vs 37,6%

p = 0,0002

p lt; 0,0001

F (n=69) vs Clb (n=73)2

19% vs 11%

74% vs 74%

p = 0,24

p = 1,0

F (n=69) vs Clb (n=73)3,
5

28% vs 22%

75% vs 74%

p = 0,56

p = 1,0

F (n=336) vs CAP (n=237)

40,1% vs
15,2%4

71,1% vs 58,2%

p lt; 0,0001

 

n. f

F (n=336) vs CHOP (n=351)

40,1% vs 29,6%

71,1% vs 71,5%

p = 0,004

n. f.

1= População de eficácia: pacientes que receberam
tratamento.
2= Avaliação após 6 ciclos.
3= Melhor resposta alcançada durante o tratamento [para
Remissão completa].
4= Remissão clínica sem resposta de medula óssea [para
remissão completa].
5= Avaliação no final do tratamento [para Resposta
Global].
F = Fosfato de Fludarabina (substância ativa).
Clb = Clorambucila.
CAP = Ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona.
CHOP = Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina , prednisona.
n.f.= Não fornecido.

Para avaliação de eficácia de Fosfato de Fludarabina (substância
ativa) comprimidos, foram realizados 5 estudos (incluindo
comparação da biodisponibilidade i.v./oral e um estudo de Fase II
de segurança/eficácia), que demonstraram que o emprego da
formulação oral em doses de 40 mg/m2/dia durante 5 dias,
a cada 28 dias, apresentou resultados de eficácia semelhantes aos
obtidos com a dose i.v. padrão de 25 mg/ m2/dia durante
5 dias, a cada 28 dias, em pacientes previamente tratados.

Características farmacológicas

Propriedades farmodinâmicas

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) é um nucleotídeo
fluorado análogo ao agente antiviral vidarabina, 9-ß-
D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à
desaminação por adenosina desaminase. O Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) é rapidamente desfosforilado a 2F-ara-A, o qual
é captado pelas células e então fosforilado intracelularmente por
desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, 2F-ara-ATP. Este
metabólito mostrou inibir ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase
alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA ligase, inibindo assim a
síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA
polimerase II e consequente redução na síntese de proteína.

Propriedades farmacocinéticas

Embora alguns aspectos do mecanismo de ação de 2F-ara-ATP ainda
não estejam completamente esclarecidos, assume-se que efeitos na
síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do
crescimento celular, sendo a inibição da síntese de DNA o fator
dominante. Além disso, estudos in vitro demonstraram que a
exposição de linfócitos de LLC a 2F-ara-A promove ampla
fragmentação de DNA e morte celular característica de apoptose.

Farmacocinética de Fosfato de Fludarabina (substância
ativa) (2F-ara-A) no plasma e urina

Comprimidos

Não se verificou uma correlação clara entre a farmacocinética de
2F-ara-A e a eficácia terapêutica em pacientes portadores de
câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no
hematócrito indicaram que a citotoxicidade do Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) inibe a hematopoiese de forma
dose-dependente.

Pó liofilizado para solução injetável

A farmacocinética da Fosfato de Fludarabina (substância ativa)
(2F-ara-A) foi estudada após administração intravenosa de Fosfato
de Fludarabina (substância ativa) (2F-ara-AMP) em injeção rápida em
bolus, em infusão de curta duração e infusão contínua,
assim como por administração oral.

Não se verificou uma correlação clara entre a farmacocinética de
2F-ara-A e a eficácia terapêutica em pacientes portadores de
câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no
hematócrito indicaram que a citotoxicidade do Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) inibe a hematopoiese de forma
dose-dependente.

Distribuição e metabolismo

O 2F-ara-AMP é um pró-fármaco hidrossolúvel de Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) (2F-ara-A), que é desfosforilado no
organismo humano, rápida e completamente, ao nucleosídeo 2F-ara-A.
Outro metabólito, 2F-ara-hipoxantina, que representa o principal
metabólito no cão, foi detectado em seres humanos, porém em menor
proporção.

Após infusão de dose única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² em
pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2Fara-A alcançou
concentrações plasmáticas máximas médias de 3,5 a 3,7 mcM no
término da infusão. Os níveis correspondentes de 2F-ara-A após a
quinta dose mostraram acúmulo moderado, com níveis máximos médios
de 4,4 a 4,8 mcM no final da infusão. Durante um esquema de
tratamento de 5 dias, os níveis plasmáticos de 2F-araA aumentaram
em um fator de aproximadamente 2. A possibilidade de acúmulo de
2F-ara-A após vários ciclos de tratamento pode ser excluída. Após
atingir o pico máximo, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo
uma cinética de disposição trifásica com uma meia-vida inicial de
cerca de 5 minutos, uma meia-vida intermediária de 1 a 2 horas e
uma meia-vida terminal de aproximadamente 20 horas.

Uma comparação interestudos da farmacocinética do 2F-ara-A
resultou em uma depuração plasmática total média (CL) de 79
mL/min/m2 (2,2 mL/min/kg) e um volume médio de
distribuição (Vss) de 83 L/m2 (2,4 L/kg). Os
dados apresentaram uma variabilidade interindividual elevada. Após
administração intravenosa e oral de Fosfato de Fludarabina
(substância ativa), os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas
sob a curva de tempo versus nível plasmático aumentaram linearmente
com a dose; no entanto, as meias-vidas, a depuração plasmática e os
volumes de distribuição permaneceram constantes independentes da
dose, indicando um comportamento dose-linear.

Após administração de dose de Fosfato de Fludarabina (substância
ativa) por via oral, os níveis plasmáticos máximos de 2F-ara-A
alcançaram aproximadamente 20 a 30% dos níveis correspondentes à
administração por via intravenosa no final da infusão e ocorreram 1
a 2 h após a administração da dose. A disponibilidade sistêmica
média de 2F-ara-A ficou no intervalo de 50 a 65% após doses únicas
e repetidas e foi similar após a ingestão de uma solução ou
comprimido de liberação imediata. Depois da administração de uma
dose oral de 2F-ara-AMP com ingestão concomitante de alimentos
observou-se um discreto aumento (lt;10%) da disponibilidade
sistêmica (AUC), uma leve redução dos níveis plasmáticos máximos
(Cmáx) de 2F-ara-A e um atraso no tempo para atingir
Cmáx; as meias-vidas terminais não foram afetadas.

Eliminação

A eliminação de 2F-ara-A ocorre predominantemente por excreção
renal. Da dose administrada por via i.v., 40 a 60% são excretados
na urina. Estudos de balanço de massa em animais de laboratório,
com ³H-2F-ara-AMP, mostraram uma recuperação completa das
substâncias radiomarcadas na urina.

Características em pacientes

Pacientes com alteração da função renal mostraram uma depuração
corporal total reduzida, indicando a necessidade de redução da
dose. As investigações in vitro com proteínas plasmáticas
humanas não revelaram tendência acentuada de ligação de 2F-ara-A às
proteínas.

Farmacocinética celular do triFosfato de Fludarabina
(substância ativa)

O 2F-ara-A é transportado ativamente para dentro das células
leucêmicas, onde é fosforilado novamente formando o monofosfato e,
subsequentemente, o difosfato e trifosfato. O trifosfato 2F-ara-ATP
é o principal metabólito intracelular e o único conhecido com
atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP em linfócitos
leucêmicos de pacientes com LLC foram observados em uma mediana de
4 horas e exibiram variação considerável, com mediana da
concentração máxima de aproximadamente 20 mcM. Os níveis de
2F-ara-ATP em células leucêmicas foram sempre consideravelmente
maiores que os níveis máximos de 2F-ara-A no plasma, indicando um
acúmulo nos sítios-alvo. Incubação in vitro de linfócitos
leucêmicos demonstrou uma relação linear entre a exposição
extracelular ao 2F-ara-A (produto de concentração de 2F-ara-A e
duração da incubação) e aumento de 2F-ara-ATP intracelular. A
eliminação de 2F-ara-ATP das células-alvo apresentou valores médios
de meia-vida de 15 e 23 horas.

Lactação

A partir de dados pré-clínicos, há evidências de que após
administração intravenosa em ratos, Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) e/ou seus metabólitos são transferidos do sangue
materno para o leite. Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento
peri/pós-natal, Fosfato de Fludarabina (substância ativa) foi
administrado por via intravenosa a ratos no último período de
gestação e durante a lactação, em doses de 1, 10 e 40 mg/kg/dia. Os
nascidos no grupo de dose elevada mostraram diminuição no ganho de
peso corporal e na viabilidade e atraso na maturação do esqueleto
no 4º dia após o nascimento. No entanto, deve-se considerar que o
período de administração também abrangeu a última fase do
desenvolvimento pré-natal.

Cuidados de Armazenamento do Fludalibbs

Antes da reconstituição, Fludalibbs deve ser mantido em sua
embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C),
protegido da luz e umidade.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, Fludalibbs deve ser utilizado no prazo
máximo de oito horas (em temperatura ambiente), pois não contém
agentes conservantes.

Características físicas

Fludalibbs tem o aspecto de pó na forma de pastilha branca, a
ser reconstituído com água para injetáveis.

Após reconstituição, a solução é incolor a levemente amarelada,
isenta de partículas visíveis. A dose requerida é, então, extraída
e diluída em uma solução de cloreto de sódio.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Caso ele
esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Fludalibbs

MS nº. 1.0033.0150

Farmacêutica Responsável:

Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº. 25.125

Registrado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu das Artes – SP
Indústria Brasileira

Fludalibbs, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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