Exemestano Wyeth Pfizer Bula

Exemestano Wyeth/Pfizer

Como o Exemestano – Wyeth/Pfizer
funciona?

O exemestano inibe o crescimento de tumores através do bloqueio
da produção de estrogênio (hormônio feminino).

Contraindicação do Exemestano –
Wyeth/Pfizer

O exemestano não deve ser usado em pacientes com
hipersensibilidade (alergia) conhecida ao exemestano ou a qualquer
um de seus componentes.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
pré-menopausadas (antes da menopausa), em mulheres grávidas ou que
estejam amamentando.

Como usar o Exemestano – Wyeth/Pfizer

Pacientes adultas e idosas

A dose recomendada de exemestano é um comprimido revestido de 25
mg, uma vez ao dia, administrado preferencialmente após uma
refeição.

Pacientes com câncer de mama inicial

O tratamento com exemestano deve ser feito durante 2 a 3 anos,
dependendo do tempo de uso anterior de tamoxifeno, até completar 5
anos de tratamento total, ou até que a doença volte ou que surja
novo câncer na outra mama.

Pacientes com câncer de mama avançado

O tratamento com exemestano deve ser mantido, até que a
progressão do tumor seja evidente.

Pacientes com insuficiência renal ou hepática

Não são necessários ajustes posológicos em pacientes com
insuficiência hepática ou renal.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Exemestano – Wyeth/Pfizer?

Caso você se esqueça de tomar exemestano no horário estabelecido
pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já
estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose
esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de
doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o
medicamento em dobro para compensar doses esquecidas. O
esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Exemestano – Wyeth/Pfizer

Você deve saber que exemestano não deve ser utilizado em
mulheres pré-menopausadas (antes da menopausa) e também não deve
ser utilizado juntamente com medicamentos que contêm estrógenos
(hormônio feminino), pelo risco de anular sua atividade.

O exemestano pode causar diminuição da densidade mineral óssea
(grau de dureza do osso). Durante o tratamento adjuvante (auxiliar)
com exemestano, mulheres com osteoporose (diminuição da dureza dos
ossos) ou com risco de osteoporose devem realizar avaliações da
densidade mineral óssea por densitometria óssea (tipo de RX dos
ossos) no início do tratamento. Pacientes tratadas com exemestano
devem ser monitoradas cuidadosamente e o tratamento para
osteoporose deve ser iniciado quando apropriado.

Deve ser considerada avaliação de rotina a dosagem dos níveis de
25 Hidroxi-Vitamina D previamente ao uso de inibidores da
aromatase, devido à alta prevalência de deficiência severa em
mulheres com câncer de mama em estágio precoce. Mulheres com
deficiência de vitamina D devem receber suplementação de vitamina
D. O efeito de exemestano na habilidade de dirigir e operar
máquinas ainda não foi sistematicamente avaliado.

O exemestano pode comprometer a capacidade de dirigir e operar
máquinas. Foram relatadas sonolência, astenia (fraqueza) ou tontura
com o uso deste medicamento. Caso você apresente estes sintomas,
sua capacidade física e/ou mental necessária para operar máquinas
ou dirigir automóveis pode estar comprometida.

Evidências laboratoriais demonstraram que exemestano é
metabolizado por um tipo específico de enzima do fígado. Há o
registro de um estudo que demonstrou que a inibição específica do
CYP3A4 (enzima do fígado) pelo cetoconazol não demonstrou qualquer
efeito significativo na farmacocinética (caminho que o medicamento
faz no organismo desde a chegada até a eliminação) de
exemestano.

Não se pode excluir uma possível redução nos níveis de
exemestano no sangue provocada pelo uso simultâneo de medicamentos
que estimulem o CYP3A4 (enzima do fígado). No entanto, embora tenha
sido observado que a rifampicina, um forte estimulador do CYP3A4,
possa alterar a farmacocinética de exemestano, não se observou
alteração da ação de exemestano e, portanto, não se recomenda
ajuste de dose.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma
quando ele for prescrever uma medicação nova. O médico precisa
avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou
da outra; isso se chama interação medicamentosa.

Este medicamento pode causar
doping.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Reações Adversas do Exemestano –
Wyeth/Pfizer

As reações adversas mais frequentemente relatadas incluíram
rubor (vermelhidão), artralgia (dor nas articulações), fadiga
(cansaço) e náusea (enjoo). As reações adversas relatadas estão
listadas a seguir por frequências de acordo com MedDRA SOC.

As frequências estão definidas como:

Muito comuns (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam
este medicamento).
Comuns (ocorre entre 1% e menos que 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento).
Incomuns (ocorre entre 0,1% e menos que 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento).
Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este
medicamento).

Reações muito comuns:

Depressão, insônia, cefaleia (dor de cabeça), tontura, rubor
(vermelhidão), dor abdominal, náusea, aumento de enzimas hepáticas,
aumento dos níveis séricos de bilirrubina, aumento dos níveis
séricos de fosfatase alcalina, aumento do suor, dores articulares
(nas juntas) e musculoesqueléticas (inclui: artralgia e, menos
frequentemente, dor em membros, osteoartrite (inflamação da
articulação), lombalgia (dor nas costas), artrite, mialgia, rigidez
articular), dor e fadiga.

Reações comuns:

Anorexia (falta de apetite), síndrome do túnel do carpo
(inflamação dos tendões do punho), vômito, diarreia, constipação
(prisão de ventre), dispepsia (má digestão), alopecia (perda de
cabelo), rash, fratura, osteoporose (diminuição da dureza dos
ossos), edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo).

Em pacientes com câncer de mama avançado:

Foi observada uma redução ocasional nos linfócitos (tipo de
célula de defesa) em aproximadamente 20% das pacientes tratadas com
exemestano, particularmente em pacientes com linfopenia (diminuição
do número de linfócitos no sangue) pré-existente. Entretanto, os
valores médios dos linfócitos nessas pacientes não se modificaram
significativamente no decorrer do tempo e não foi observado aumento
correspondente nas infecções virais.

Foram ocasionalmente reportadas trombocitopenia (diminuição das
células de coagulação do sangue: plaquetas) e leucopenia (redução
de células de defesa no sangue).

Nos estudos em câncer de mama precoce, a frequência de eventos
cardíacos isquêmicos (falta de sangue no coração) nos braços de
tratamento com exemestano e tamoxifeno foi 4,5% versus 4,2%,
respectivamente.

Nenhuma diferença significativa foi observada para qualquer
evento cardiovascular individual incluindo hipertensão (9,9% versus
8,4%), infarto do miocárdio (morte das células do músculo cardíaco
devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio) (0,6%
versus 0,2%) e insuficiência cardíaca (incapacidade do coração
bombear a quantidade adequada de sangue) (1,1% versus 0,7%).

Nos estudos em câncer de mama precoce, foi observada uma
frequência levemente maior de úlcera gástrica (ferida no estômago)
no braço tratado com exemestano comparado com tamoxifeno (0,7%
versus lt; 0,1%). A maioria das pacientes tratadas com exemestano
com úlcera gástrica recebeu tratamento concomitante com agentes
anti-inflamatórios não esteroidais e/ou tinha um histórico prévio
de doença péptica (no estômago).

Em experiência pós-comercialização foram
observadas:

Distúrbios no sistema imunológico

Incomum:

Hipersensibilidade (reação alérgica).

Distúrbios no sistema nervoso

Comum:

Parestesia (dormência e formigamento).

Hepatobiliares

Raro:

Hepatite, hepatite colestática.

Distúrbios na Pele e Tecido Subcutâneo

Comum:

Urticária (alergia da pele), prurido (coceira).

Raro:

Pustulose exantemática aguda generalizada.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Exemestano –
Wyeth/Pfizer

Gravidez e amamentação

O exemestano não deve ser usado em mulheres que estão ou que
possam ficar grávidas pois podem ocorrer danos ao feto. Não é
conhecido se o exemestano é excretado no leite materno. O
exemestano não deve ser utilizado em mulheres que estejam
amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Composição do Exemestano – Wyeth/Pfizer

Cada comprimido revestido de exemestano
contém:

O equivalente a 25 mg de exemestano.

Excipientes:

sílica coloidal hidratada, crospovidona, hipromelose, carbonato
de magnésio, estearato de magnésio, manitol, celulose
microcristalina, metilparabeno, macrogol 6000, polissorbato 80,
álcool polivinílico, emulsão de simeticona, amidoglicolato de
sódio, sacarose, dióxido de titânio, cera cetoestearílica, talco,
cera de carnaúba, shellac, óxido férrico e óxido de titânio.

Apresentação do Exemestano –
Wyeth/Pfizer

Exemestano 25 mg em embalagens contendo 30 comprimidos
revestidos.

Via de administração: Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Exemestano – Wyeth/Pfizer

Não existe um antídoto específico e o tratamento deve ser
sintomático. Em casos de superdose, descontinuar o uso de
exemestano e procurar auxílio médico. Às pacientes idosas se
aplicam todas as recomendações anteriormente descritas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Exemestano –
Wyeth/Pfizer

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Exemestano – Wyeth/Pfizer

Resultados de eficácia

Tratamento Adjuvante de Câncer de Mama
Inicial

Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego (Estudo de
Intergrupo do Exemestano (substância ativa) [IES]), conduzido em
4724 pacientes na pós-menopausa com câncer de mama positivo para
receptor de estrogênio ou com câncer de mama primário com status
hormonal desconhecido, as pacientes que haviam permanecido livres
da doença após receberem terapia adjuvante com tamoxifeno por 2 a 3
anos foram randomizadas para receber 3 a 2 anos de Exemestano
(substância ativa) (25mg/dia) ou tamoxifeno (20 ou 30mg/dia) para
completar um total de 5 anos de terapia hormonal.

Após um acompanhamento médio de 30,6 meses, foram relatados 449
eventos iniciais (recorrência local ou metastática, câncer de mama
contralateral ou morte), sendo 183 no grupo de Exemestano
(substância ativa) e 266 no grupo de tamoxifeno. Em três anos após
a randomização, o risco relativo não ajustado no grupo de
Exemestano (substância ativa) em comparação com o grupo de
tamoxifeno foi de 0,68 (intervalo de confiança de 95%, 0,56 a 0,82;
Plt;0.001 pelo teste de log-rank), o que representa uma
redução de 32% do risco e que corresponde a um benefício absoluto,
em termo de sobrevida livre de doença, de 4,7% (95% IC, 2,6 a 6,8).
A sobrevida global l não foi significativamente diferente nos dois
grupos, com 93 mortes reportadas no grupo de Exemestano (substância
ativa) e 106 mortes no grupo de tamoxifeno. Efeitos tóxicos graves
de Exemestano (substância ativa) foram raros. Câncer de mama
contralateral ocorreu em 20 pacientes do grupo de tamoxifeno e 9 no
grupo de Exemestano (substância ativa) (P=0,04). A sobrevida livre
da doença após terapia com Exemestano (substância ativa) melhorou
significativamente depois de dois ou três anos em comparação com os
parâmetros de cinco anos de terapia com tamoxifeno.

Acompanhamento mediano de 35 meses

Após uma duração mediana de terapia de 27 meses e um período de
acompanhamento mediano de 35 meses, os resultados demonstraram que
o tratamento sequencial com Exemestano (substância ativa) após 2 a
3 anos de terapia adjuvante com tamoxifeno foi associado a uma
melhora clínica e estatisticamente significativa da sobrevida livre
de doença (SLD) em comparação com a continuidade da terapia com o
tamoxifeno. A análise demonstrou que durante o período de estudo
observado, o Exemestano (substância ativa) reduziu o risco de
recorrência de câncer de mama em 31% em comparação ao tamoxifeno
(razão de risco de 0,69; p = 0,00003). O efeito benéfico do
Exemestano (substância ativa) sobre o tamoxifeno em relação à
sobrevida livre de doença foi evidente independentemente do status
nodal ou da utilização de quimioterapia anterior.

O Exemestano (substância ativa) também reduziu
significativamente o risco de câncer de mama contralateral (razão
de risco de 0,32, p = 0,0034) e prolongou significativamente a
sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco de 0,65, p lt;
0,00001) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de
risco de 0,70, p = 0,00083).

No momento da análise, a sobrevida global não foi
significativamente diferente nos dois grupos, com 116 óbitos
ocorrendo no grupo Exemestano (substância ativa) e 137 no grupo
tamoxifeno (razão de risco de 0,86, p = 0,23).

Observou-se uma menor incidência de outros tipos de câncer (não
de mama) primários diferentes em pacientes tratadas com o
Exemestano (substância ativa) versus pacientes tratadas
com o tamoxifeno (2,2% vs. 3,5%).

Acompanhamento mediano de 52 meses

Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um
período de acompanhamento mediano de 52 meses, os resultados
demonstraram que o tratamento adjuvante sequencial com Exemestano
(substância ativa) após 2 a 3 anos de tamoxifeno foi associado a
uma melhora significativa do ponto de vista estatístico e clínico
da sobrevida livre de doença (SLD) em comparação com a continuidade
da terapia com o tamoxifeno. A análise demonstrou que durante o
período de estudo observado, o Exemestano (substância ativa)
reduziu o risco de recorrência de câncer de mama em 24%

em comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,76; p =
0,00015). O efeito benéfico do Exemestano (substância ativa) sobre
o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença foi evidente
independentemente do status nodal ou de quimioterapia prévia.

O Exemestano (substância ativa) também reduziu
significativamente o risco de câncer de mama contralateral (razão
de risco de 0,57, p = 0,04158) e prolongou significativamente a
sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco de 0,76, p =
0,00041) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de
risco de 0,83, p = 0,02621).

Na população total do estudo, uma tendência para o aumento da
sobrevida global foi observada no grupo tratado com Exemestano
(substância ativa) (222 mortes) comparado com tamoxifeno (262
mortes) com razão de risco de 0,85 (teste log- rank: p = 0,07362),
representando uma redução de 15% no risco de morte em favor do
Exemestano (substância ativa). Entretanto, no subgrupo de pacientes
com receptor de estrógeno positivo ou desconhecido, a razão de
risco para a sobrevida global foi de 0,83 (teste log-rank:
p = 0,04250), representando uma redução clínica e estatisticamente
significativa de 17% no risco de morte.

Na população total estudada, uma redução estatisticamente
significativa de 23% no risco de morte (razão de risco de sobrevida
geral de 0,77; teste qui-quadrado de Wald: p = 0,0069) foi
observada no grupo tratado com o Exemestano (substância ativa)
comparado ao tamoxifeno quando ajustado para os fatores
prognósticos pré-especificados (por exemplo, status do receptor de
estrógeno, status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de
reposição hormonal e uso de bifosfonatos).

Uma incidência menor de outros tipos de tumores primários (não
de mama) foi observada em pacientes tratados com Exemestano
(substância ativa) comparado aos pacientes tratados apenas com
tamoxifeno (3,6% vs. 5,3%).

Os resultados de um subestudo endometrial indicaram que, após 2
anos de tratamento, houve uma redução mediana na espessura
endometrial de 33% nas pacientes tratadas com Exemestano
(substância ativa) enquanto que nas pacientes tratadas com
tamoxifeno não houve variação notável. A espessura endometrial,
relatada no início do tratamento em estudo, foi revertida ao normal
em 54% das pacientes tratadas com Exemestano (substância
ativa).

Acompanhamento mediano de 87 meses

Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um
período de acompanhamento mediano de cerca de 87 meses, os
resultados demonstraram que o tratamento sequencial com Exemestano
(substância ativa) após 2 a 3 anos de terapia adjuvante com
tamoxifeno foi associado a uma melhora significativa do ponto de
vista estatístico e clínico da sobrevida livre de doença (SLD) em
comparação com a continuidade da terapia com o tamoxifeno. A
análise demonstrou que durante o período de estudo observado, o
Exemestano (substância ativa) reduziu o risco de recorrência de
câncer de mama em 16% em comparação ao tamoxifeno (razão de risco
de 0,84, p = 0,002). O efeito benéfico do Exemestano (substância
ativa) sobre o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença
foi evidente independentemente do status nodal ou de quimioterapia
prévia.

O Exemestano (substância ativa) também prolongou
significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de
risco de 0,82, p = 0,00263) e a sobrevida livre de recorrência à
distância (razão de risco de 0,85, p = 0,02425). O Exemestano
(substância ativa) também reduziu o risco de câncer de mama
contralateral, porém, o efeito não foi estatisticamente
significativo (razão de risco de 0,74, p = 0,12983). Na população
total do estudo, uma tendência para a melhora da sobrevida global
foi observada no grupo tratado com Exemestano (substância ativa)
(373 mortes) comparado com tamoxifeno (420 mortes), com razão de
risco de 0,89 (teste log rank: p = 0,08972), representando uma
redução de 11% no risco de morte em favor do Exemestano (substância
ativa). Entretanto, no subgrupo de pacientes com receptor de
estrógeno positivo ou desconhecido, a razão de risco de sobrevida
global não ajustado foi de 0,86 (teste log-rank: p =
0,04262), representando uma redução clínica e estatisticamente
significativa de 14% no risco de morte.

Na população total estudada, uma redução estatisticamente
significativa de 18% no risco de morte (razão de risco de sobrevida
geral de 0,82; teste qui-quadrado de Wald: p = 0,0082) foi
observada no grupo tratado com o Exemestano (substância ativa)
comparado ao tamoxifeno quando ajustado para os fatores
prognósticos pré-especificados (por exemplo, status do receptor de
estrógeno, status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de
reposição hormonal e uso de bifosfonatos).

Resultados de um subestudo de osso indicam que o tratamento com
Exemestano (substância ativa) por 2 a 3 anos, após 3 a 2 anos de
tratamento com tamoxifeno aumentou a perda óssea durante o
tratamento (% média de alteração da linha de base para densidade
mineral óssea (DMO) em 36 meses: -3,37 [coluna], – 2,96 [total do
quadril] para Exemestano (substância ativa) e -1,29 [coluna], -2,02
[total do quadril], para o tamoxifeno). Entretanto, até o final do
período de acompanhamento houve diferenças mínimas entre os braços
de tratamento na alteração da DMO da linha de base, com o braço do
tamoxifeno apresentando uma redução final levemente maior na DMO em
todos os locais (% média na alteração da linha de base para DMO em
24 meses pós-tratamento-2,17 [coluna], -3,06 [total do quadril]
para Exemestano (substância ativa) e -3,44 [coluna], -4,15 [total
do quadril] para o tamoxifeno).

Acompanhamento final de 119 meses

Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um
período de acompanhamento mediano de 119 meses, os resultados
demostraram que o tratamento sequencial com Exemestano (substância
ativa) após 2 a 3 anos de terapia adjuvante com tamoxifeno foi
associado a uma melhora clinicamente e estatisticamente
significativa na sobrevida livre de doença (SLD) em comparação com
a continuidade da terapia com tamoxifeno. A análise demostrou que
durante o período de estudo observado, o Exemestano (substância
ativa) reduziu o risco de recorrência do câncer de mama em 14% em
comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,86, p = 0,00393). O
efeito benéfico do Exemestano (substância ativa) sobre o tamoxifeno
em relação à sobrevida livre de doença foi evidente
independentemente do status nodal ou quimioterapia prévia.

O Exemestano (substância ativa) também prolongou
significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de
risco 0,83, p lt;0,00152) e sobrevida livre de recorrência à
distância (razão de risco 0,86, p = 0,02213). O Exemestano
(substância ativa) também reduziu o risco de câncer de mama
contralateral; porém, o efeito não foi mais estatisticamente
significativo (razão de risco de 0,75, p = 0,10707).

Na população total do estudo, a sobrevida global não foi
estatisticamente diferente entre os dois grupos com 467 óbitos
(19,9%) ocorrendo no grupo Exemestano (substância ativa) e 510
óbitos (21,5%) no grupo tamoxifeno (razão de risco 0,91, p =
0,15737, não ajustado para testes múltiplos). Entretanto, para o
subgrupo de pacientes com receptor de estrógeno positivo ou
desconhecido, a razão de risco para a sobrevida global não ajustada
foi de 0,89 (teste logrank: p = 0,07881), representando uma redução
clinicamente e estatisticamente significativa de 11% no risco de
morte no grupo Exemestano (substância ativa) em relação ao grupo
tamoxifeno.

Na população total estudada, uma redução estatisticamente
significativa de 14% no risco de morte (razão de risco de sobrevida
geral de 0,86, teste qui-quadrado de Wald: p = 0,0257) foi
observada para Exemestano (substância ativa) em comparação com
tamoxifeno ao ajustar os fatores prognósticos pré-especificados
(por exemplo, status do receptor de estrógeno, status nodal,
quimioterapia prévia, uso de terapia de reposição hormonal e uso de
bifosfonatos). Uma incidência menor de outros tipos de tumores
primários (não de mama) foi observada em pacientes tratados com
Exemestano (substância ativa) comparado aos pacientes tratados
apenas com tamoxifeno (9,9% vs. 12,4%).

Tratamento de Câncer de Mama Avançado

Em um estudo de fase III conduzido pelo EORTC (European
Organization for Research on Treatment of Cancer), o
Exemestano (substância ativa) foi comparado ao tamoxifeno no
tratamento de primeira linha no câncer de mama avançado. Os
resultados indicam que as pacientes do grupo tratado com Exemestano
(substância ativa) apresentaram uma maior sobrevida livre de
progressão (SLP) comparado ao tamoxifeno (9,9 meses vs.
5,8 meses) com uma razão de risco de 0,84 em favor do Exemestano
(substância ativa) (p = 0,028 pelo teste de Wilcoxon; p =
0,121 pelo teste de log-rank). Pacientes tratados com
Exemestano (substância ativa) também tiveram uma maior taxa de
resposta objetiva tumoral comparada ao tamoxifeno (44% vs.
31%).

Em um estudo clínico controlado, randomizado, revisado por pares
de segunda linha de tratamento, o Exemestano (substância ativa) na
dose diária de 25mg demonstrou um prolongamento estatisticamente
significativo da sobrevida, do tempo para progressão do tumor
(TPT), do tempo para falha do tratamento (TFT) em comparação com um
tratamento hormonal padrão com acetato de megestrol em pacientes na
pós-menopausa com câncer de mama avançado que apresentaram
progressão após, ou durante, o tratamento com tamoxifeno tanto como
terapia adjuvante como no tratamento de primeira linha para doença
avançada.

Em uma análise de 371 pacientes em 79 locais (182 pacientes no
grupo Exemestano (substância ativa) e 189 pacientes no grupo
tamoxifeno) ambos os tratamentos foram bem tolerados sem grande
toxicidade. A taxa de resposta global foi maior para Exemestano
(substância ativa) do que para o tratamento com tamoxifeno (46%
v. 31% odds ratio = 1,85; 95% IC; 1,21 a 2,82; P=0,005). A
mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi maior com
Exemestano (substância ativa) (9,9 meses; IC 95%, 8,7 a 11,8 meses)
do que com tamoxifeno (5,8 meses; 95% IC, 5,3 para 8,1 meses). No
entanto, essas primeiras diferenças (Wilcoxon P = 0,028)
não se traduziu como um benefício a longo prazo na PFS, que era o
endpoint primário do estudo. Também não houve diferença na
sobrevida entre os dois braços do estudo. O Exemestano (substância
ativa) é um tratamento hormonal de primeira linha eficaz e bem
tolerado para mulheres na menopausa com câncer de mama
metastático.

Outro estudo avaliou 693 mulheres distribuídas aleatoriamente
para tratamento com fulvestranto (n = 351) ou Exemestano
(substância ativa) (n = 342). Aproximadamente 60% das pacientes
receberam pelo menos duas endocrinoterapias prévia. O tempo médio
de progressão foi de 3,7 meses em ambos os grupos (taxa de risco =
0,963; 95% IC; 0,819 a 1,133; P = 0,6531). A taxa global de
resposta entre fulvestranto e Exemestano (substância ativa) foi
relativamente similar (7,4% v 6,7%; P = 0,736) e taxa de
benefício clínico (32,2% v 31,5%; P = 0,853)
respectivamente. A duração media do benefício clínico foi de 9,3 e
8,3 meses, respectivamente. Ambos os tratamentos foram bem
tolerados, sem diferença significativa na incidência de evento
adverso ou qualidade de vida. O fulvestranto e Exemestano
(substância ativa) são igualmente ativos e bem tolerados numa
porção significativa de mulheres na menopausa com câncer de mama
avançado que apresentaram progressão ou recorrência da doença
durante tratamento com inibidor da aromatase não
esteroidal.

Em outro estudo, 60 pacientes que receberam anteriormente dois
tratamentos hormonais foram avaliadas. A resposta do tumor foi
atingida em 12 (20%) das pacientes (95% CI; 9,6 – 30,4). O
benefício clínico global foi de 38,3% (95% IC; 21,2 – 49,3), e a
duração média da resposta do tumor foi de 20 meses (variação 9 –
26). O tempo médio para óbito (95% IC, 16,14 – 18,66). O Exemestano
(substância ativa) representou uma opção de tratamento ativo e bem
tolerado em pacientes com câncer de mama avançado que receberam
hormonioterapia padrão de primeira e segunda linha. Ao estender a
sequência de terapia hormonal, a progressão da doença e a
necessidade de quimioterapia podem ser significativamente
atrasadas.

O Exemestano (substância ativa) foi administrado como terapia
hormonal de terceira linha em mulheres pós-menopausadas com
metástase refratária ao tamoxifeno e acetato de megestrol. Noventa
e uma pacientes foram tratadas. Ocorreram 4 respostas completas
(CR) e 8 respostas parciais (PR), para uma taxa de resposta
objetiva de 13% em toda a população tratada. A taxa de sucesso
global (CR, PR, ou doença estável [SD] gt;/= 24 semanas) foi de
30%. A duração media da resposta e sucesso global foi de 9 e 8
meses, respectivamente. A maioria das pacientes com CR/PR (83%; 10
dos 12 pacientes) e SD gt;/= 24 semanas (80%; 12 dos 15 pacientes)
apresentaram melhora ou estabilizaram em relação aos sinais e
sintomas relacionados ao tumor. O Exemestano (substância ativa) é
uma terapia hormonal ativa e de terceira linha bem tolerada que
representa uma nova opção de tratamento para pacientes com câncer
de mama avançado na pós-menopausa que se tornou refratária as
terapias hormonais padrões de primeira e segunda linha.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

inibidores esteroidais da aromatase; agente antineoplásico.

O Exemestano (substância ativa) é um inibidor irreversível da
aromatase esteroidal, relacionado estruturalmente com o substrato
natural androstenediona. Em mulheres pós-menopausadas, o estrógeno
é produzido principalmente a partir da conversão de andrógeno em
estrógeno por ação da enzima aromatase nos tecidos periféricos. A
privação estrogênica por inibição da aromatase é um tratamento
eficaz e específico do câncer de mama hormônio dependente em
mulheres pós-menopausadas. Em mulheres pós-menopausadas, o
Exemestano (substância ativa) reduziu significativamente as
concentrações séricas de estrógenos, a partir de uma dose de 5mg
atingindo a supressão máxima (gt; 90%) com uma dose de 10 – 25mg.
Em pacientes pós-menopausadas com câncer de mama tratadas com doses
diárias de 25mg, a aromatização em todo o corpo foi reduzida em
98%.

O Exemestano (substância ativa) não possui atividade
progestagênica ou estrogênica. Foi observada uma discreta atividade
androgênica, provavelmente em virtude do derivado 17-hidro,
principalmente em doses elevadas. Nos estudos de doses múltiplas
diárias, o Exemestano (substância ativa) não produziu efeitos
detectáveis na biossíntese de cortisol ou de aldosterona pela
suprarrenal, medida antes ou após a provocação por ACTH,
demonstrando assim sua seletividade em relação a outras enzimas
envolvidas na via esteroidogênica. Estes achados indicam que a
reposição de glicocorticoides ou de mineralocorticoides não é
garantida.

Um discreto aumento não dependente da dose dos níveis séricos de
LH e de FSH foi observado mesmo em baixas doses. Esse efeito,
entretanto, é esperado para a classe farmacológica e provavelmente
resulta do feedback na hipófise em virtude da redução dos níveis de
estrógenos que estimulam a secreção hipofisária de gonadotrofinas
(também em mulheres pós-menopausadas).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral das drágeas de Exemestano (substância
ativa), o fármaco é rapidamente absorvido. A fração da dose
absorvida pelo trato gastrintestinal é alta. A biodisponibilidade
absoluta em humanos é desconhecida, embora esteja previsto que seja
limitada por um amplo efeito de primeira passagem. Um efeito
similar resultou em uma biodisponibilidade absoluta em ratos e cães
de 5%. Após a administração de uma dose única de 25mg, são obtidos
picos plasmáticos máximos de 17 ng/mL dentro de 2 horas. A
farmacocinética do Exemestano (substância ativa) é linear,
independente do tempo e não demonstra um acúmulo inesperado com a
administração repetida. A meia-vida de eliminação terminal do
Exemestano (substância ativa) é de aproximadamente 24 horas. A
administração concomitante com alimentos aumenta a
biodisponibilidade do Exemestano (substância ativa) em
aproximadamente 40%.

Distribuição

O volume de distribuição do Exemestano (substância ativa), não
corrigido para a biodisponibilidade oral (V/F), é de cerca de
20.000 L. A ligação às proteínas plasmáticas é de 90% e não depende
da concentração.

O Exemestano (substância ativa) e seus metabólitos não se ligam
às hemácias.

Metabolismo e Excreção

O Exemestano (substância ativa) é metabolizado por oxidação da
porção metileno na posição 6 pela CYP3A4 e/ou redução do grupo
17-ceto pela aldocetoredutase seguida por conjugação. O
clearance do Exemestano (substância ativa) não corrigido
para a biodisponibilidade oral (CL/F) é de cerca de 500 L/h. Os
metabólitos do Exemestano (substância ativa) são inativos ou
demonstram uma inibição acentuadamente menor da aromatase do que o
composto mãe. Após a administração de uma dose de Exemestano
(substância ativa) radiomarcado com 14C, quantidades
aproximadamente iguais (cerca de 40%) de radioatividade derivada do
fármaco foram eliminadas na urina e fezes em 1 semana. Entre 0,1% a
1% da dose radioativa foi excretada na urina como Exemestano
(substância ativa) radiomarcado com 14C inalterado.

Populações especiais

Idade

Não se observou correlação significativa entre a exposição
sistêmica ao Exemestano (substância ativa) e a idade dos
indivíduos.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (Clcr lt; 30 mL/min)
a exposição sistêmica ao Exemestano (substância ativa) foi 2 vezes
maior em comparação com voluntários sadios.

Devido ao perfil de segurança do Exemestano (substância ativa),
nenhum ajuste de dose é necessário.

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, a
exposição ao Exemestano (substância ativa) é 2-3 vezes maior em
comparação a voluntários sadios. Devido ao perfil de segurança do
Exemestano (substância ativa), nenhum ajuste de dose é
necessário.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

A toxicidade aguda do Exemestano (substância ativa) oral é baixa
com DL50 em roedores gt;2000mg/kg e o composto foi bem tolerado em
cães na dose de até 1000mg/kg.

Toxicidade crônica

Nos estudos de toxicidade de doses repetidas, os níveis sem
efeitos tóxicos após um ano de tratamento foram 50mg/kg/dia em
ratos e 30mg/kg/dia em cães, o que proporcionou uma exposição
sistêmica aproximadamente 3 a 6 vezes maior em comparação a
exposição em humanos a 25mg/dia. Em todas as espécies testadas e em
ambos os sexos, ocorreram efeitos nos órgãos reprodutores e
acessórios, que foram relacionados à atividade farmacológica do
Exemestano (substância ativa). Foram observados outros efeitos
toxicológicos (no fígado, rins ou sistema nervoso central) apenas
em exposições consideradas suficientemente acima da exposição
máxima em humanos indicando pouca relevância para o uso
clínico.

Mutagenicidade

O Exemestano (substância ativa) não foi genotóxico em bactérias
(teste de Ames), em células de hamster chinês V79, em hepatócitos
de ratos ou no ensaio de micronúcleo de camundongos. Embora o
Exemestano (substância ativa) seja clastogênico em linfócitos
in vitro, ele não foi clastogênico em 2 estudos in
vivo.

Carcinogenicidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos conduzido com ratas,
não foi observado tumor relacionado ao tratamento. Em ratos machos,
o estudo foi encerrado na Semana 92, devido à morte precoce por
nefropatia crônica. Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em
camundongos, foi observado um aumento da incidência de neoplasias
hepáticas em ambos os sexos nas doses intermediárias e altas (150 e
450mg/kg/dia). Este achado foi considerado relacionado à indução de
enzimas microssomais hepáticas, um efeito observado em camundongos,
porém não observado nos estudos clínicos.

Um aumento na incidência de adenomas tubulares renais também foi
observado em camundongos machos com dose alta (450mg/kg/dia). Esta
alteração é considerada espécie e sexo específica e ocorreu em uma
dose que representa uma exposição 63 vezes maior do que a que
ocorre com a dose terapêutica humana. Não foram observados efeitos
clinicamente relevantes no tratamento de pacientes com Exemestano
(substância ativa).

Toxidade reprodutiva

Em estudos de reprodução animal em ratos e coelhos, o Exemestano
(substância ativa) foi embriotóxico, fetotóxico e abortivo.

Quando os ratos foram administrados com Exemestano (substância
ativa) a partir de 14 dias antes do acasalamento até os dias 15 ou
20 da gestação e retomando para os 21 dias de lactação, um aumento
no peso da placenta foi observado em 4 mg/kg/dia
(aproximadamente 1,5 vezes a dose diária humana recomendada em uma
base demg/m²). Aumento de reabsorções, redução do número
de fetos vivos, diminuição do peso fetal, ossificação retardada,
gestação prolongada e trabalho de parto anormal ou difícil foram
observados em doses iguais ou superiores a 20mg/kg/dia
(aproximadamente 7,5 vezes a dose diária recomendada para o ser
humano em uma base demg / m²).

As doses diárias de Exemestano (substância ativa) administradas
em coelhos durante a organogênese provocaram uma diminuição do peso
da placenta em 90mg/kg/dia (aproximadamente 70 vezes a dose diária
humana recomendada, em uma base demg/m²) e, na presença
de toxicidade materna, abortos, um auumento nas reabsorções e uma
redução do peso corporal fetal foram observados em 270mg/kg/dia
(aproximadamente 210 vezes a dose humana recomendada em uma base
demg/m²). Não foram observadas malformações quando o
Exemestano (substância ativa) foi administrado a ratas grávidas ou
coelhos durante o período de organogênese em doses até 810 e
270mg/kg/dia, respectivamente (aproximadamente 320 e 210 vezes a
dose humana recomendada em uma basemg/m²,
respectivamente).

Cuidados de Armazenamento do Exemestano –
Wyeth/Pfizer

O exemestano comprimidos revestidos deve ser conservado em
temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Comprimidos revestidos redondos, biconvexos, de cor
esbranquiçada a levemente acinzentada, com cerca de 6 mm de
diâmetro impressos com os números 7663 em um dos lados em tinta
preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Exemestano – Wyeth/Pfizer

MS – 1.2110.0335

Farmacêutica Responsável:

Edina S. M. Nakamura
CRF-SP nº 9258

Registrado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904
São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e Embalado por:

Pfizer Italia S.r.l.
Ascoli Piceno – Itália

Importado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, km 32,5
CEP 06696-000
Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.

Exemestano-Wyeth-Pfizer, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.