Evoflubina

• Leucemia linfocítica crônica de células B (LLC) sem tratamento
  anterior;
• Leucemia linfocítica crônica de células B se um tratamento
  anterior com pelo menos um tratamento padrão para câncer (contendo
  os chamados agentes alquilantes) não tiver funcionado;
• Leucemia linfocítica crônica de células B cuja doença progrediu
  durante ou após o tratamento com pelo menos um tratamento padrão
  para câncer (contendo os chamados agentes alquilantes).

Como o Evoflubina funciona?

Evoflubina^® é um medicamento que impede o crescimento
de novas células cancerosas. Todas as células do corpo produzem
novas células, idênticas às originais, ao se dividirem. Para fazer
isso, o material genético das células (DNA) deve ser copiado e
reproduzido. Evoflubina^® é absorvido pelas células
cancerosas e impede a produção de novo DNA.

Em cânceres de glóbulos brancos (tais como leucemia linfocítica
crônica), o corpo produz muitos glóbulos brancos (linfócitos)
anormais e nódulos linfáticos começam a crescer em várias partes do
corpo. Os glóbulos brancos anormais não podem desempenhar suas
funções normais de combate à doença, e podem impedir as funções das
células sanguíneas saudáveis. Isso pode resultar em infecções,
número diminuído de glóbulos vermelhos (anemia), hematomas,
sangramento grave ou até falência de órgãos.

Contraindicação do Evoflubina

Não use Evoflubina^®:

• Se você for alérgico (hipersensível) ao fosfato de fludarabina
  ou a qualquer um dos componentes do produto;
• Se a contagem de suas células sanguíneas vermelhas estiver
  baixa (anemia hemolítica descompensada);
• Se você for portador de problemas renais graves (depuração de
  creatinina lt; 30 mL/min).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
portadores de problemas renais graves (depuração de creatinina lt;
30 mL/min).

Como usar o Evoflubina

Evoflubina^® não deve ser manuseado por
gestantes.

Evoflubina^® deve ser administrado sob a supervisão de
um médico qualificado e experiente no uso de terapia de câncer. A
dose que você recebe depende de sua área de superfície corporal,
que é medida em metros quadrados (m²) e é calculada pelo médico a
partir de sua altura e seu peso.

Evoflubina^® deve ser administrado exclusivamente por
via intravenosa. Embora não tenha sido relatado nenhum caso no qual
a administração paravascular (fora da veia) de fosfato de
fludarabina tenha ocasionado reações adversas locais graves,
deve-se evitar a administração paravascular não intencional deste
produto.

Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso
intravenoso.

A dose recomendada de Evoflubina^® pó liófilo é de 25
mg de fosfato de fludarabina/m2 de área de superfície corpórea
administrada diariamente durante 5 dias consecutivos, a cada 28
dias, por via intravenosa. O produto deve ser reconstituído pela
adição de 2 mL de água para injetáveis. Cada mL da solução
resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina.

A dose necessária (calculada baseando-se na área de superfície
corpórea do paciente) deve ser retirada com auxílio de uma seringa.
Para injeção intravenosa em bolus, esta dose deve ser
posteriormente diluída em 10 mL de solução de cloreto de sódio
0,9%. Alternativamente, para infusão, a dose necessária retirada
com auxílio de uma seringa pode ser diluída em 100 mL de solução de
cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente 30
minutos.

Quanto tempo dura o tratamento

A duração do tratamento com Evoflubina^® dependerá do
sucesso de seu tratamento e de sua tolerância ao medicamento. Você
receberá a dose calculada por seu médico diariamente, durante 5
dias consecutivos. Para o tratamento de leucemia linfocítica
crônica (LLC), esse ciclo de tratamento de 5 dias será repetido a
cada 28 dias até que seu médico decida que o melhor efeito foi
alcançado (geralmente após 6 ciclos).

Instruções especiais para preparação para uso
intravenoso

Evoflubina® deve ser preparado para uso parenteral por adição de
água estéril para injetáveis, em condições assépticas. Quando
reconstituído com 2 mL de água estéril para injetáveis, o
liofilizado deve dissolver-se completamente no máximo em 2 minutos
Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de
fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajuste do
pH a 7,7. A faixa de pH para o produto final é 7,2 a 8,2.

Em estudos clínicos, o fosfato de fludarabina foi diluído em 100
ou 125 mL de solução de glicose 5% ou solução de cloreto de sódio
0,9%.

Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de
Evoflubina^®. O uso de luvas de látex e óculos de
segurança é recomendado para se evitar exposição, em caso de quebra
do frasco ou derramamento acidental. Se a solução entrar em contato
com a pele ou mucosas, a área deve ser lavada cuidadosamente com
água e sabão. No caso de contato com os olhos, enxaguá-los
cuidadosamente com bastante água. Exposição por inalação deve ser
evitada.

Devem ser adotados os procedimentos e medidas pertinentes para
adequado manuseio e descarte, observando-se as diretrizes
empregadas para medicamentos citotóxicos. Qualquer quantidade não
utilizada deve ser descartada por incineração.

Uso em pacientes com comprometimento renal

As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal
reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70
mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada
por rigoroso controle hematológico.

O tratamento com Evoflubina^® é contraindicado se a
depuração de creatinina for lt; 30 mL/min.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Evoflubina?

O tratamento deve ser realizado durante cinco dias consecutivos.
Caso você não possa comparecer ao hospital para receber a medicação
conforme recomendado, converse com seu médico.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou
de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Evoflubina

Tome cuidados especiais ao usar Evoflubina^®.

Neurotoxicidade

Quando utilizado em doses mais altas nos estudos de seleção de
dose em pacientes com leucemia aguda, a fosfato de fludarabina foi
associada com efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira
(perda da visão), coma e óbito. Os sintomas apareceram 21 a 60 dias
após a última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso
central ocorreu em 36% dos pacientes que receberam doses por via
intravenosa (veia), aproximadamente 4 vezes maiores (96 mg/m²/dia
por 5 a 7 dias) que a dose recomendada. Nos pacientes tratados com
as doses recomendadas para LLC, efeitos tóxicos graves para o
sistema nervoso central ocorreram raramente (coma, convulsões e
agitação) ou com pouca frequência (confusão).

A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer
neurotoxicidade mais precocemente ou mais tardiamente do que ocorre
nos estudos clínicos. O efeito da administração de forma crônica
(contínua) de fosfato de fludarabina sobre o sistema nervoso
central é desconhecido. Entretanto, os pacientes mostraram
tolerância à dose recomendada em alguns estudos por períodos de
tratamento relativamente prolongados (até 26 ciclos de terapia).
Seu médico deverá acompanhá-lo quanto a sinais de efeitos
neurológicos.

Administração de Evoflubina^® pode estar associada com
alterações neurológicas (Sistema Nervoso Central) denominadas:
leucoencefalopatia (grupo de doenças do Sistema nervoso central
caracterizadas por comprometimento da mielina (substância presente
em algumas células nervosas que facilita a rápida comunicação entre
as mesmas) (LEMP), leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da
leucoencefalopatia posterior reversível).

Estas podem ocorrer na dose
recomendada: 

• Quando Evoflubina^® é administrada em seguida, ou em
  combinação com medicamentos conhecidos por estar associados a LE,
  LETA ou LEPR.
• Ou quando Evoflubina^® é administrada em pacientes
  com outros fatores de risco, tais como irradiação corporal total ou
  craniana (tratamento com radioterapia no corpo ou crânio),
  Transplante de Células Hematopoiéticas (transplante de
  células-tronco), Doença do enxerto contra hospedeiro (síndrome
  sistêmica que ocorre em pacientes que recebem linfócitos
  funcionantes de um doador), insuficiência renal (diminuição da
  capacidade dos rins para eliminar substâncias tóxicas do sangue) ou
  encefalopatia hepática (complicação de doenças do fígado onde há
  deterioração da função do cérebro devido ao aumento de substâncias
  tóxicas no sangue que o fígado deveria ter eliminado em situações
  normais) em doses mais elevadas do que a dose recomendada.

Os sintomas de LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome
da leucoencefalopatia posterior reversível podem incluir dores de
cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios visuais tais como
perda de visão, sensório alterado e deficiências neurológicas
focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica e papilite
(inflamações oculares), confusão, sonolência, agitação, paraparesia
(perda de força das pernas)/quadriparesia (perda de força dos
braços e pernas), espasticidade muscular (aumento do tônus e dos
reflexos musculares) e incontinência (dificuldade em controlar a
urina).

LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da
leucoencefalopatia posterior reversível podem ser irreversíveis,
com risco de vida, ou fatais. Sempre que houver suspeita, o
tratamento com fludarabina deve ser interrompido. Os pacientes
devem ser acompanhados e devem ser submetidos a exames de imagem do
cérebro, preferencialmente utilizando Imagem por Ressonância
Magnética. Se o diagnóstico for confirmado, a terapia com
fludarabina deve ser interrompida de forma permanente.

Condições gerais de saúde alterada

Em pacientes com alteração do estado de saúde, Evoflubina® deve
ser administrada com cautela e após criteriosa avaliação da relação
risco/benefício. Isto se aplica especialmente no caso de pacientes
com grave alteração da função da medula óssea [trombocitopenia,
anemia e/ou granulocitopenia (diminuição dos glóbulos brancos)],
imunodeficiência (deficiência do sistema imunológico para combater
infecções) ou com antecedentes de infecção oportunista (doenças que
se aproveitam da fraqueza do sistema imunológico). Tratamento
profilático (prevenção) deve ser considerado em pacientes com risco
aumentado de desenvolvimento de infecção oportunista.

Mielossupressão (grupo de complicações metabólicas que podem
ocorrer após o tratamento de um câncer por destruição das células
tumorais): Supressão grave de medula óssea, especialmente anemia,
trombocitopenia (redução do número de plaquetas) e neutropenia
(redução do número de glóbulos brancos), tem sido relatada em
pacientes tratados com fosfato de fludarabina.

Em um estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a
mediana do tempo para contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25
dias) para granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias) para plaquetas.
A maioria dos pacientes apresentava alteração dos valores
hematológicos iniciais como resultado da doença ou como resultado
de terapia mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão
cumulativa. Embora a mielossupressão induzida por quimioterapia
seja geralmente reversível, a administração de fosfato de
fludarabina requer cuidadoso controle hematológico (referente ao
sangue).

Foram relatados, em pacientes adultos, diversos exemplos de
hipoplasia (diminuição da produção de células do sangue pela medula
óssea) ou de aplasia (doença caracterizada por deficiência da
produção de células do sangue pela medula óssea) das três linhagens
de medula óssea tendo como resultado a pancitopenia (diminuição
global de elementos celulares do sangue – glóbulos brancos,
vermelhos e plaquetas), às vezes resultando em óbito. A duração da
citopenia clinicamente significativa nos casos relatados foi de
aproximadamente 2 meses a 1 ano. Estes episódios ocorreram em
pacientes previamente tratados e em pacientes não tratados.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos
primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob
imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de
surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para
o diagnóstico precoce e tratamento.

Progressão da doença

A progressão e transformação da doença [por exemplo, síndrome de
Richter (transformação da leucemia linfoide crônica para linfoma
não Hodgkin (linfoma difuso de células B)] tem sido relatada
frequentemente em pacientes portadores de LLC.

Reação enxerto contra hospedeiro associada à
transfusão

A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão
(reação dos linfócitos funcionantes transfundidos ao hospedeiro)
foi observada após transfusão de sangue não irradiado em pacientes
tratados com fosfato de fludarabina.

Graves complicações e até mesmo morte têm ocorrido devido a essa
reação. Portanto, para diminuir o risco de reação enxerto contra
hospedeiro associada à transfusão, pacientes que precisem de
transfusão de sangue e estejam sendo ou tenham sido tratados com
fosfato de fludarabina devem receber apenas produtos sanguíneos
irradiados.

Se você precisar de uma transfusão de sangue e estiver sendo (ou
tiver sido) tratado (a) com Evoflubina^®, avise seu
médico.

Câncer de pele

Piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele,
assim como início de câncer de pele, foram relatados em pacientes
durante ou após a terapia com fosfato de fludarabina.

Síndrome da lise tumoral (grupo de complicações
decorrentes de alterações metabólicas secundárias a tratamento do
câncer)

Foi relatada síndrome da lise tumoral em pacientes com grandes
volumes tumorais. Uma vez que fosfato de fludarabina pode induzir
uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser
adotadas precauções nos pacientes que apresentem risco de
desenvolvimento desta complicação.

Fenômeno autoimune

Durante ou após tratamento com fosfato de fludarabina foi
relatada a ocorrência de fenômenos autoimunes com risco para a vida
do paciente, sendo fatal em certos casos. A maioria dos pacientes
que apresentaram anemia hemolítica (anemia por destruição de
glóbulos vermelhos) desenvolveu recorrência do quadro hemolítico
quando expostos novamente ao tratamento com fosfato de fludarabina.
Os pacientes em tratamento com fosfato de fludarabina devem ser
mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a sinais de hemólise
(destruição dos glóbulos vermelhos, o que pode levar à anemia).
Recomenda-se a interrupção do tratamento com Evoflubina^®
em caso de hemólise.

Efeito na capacidade de dirigir ou operar
máquinas

A Evoflubina^® pode reduzir a capacidade de dirigir ou
operar máquinas, uma vez que foram observados, por exemplo, fadiga
(cansaço), fraqueza, distúrbios (alterações) visuais, confusão,
agitação e convulsões (contrações súbitas e involuntárias dos
músculos secundárias a descargas elétricas cerebrais).

Contracepção

Homens e mulheres que são férteis devem usar métodos de
contracepção eficazes durante o tratamento e por, pelo menos, 6
meses após seu término.

Vacinação

Durante e após tratamento com Evoflubina^®, deve-se
evitar o emprego de vacina com organismos vivos.

Opções de retratamento após tratamento inicial com
Evoflubina^®

Pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com
Evoflubina^® têm uma boa chance de apresentar novamente
resposta à terapia com Evoflubina^® usada isoladamente.
Uma troca de tratamento inicial de Evoflubina^® para
clorambucila para os pacientes que não responderam ao tratamento
com Evoflubina^® deve ser evitada porque muitos pacientes
que foram resistentes ao tratamento com fosfato de fludarabina têm
apresentado resistência à clorambucila.

Reações Adversas do Evoflubina

Como todos os medicamentos, Evoflubina^® pode causar
efeitos colaterais, embora nem todos apresentem esses efeitos. Se
você não tiver certeza o que são os efeitos colaterais abaixo,
converse com seu médico.

Alguns efeitos colaterais podem ser fatais.

Informe seu médico imediatamente caso você apresente os
sintomas a seguir:

• Dificuldade para respirar, tosse ou dor no peito (com ou sem
  febre). Esses podem ser sinais de problemas no pulmão.
• Palpitações (ficar consciente das batidas de seu coração) ou
  dores no peito. Esses podem ser sinais de problemas cardíacos.
• Hematoma incomum, sangramento excessivo após ferimentos, ou se
  você estiver contraindo muitas infecções. Esses sintomas podem ser
  causados por um número reduzido de células sanguíneas. Isso também
  pode levar a um risco aumentado de infecções (graves), causadas por
  organismos que geralmente não causam doenças em pessoas saudáveis
  (infecções oportunistas) incluindo uma reativação tardia de vírus,
  por exemplo, herpes zoster.
• Dor nas costas, sangue na urina ou quantidade reduzida de
  urina. Esses podem ser sinais de síndrome de lise tumoral. Quando a
  doença é grave, seu corpo pode não ser capaz de livrar-se de todos
  os produtos resultantes das células destruídas por
  Evoflubina^®. Isso é chamado de síndrome de lise tumoral
  e pode causar falência renal e problemas cardíacos, desde a
  primeira semana de tratamento. Seu médico estará atento para
  este fato e pode administrar a você outros medicamentos para ajudar
  a evitar que isso aconteça.
• Urina de cor vermelha a marrom, erupção cutânea ou bolhas na
  pele. Durante ou após o tratamento com Evoflubina^®, o
  seu sistema imunológico também pode atacar partes diferentes do seu
  corpo (“fenômeno autoimune”) ou seus glóbulos vermelhos (“hemólise
  autoimune”). Essas condições podem ser fatais. Se isto ocorrer, seu
  médico interromperá o tratamento imediatamente. A maioria dos
  pacientes que apresentam hemólise autoimune irá apresentá-la
  novamente quando Evoflubina^® for administrada em outra
  ocasião.
• Qualquer sintoma incomum do seu sistema nervoso tal como visão
  alterada. Se Evoflubina^® for usada na dose recomendada,
  vários sintomas graves de distúrbio do sistema nervoso, tais como
  coma, convulsões e agitação podem ocorrer em casos raros. Pode
  ocorrer confusão, mas ela não é comum. Se Evoflubina^®
  for usada por um período de tempo longo (mais de 6 ciclos de
  tratamento), seus efeitos a longo prazo sobre o sistema nervoso
  central não são conhecidos. Entretanto, pacientes tratados com a
  dose recomendada por até 26 ciclos de tratamento foram capazes de
  tolerá-lo. Em pacientes recebendo doses quatro vezes a dose
  recomendada, vários eventos incluindo cegueira, coma e morte foram
  relatados. Alguns desses sintomas apareceram tardiamente, até 60
  dias ou mais após a interrupção do tratamento. Você será
  acompanhado de perto no que se refere a sintomas anormais do
  sistema nervoso.
• Qualquer mudança em sua pele enquanto estiver recebendo este
  medicamento ou após ter terminado o tratamento. Se você tem ou teve
  câncer de pele, ele pode piorar ou surgir de novo enquanto você
  tomar Evoflubina^® ou depois disso. Você pode também
  desenvolver câncer de pele durante ou após a terapia com
  Evoflubina^® uma vez que ela reduz o mecanismo de defesa
  de seu corpo.
• Qualquer reação na pele ou mucosas com vermelhidão, inflamação,
  bolhas e erosão. Estes podem ser sinais de uma reação alérgica
  grave (síndrome de Lyell, síndrome de StevensJohnson).

Abaixo são listados possíveis efeitos colaterais de acordo com
sua incidência. Os efeitos colaterais raros (incidência menor do
que 1 a cada 1000 pacientes) foram identificados, principalmente, a
partir da experiência pós-comercialização.

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções (algumas graves);
• Infecções oportunistas (infecções em decorrência da depressão
  do sistema imunológico); por reativação viral latente, por exemplo,
  vírus herpes zoster, vírus Epstein-Barr,
  leucoencefalopatia multifocal progressiva;
• Pneumonia (infecções dos pulmões);
• Trombocitopenia (redução do número de plaquetas) com a
  possibilidade de hematomas e sangramentos;
• Neutropenia (redução do número de glóbulos brancos);
• Anemia (redução do número de glóbulos vermelhos);
• Tosse;
• Vômitos, diarreia, náusea (sensação de enjoo);
• Febre;
• Fadiga (sensação de cansaço);
• Astenia (fraqueza);

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Síndrome mielodisplástica, leucemia mielóide aguda (outros
  cânceres relacionados ao sangue). A maior parte dos pacientes com
  essas doenças foi tratada anteriormente ou ao mesmo tempo ou
  tratada mais tarde com outros medicamentos para câncer (agentes
  alquilantes, inibidores da topoisomerase) ou terapia com
  radiação;
• Mielossupressão (depressão da medula óssea);
• Anorexia (perda de apetite grave levando à perda de
  peso); 
• Neuropatia periférica (dormência ou fraqueza nos membros);
• Distúrbios visuais (visão atrapalhada);
• Estomatite (inflamação da parte interior da boca);
• Erupções cutâneas (lesões de pele com vermelhidão);
• Calafrios;
• Mal-estar (geralmente sentir-se indisposto);
• Edema (inchaço devido à retenção excessiva de líquido);
• Mucosite (inflamação das membranas mucosas do sistema digestivo
  da boca ao ânus).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Doença autoimune incluindo

• Anemia hemolítica autoimune (aumento da destruição de glóbulos
  vermelhos pelo próprio sistema imune do paciente);
• Púrpura trombocitopênica (aparecimento de descoloração roxa ou
  púrpura na pele causada pelo sangramento sob a pele associado com
  redução do número de plaquetas na circulação);
• Pênfigo (um grupo de doenças autoimunes bolhosas que afetam a
  pele e as membranas mucosas);
• Síndrome de Evans (um transtorno autoimune no qual o corpo
  produz anticorpos que destroem os glóbulos vermelhos e as
  plaquetas);
• Hemofilia adquirida (um distúrbio do sangramento com potencial
  risco de vida causado pelo desenvolvimento de anticorpos
  direcionados contra os fatores de coagulação, mais frequentemente o
  fator VIII (FVIII));
• Síndrome de lise tumoral [incluindo insuficiência renal
  (redução da função dos rins), hipercalemia (redução dos níveis de
  potássio no sangue), acidose metabólica, hematúria (sangue na
  urina), cristalúria de urato, hiperuricemia (aumento da
  concentração do ácido úrico no sangue), hiperfosfatemia (aumento da
  concentração de fósforo no sangue), hipocalcemia (redução nos
  níveis de cálcio no sangue)];
• Confusão;
• Hemorragia gastrintestinal (sangramento no estômago ou nos
  intestinos);
• Níveis anormais das enzimas do pâncreas ou do fígado.

Toxicidade pulmonar:

Fibrose pulmonar (tecido cicatricial por todo o pulmão),
pneumonite (inflamação dos pulmões), dispneia (fôlego curto).

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

• Doença linfoproliferativa associada à EBV (doenças do sistema
  linfático devido à infecção viral);
• Agitação;
• Convulsões (contrações súbitas e involuntárias dos músculos
  secundárias a descargas elétricas cerebrais);
• Coma;
• Neurite óptica e neuropatia óptica (inflamação ou dano do nervo
  óptico);
• Cegueira;
• Insuficiência cardíaca (condição em que o coração é incapaz de
  bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do
  corpo);
• Arritmia (batimentos cardíacos irregulares);
• Câncer de pele;
• Síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson (reação da
  membrana mucosa e/ou pele com vermelhidão, inflamação, formação de
  bolhas e erosão);
• Necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde uma grande
  extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas
  avermelhadas semelhante a uma grande queimadura) tipo Lyell.

Experiência pós-comercialização com frequência
desconhecida

Distúrbios do sistema nervoso

• Leucoencefalopatia;
• Leucoencefalopatia tóxica aguda;
• Síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível
  (LEPR). 

Distúrbios vasculares

• Hemorragia [incluindo hemorragia cerebral (sangramento devido à
  ruptura de um vaso sanguíneo no cérebro), hemorragia pulmonar
  (sangramento pulmonar), cistite hemorrágica (inflamação da
  bexiga)].
• Progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de
  Richter) tem sido frequentemente relatada em pacientes com leucemia
  linfocítica crônica (LLC).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de
atendimento.

População Especial do Evoflubina

Insuficiência renal

Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal
(depuração de creatinina lt; 70 mL/min) são limitados.

Evoflubina^® deve ser administrado cuidadosamente em
pacientes com insuficiência renal. As doses devem ser ajustadas
para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de
creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida
em até 50% e a toxicidade avaliada por rigoroso controle
hematológico.

O tratamento com Evoflubina^® é contraindicado se a
depuração de creatinina for lt; 30 mL/min.

Insuficiência hepática

Não há dados disponíveis sobre o uso de fosfato de fludarabina
em pacientes com comprometimento do fígado.

Pacientes Idosos

Se você tiver 65 anos de idade ou mais, o funcionamento de seus
rins será avaliado antes do início do tratamento.

Como há dados limitados disponíveis em pacientes com 75 anos de
idade ou mais, esses pacientes serão especialmente acompanhados
pelo médico.

Crianças

Evoflubina^® não é recomendado para crianças com menos
de 18 anos, pois sua segurança e eficácia não foram estabelecidas
nesta faixa etária.

Gravidez

Existem dados muito limitados sobre o uso de fosfato de
fludarabina em mulheres no primeiro trimestre de gestação.

Foram relatados possíveis riscos de anormalidades no feto, como
aborto no início da gravidez ou parto prematuro.

A Evoflubina^® não deve ser utilizada durante a
gestação, exceto se absolutamente necessário (por exemplo: situação
com risco para a vida da paciente, ausência de alternativa mais
segura de tratamento disponível, sem comprometimento do benefício
terapêutico, ou quando não se pode evitar o tratamento). Não
pode ser descartado que Evoflubina® pode prejudicar o feto. Seu
médico avaliará cuidadosamente o benefício de seu tratamento contra
um possível risco para o feto e, se você estiver grávida, ele
somente prescreverá Evoflubina® se claramente necessário.

As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com
Evoflubina^®.

Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial
ao feto. 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Você não deve iniciar a amamentação ou continuar amamentando
enquanto estiver em tratamento com Evoflubina^®. Não se
sabe se este medicamento passa para o leite de mulheres tratadas
com Evoflubina^®.

Entretanto existem evidências de que, o princípio ativo de
Evoflubina^®, fosfato de fludarabina, e/ou seus
metabólitos transferem-se do sangue para o leite materno.

Composição do Evoflubina

Cada frasco-ampola de Evoflubina^®
contém:

50 mg de fosfato de fludarabina (equivalente a 39,05 mg de
fludarabina).

Excipientes:

manitol e hidróxido de sódio. (para ajuste do pH).

Apresentação do Evoflubina

Pó liófilo injetável 50 mg

Cartucho com 5 frascos-ampola.

Via de administração: Uso intravenoso.

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Superdosagem do Evoflubina

Altas doses podem causar leucoencefalopatia, leucoencefalopatia
tóxica aguda, ou síndrome da leucoencefalopatia posterior
reversível (LEPR). Os sintomas podem incluir dor de cabeça, náuseas
e vômitos, convulsões, distúrbios visuais, como perda de visão,
sensório alterado, e deficiências neurológicas focais. Efeitos
adicionais podem incluir neurite óptica, e papilite (inflamação do
nervo óptico), confusão, sonolência, agitação,
paraparesia/quadriparesia, espasticidade muscular, incontinência,
dano irreversível do sistema nervoso central, com sintomas de
cegueira tardia, coma e até morte.

Altas doses também são associadas com trombocitopenia (redução
do número de plaquetas) e neutropenia (redução do número de
glóbulos brancos) graves devido à supressão da medula óssea.

Não se conhece qualquer antídoto específico para uso de uma dose
maior que a preconizada de Evoflubina^®. O tratamento
consiste em interrupção do medicamento e tratamento das alterações
apresentadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Evoflubina

É especialmente importante avisar seu médico sobre o uso
dos seguintes medicamentos:

• Pentostatina (deoxicoformicina), também usada para tratar a
  leucemia linfocítica crônica de células B. Tomar estes dois
  medicamentos juntos pode levar a complicações pulmonares graves.
  Portanto, o uso de Evoflubina^® em combinação com
  pentostatina não é recomendado.
• Dipiridamol, usado para evitar coágulo sanguíneo excessivo, ou
  outros medicamentos similares. Elas podem reduzir a eficácia de
  Evoflubina^®.
• Citarabina (Ara-C) usada para tratar leucemia linfática
  crônica. Se Evoflubina® for combinado com citarabina, os níveis da
  forma ativa de Evoflubina^® em células leucêmicas podem
  aumentar. Entretanto, os níveis totais no sangue e sua eliminação
  do sangue não demonstraram ter se modificado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Evoflubina

Comprimidos

Em um estudo clínico, após administração oral de Fosfato de
Fludarabina (substância ativa), os parâmetros farmacocinéticos não
foram afetados significativamente pela ingestão concomitante de
alimentos.

Ação da Substância Evoflubina

Resultados de eficácia

Leucemia Linfocítica Crônica [LLC]

Foram realizados estudos randomizados comparativos sobre o uso
de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) injetável com esquema
de tratamento de 25 mg/m² intravenoso, por cinco dias, a
cada quatro semanas, por seis ciclos. [Tabela 1].

Tabela 1: Comparação dos índices de remissão completa e
resposta global dos 4 estudos randomizados

¹= População de eficácia: pacientes que receberam
tratamento.
²= Avaliação após 6 ciclos.
³= Melhor resposta alcançada durante o tratamento [para
Remissão completa].
⁴= Remissão clínica sem resposta de medula óssea [para
remissão completa].
⁵= Avaliação no final do tratamento [para Resposta
Global].
F = Fosfato de Fludarabina (substância ativa).
Clb = Clorambucila.
CAP = Ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona.
CHOP = Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina , prednisona.
n.f.= Não fornecido.

Para avaliação de eficácia de Fosfato de Fludarabina (substância
ativa) comprimidos, foram realizados 5 estudos (incluindo
comparação da biodisponibilidade i.v./oral e um estudo de Fase II
de segurança/eficácia), que demonstraram que o emprego da
formulação oral em doses de 40 mg/m²/dia durante 5 dias,
a cada 28 dias, apresentou resultados de eficácia semelhantes aos
obtidos com a dose i.v. padrão de 25 mg/ m²/dia durante
5 dias, a cada 28 dias, em pacientes previamente tratados.

Características farmacológicas

Propriedades farmodinâmicas

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) é um nucleotídeo
fluorado análogo ao agente antiviral vidarabina, 9-ß-
D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à
desaminação por adenosina desaminase. O Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) é rapidamente desfosforilado a 2F-ara-A, o qual
é captado pelas células e então fosforilado intracelularmente por
desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, 2F-ara-ATP. Este
metabólito mostrou inibir ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase
alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA ligase, inibindo assim a
síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA
polimerase II e consequente redução na síntese de proteína.

Propriedades farmacocinéticas

Embora alguns aspectos do mecanismo de ação de 2F-ara-ATP ainda
não estejam completamente esclarecidos, assume-se que efeitos na
síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do
crescimento celular, sendo a inibição da síntese de DNA o fator
dominante. Além disso, estudos in vitro demonstraram que a
exposição de linfócitos de LLC a 2F-ara-A promove ampla
fragmentação de DNA e morte celular característica de apoptose.

Farmacocinética de Fosfato de Fludarabina (substância
ativa) (2F-ara-A) no plasma e urina

Comprimidos

Não se verificou uma correlação clara entre a farmacocinética de
2F-ara-A e a eficácia terapêutica em pacientes portadores de
câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no
hematócrito indicaram que a citotoxicidade do Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) inibe a hematopoiese de forma
dose-dependente.

Pó liofilizado para solução injetável

A farmacocinética da Fosfato de Fludarabina (substância ativa)
(2F-ara-A) foi estudada após administração intravenosa de Fosfato
de Fludarabina (substância ativa) (2F-ara-AMP) em injeção rápida em
bolus, em infusão de curta duração e infusão contínua,
assim como por administração oral.

Não se verificou uma correlação clara entre a farmacocinética de
2F-ara-A e a eficácia terapêutica em pacientes portadores de
câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no
hematócrito indicaram que a citotoxicidade do Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) inibe a hematopoiese de forma
dose-dependente.

Distribuição e metabolismo

O 2F-ara-AMP é um pró-fármaco hidrossolúvel de Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) (2F-ara-A), que é desfosforilado no
organismo humano, rápida e completamente, ao nucleosídeo 2F-ara-A.
Outro metabólito, 2F-ara-hipoxantina, que representa o principal
metabólito no cão, foi detectado em seres humanos, porém em menor
proporção.

Após infusão de dose única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² em
pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2Fara-A alcançou
concentrações plasmáticas máximas médias de 3,5 a 3,7 mcM no
término da infusão. Os níveis correspondentes de 2F-ara-A após a
quinta dose mostraram acúmulo moderado, com níveis máximos médios
de 4,4 a 4,8 mcM no final da infusão. Durante um esquema de
tratamento de 5 dias, os níveis plasmáticos de 2F-araA aumentaram
em um fator de aproximadamente 2. A possibilidade de acúmulo de
2F-ara-A após vários ciclos de tratamento pode ser excluída. Após
atingir o pico máximo, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo
uma cinética de disposição trifásica com uma meia-vida inicial de
cerca de 5 minutos, uma meia-vida intermediária de 1 a 2 horas e
uma meia-vida terminal de aproximadamente 20 horas.

Uma comparação interestudos da farmacocinética do 2F-ara-A
resultou em uma depuração plasmática total média (CL) de 79
mL/min/m² (2,2 mL/min/kg) e um volume médio de
distribuição (V_ss) de 83 L/m² (2,4 L/kg). Os
dados apresentaram uma variabilidade interindividual elevada. Após
administração intravenosa e oral de Fosfato de Fludarabina
(substância ativa), os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas
sob a curva de tempo versus nível plasmático aumentaram linearmente
com a dose; no entanto, as meias-vidas, a depuração plasmática e os
volumes de distribuição permaneceram constantes independentes da
dose, indicando um comportamento dose-linear.

Após administração de dose de Fosfato de Fludarabina (substância
ativa) por via oral, os níveis plasmáticos máximos de 2F-ara-A
alcançaram aproximadamente 20 a 30% dos níveis correspondentes à
administração por via intravenosa no final da infusão e ocorreram 1
a 2 h após a administração da dose. A disponibilidade sistêmica
média de 2F-ara-A ficou no intervalo de 50 a 65% após doses únicas
e repetidas e foi similar após a ingestão de uma solução ou
comprimido de liberação imediata. Depois da administração de uma
dose oral de 2F-ara-AMP com ingestão concomitante de alimentos
observou-se um discreto aumento (lt;10%) da disponibilidade
sistêmica (AUC), uma leve redução dos níveis plasmáticos máximos
(C_máx) de 2F-ara-A e um atraso no tempo para atingir
C_máx; as meias-vidas terminais não foram afetadas.

Eliminação

A eliminação de 2F-ara-A ocorre predominantemente por excreção
renal. Da dose administrada por via i.v., 40 a 60% são excretados
na urina. Estudos de balanço de massa em animais de laboratório,
com ³H-2F-ara-AMP, mostraram uma recuperação completa das
substâncias radiomarcadas na urina.

Características em pacientes

Pacientes com alteração da função renal mostraram uma depuração
corporal total reduzida, indicando a necessidade de redução da
dose. As investigações in vitro com proteínas plasmáticas
humanas não revelaram tendência acentuada de ligação de 2F-ara-A às
proteínas.

Farmacocinética celular do triFosfato de Fludarabina
(substância ativa)

O 2F-ara-A é transportado ativamente para dentro das células
leucêmicas, onde é fosforilado novamente formando o monofosfato e,
subsequentemente, o difosfato e trifosfato. O trifosfato 2F-ara-ATP
é o principal metabólito intracelular e o único conhecido com
atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP em linfócitos
leucêmicos de pacientes com LLC foram observados em uma mediana de
4 horas e exibiram variação considerável, com mediana da
concentração máxima de aproximadamente 20 mcM. Os níveis de
2F-ara-ATP em células leucêmicas foram sempre consideravelmente
maiores que os níveis máximos de 2F-ara-A no plasma, indicando um
acúmulo nos sítios-alvo. Incubação in vitro de linfócitos
leucêmicos demonstrou uma relação linear entre a exposição
extracelular ao 2F-ara-A (produto de concentração de 2F-ara-A e
duração da incubação) e aumento de 2F-ara-ATP intracelular. A
eliminação de 2F-ara-ATP das células-alvo apresentou valores médios
de meia-vida de 15 e 23 horas.

Lactação

A partir de dados pré-clínicos, há evidências de que após
administração intravenosa em ratos, Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) e/ou seus metabólitos são transferidos do sangue
materno para o leite. Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento
peri/pós-natal, Fosfato de Fludarabina (substância ativa) foi
administrado por via intravenosa a ratos no último período de
gestação e durante a lactação, em doses de 1, 10 e 40 mg/kg/dia. Os
nascidos no grupo de dose elevada mostraram diminuição no ganho de
peso corporal e na viabilidade e atraso na maturação do esqueleto
no 4º dia após o nascimento. No entanto, deve-se considerar que o
período de administração também abrangeu a última fase do
desenvolvimento pré-natal.

Cuidados de Armazenamento do Evoflubina

Evoflubina^® deve ser armazenado em temperatura
refrigerada (entre 2 e 8ºC) e protegido da luz.

Após reconstituição, a solução reconstituída é
físico-quimicamente estável por 48 horas a 25°C, sem proteção da
luz. A solução reconstituída e veiculizada é físico-quimicamente
estável por 48 horas a 25°C, sem proteção da luz, sendo que este
prazo inicia-se no momento da reconstituição

O fosfato de fludarabina não contém agente conservante. Medidas
adequadas devem ser tomadas para assegurar a esterilidade da
solução reconstituída. Do ponto de vista microbiológico, a
preparação da infusão deve ser utilizada imediatamente. Caso esta
preparação não seja utilizada imediatamente, o tempo de armazenagem
e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário
e, normalmente, não seria maior que 48 horas a 25°C, ocorridas nas
condições assépticas validadas e controladas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Evoflubina^® é um pó liofilizado branco e envasado em
um frasco de vidro incolor, a ser reconstituído com 2 mL de água
para injeção. Após a reconstituição com água para injeção,
a solução apresenta-se límpida, incolor e praticamente livre
de partículas. A dose requerida é então extraída e diluída em uma
solução de cloreto de sódio ou soro glicosado 5%.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Caso ele
esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Evoflubina

MS – 1.1688.0024

Farmacêutico Responsável:

Victor Luiz Kari Quental
CRF-SP n° 26.638

Registrado e Importado por:

Farmarin Indústria e Comércio Ltda.
Rua Pedro de Toledo, 600
Guarulhos -SP
CNPJ: 58.635.830/0001-75

Fabricado por:

Fármaco Uruguayo S.A.
Avenida Dámaso Antonio Larrañaga, 4479
Montevidéu, Uruguai

SAC:

0800 101 106

Venda sob prescrição médica. Uso restrito a
hospitais.

Evoflubina, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.