Evoclass Bula

Evoclass

Como o Evoclass funciona?


Evoclass® é um agente antineoplásico (medicamento
usado no tratamento de neoplasias) que exerce seus efeitos
citotóxicos (que causa destruição celular) / antiproliferativos
(que inibe o crescimento celular) através da interferência em
várias funções bioquímicas e biológicas nas células.

Contraindicação do Evoclass

Evoclass® não deve ser usado nos seguintes
casos

  • Hipersensibilidade (alergia) ao Evoclass®, a outros
    componentes da fórmula ou a outras antraciclinas ou antracenedionas
    (classe de medicamentos do Evoclass®);
  • Mielossupressão (diminuição da função da medula óssea)
    persistente;
  • Presença de infecções graves;
  • Insuficiência hepática grave (falência da função do fígado –
    classificação de Child Pugh classe C [pontuação total 10-15]) e
    insuficiência renal grave (falência da função dos rins- taxa de
    filtração glomerular (GFR) lt; 10 mL/min ou creatinina sérica gt;
    7,9 mg/dL); 
  • Insuficiência miocárdica (incapacidade do coração bombear a
    quantidade adequada de sangue);
  • Infarto do miocárdio recente (morte das células do músculo
    cardíaco devido à diminuição da quantidade de
    sangue/oxigênio);
  • Arritmia grave (alteração do ritmo do coração);
  • Tratamento prévio com doses cumulativas máximas de
    Evoclass®, outras antraciclinas e/ou
    antracenedionas.

Como usar o Evoclass

O Evoclass® deve ser administrado apenas por injeção
intravenosa (IV).

Evoclass® é um medicamento de uso restrito a
hospitais ou ambulatórios especializados, portanto, a preparação e
administração devem ser feitas por profissionais treinados em
ambiente hospitalar ou ambulatorial.

O seu médico poderá atrasar o seu tratamento ou ajustar a sua
dose se você experimentar alguns efeitos colaterais. É importante
que você informe o seu médico como você está sentindo durante o seu
tratamento com Evoclass®.

A ocorrência de ardor ou queimadura durante a administração de
Evoclass® deve ser imediatamente informada ao
profissional de saúde, pois esses sintomas podem indicar
extravasamento. Se isto ocorrer, a administração do medicamento
deve ser interrompida e reiniciada em outra veia.

Avise ao seu médico imediatamente caso ocorrer febre, dor de
garganta, sangramento anormal ou hematomas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Evoclass?


Como o Evoclass® é um medicamento de uso
exclusivamente hospitalar ou ambulatórios especializados, o plano
de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o
paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve
redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode
comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Evoclass

Evoclass® deve ser administrado somente sob a
supervisão de um médico experiente no uso de terapia
citotóxica.

Pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas de
tratamentos anteriores, tais como estomatites (inflamação da mucosa
da boca), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos, células
de defesa do organismo), trombocitopenia (diminuição do número de
plaquetas, células de coagulação do organismo) e infecções
generalizadas, antes de iniciar tratamento com
Evoclass®.

Toxicidade Hematológica

É necessário avaliar a resposta com base no estado da
celularidade da medula óssea para orientar o tratamento com
Evoclass®

Mielossupressão ocorrerá em todos os pacientes que receberem
doses terapêuticas do fármaco. Deve-se avaliar o perfil
hematológico antes e durante cada ciclo da terapia com Evoclass®,
incluindo contagem diferencial de células brancas pode-se esperar
citopenia grave, que requer controle cuidadoso.

O nadir da contagem de leucócitos e plaquetas geralmente ocorre
de 10 a 14 dias após a administração do fármaco, mas geralmente a
contagem de células volta aos níveis prétratamento durante a
terceira semana.

Podem ocorrer também trombocitopenia e anemia. As consequências
clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecções,
sepse/septicemia, choque séptico, hemorragias, hipóxia tecidual
(diminuição do fornecimento de oxigênio aos tecidos) ou morte.
Durante o ciclo de tratamento, cuidado especial deve ser dispensado
aos pacientes com neutropenia grave e febre (baixo número de
neutrófilos no sangue associado à febre).

Leucemia Secundária

Foi relatada leucemia secundária com ou sem fase pré-leucêmica
(que surge como consequência de tratamento quimioterápico
anterior). Leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos
são administrados em combinação com agentes antineoplásicos que
causam dano ao DNA, em combinação com radioterapia, quando
pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos,
ou quando doses de antraciclinas são umentadas. Essas leucemias
podem levar de 1 a 3 anos para se tornarem clinicamente
evidentes.

Função Cardíaca

Cardiotoxicidade (toxicidade cardíaca) é um risco do tratamento
com antraciclinas que pode se manifestar por eventos precoces (ou
seja, agudo) ou tardios (ou seja, atrasados).

Eventos precoces (ou seja, agudo)

Alterações no ritmo do coração registradas no exame de
eletrocardiograma. Esses efeitos geralmente não preveem o
desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia e geralmente, não tem
importância clínica nem levam a interrupção do tratamento.

Eventos tardios (ou seja, atrasados)

A cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve dentro de 2 a
3 meses após o término do tratamento, mas eventos mais tardios
(vários meses a anos após o término do tratamento) também foram
relatados. Manifesta-se pela redução da fração de ejeção
ventricular esquerda (FEVE: quantidade de sangue bombeado do
coração para as artérias) e/ou sinais e sintomas de
insuficiência cardíaca congestiva (ICC: incapacidade do coração
bombear a quantidade adequada de sangue).

A função cardíaca deve ser avaliada antes dos pacientes
receberem tratamento com Evoclass® e deve ser monitorada
durante a terapia.

Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença
cardiovascular ativa ou inativa, radioterapia anterior ou
concomitante na região do tórax que abrange o coração, terapia
prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso
concomitante de fármacos que também podem causar danos ao
coração.

Em lactentes e crianças, parece haver maior susceptibilidade à
toxicidade cardíaca antraciclinainduzida, e devese realizar
avaliação periódica, a longo prazo, da função cardíaca.

Gastrintestinal

Evoclass® pode causar náusea e vômito, que podem
durar de 24 a 48 horas, que podem ser prevenidos ou controlados
pela administração de terapia antiemética (que combate náuseas e
vômitos) apropriada, a fim de evitar desidratação.

Pode ocorrer mucosite/estomatite (queimadura, úlceras e
vermelhidão na mucosa oral), que geralmente aparecem após a
administração do medicamento. Os pacientes devem manter uma higiene
oral adequada.

Função Hepática

A principal via de eliminação do Evoclass® é o
sistema hepatobiliar (fígado e vias biliares). A quantidade de
bilirrubina (substância produzida pela degradação da hemoglobina)
no sangue deve ser avaliada antes e durante o tratamento com o
Evoclass®. São recomendadas doses mais baixas em
pacientes com aumento da bilirrubina no sangue. Pacientes com
alteração grave da função do fígado não devem receber
Evoclass®.

Função Renal

A insuficiência renal (diminuição da função dos rins) também
pode aumentar a toxicidade das doses recomendadas de
Evoclass®. Portanto, a função renal deve ser avaliada
antes do início do tratamento com Evoclass®. A dosagem
para pacientes com insuficiência renal deve ser reduzida. Pacientes
com insuficiência renal grave não devem ser tratados com
Evoclass®.

Síndrome da Lise Tumoral (sintomas provocados pela
destruição das células do câncer)

Evoclass® pode induzir a hiperuricemia (alta taxa de
ácido úrico no sangue) em consequência do extenso catabolismo de
purinas que acompanha a lise (destruição) rápida de células
neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome da lise tumoral). Os
níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e
creatinina devem ser avaliados após o início do tratamento.

As complicações decorrentes da síndrome da lise tumoral podem
ser minimizadas com hidratação adequada, alcalinização da urina e
profilaxia com alopurinol (um medicamento que reduz os níveis de
ácido úrico).

Efeitos no Local da Injeção

Fleboesclerose (endurecimento das paredes das veias) pode
resultar de uma injeção em vasos pequenos ou de injeções repetidas
na mesma veia. Seguindo os procedimentos de administração
recomendados pode-se minimizar os riscos de flebite (inflamação da
veia)/tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulo) no
local de injeção.

Extravasamento

O extravasamento de Evoclass® durante a injeção
intravenosa (injeção acidental ou escape da medicação de dentro da
veia para os tecidos vizinhos) pode produzir dor no local, lesão
grave do tecido com formação de bolhas, celulite (inflamação do
tecido abaixo da pele) e até morte tecidual. Se os sintomas de
extravasamento ocorrerem durante a administração intravenosa de
Evoclass®, a infusão deve ser imediatamente
interrompida.

Alopecia (perda de cabelo)

Alopecia completa envolvendo crescimento da barba e do couro
cabeludo, pelos da axila e pubianos ocorre quase sempre com doses
plenas de Evoclass®. Geralmente é reversível, com
crescimento dos pelos, dentro de 2 ou 3 meses após o término da
terapia.

Efeitos imunossupressores/Aumento da suscetibilidade a
infecções

A utilização de vacinas em pacientes que estejam recebendo
tratamento antitumoral pode resultar em infecções graves ou fatais.
A vacinação com vacinas vivas deve ser evitada em pacientes que
estejam recebendo daunorrubicina. Vacinas mortas ou inativas podem
ser administradas, entretanto a resposta a estas vacinas pode ser
diminuída.

Radioterapia concomitante com o tratamento com
Evoclass®

Foi relatada leucemia secundária (alteração maligna dos glóbulos
brancos relacionada ao tratamento) com ou sem fase pré-leucêmica em
pacientes tratados com antraciclinas incluindo Evoclass®
em combinação com radioterapia. Essas leucemias podem ter de 1 a 3
anos de períodos de latência (período até aparecimento da
doença).

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Fertilidade

O Evoclass® pode induzir dano cromossômico (alteração
do DNA) em espermatozoides humanos, ou seja, levar a alterações
genéticas e a malformação fetal. Homens recebendo tratamento com
Evoclass® devem utilizar métodos anticoncepcionais
eficazes.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

Não há relatos relacionando, explicitamente, os efeitos do
tratamento com o Evoclass® sobre a habilidade de dirigir
e operar máquinas.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com
Informações técnicas aos profissionais de saúde.

Aviso:

Este medicamento pode provocar problemas cardíacos sérios em
qualquer momento do seu tratamento, mesmo após meses ou anos após o
término do tratamento. Seu médico vai solicitar testes antes e
durante o seu tratamento para verificar se o seu coração está
funcionando adequadamente para o tratamento seguro com
Evoclass®. Estes testes podem incluir um
eletrocardiograma (ECG, um teste que registra a atividade elétrica
do coração) e um ecocardiograma (um teste que utiliza ondas sonoras
para avaliar a habilidade do coração para bombear o sangue). Seu
médico pode dizer que você não poderá receber o tratamento com
Evoclass® se os testes mostrarem que a capacidade do seu
coração em bombear o sangue diminuiu. Informe o seu médico se você
tem ou já teve qualquer doença do coração, ou terapia de radiação
(raios-X) na área peitoral. Informe o seu médico se você toma ou já
tomou certos medicamentos para o tratamento de câncer, como
doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona,
ciclofosfamida ou trastuzumabe. Se você tiver quaisquer dos
seguintes sintomas, informe o seu médico imediatamente: respiração
curta, dificuldade para respirar, inchaço das mãos, pés, tornozelos
ou pernas; ou batimento cardíaco forte, irregular ou rápido.
Evoclass® pode provocar uma diminuição acentuada do
número de células do sangue em sua medula óssea. Isso aumenta o
risco para o desenvolvimento de infecções graves ou sangramentos.
Se sentir algum dos seguintes sintomas, entre em contato com seu
médico imediatamente: febre, dor de garganta, tosse contínua e
congestão, ou outros sinais de infecção; ou sangramento
incomum.

Reações Adversas do Evoclass

As reações adversas estão relacionadas categoria de
frequência

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Infecção, sepse/septicemia (infecção generalizada),
insuficiência da medula óssea (alteração na função da medula que
produz o sangue), granulocitopenia (diminuição do número de
plaquetas, células da coagulação), leucopenia (diminuição do número
de leucócitos no sangue), neutropenia (diminuição do número de
neutrófilos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de
plaquetas), anemia (diminuição do número de células vermelhas do
sangue: hemácias), cardiomiopatia [(prejuízo da função do músculo
do coração levando ao seu funcionamento inadequado) clinicamente
manifestada por dispneia (falta de ar), cianose (coloração
azul-arroxeada da pele por falta de oxigênio), edema periférico
(inchaço), hepatomegalia (aumento do fígado), ascite (acúmulo de
líquido dentro da cavidade abdominal), efusão pleural (presença de
líquido entre as membranas que protegem o coração) e insuficiência
cardíaca congestiva (incapacidade do coração bombear a quantidade
adequada de sangue)], hemorragia (sangramento), náusea/vômito,
diarreia (aumento no número e na quantidade de fezes eliminadas
diariamente), esofagite (inflamação do esôfago),
mucosite/estomatite [inflamação da mucosa da boca e língua que pode
causar dor ou sensação de queimação, eritema (vermelhidão),
infecções], alopecia (perda de cabelo), eritema (vermelhidão),
rash (erupção cutânea), pirexia (febre), dor, aumento da
concentração de bilirrubina (substância resultante da destruição e
metabolização da célula sanguínea) no sangue, aumento da aspartato
aminotransferase (AST), aumento da fosfatase alcalina do sangue
(enzimas do sangue que refletem a função do fígado).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Dor abdominal, flebite local da infusão (inflamação da veia),
anormalidades no eletrocardiograma (alteração na onda ST-T do
eletrocardiograma, anormalidades no complexo QRS do
eletrocardiograma, anormalidades na onda T do
eletrocardiograma).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Leucemia mieloide aguda (neoplasia das células do sangue),
infarto do miocárdio (morte das células do músculo cardíaco devido
à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio).

Frequência não conhecida (não pode ser estimado a partir
dos dados disponíveis)

Choque séptico (sepse grave), síndrome mielodisplásica
(diminuição da produção das células da medula óssea com potencial
para se transformar em leucemia), reações anafiláticas e
anafilactoides (reações alérgicas graves), desidratação (perda
excessiva de água e sais minerais do organismo), hiperuricemia
aguda (aumento do ácido úrico no sangue) com possibilidade de
insuficiência renal (diminuição da função dos rins) especialmente
na presença de contagem elevada dos leucócitos (células de defesa)
no pré-tratamento, isquemia miocárdica (angina pectoris)
(diminuição do fornecimento de sangue para o coração), fibrose
endomiocárdica (endurecimento do coração), pericardite (inflamação
da membrana que reveste o coração)/miocardite (inflamação das
fibras do coração), taquiarritmias supraventricular [como
taquicardia sinusal, extrassístoles ventriculares (contrações
anormais do coração), bloqueio atrioventricular (problemas no ritmo
do coração)], rubor (vermelhidão), choque (queda de pressão),
tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos),
fleboesclerose (endurecimento da veia) a esclerose venosa pode
resultar de injeção do medicamento num vaso (veia) de pequeno
calibre (fino) ou de injeções repetidas na mesma veia, hipóxia
(falta de oxigênio nas células), colite (inflamação nos
intestinos), dermatite de contato (reação alérgica da pele por
contato), fenômeno de hipersensibilidade, prurido (coceira),
hiperpigmentação (escurecimento) da pele e unha, urticária (alergia
da pele), cromatúria (urina de cor vermelha) por 1 ou 2 dias após
administração, amenorreia (ausência de menstruação), azoospermia
(ausência completa de espermatozoides no esperma), morte,
hiperpirexia (febre alta), extravasamento da medicação (injeção
acidental ou escape da medicação de dentro da veia para os tecidos
vizinhos) [com consequente dor local imediata, sensação de
queimação, podendo levar a celulite grave (inflamação e infecção da
pele ao redor do extravazamento), ulceração (formação de feridas) e
necrose do tecido (morte das células da pele)] e calafrios.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Evoclass

Gravidez

Assim como outros fármacos antineoplásicos (medicamentos usados
no tratamento de neoplasias), o Evoclass® apresentou
potencial teratogênico (que causa malformação no feto), mutagênico
(que causa alteração genética) e carcinogênico (que causa
neoplasia) em animais. De acordo com dados experimentais, o
Evoclass® deve ser considerado como uma causa potencial
de malformação fetal quando administrada a mulheres grávidas. Não
existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas,
embora as poucas mulheres que receberam Evoclass®
durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez tenham gerado
crianças aparentemente normais.

Como regra geral, recomenda-se que o Evoclass® não
seja administrado a pacientes grávidas. Caso o fármaco seja usado
durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante o
tratamento com o medicamento, a mulher deve ser informada do risco
potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar e que
vão receber Evoclass®, devem ser alertadas quanto ao
perigo potencial para o feto e devem ser aconselhadas a evitar a
gravidez durante o tratamento. O Evoclass® deve ser
administrado durante a gravidez somente se o benefício potencial
justificar o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não se sabe se a daunorrubicina, substância presente no
Evoclass®, é excretada no leite humano. Como regra
geral, recomenda-se que o Evoclass® não seja
administrado a mães que estejam amamentando.

Composição do Evoclass

Cada frasco-ampola de Evoclass®
liofilizado injetável contém

20 mg de cloridrato de daunorrubicina. Após reconstituição do pó
com 10 mL de água para injetáveis, cada mL de Evoclass®
contém o equivalente a 2 mg de daunorrubicina.

Excipiente:

manitol.

Apresentação do Evoclass


Evoclass® pó liofilizado injetável 20 mg em embalagem
contendo 1 frasco-ampola.

Via de administração: Uso injetável exclusivo por via
intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cuidado: Agente citotóxico.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Superdosagem do Evoclass

A superdose aguda com Evoclass® resultará em
mielossupressão grave (diminuição grave da produção de células na
medula principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos
tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite – inflamação das
mucosas) e complicações cardíacas agudas.

Em caso de superdose aguda, medidas de suporte sintomático devem
ser instituídas, com atenção à prevenção e tratamento de possíveis
hemorragias graves ou infecções secundárias à mielossupressão
grave.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Evoclass

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os
medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você está
tomando, bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais
ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com
você cada vez que você visitar o médico ou se você está internado
em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para
levar com você em caso de emergências.

Como o Evoclass® é na maioria dos casos, utilizado
como parte de uma terapia combinada com outros agentes citostáticos
(medicamento usado no tratamento do câncer), a toxicidade total
pode ser potencializada (aumentada) particularmente no que diz
respeito à mielossupressão (diminuição da produção de células pela
medula óssea) e de toxicidade gastrintestinal (toxicidade no
estômago e intestino). O uso concomitante de Evoclass® e
outras substâncias cardiotóxicas (tóxicas ao coração) ou
radioterapia do mediastino aumenta a cardiotoxicidade de
Evoclass®. Desta forma, com a administração concomitante
de outras substâncias cardioativas (por ex.: bloqueadores dos
canais de cálcio como o verapamil), é necessário um monitoramento
especialmente cuidadoso da função cardíaca durante todo tratamento.
Se os pacientes foram/são (pré) tratados com medicamentos que
afetam a função da medula óssea (por ex.: citostáticos,
sulfonamidas, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivados da
amidopirina, agentes antirretrovirais) deve-se ter em mente a
possibilidade de um distúrbio acentuado da hematopoiese (formação e
desenvolvimento das células do sangue). A dose de
Evoclass® deve ser modificada, se necessário. Se
combinado com outros agentes citostáticos (por ex.: citarabina,
ciclofosfamida), os efeitos tóxicos da terapia de
Evoclass® podem ser potencializados.

Evoclass® é metabolizado (transformação)
principalmente no fígado; os medicamentos de acompanhamento que
afetam a função hepática também podem afetar o metabolismo ou
farmacocinética (atividade do medicamento no corpo humano) de
Evoclass® e consequentemente sua eficácia e/ou
toxicidade. A combinação de Evoclass® com medicamentos
potencialmente hepatotóxicos (tóxicos ao fígado por ex.:
metotrexato) pode, em decorrência da insuficiência do metabolismo
hepático e/ou excreção biliar de Evoclass® levar a um
aumento na toxicidade da substância. Isto pode resultar em uma
potencialização dos efeitos adversos. Com a administração
concomitante de outros citostáticos, o risco para a incidência de
efeitos adversos gastrintestinais aumenta. Os medicamentos que
levam a um atraso na excreção de ácido úrico (por ex.:
sulfonamidas, certos diuréticos) podem causar hiperuricemia
(aumento do ácido úrico) potencializada mediante ao uso
concomitante de Evoclass®.

Geralmente, deve ser levado em consideração que a administração
e a absorção de medicamentos de acompanhamento por via oral pode
ser consideravelmente influenciada por uma mucosite (inflamação da
mucosa) oral (boca e língua) e gastrointestinal (estômago e
intestino) que ocorre frequentemente em associação com
quimioterapia intensiva que contenha Evoclass®.

Em associação com a administração concomitante de substâncias
que causem inibição de agregação plaquetária (inibição da
coagulação) (por ex.: ácido acetilsalicílico), um aumento adicional
na tendência de sangramento deve ser esperado para pacientes com
trombocitopenia.

Vacinações com agentes patogênicos viáveis (vírus vivos) não
devem ser realizadas durante o tratamento com
Evoclass®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Evoclass

Resultados de eficácia

Leucemia Linfoblástica Aguda – Adultos

Taxas de remissão completa favoráveis e com toxicidade tolerável
foram alcançadas em 66 pacientes adultos com leucemia linfoblástica
aguda recidivante ou refratária que receberam terapia combinada que
consistiu em: primeira fase – vindesina 3mg/m², daunorrubicina 45
mg/m² , asparaginase 10.000 unidades/m² e prednisona 60 mg/m² ;
segunda fase – citarabina 3000mg/ m² e etoposideo 100mg/m² . 64%
dos doentes em primeira recidiva teve uma remissão completa. A
Sobrevida global mediana neste estudo foi de 6,6 meses.

Um estudo comparou um programa de indução convencional com
vincristina, prednisona e asparaginase em adultos não tratados
previamente (20 anos ou mais) com diagnóstico de leucemia
linfoblástica aguda e tratados com daunorrubicina. 53 pacientes
receberam vincristina 2mg nos dias 1, 8 e 15 e prednisona 40mg/m²
/dia nos dias 1 a 22. 46 pacientes receberam o esquema acima e
daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2, e 3. A adição de
daunorrubicina aumentou o número de remissões completas (47% contra
83%).

Leucemia Linfoblástica Aguda – Pediatria

Em um ensaio de fase III realizado com 1606 crianças, todas
receberam indução padrão (designados de regimes B e D) com
vincristina, prednisona, L-asparaginase e metotrexato e esquema de
consolidação com 6- mercaptopurina (6MP) e vincristina iniciados
após a indução e administrado por 28 dias; ou indução e
consolidação intensivas (designados de regimes A e C) consistindo
de vincristina, L-asparaginase, prednisona, metotrexato
(intratecal). Os pacientes também receberam daunorrubicina 25mg/m²
a cada semana durante 4 semanas, metotrexato, ciclofosfamida,
ara-C, e 6MP. Regimes A, B, C e D demonstraram taxas de sobrevida
livre de eventos em 5 anos de 73%, 72%, 67% e 61%, respectivamente.
Para as crianças com menos de 10 anos de idade, 5 anos de intervalo
livre de eventos nos regimes A, B, C e D foram 73%, 77%, 68% e 61%;
naqueles com 10 anos ou mais, as taxas foram de 71% para o regime A
e 57-64% para os regimes B e D.

No estudo 86 ALL-BFM foram adotadas as estratégias de indução,
consolidação e terapia de reindução intensiva em um ensaio clínico
com crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA). Na sequência
de prednisona por via oral e metotrexato intratecal, 998 pacientes
(com idades até aos 18 anos, mediana de 4,7 anos, 550 do sexo
masculino) foram divididos em grupo de risco normal; grupo de risco
e grupo experimental. Todos os pacientes foram induzidos com
prednisona, vincristina, daunorrubicina 40 mg/m² a cada semana
(durante 4 semanas), Lasparaginase, ciclofosfamida, Ara-C, e
6-mercaptopurina e metotrexato intratecal. Os grupos de risco e de
risco normal receberam consolidação com 6- mercaptopurina e
metotrexato ev e intratecal e reindução com dexametasona,
vincristina, doxorrubicina, L-asparaginase, ciclofosfamida, ara-C,
tioguanina e metotrexato intratecal.

O grupo experimental recebeu consolidação com prednisona, Ara-C,
ifosfamida, mitoxantrona, e metotrexato ev e intratecal, e
reindução. Os pacientes nos grupos de risco e experimentais
receberam irradiação do SNC e todos os pacientes receberam
manutenção com 6-mercaptopurina e metotrexato. Alguns doentes do
grupo de risco receberam intensificação tardia com prednisona,
vindesina, teniposideo, ifosfamida, e Ara-C. 110 pacientes do grupo
de risco normal não recebeu reindução, mas foi administrado ao
resto devido ao seu efeito benéfico em pacientes de baixo risco
mostrados em um estudo anterior. Em um acompanhamento mediano de 5
anos (3.4 a 6.9 anos) a sobrevida livre de eventos foi de 58% para
o grupo de risco normal sem reindução, 87% para o grupo de risco
normal com reindução, 75% para o grupo de risco e 48% para o grupo
experimental.

Leucemia Mieloide Aguda – Adultos

Em um grande ensaio clínico com 653 pacientes com leucemia
mieloide aguda (LMA) foi avaliada a eficácia e a toxicidade de um
protocolo de 7 dias de infusão contínua de citarabina 100mg/m² /dia
combinada com daunorrubicina (30 e 45mg/m² /dia) ou doxorrubicina
(30mg/m² /dia) administrado nos 3 primeiros dias da semana. Não
houve diferença significativa entre os 3 grupos no que diz respeito
à taxa de remissão completa (47%, 31%, e 35%, respectivamente)
ou duração, mas daunorrubicina foi o agente preferido por causa da
menor toxicidade gastrointestinal (colite necrotizante fatal e
mucosite).

Um ensaio clínico de fase III com 489 doentes com idades entre
60 anos ou mais comparou o regime de indução com mitoxantrona e
Ara-C vs o regime padrão de daunorrubicina (DNR) e Ara-C; pacientes
receberam um ciclo adicional de DNR ou mitoxantrona e, em seguida,
foram randomizados para receber uma dose baixa de terapia Ara-C
versus nenhum tratamento adicional. Um total de 46,6% dos pacientes
tratados com mitoxantrona alcançaram remissão completa em
comparação com 38% dos doentes tratados com DNR, uma diferença que
não alcançou significância estatística. A sobrevida livre de doença
foi maior para aqueles que recebem a terapia pósremissão em baixa
dose em comparação com os que não receberam a terapia, com a
sobrevida livre de doença em 5 anos de 13% e 7%, respectivamente. A
sobrevida global, no entanto foi semelhante. E as taxas de
mortalidade precoce pós-indução e toxicidades foram semelhantes,
com a exceção de que os doentes tratados com mitoxantrona tiveram
uma taxa significativamente mais elevada de infecções graves.

122 pacientes adultos foram tratados com altas doses de Ara-C
(3g/m² ) seguido de daunorrubicina (DNR) 60mg/m² por dia durante 2
dias. Remissão completa foi obtida em 80%, enquanto 16% tinham
doença refratária e 4% morreram de sepse durante hipoplasia. A taxa
de remissão completa para os grupos com citogenética favorável,
intermediária e desfavorável foram 87%, 79% e 62%. Neste estudo,
altas doses de Ara-C e daunorrubicina resultaram numa alta taxa de
remissão completa.

Leucemia Mieloide Aguda – Pediatria

Quimioterapia intensiva, incluindo a daunorrubicina como parte
do regime de indução e tratamento, foi semelhante ao transplante
autólogo de medula óssea (TMO) na sobrevida livre de eventos em
crianças com leucemia mieloide aguda (LMA). Crianças com LMA foram
submetidas a 2 sessões de quimioterapia para indução. O regime de
indução consistiu no seguinte: daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2
e 3; citarabina 100mg/m² através de infusão contínua nos dias 1 a
7; tioguanina via oral 100mg/m² nos dias 1 a 7; dose elevada de
citarabina 3g/m² ; citarabina intratecal de 40mg/m² nos dias 1 e 8.
O segundo curso foi repetido no dia 15, mas sem citarabina.

Os pacientes que estavam em remissão foram, então, randomizados
para quimioterapia intensiva ou transplante de medula óssea. Todos
os pacientes foram submetidos à terapia de consolidação e
etoposídeo e azacitidina. A quimioterapia de consolidação intensiva
consistiu de vários agentes, incluindo a daunorrubicina,
citarabina, tioguanina, etoposideo e azacitidina. Dos pacientes
elegíveis para a randomização (n = 232), a taxa de sobrevivência
livre de eventos no terceiro ano foi de 36% para o grupo de
quimioterapia intensiva e 38% para o grupo de TMO. No entanto, o
grupo que realizou TMO apresentou uma menor taxa de recaída (31%
versus 58%, p inferior a 0,05), mas uma taxa mais elevada
de mortalidade relacionada ao tratamento (15% versus 2,7%, p
inferior a 0,05).

A remissão completa foi alcançada em 11 de 22 crianças com
leucemia mieloide aguda, por meio de pelo menos 2 ciclos de infusão
de 24 horas Ara-C 10mg/kg, seguido por injeções de daunorrubicina
(DNR) 45mg/m² , e adriamicina (ADR) 45mg/m² . A Terapia de
consolidação consistiu de três ciclos de Ara-C e 6-tioguanina e um
ciclo de ciclofosfamida e ADR. A duração mediana da primeira
remissão completa foi 99+ semanas, e a sobrevida média dos
pacientes foi de 44 semanas. A sobrevida média foi dos pacientes
que entraram em remissão foi de 195+ semanas e dos que não entraram
em remissão foi de 28 semanas.

As taxas média (± DP) de sobrevida livre de eventos e de
sobrevida global para todo o grupo em três anos foi de 34 ± 2,5 % e
42 ± 2,6 %, respectivamente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O cloridrato de daunorrubicina é um agente antineoplásico que
exerce seus efeitos citotóxicos/antiproliferativos através da
interferência em um número de funções bioquímicas e biológicas nas
células-alvo. Embora o mecanismo de ação preciso não tenha sido
completamente elucidado, o fármaco parece inibir principalmente a
síntese de DNA e de RNA DNA-dependente através da formação de um
complexo com o DNA, via intercalação entre os pares de bases
nitrogenadas e desespiralização da hélice de DNA.

A daunorrubicina pode interferir também com a atividade da
polimerase e da topoisomerase II, com a regulação da expressão de
genes e com reações de oxidação/redução (gerando radicais livres
altamente reativos/ altamente tóxicos). Supõe-se que também exista
uma interação direta entre a daunorrubicina e a membrana celular,
levando a alterações na dupla camada da superfície celular. A
daunorrubicina tem atividade citotóxica máxima durante a fase S,
mas o fármaco não é ciclo ou fase-específica. Propriedades
antibacterianas e imunossupressoras também foram atribuídas à
daunorrubicina.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A daunorrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal.
Como o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, ele deve
ser administrado por via IV: espera-se que por essa via a absorção
seja completa (isto é, se não ocorrer extravasamento).

Distribuição

A daunorrubicina é extensamente distribuída pelos tecidos, com
níveis mais elevados no baço, rins, pulmões e coração. O fármaco
penetra nas células e se liga aos componentes celulares,
principalmente aos ácidos nucleicos. Não há evidências de que a
daunorrubicina atravesse a barreira hematoencefálica, mas o fármaco
aparentemente atravessa a placenta.

Metabolismo

A daunorrubicina sofre rápida e extensa metabolização no fígado
e outros tecidos, principalmente por aldocetoredutases
citoplasmáticas. Uma hora após a administração, a predominância no
plasma é do metabólito ativo daunorrubicinol (13-OH
daunorrubicina). A metabolização posterior através da quebra da
ligação glicosídica (redução) produz agliconas, que tem pequena ou
nenhuma atividade antiproliferativa e são desmetiladas e conjugadas
via sulfato e glicuronídeo por enzimas microssomais.

Excreção

Após administração IV rápida, as concentrações plasmáticas
totais de daunorrubicina e seus metabólitos declinam de forma
trifásica, enquanto as concentrações plasmáticas da daunorrubicina
inalterada declinam de forma bifásica. A meia-vida média é de 45
minutos na fase inicial e de 18,5 horas na fase terminal. A
meia-vida do daunorrubicinol excede as 24 horas. A daunorrubicina e
seus metabólitos são excretados na urina e na bile (aproximadamente
40% da dose administrada). Relatou-se que a excreção urinária do
fármaco e seus metabólitos é de 14 a 23% da dose administrada, com
a maior parte da excreção urinária ocorrendo dentro de 3 dias. Após
as primeiras 24 horas, o fármaco é excretado na urina
principalmente como daunorrubicinol.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A DL50 da daunorrubicina é de 17,3-20 e de 13-15 em camundongos
e ratos, respectivamente, e cerca de 5,0 mg/kg em cães. Os
principais órgãos-alvo após dose única são o sistema
hemolinfopoiético e, especialmente em cães, o trato
gastrintestinal.

Os efeitos tóxicos em coelhos, cães e macacos foram investigados
após administrações repetidas. Os principais órgãos-alvos da
daunorrubicina nessas espécies animais foram o sistema
hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, rins, fígado e órgãos
reprodutores. Estudos subagudos e de cardiotoxicidade indicam que a
daunorrubicina é cardiotóxica em todos os animais de laboratório
testados.

A daunorrubicina é genotóxica na maioria dos testes in vitro e
in vivo realizados, tóxica para os órgãos reprodutores,
embriotóxica para ratos e coelhos e teratogênica em ratos. Não há
informações disponíveis sobre a administração de daunorrubicina em
animais durante o período peri e pós-natal e não se sabe se a
daunorrubicina é excretada no leite materno. A daunorrubicina,
assim como as outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, é
carcinogênica em ratos. Estudos de toxicidade mostram que o
extravasamento do fármaco causa necrose tecidual.

Cuidados de Armazenamento do Evoclass

Evoclass® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15
e 30°C), protegido da luz.

Após a reconstituição, a solução de cloridrato de
daunorrubicina é estável físicoquimicamente por 48 horas a 25°C ou
sob refrigeração (2 – 8°C). Após diluição em soro glicosado a 5% ou
soro fisiológico, a solução é estável física-quimicamente por 48
horas a 25°C e protegida da luz, a partir do momento inicial da
reconstituição.

Descartar devidamente qualquer solução não utilizada
após a reconstituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Evoclass® se apresenta em frasco de vidro âmbar
contendo uma massa vermelho alaranjada esponjosa. A solução
reconstituída é uma solução límpida e alaranjada.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se
poderá utilizá-lo.

Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Evoclass

MS – 1.1688.0025

Farmacêutico Responsável:

Victor Luiz Kari Quental
CRF-SP n° 26.638

Registrado e Importado por:

Farmarin Indústria e Comércio Ltda.
Rua Pedro de Toledo, 600
Guarulhos -SP
CNPJ: 58.635.830/0001-75

Fabricado por:

Fármaco Uruguayo S.A.
Avenida Dámaso Antonio Larrañaga, 4479
Montevidéu, Uruguai

SAC:

0800 101 106

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Cuidado: Agente citotóxico.

Evoclass, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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