Eroxym Bula

Eroxym

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa), em combinação com
cisplatina, como quimioterapia inicial, é indicado para o
tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não
pequenas com histologia de células não escamosas localmente
avançado ou metastático. 

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa), como agente isolado,
é indicado para o tratamento de manutenção em pacientes com câncer
de pulmão de células não pequenas com histologia de células não
escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não
progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de
platina. 

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa), como agente isolado,
após quimioterapia prévia, é indicado para o tratamento de
pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com
histologia de células não escamosas localmente avançado ou
metastático.

Contraindicação do Eroxym

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é contraindicado para
pacientes que tenham história de reação de hipersensibilidade grave
ao pemetrexede ou a qualquer outro ingrediente usado na
formulação. 

Como usar o Eroxym

Considerações importantes

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser administrado
mediante a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso
de agentes antineoplásicos. Como com outros agentes antineoplásicos
potencialmente tóxicos, o manuseio e preparação das soluções
para infusão de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) devem ser
feitos com precaução, na capela de fluxo laminar.

O uso de luvas é recomendado.

Se a solução de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) entrar
em contato com a pele, lavar o local imediatamente e completamente
com água e sabão.

Se Pemetrexede Dissódico (substância ativa) entrar em contato
com mucosas, enxaguá-las abundantemente com água. Várias diretrizes
publicadas estão disponíveis sobre o manuseio e classificação de
agentes antineoplásicos. Não há um consenso se todos os
procedimentos descritos nos diferentes guias são necessários ou
recomendados. 

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) não é vesicante. Não
há um antídoto específico para o extravasamento de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa). Até o momento, houve alguns relatos
de extravasamento de Pemetrexede Dissódico (substância ativa), que
não foram avaliados como graves.

O extravasamento de Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
deve ser tratado conforme a prática padrão local para
extravasamento de agentes não vesicantes.

Preparo para a administração da infusão
intravenosa 

  1. Usar técnica asséptica durante a reconstituição e posterior
    diluição de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) para
    administração intravenosa. 
  2. Calcular a dose e o número de frascos necessários de
    Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Cada frasco contém 100 mg
    ou 500 mg de Pemetrexede Dissódico (substância ativa), além de um
    excesso de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) para
    possibilitar a obtenção mais exata da quantidade declarada no
    rótulo. 
  3. Antes da administração, reconstituir o frasco de 500 mg de
    Pemetrexede Dissódico (substância ativa) com 20 mL de cloreto de
    sódio injetável a 0,9% (sem conservante), o que resulta numa
    solução contendo 25 mg/mL de Pemetrexede Dissódico (substância
    ativa). Reconstituir cada frasco de 100 mg com 4,2 mL de cloreto de
    sódio injetável a 0,9% (sem conservante), o que resulta numa
    solução contendo 25 mg/mL de Pemetrexede Dissódico (substância
    ativa). Girar suavemente cada frasco até que o pó esteja
    completamente dissolvido. A solução resultante é clara e pode ter
    coloração amarelada ou verde-amarelada sem afetar a qualidade do
    produto. O pH da solução reconstituída de Pemetrexede Dissódico
    (substância ativa) está entre 6,6 e 7,8. 
  4. É necessária a diluição posterior.

  5. O volume adequado da solução reconstituída de Pemetrexede
    Dissódico (substância ativa) deve ser diluído posteriormente para
    100 mL com cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante) e
    administrado como infusão intravenosa em 10 minutos. 
  6. Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto
    a partículas e descoloração antes da administração. Se forem
    observadas partículas, não administrar. 
  7. O Pemetrexede Dissódico (substância ativa), bem como o diluente
    recomendado, não contêm agentes microbianos. Por esse motivo,
    recomenda-se que as soluções reconstituídas e de infusão sejam
    utilizadas imediatamente após o preparo. A estabilidade química e
    física das soluções reconstituídas e de infusão de Pemetrexede
    Dissódico (substância ativa) foi demonstrada por até 24 horas após
    a reconstituição inicial, quando armazenadas à temperatura ambiente
    (15 a 30ºC). Descartar qualquer porção não usada. 

A reconstituição e posterior diluição antes da infusão
intravenosa somente é recomendada com cloreto de sódio injetável a
0,9% (sem conservante). O Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
é fisicamente incompatível com diluentes que contenham cálcio,
incluindo Ringer Lactato e Ringer, que não devem ser, portanto,
usados. A coadministração de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) com outras drogas e diluentes não foi estudada e, portanto,
não é recomendada.

Posologia

Mesotelioma Pleural Maligno 

Uso combinado com cisplatina

A dose recomendada de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é
de 500 mg/m2, administrada por infusão intravenosa
em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. A dose
recomendada de cisplatina é 75 mg/m2 por infusão
intravenosa em 2 horas, iniciando-se aproximadamente 30 minutos
após o final da administração de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. Os pacientes devem
receber hidratação apropriada antes e/ou após receberem cisplatina.
O tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser
continuado até a progressão da doença de base. 

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia
de Células Não Escamosas localmente avançado ou
metastático 

Uso combinado com cisplatina

A dose recomendada de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é
de 500 mg/m2, administrada por infusão intravenosa
em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. A dose
recomendada de cisplatina é 75 mg/m2 por infusão,
iniciando aproximadamente 30 minutos após o final de administração
de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no primeiro dia de cada
ciclo de 21 dias. Pacientes devem receber hidratação apropriada
antes e/ou após receberem cisplatina. O tratamento com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) deve ser continuado até a progressão
da doença de base. 

Agente isolado

A dose recomendada de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é
de 500 mg/m2, administrada por infusão intravenosa em
10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. O
tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser
continuado até a progressão da doença de base. 

Regime pré-medicação 

Corticosteroides

Erupção cutânea foi relatada em pacientes que não receberam
corticosteroide previamente. O pré-tratamento com dexametasona (ou
equivalente) reduz a incidência e intensidade das reações cutâneas.
Nos estudos clínicos, 4 mg de dexametasona foram administrados por
via oral, duas vezes ao dia (8 mg ao dia), no dia anterior, no dia
da administração e no dia seguinte à dose de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa). 

Suplementação vitamínica

Para reduzir a toxicidade, pacientes tratados com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) devem ser instruídos a tomar
diariamente uma dose oral baixa de ácido fólico ou polivitamínico
com ácido fólico. Pelo menos 5 doses de ácido fólico (uma dose ao
dia por 5 dias) devem ter sido administradas durante o período de 7
dias antes da primeira dose de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa), e a dose de ácido fólico deve ser administrada diariamente
durante todo o tratamento, devendo ser interrompida quando se
completarem 21 dias após a última dose do tratamento com
Pemetrexede Dissódico (substância ativa).

Os pacientes também devem receber uma injeção intramuscular de
vitamina B12 uma semana antes da primeira dose de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) e, então, a cada 3 ciclos (ou a
cada 9 semanas).

As injeções subsequentes de vitamina B12 podem coincidir com o
dia da administração de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). Nos estudos clínicos, a dose de ácido fólico utilizada
variou de 350 a 1.000 mcg (0,35 a 1 mg) e a dose de vitamina B12
foi de 1.000 mcg. A dose oral de ácido fólico mais comumente usada
nos estudos clínicos foi de 400 mcg (0,4 mg). 

Monitoramento laboratorial e recomendações para a
redução da dose 

Monitoramento

É recomendado que os pacientes sejam monitorados com hemograma
completo, incluindo contagem diferencial e de plaquetas, antes de
cada dose de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Os exames
bioquímicos periódicos devem ser feitos para avaliar as funções
hepática e renal. 

A contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser gt;1.500
células/mm3 e de plaquetas gt; 100.000 células/mm3 antes
da administração de cada ciclo. 

Recomendações para redução da dose

O ajuste da dose no início de cada ciclo subsequente ao primeiro
deve ser baseado no nadir da contagem hematológica ou na toxicidade
não hematológica máxima no ciclo anterior.

O tratamento pode ser adiado para permitir a recuperação. À
recuperação, os pacientes devem continuar o tratamento, usando as
diretrizes das Tabelas 12 a 14 para o uso de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) como agente isolado ou em combinação com a
cisplatina. 

Tabela 12: Alteração da dose de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) (agente isolado ou em combinação) e cisplatina
–Toxicidades Hematológicas

Nadir de CAN lt; 500/mm3 e nadir de
plaquetas gt;50.000/mm3 

75% da dose anterior (Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) e cisplatina) 

Nadir de plaquetas lt;
50.000/mm3 sem sangramento ndependentemente da contagem
de neutrófilos 

75% da dose anterior (Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) e cisplatina) 

Nadir de plaquetas lt; 50.000/mm3 com
sangramentoa, independentemente da contagem de
neutrófilos 

50% da dose anterior (Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) e cisplatina) 

a Estes critérios atendem a definição da versão
2.0 do CTC (NCI 1998) do gt; sangramento Grau 2 do CTC. 

Se os pacientes desenvolverem toxicidades não hematológicas
(excluindo neurotoxicidade) Grau gt; 3, o tratamento deve ser
suspenso até a resolução da toxicidade ou até que se retorne ao
valor basal do paciente, quando do início do tratamento. O
tratamento deve ser retomado de acordo com as diretrizes da Tabela
13. 

Tabela 13: Alteração da dose de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa)(agente isolado ou em combinação) e cisplatina
–Toxicidades Não Hematológicasa,b:

Grau de toxicidade (CTC)

Dose de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) (mg/m2)

Dose de cisplatina (mg/m2)

0-1

100% da dose anterior

100% da dose anterior

2

100% da dose anterior

50% da dose anterio

A terapia com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser
descontinuada se o paciente apresentar qualquer toxicidade
hematológica ou não hematológica Graus 3 ou 4 após 2 reduções de
dose ou imediatamente, caso ocorra neurotoxicidade Graus 3 ou
4. 

Pacientes geriátricos

Nos estudos clínicos, não houve indícios de que pacientes com 65
anos de idade ou mais tivessem risco aumentado de eventos adversos
quando comparados a pacientes mais jovens. Nenhuma redução de dose,
diferente daquelas recomendadas para todos os pacientes adultos, é
especialmente recomendada para essa população de
pacientes. 

Pacientes com insuficiência renal

Nos estudos clínicos, os pacientes com clearance de
creatinina de pelo menos 45 mL/min não necessitaram de ajuste de
dose diferente daqueles recomendados para todos os pacientes. Um
número insuficiente de pacientes com clearance de
creatinina abaixo de 45 mL/min foi tratado, dificultando a
recomendação de dose para esse grupo de pacientes.

Portanto, pacientes cujo clearance de creatinina seja
lt; 45 mL/min não devem receber Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) [usar a fórmula padrão de Crockcroft e Gault ou a taxa de
filtração glomerular (TFG) medida pelo método de clearance
sérico Tc99m – DPTA]. 

Precauções do Eroxym

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) pode suprimir a
função da medula óssea, podendo ocorrer neutropenia,
trombocitopenia e anemia (ou pancitopenia); a mielossupressão é
normalmente a toxicidade dose-limitante. 

No estudo de registro de Fase 3 em mesotelioma, foram relatadas
menor toxicidade geral e reduções das toxicidades não hematológicas
e hematológicas Graus 3 e 4, como neutropenia, neutropenia febril e
neutropenia Graus 3 e 4 com infecção, quando o pré-tratamento com
ácido fólico e vitamina B12 foi administrado. Portanto,
os pacientes devem receber ácido fólico e vitamina
B12 concomitantemente ao tratamento com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) como medida para reduzir a toxicidade
relacionada ao tratamento.

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é eliminado
primariamente sem alteração através da excreção renal. Há
experiência clínica limitada em pacientes com clearance de
creatinina abaixo de 45 mL/min. Portanto, pacientes cujo
clearance de creatinina seja lt; 45 mL/min não devem
receber Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

O efeito da presença de líquido no terceiro espaço (como derrame
pleural e ascite) com o uso de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) é desconhecido. Um estudo Fase 2 de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) em 31 pacientes com tumor sólido e presença
estável de líquido no terceiro espaço não demonstrou diferença no
clearance ou nas concentrações plasmáticas normalizadas
pela dose, comparado aos pacientes sem acúmulo de líquido no
terceiro espaço. Portanto, a drenagem do líquido acumulado no
terceiro espaço antes do tratamento com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) deve ser considerada, mas não deve ser
imprescindível. 

Exames laboratoriais

Hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas e
bioquímicos periódicos devem ser realizados em todos os pacientes
recebendo Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Os pacientes
devem ser monitorados no nadir e na recuperação; nos estudos
clínicos os exames foram feitos antes de cada dose e nos dias 8 e
15 de cada ciclo.

Os pacientes não devem iniciar um novo ciclo de tratamento a
menos que a CAN (Contagem Absoluta de Neutrófilos) seja gt; 1.500
células/mm3, a contagem de plaquetas seja gt;
100.000 células/mm3 e o clearance de creatinina
seja gt; 45 mL/min. 

Carcinogênese, mutagênese e danos à
fertilidade

Não foram conduzidos estudos para avaliar o potencial
carcinogênico de Pemetrexede Dissódico (substância ativa).
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mostrou ser clastogênico
no ensaio in vivo com micronúcleo em camundongo, mas não
foi mutagênico em múltiplos testes in vitro (ensaio de aberração
cromossômica nas células de ovário de hamster chinês, ensaio de
ames). 

A administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) a
camundongos prenhes resultou na diminuição do peso fetal,
ossificação incompleta de algumas estruturas esqueléticas e palato
em fenda. A administração de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) intravenoso na dose ≥ 0,1 mg/Kg/dia a camundongos machos
(cerca de 1/1.666 da dose em mg/m2 recomendada para
humanos) resultou na diminuição da fertilidade, hipoespermia e
atrofia testicular.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar
máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar o efeito do
pemetrexede na capacidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto,
foi reportado que pemetrexede pode causar fadiga. Portanto,
pacientes que estiverem sob tratamento com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) devem ter cuidado ao operar máquinas perigosas,
incluindo automóveis.

Pacientes pediátricos

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) não é recomendado para
uso em crianças, pois a segurança e a eficácia não foram
estabelecidas para esse grupo de pacientes. 

Uso durante a gravidez e amamentação

Gravidez categoria D.

O uso de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser
evitado em mulheres grávidas devido ao risco potencial ao feto.

Estudos experimentais em animais demonstraram toxicidade
reprodutiva, tais como defeitos congênitos e outros efeitos sobre o
desenvolvimento fetal, período de gestação ou desenvolvimento peri
e pós-natal. 

Não é conhecido se Pemetrexede Dissódico (substância ativa) ou
seus metabólitos são excretados no leite humano. Devido a algumas
drogas serem excretadas no leite humano e devido ao potencial de
reações adversas graves de Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
em lactentes, é recomendado que a amamentação seja descontinuada se
a mãe estiver sendo tratada com Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Reações Adversas do Eroxym

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em combinação
com cisplatina no tratamento de Mesotelioma Pleural
Maligno

A tabela abaixo fornece a frequência e intensidade dos efeitos
indesejáveis que foram relatados em gt; 5% dos 168 pacientes com
mesotelioma randomicamente designados para receber cisplatina e
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e 163 pacientes com
mesotelioma randomicamente designados para receber cisplatina como
agente isolado. Em ambos os braços de tratamento, estes pacientes
virgens de quimioterapia receberam suplementação com ácido fólico e
vitamina B12 durante todo o tratamento.

* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) versão 2.0,
do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade,
exceto o termo diminuição do clearance de
creatinina. 
** Derivado do termo “renal/geniturinário – outro” do
CTC. 
*** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National
Cancer Institute (NCI), disgeusia e alopecia devem ser somente
relatadas como Grau 1 ou 2. 

Muito comum gt;10%; comum gt; 5% e lt; 10% (para o objetivo
dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os
eventos onde o relator considerou possível relação causal com
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e cisplatina). 

A toxicidade clinicamente relevante relatada em ≥ 1% e lt; 5%
(comum) dos pacientes randomicamente designados para receber
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e cisplatina inclui:
aumento da AST (TGO), ALT (TGP) e Gama GT, infecção, neutropenia
febril, insuficiência renal, dor no peito, pirexia e
urticária. 

A toxicidade clinicamente relevante relatada em lt; 1% (incomum)
dos pacientes randomicamente designados para receber Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) e cisplatina inclui arritmia e
neuropatia motora. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em combinação
com cisplatina no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não
Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente
avançado ou metastático

A tabela abaixo fornece a frequência e intensidade dos efeitos
indesejáveis considerados possivelmente relacionados à droga em
estudo relatados em gt; 5% dos 839 pacientes com CPCNP randomizados
para o estudo e que receberam cisplatina e pemetrexede, e 830
pacientes com CPCNP randomizados para o estudo e que receberam
cisplatina e gencitabina. Todos os pacientes receberam a terapia do
estudo como tratamento inicial de Câncer de Pulmão de Células Não
Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente
avançado ou metastático e pacientes de ambos os grupos de
tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12
durante todo o tratamento. 

* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National
Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade (versão
2.0). 
** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National
Cancer Institute (NCI), disgeusia e alopecia devem ser somente
relatados como Grau 1 ou 2. 

Muito comum gt; 10%; comum gt; 5% e lt; 10% (para o objetivo
dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os
eventos onde o relator considerou possível relação com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) e cisplatina). 

A toxicidade clinicamente relevante que foi relatada em ≥ 1% e
lt; 5% (comum) dos pacientes que foram randomicamente designados
para receber cisplatina e pemetrexede inclui: aumento da AST (TGO),
aumento da ALT (TGP), infecção, neutropenia febril, insuficiência
renal, pirexia, desidratação, conjuntivite e diminuição do
clearance de creatinina. 

A toxicidade clinicamente relevante que foi relatada em lt; 1%
(incomum) dos pacientes que foram randomicamente designados para
receber cisplatina e pemetrexede inclui: aumento de Gama GT, dor no
peito, arritmia e neuropatia motora. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no tratamento
de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de
Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja
doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de
platina 

A tabela a seguir fornece a frequência e intensidade dos efeitos
indesejáveis considerados possivelmente relacionados à droga em
estudo relatados em gt; 5% dos 441 pacientes randomizados para
receber apenas pemetrexede e 222 pacientes randomizados para
receber placebo. Todos os pacientes foram diagnosticados com CPCNP
estádio IIIb ou IV e receberam quimioterapia prévia a base de
platina. Os pacientes de ambos os braços do estudo de tratamento
receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante
todo o tratamento. 

* Referente aos critérios CTCAE versão 3.0 do National Cancer
Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade. 

Muito comum ≥ 10%; comum gt; 5% e lt; 10% (para o objetivo dessa
tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos
onde o relator considerou possível relação com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa)). 

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante de qualquer Grau
relatada em ≥ 1% e ≤ 5% (comum) dos pacientes randomicamente
designados para receber Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
inclui: diminuição das plaquetas, diminuição do clearance
de creatinina, constipação, edema, alopecia, aumento da creatinina,
prurido/coceira, febre (na ausência de neutropenia), lesão da
superfície ocular (incluindo conjuntivite), aumento da lacrimação e
diminuição da taxa do filtrado glomerular. 

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em lt; 1%
(incomum) dos pacientes randomicamente designados para receber
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) inclui: neutropenia
febril, reação alérgica/hipersensibilidade, neuropatia motora,
eritema multiforme, insuficiência renal e arritmia
supraventricular. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente
isolado após quimioterapia prévia no tratamento do Câncer de Pulmão
de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas
localmente avançado ou metastático 

A tabela seguinte fornece a frequência e intensidade dos efeitos
indesejáveis relatados em gt; 5% dos 265 pacientes randomicamente
designados para receber Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
como agente isolado, com suplementação de ácido fólico e vitamina
B12 e dos 276 pacientes randomicamente designados para receber
docetaxel como agente isolado. Todos os pacientes que foram
diagnosticados com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com
Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou
metastático haviam recebido um esquema prévio de
tratamento. 

* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National
Cancer Institute (NCI) para valores laboratoriais para cada Grau de
toxicidade (versão 2.0). 
** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National
Cancer Institute (NCI), alopecia deve ser somente relatada como
Grau 1 ou 2. 

Muito comum ≥ 10%; comum gt; 5% e lt; 10% (para o objetivo dessa
tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos
onde o relator considerou possível relação causal com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa)). 

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em ≥ 1% e
lt;5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para o
tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) inclui:
neuropatia sensorial, neuropatia motora, dor abdominal, creatinina
aumentada, neutropenia febril, infecção sem neutropenia, reação
alérgica/hipersensibilidade e eritema multiforme. 

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em lt; 1%
(incomum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento
com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) inclui arritmias
supraventriculares. 

As toxicidades laboratoriais Graus 3 e 4 clinicamente relevantes
foram semelhantes entre os resultados integrados de três estudos de
fase 2 com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente
isolado (N=164) e o estudo de fase 3 com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) como agente isolado, com exceção da neutropenia
(12,8% versus 5,3%, respectivamente) e elevação da alanina
aminotransferase (15,2% versus 1,9%, respectivamente).
Provavelmente, essas diferenças ocorreram por diferenças na
população de pacientes, uma vez que os estudos de fase 2 incluíram
pacientes que receberam múltiplos tratamentos para o câncer de mama
e também pacientes com câncer de mama virgem de quimioterapia, as
quais tinham metástase hepática e/ou testes de função hepática
basal anormais. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente
isolado após quimioterapia prévia no tratamento do Câncer de Pulmão
de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas
localmente avançado ou metastático (incluindo a terapia contínua
com Pemetrexede Dissódico (substância ativa)) 

A tabela seguinte fornece a frequência e intensidade dos efeitos
indesejáveis, considerando a possibilidade de estarem relacionados
com a medicação em estudo foram relatados em gt; 5% dos 800
pacientes randomicamente designados para receber Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) na manutenção como agente isolado e
402 pacientes randomicamente designados para receber placebo.

Todos os pacientes que foram diagnosticados com Câncer de Pulmão
de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas em
estadio IIIB ou IV, receberam terapia de manutenção imediatamente
após 4 ciclos de tratamento a base de platina. Os pacientes de
ambos os braços do estudo de tratamento receberam suplementação com
ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento. 

* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National
Cancer Institute (NCI) para valores laboratoriais para cada Grau de
toxicidade (versão 3.0). 
** Integrada as tabelas de reações adversas combinando os
resultados dos estudos de manutenção com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) (N=663) e os estudos de continuação e manutenção
com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) (N=539). 
*** Nenhum dos efeitos indesejáveis acima foi grau 5. 

Muito comum gt;10%; comum gt; 5% e lt; 10% (para o objetivo
dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os
eventos onde o relator considerou possível relação para Pemetrexede
Dissódico (substância ativa). A única exceção foram os leucócitos,
que foi mantido um perfil hematológico mais completo). 

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em ≥ 1% e lt;
5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para o
tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) inclui:
edema, diarreia, infecção, diminuição das plaquetas, constipação,
febre (na ausência de neutropenia), creatinina aumentada, aumento
da lacrimação, alopecia, prurido/coceira, diminuição do
clearance de creatinina, redução da taxa de filtração
glomerular, tontura, doença da superfície ocular (incluindo
conjuntivite), neutropenia febril e neuropatia motora. 

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em lt; 1%
(incomum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento
com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) inclui: falência
renal, reação alérgica/hipersensibilidade, eritema multiforme,
embolismo pulmonar e arritmias supraventriculares. 

Dados adicionais de estudos clínicos 

Em estudos clínicos, sepsis que, em alguns casos foi
fatal, ocorreu em aproximadamente 1% dos pacientes. 

Nos estudos clínicos com Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) foram relatados casos incomuns de esofagite. 

Dados pós-comercialização 

Reações raras (gt; 1/10.000 e ≤
1/1.000) 

Sistemas sanguíneo e linfático

Raros casos de anemia hemolítica auto-imune têm sido relatados
em pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). 

Gastrointestinal

Raros casos de colite têm sido relatados em pacientes tratados
com Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

Transtorno em geral e condições do local de
administração 

Raros casos de edema foram relatados em pacientes tratados com
Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

Ferimento, envenenamento e complicações do procedimento: raros
casos de retorno de radiação foram relatados em pacientes que
receberam previamente radioterapia. 

Respiratório

Raros casos de pneumonite intersticial foram relatados em
pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). 

Pele

Raros casos de condições bolhosas foram relatados, incluindo
Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidermal tóxica, sendo
alguns casos fatais. 

Atenção: este produto é um medicamento que possui novas
indicações terapêuticas e nova concentração no país e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os
eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal. 

Interação Medicamentosa do Eroxym

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é eliminado
primariamente pelos rins na forma inalterada, como resultado da
filtração glomerular e secreção tubular. Estudos in vitro
indicam que pemetrexede é ativamente secretado pela OAT3
(transportador de ânion orgânico 3).

A administração concomitante de drogas e/ou substâncias
nefrotóxicas secretadas pelos túbulos poderia resultar no retardo
do clearance de pemetrexede. 

Os resultados de estudos in vitro com microssomos
hepáticos humanos sugerem que Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) não causaria interações clinicamente significantes com
drogas metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e
CYP1A2. 

A farmacocinética de pemetrexede não é influenciada pela
suplementação de ácido fólico oral ou vitamina B12
intramuscular ou pela administração concomitante de
cisplatina. O clearance total de platina não é afetado
pela administração de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). 

Embora anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) em doses
moderadas possam ser administrados concomitantemente com
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em pacientes com função
renal normal (clearance de creatinina gt;80 mL/min),
deve-se ter cuidado quando se administrar AINES concomitantemente
com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em pacientes com
insuficiência renal leve a moderada (clearance de
creatinina de 45 a 79 mL/min). Recomenda-se que pacientes com
insuficiência renal leve a moderada evitem tomar AINES com
meia-vida de eliminação curta por um período de 2 dias anteriores,
no dia e 2 dias seguintes à administração de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa). 

Na ausência de dados sobre a potencial interação entre
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e AINES com meia-vida
longa, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada,
pacientes com este tipo de insuficiência e que estiverem sob
tratamento com AINES, devem interromper a dose por pelo menos 5
dias anteriores ao tratamento, no dia, e 2 dias após a
administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Se a
administração concomitante de AINES for necessária, os pacientes
devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade, especialmente
mielossupressão e toxicidade gastrointestinal. 

Aspirina administrada em doses baixas a moderadas (325 mg a
cada 6 horas) não afeta a farmacocinética de pemetrexede. O efeito
de doses maiores de Aspirina sobre a farmacocinética de
pemetrexede é desconhecido. 

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e álcool, nicotina, exames
laboratoriais e não laboratoriais. 

Uma vez que Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é de
administração intravenosa, a interação com alimento é
improvável. 

Ação da Substância Eroxym

Resultados de eficácia

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no tratamento
de Mesotelioma Pleural Maligno

A segurança e eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa), em combinação com a cisplatina, foram avaliadas em
pacientes com Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) que não receberam
quimioterapia prévia. 

Estudo randomizado

Um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, em 448
pacientes com MPM que não receberam quimioterapia prévia, comparou
a sobrevida de pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) em combinação à cisplatina com a sobrevida de
pacientes recebendo cisplatina isolada. O Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) foi administrado por via intravenosa em até 10
minutos na dose de 500 mg/m2 e a cisplatina foi
administrada por via intravenosa em até 2 horas na dose de 75
mg/m2, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o
término da administração de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21
dias. Após tratamento de 117 pacientes, a toxicidade de células
brancas e gastrointestinal (GI) conduziu a uma alteração no
protocolo, a fim de se fazer a suplementação de ácido fólico e
vitamina B12 a todos os pacientes. 

A análise primária desse estudo foi realizada na população de
todos os pacientes aleatoriamente designados para um dos
tratamentos do estudo (randomizados e tratados). Uma análise também
foi realizada nos pacientes que receberam suplementação de ácido
fólico e vitamina B12, conforme é recomendado para o tratamento com
Pemetrexede Dissódico (substância ativa).

Os resultados de eficácia foram semelhantes entre o grupo total
de pacientes e o grupo que recebeu suplementação durante todo o
tratamento. Os dados demográficos são apresentados na Tabela
1. 

Tabela 1: Resumo das Características dos Pacientes do
estudo com Mesotelioma Pleural Maligno:

aApenas 67% dos pacientes tiveram diagnóstico
histológico de mesotelioma maligno confirmado por revisão
independente.
b Escala de Performance Status de
Karnofsky.

A Tabela 2 resume os resultados de sobrevida de todos os
pacientes tratados e randomizados, independentemente da
suplementação com vitaminas e aqueles pacientes que receberam a
suplementação desde a admissão no estudo. 

Tabela 2: Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) mais cisplatina vs. cisplatina para Mesotelioma
Pleural Maligno:

*Valor de p refere-se à comparação entre os braços.

Resultados semelhantes foram vistos na análise dos pacientes
(N=303) com diagnóstico histológico confirmado de MPM. As análises
demográficas exploratórias não apresentaram diferença aparente no
que se refere à faixa etária. O pequeno número de pacientes não
brancos não permitiu a avaliação de diferenças étnicas. O efeito em
mulheres (sobrevida mediana de 15,7 meses com a combinação
versus 7,5 meses com cisplatina isolada), entretanto, foi
maior do que o efeito em homens (sobrevida mediana de 11
versus 9,4; respectivamente). Como em qualquer análise
exploratória, não está claro se essa diferença é real ou se é um
achado ao acaso. 

A resposta tumoral objetiva do MPM é difícil de ser mensurada
pelos exames convencionais de imagem e os critérios de resposta não
são um consenso universal. Entretanto, baseada nos critérios
prospectivamente definidos, a taxa de resposta tumoral objetiva com
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina foi maior
do que a taxa obtida com a cisplatina isolada. Houve também melhora
da função pulmonar no grupo de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) mais cisplatina comparado ao grupo controle. 

Os pacientes que receberam suplementação com ácido fólico e
vitamina B12 durante todo o estudo receberam em média 6 e 4
 ciclos de tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância
ativa)/cisplatina (N=168) e cisplatina (N=163), respectivamente. Os
pacientes que nunca receberam ácido fólico e vitamina B12 receberam
em média 2 ciclos em ambos os grupos de tratamento (N=32 e
N=38 para os grupos de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa)/cisplatina e cisplatina, respectivamente).

Pacientes recebendo Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no
grupo suplementado durante todo o estudo receberam uma intensidade
de dose relativa de 93% da especificada no protocolo;
pacientes tratados com cisplatina (no mesmo braço de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa)) receberam 94% da intensidade da dose
planejada. Pacientes tratados com cisplatina isolada receberam
intensidade de dose de 96%. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em combinação
com cisplatina no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não
Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente
avançado ou metastático

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa), em combinação com cisplatina, foram avaliadas em pacientes
com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de
Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (estádios
IIIb e IV), como quimioterapia inicial. Estudo randomizado: um
estudo multicêntrico, randomizado, aberto, em 1.725 pacientes que
não receberam quimioterapia prévia com estádio IIIb/IV de Câncer de
Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP) foi conduzido para comparar
a sobrevida global de pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) em combinação com cisplatina (AC)
versus gencitabina mais cisplatina (GC). Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) foi administrado por via intravenosa
em até 10 minutos na dose de 500 mg/m2 e a cisplatina
foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m2
após a administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no
Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. A gencitabina foi administrada na
dose de 1.250 mg/m2 no Dia 1 e Dia 8 e a cisplatina
foi administrada por via intravenosa na dose de 75
mg/m2 após administração de gencitabina, no Dia 1 de
cada ciclo de 21 dias. O tratamento foi administrado por um
total de até 6 ciclos e os pacientes em ambos os grupos de
tratamento receberam ácido fólico, vitamina B12 e
dexametasona. 

As características demográficas dos pacientes da população
intenção de tratamento (ITT) estão naTabela 3. As características
demográficas e das doenças foram bem equilibradas. 

Tabela 3: Resumo das Características dos Pacientes do
Estudo de CPCNP – Combinação com cisplatina:

Característica do paciente

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina
(AC) (N=862)

Gencitabina mais cisplatina 
(GC) (N=863)

Idade (anos)

Mediana (intervalo)

61,1 (28,8-83,2)

61,0 (26,4-79,4) 

Sexo (%)

Homem/Mulher

70,2%/29,8% 

70,2%/29,8% 

Origem (%)

Caucasiano

669 (77,6%) 

680 (78,8%) 

Hispânico

27 (3,1%) 

23 (2,7%) 

Asiático

146 (16,9%) 

141 (16,3%)

Descendente de africano

18 (2,1%)

18 (2,1%)

Estádio à admissão

IIIb/IV

23,8%/76,2%

24,3%/75,7%

Histologia

CNPC não escamosasa

23,8%/76,2%

24,3%/75,7% 

Adenocarcinoma 

436 (50,6) 

411 (47,6) 

Células grandes 

76 (8,8%) 

77 (8,9%) 

Outrob 

106 (12,3%) 

146 (16,9%) 

Escamosas 

244 (28,3%) 

229 (26,5%) 

ECOG PSc,d 

0/1 

35,4%/64,6% 

35,6%/64,3% 

Histórico de tabagismo

Sempre/nunca foi fumante 

83,1%/16,9% 

83,9%/16,1% 

aInclui adenocarcinoma, células grandes e outras
histologias exceto as com tipo células escamosas. 
bO subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico
primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células escamosas ou carcinoma de células grandes. 
cEastern Cooperative Oncology Group Performance
Status. 

dNão foi reportado ECOG PS para todos os pacientes
randomizados. As porcentagens são representativas de um N=861 para
o braço de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais
cisplatina e N=861 para o braço de gencitabina mais
cisplatina. 
eO histórico de tabagismo foi coletado de 88% dos
pacientes randomizados (N=757 para o braço de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) mais cisplatina e N=759 para o braço de
gencitabina mais cisplatina). 

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de tratamento em
ambos os grupos de estudo. Os pacientes tratados com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) mais cisplatina receberam 94,8% da
intensidade da dose relativa de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) especificada no protocolo e 95% da intensidade da dose
relativa de cisplatina especificada no protocolo. Pacientes
tratados com gencitabina mais cisplatina receberam 85,8% da
intensidade da dose relativa de gencitabina especificada no
protocolo e 93,5% da intensidade da dose relativa de cisplatina
especificada no protocolo. 

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A
sobrevida mediana foi de 10,3 meses no grupo de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) mais cisplatina e de 10,3 meses no
grupo da gencitabina mais cisplatina, com coeficiente de risco
ajustado de 0,94. 

Tabela 4: Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) mais cisplatina vs. gencitabina mais cisplatina no
Tratamento de Primeira Linha para CPCNP – População
ITT:

 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais 
cisplatina (N=862)

Gencitabina mais cisplatina 
(N=863) 

Sobrevida Global Mediana (95% IC)

10,3 meses (9,8-11,2) 

10,3 meses (9,6-10,9) 

Coeficiente de risco ajustado (HR)a,b
(95% IC)

0,94
(0,84-1,05)

Sobrevida Mediana Livre de Progressão
(95% IC)

4,8 meses (4,6-5,3)

5,1 meses (4,6-5,5) 

Coeficiente de Risco Ajustado (HR)a,b
(95% IC)

1,04
(0,94-1,15

Taxa de Resposta Global (95% IC)

27,1% (24,2-30,1)

24,7% (21,8-27,6) 

a Ajustado para sexo, estadio, base de
diagnóstico e Performance Status. 
Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é
melhor no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais
cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina (GC).
Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é
melhor no braço GC do que no braço AC. 

Uma análise pré-determinada do impacto da histologia do CPCNP na
sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças
clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia,
conforme demonstrado na Tabela 5. No tratamento com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa), agente isolado para segunda linha e
estudo de manutenção, estas diferenças nos efeitos com base na
histologia também foram observadas. 

Tabela 5: Sobrevida Global com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) mais cisplatina vs. gencitabina mais
cisplatina para CPCNP – Subgrupos Histológicos:

a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é
melhor no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais
cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina
(GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida
é melhor no braço GC do que no braço AC. 
b Não ajustado para múltiplas
comparações. 
c HRs ajustados por ECOG PS, sexo, estadio da
doença e base para diagnóstico patológico
(histopatológico/citopatológico). 
d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras
histologias exceto as com o tipo células escamosas. 
e O subgrupo “outro” representa pacientes com
diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células escamosas ou carcinoma de células grandes. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no tratamento
de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de
Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja
doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de
platina

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células
Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas estádio
IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4 ciclos de
quimioterapia a base de platina. 

Estudo randomizado: um estudo multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido com 663 pacientes com
CPCNP estádio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4
ciclos de quimioterapia a base de platina. Pacientes cuja doença
não progrediu foram randomizados na forma 2:1 para receber
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) ou placebo imediatamente
após a quimioterapia a base de platina. Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) foi administrado por via intravenosa em 10
minutos na dose de 500 mg/m2 no Dia 1 em cada ciclo de
21 dias até a progressão da doença. Os pacientes em ambos os
braços do estudo receberam ácido fólico, vitamina B12 e
dexametasona. 

O estudo foi desenhado para demonstrar a superioridade da
sobrevida livre de progressão (SLP) e da sobrevida global de
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em relação ao placebo. A
SLP foi avaliada em uma revisão independente. As características
dos pacientes da população intenção de tratar são apresentadas na
Tabela 6. As características demográficas e da doença no momento em
que os pacientes entraram no estudo foram bem balanceadas entre os
braços do estudo. 

Tabela 6: Tratamento de Manutenção – Resumo das
Características dos Pacientes no estudo de CPCNP:

Característica do paciente 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
(N=441) 

Placebo (N=222) 

Idade (anos)

Mediana (intervalo)

60,0 (25,6-82,6)

60,4 (35,4-78,5)

Sexo

Homem/Mulher

73,0%/27,0%

72,5%/27,5%

Origem étnica

Caucasiano

279 (63,3%)

149 (67,1%)

Asiático

104 (23,6%)

50 (22,5%)

Descendente de africano

58 (13,2%)

23 (10,4%)

Estádio à admissãoa

IIIb/IV

18,0%/82,0%

21,2%/78,8%

Histologia (%)

CNPC não escamosasb

325 (73,7%)

156 (70,3%)

Adenocarcinoma

222 (50,3%)

106 (47,7%)

Células grandes

10 (2,3%)

10 (4,5%)

Outroc

93 (21,1%)

40 (18,0%)

Células escamosas

116 (26,3%)

66 (29,7%)

ECOG PSd

0/1

40,1%/59,9%

38,3%/61,7%

Histórico de tabagismoe

Sempre/nunca foi fumante

74,1%/25,9%

71,5%/28,5%

Tempo entre o início da introdução do tratamento e a
randomização do estudo (meses)

Mediana (intervalo)

3,25
(1,6-4,8) 

3,29 (2,7-5,1) 

a O estadio à admissão não foi relatado para
todos os pacientes randomizados. As porcentagens são
representativas de um N=440 para o braço Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) e N=222 para o braço placebo. 
Inclui pacientes com adenocarcinoma, células
grandes e outros diagnósticos de histologias. 
c O subgrupo “outro” representa pacientes com
diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células grandes ou carcinoma de células escamosas. 
d Eastern Cooperative Oncology Group
Performance Status
(ECOG PS) não foi reportado para todos os
pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de
um N=439 para o braço de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e
N=222 para o braço placebo. 
e O histórico de tabagismo não foi relatado para
todos os pacientes randomizados. As porcentagens são
representativas de um N=437 para o braço Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) e N=221 para o braço placebo. 

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) e 3,5 ciclos de placebo. Os pacientes
tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) receberam
95,7% da intensidade da dose relativa de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa). Um total de 213 pacientes (48,3%) completaram ≥
6 ciclos e um total de 98 pacientes (22,6%) completaram ≥ 10 ciclos
do tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). 

Na população global do estudo, Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) foi estatisticamente superior ao placebo em termos de
sobrevida global (SG) [mediana de 13,4 meses versus 10,6
meses, HR=0,79 (IC 95%: 0,65-0,95), valor de p=0,012] e SLP
[mediana de 4,0 meses versus 2,0 meses, HR=0,60 (IC 95%:
0,49-0,73), valor de p lt; 0,00001].

Foi observada uma diferença nos resultados dos tratamentos de
acordo com a classificação histológica. Para a população de
pacientes com CPCNP não escamosas Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) foi superior ao placebo para SG [mediana de 15,5 meses
versus 10,3 meses, HR=0,70 (IC 95%: 0,56-0,88)] e
SLP [mediana de 4,4 meses versus 1,8 meses, HR=0,47
(IC 95%: 0,37-0,60)].

Para a população de pacientes com CPCNP escamosas, Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) não melhorou a SG em comparação com o
placebo [mediana 9,9 meses versus 10,8 meses, HR=1,07 (IC
95%: 0,77-1,50)] ou SLP [mediana de 2,4 meses versus 2,5
meses, HR=1,03 (IC 95%: 0,71-1,49)]. Esta diferença no efeito do
tratamento para Pemetrexede Dissódico (substância ativa) baseado na
histologia demonstrando falta de benefício em histologia de células
escamosas foi também observada nos estudos de primeira e segunda
linha. 

Os resultados de eficácia para a população global de pacientes
são apresentados na Tabela 7 e os resultados de eficácia pelos
subgrupos histológicos pré-especificados são apresentados na Tabela
8. 

Tabela 7: Tratamento de Manutenção – Eficácia de
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) vs. Placebo em
CPCNP – População ITT:

Parâmetro de eficáciaa,b

Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
(N=441) 

Placebo (N=222) 

Sobrevida Global Medianac
(95% IC)

13,4 meses (11,9-15,9) 

10,6 meses (8,7-12,0) 

Coeficiente de risco c (HR) (95%
IC)

0,79
(0,65-0,95)

Valor de p

p=0,012 

Sobrevida Mediana Livre de Progressão
(95% IC)

4,0 meses (3,1-4,4) 

2,0 meses (1,5-2,8)

Coeficiente de risco c (HR) (95%
IC)

0,60
(0,49-0,73)

Valor de p

p lt;
0,00001

a SLP e SG foram calculadas no período de
randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia
a base de platina.
b Os valores fornecidos para SLP, baseados em
revisão independente (Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
N=387, Placebo N=194). 
c São fornecidos os coeficientes de risco (HR) não
ajustados: um HR lt; 1,0 indica que o resultado é melhor no
braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) do que no braço
placebo do estudo. 

Tabela 8: Tratamento de Manutenção Eficácia em CPCNP por
Subgrupos Histológicosa:

a SLP e SG foram calculadas no período de
randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia
a base de platina. Todos os resultados não ajustados para
múltiplas comparações. 
b Os valores fornecidos para SLP, baseados em
revisão independente (Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
N=387, Placebo N=194). 
c São fornecidos coeficientes de risco (HR) não
ajustados. Um HR lt; 1,0 indica que o resultado é melhor no braço
pemetrexede dissódico do que no braço placebo do estudo. Um HR
gt; 1,0 indica que o resultado é melhor no braço placebo do queno
braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) do estudo. 
d Inclui pacientes com adenocarcinoma, carcinoma de
células grandes e outras histologias. 
e O subgrupo “outro” representa pacientes com
diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células grandes ou carcinoma de células escamosas. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado
após quimioterapia prévia no tratamento para Câncer de Pulmão de
Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas
localmente avançado ou metastático: a segurança e a eficácia de
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado foram
avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas
com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou
metastático (estadios III ou IV), após um esquema de quimioterapia
prévia. 

Estudo randomizado

Um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto, foi
conduzido para comparar a sobrevida global de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) versus docetaxel. Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) foi administrado por via intravenosa em 10
minutos na dose de 500 mg/m2 e docetaxel foi
administrado por via intravenosa em 1 hora, na dose de 75
mg/m2. Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada
ciclo de 21 dias. Todos os pacientes tratados com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) receberam suplementação com ácido
fólico e vitamina B12. O estudo foi desenhado para demonstrar
sobrevida global superior ou não inferioridade de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) em comparação ao docetaxel. As
características demográficas dos pacientes da população intenção de
tratamento (ITT) estão na Tabela 9. 

Tabela 9: Resumo das Características dos Pacientes do
Estudo de CPCNP:

Características dos pacientes

Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
(N=283

Docetaxel (N=288)

Idade (anos)

Mediana (intervalo)

59 (22-81)

57 (28-87)

Sexo (%)

Homem/Mulher

68,6/31,4

75,3/24,7

Estádio à admissão (%)

III/IV

25,1/74,9

25,3/74,7

Diagnóstico/Histologia (%)

Adenocarcinoma

154 (54,4)

142 (49,3)

Células escamosas

78 (27,6)

94 (32,6)

Broncoalveolar

4 (1,4)

1 (0,3)

Outro

47 (16,6)

51 (17,7)

Performance status (%)a

0-1

234 (88,6)

240 (87,6)

2 30 (11,4)

34 (12,4)

aNão foi reportado o Performance Status para todos os
pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de
um N=264 para o braço de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) e N=274 para o braço de docetaxel. 

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A
sobrevida mediana foi de 8,3 meses no braço de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) e de 7,9 meses no braço de docetaxel,
com coeficiente de risco de 0,99 (ver Tabela 10). O estudo não
mostrou superioridade da sobrevida global com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa). 

Tabela 10: Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) vs. docetaxel para CPCNP – População
ITT:

 

Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) (N=283) 

Placebo (N=288) 

Sobrevida Global Mediana(95% IC)

8,3 meses (7,0-9,4) 

7,9 meses (6,3-9,2)

Coeficiente de risco (HR) (95% IC)

0,99
(0,82-1,20)

Sobrevida Mediana Livre de Progressão
(95% IC

2,9 meses (2,4-3,1) 

2,9 meses (2,7-3,4)

Coeficiente de risco (HR) (95% IC)

0,97
(0,82-1,16)

Taxa de Resposta Global (95% IC)

8,5% (5,2-11,7) 

8,3% (5,1-11,5) 

Uma análise retrospectiva do impacto da histologia do CPCNP na
sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças
clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia,
conforme demonstrado na Tabela 11. Essa diferença no efeito do
tratamento com pemetrexede baseado na histologia, demonstra falta
de eficácia na histologia de células escamosas, que também foi
observado nos estudos de combinação de primeira linha e estudos de
manutenção. 

Tabela 11: Sobrevida Global para Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) vs. docetaxel em CPCNP – Subgrupos
Histológicos, População ITT:

aUm HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor
no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) do que no braço
docetaxel. Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a
sobrevida é melhor no braço docetaxel do que no braço Pemetrexede
Dissódico (substância ativa). 
b Não ajustado para múltiplas
comparações. 
HRs ajustados por ECOG PS, tempo desde a primeira
quimioterapia, estadio da doença e sexo. 
d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras
histologias exceto as com o tipo células escamosas. 
eO subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico
primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células escamosas ou carcinoma de células grandes. 

Características Farmacológicas

Descrição

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é um agente
antineoplásico antifolato que exerce sua ação através do rompimento
de processos metabólicos folato-dependentes, essenciais para a
replicação da célula. O Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
hemipentaidratado tem a denominação química de sal dissódico de
N-[4-[2-(2-amino-4,7-diidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-il)etil]benzoil]-L-ácido
glutâmico hemipentaidratado. É um sólido branco a quase branco, com
fórmula molecular C20H19N5Na2O6.2,5H2O e peso molecular de
516,42. 

Propriedades farmacodinâmicas

Estudos in vitro demonstraram que pemetrexede atua como
um antifolato de múltiplos alvos, através da inibição da
timidilatosintetase (TS), da diidrofolatoredutase (DHFR) e da
ribonucleotídeo glicinamida formiltransferase (GARFT), que são
enzimas-chave folato-dependentes para a biossíntese de novo dos
nucleotídeos de timidina e purina. Após a administração
intravenosa, pemetrexede é transportado para dentro das células por
ambos os sistemas de transporte de folato, ligado às proteínas de
membrana e de carreadores de folato reduzidos. Uma vez na célula,
pemetrexede é convertido nas formas de poliglutamato pela enzima
folil poliglutamato sintetase.

Baseado em dados in vitro, a ação farmacológica é
esperada iniciar dentro de horas após a aplicação, entretanto a
eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo. As formas de
poliglutamato são retidas nas células e são inibidoras ainda mais
potentes de TS e GARFT. A poliglutamação é um processo dependente
do tempo e da concentração e ocorre nas células tumorais e, em
menor extensão, nos tecidos normais. Os metabólitos
poliglutamatados têm maior meia-vida intracelular, resultando na
ação prolongada da droga nas células malignas. 

Estudos com linhagem de células MSTO-211H de mesotelioma
mostraram efeitos sinérgicos quando pemetrexede foi combinado com a
cisplatina. 

Propriedades farmacocinéticas

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser administrado
somente por via intravenosa, tendo um volume de distribuição no
estado de equilíbrio de 16,1 litros. Estudos in vitro indicam que
pemetrexede está aproximadamente 81% ligado às proteínas
plasmáticas. A ligação não é afetada pelo grau de insuficiência
renal. Pemetrexede tem metabolismo hepático limitado. Pemetrexede é
eliminado primariamente na urina, com 70% a 90% da dose recuperada
inalterada dentro das primeiras 24 horas após a administração. O
clearance plasmático total de pemetrexede é de 92 mL/min e
a meia-vida de eliminação no plasma é de 3,5 horas em pacientes com
função renal normal (clearance de creatinina de 90
mL/min). 

A exposição sistêmica total de pemetrexede (AUC) e a
concentração plasmática máxima (Cmáx) aumentam
proporcionalmente com a dose. A farmacocinética do pemetrexede
é consistente por múltiplos ciclos de tratamento. 

Farmacocinética em populações especiais

Idade

Não foi observado nenhum efeito da idade sobre a farmacocinética
de pemetrexede no intervalo de 26 a 80 anos. 

Sexo

A farmacocinética de pemetrexede não foi diferente em homens e
mulheres. 

Raça

A farmacocinética de pemetrexede foi semelhante em caucasianos e
em descendentes de africanos. Não existem dados para comparar a
farmacocinética com outros grupos étnicos. 

Pediátrico

Pacientes pediátricos não foram incluídos nos estudos
clínicos. 

Insuficiência hepática

Não foi observado nenhum efeito da elevação da transaminase
oxaloacética (TGO/AST), da transaminase glutâmico-pirúvica
(TGP/ALT) ou da bilirrubina total na farmacocinética de
pemetrexede. Entretanto, estudos específicos em pacientes com
insuficiência hepática não foram conduzidos. 

Insuficiência renal

O clearance plasmático de pemetrexede na presença de
cisplatina diminui, conforme a função renal diminui, com o aumento
da exposição sistêmica. Pacientes com clearance de
creatinina de 45, 50 e 80 mL/min tiveram aumentos de 65%, 54% e
13%, respectivamente, na exposição sistêmica total (AUC) de
pemetrexede, comparado a pacientes com clearance de
creatinina de 100 mL/min. 

Eroxym, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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