Eliquis Bula

Eliquis

Prevenção de tromboembolismo venoso (formação de
coágulos anormais dentro dos vasos sanguíneos): Artroplastia
(cirurgia para colocação de prótese) eletiva de quadril ou de
joelho

Prevenção da formação de coágulos sanguíneos anormais dentro dos
vasos sanguíneos das pernas (trombose venosa) e que podem se mover
e atingir os pulmões (embolia pulmonar) ou outros órgãos em
pacientes adultos que foram submetidos à artroplastia de quadril ou
de joelho.

Prevenção de derrame cerebral e embolia sistêmica
(formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos do corpo):
Pacientes portadores de arritmia cardíaca (fibrilação atrial não
valvar)

Redução do risco de derrame cerebral (AVC), formação de coágulos
em outros vasos sanguíneos do corpo (embolia sistêmica) e morte em
pacientes adultos com arritmia do coração (fibrilação atrial não
valvar).

Tratamento de tromboembolismo venoso (formação de
coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos)

Tratamento da trombose venosa profunda (TVP – formação de um
coágulo sanguíneo em um vaso profundo) e embolia pulmonar (EP –
entupimento de um vaso do pulmão por um coágulo). Prevenção da TVP
e EP recorrentes.

Como o Eliquis funciona?


A substância ativa de Eliquis® é a apixabana, um
inibidor potente do fator Xa (um dos fatores que participam no
processo de coagulação do sangue), que previne o desenvolvimento de
trombos (coágulos), ou seja, impede a coagulação do sangue dentro
dos vasos. Eliquis® é rapidamente absorvido com tempo
médio de início de ação entre 3 a 4 horas após a ingestão do
comprimido.

Contraindicação do Eliquis

Eliquis® é contraindicado caso você apresente
hipersensibilidade (reação alérgica) à apixabana ou a qualquer
componente da fórmula. Eliquis® é contraindicado caso você
apresente risco de sangramento clinicamente relevante e doença
hepática (do fígado) associada a outros problemas na coagulação do
sangue.

Como usar o Eliquis

Uso em Adultos

Cada comprimido revestido de Eliquis® contém o
equivalente a 2,5 mg ou 5 mg de apixabana.

Eliquis® deve ser utilizado por via oral, engolido
com água, com ou sem alimentos.

Não há estudos dos efeitos de Eliquis® comprimidos
revestidos administrados por vias não recomendadas. Portanto, para
segurança e eficácia desta apresentação, a administração deve ser
somente pela via oral.

Prevenção de tromboembolismo venoso (formação de
coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos das pernas e nos
pulmões): Artroplastia (cirurgia) eletiva de quadril ou de
joelho

A dose recomendada de Eliquis® é de 2,5 mg duas vezes
ao dia, por via oral.

Prevenção de derrame cerebral e embolia sistêmica
(formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos do corpo):
pacientes portadores de arritmia cardíaca (fibrilação atrial não
valvar)

A dose recomendada de Eliquis® é de 5 mg duas vezes
ao dia, por via oral.

Idade, peso corporal, creatinina sérica

O ajuste da dose deverá ser feito em pacientes com pelo menos 2
das características a seguir – idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60
kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) e a dose
recomendada de Eliquis® é de 2,5 mg duas vezes ao
dia.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP – formação
de um coágulo sanguíneo em um vaso profunda) e embolia pulmonar (EP
– entupimento de um vaso do pulmão por um coágulo)

A dose recomendada de Eliquis® é de 10 mg duas vezes
ao dia, por via oral, durante 7 dias, seguida de dose de 5 mg duas
vezes ao dia, por via oral.

Prevenção de TVP e EP recorrentes

A dose recomendada de Eliquis® é de 2,5 mg duas vezes
ao dia, por via oral, após pelo menos 6 meses de tratamento para a
TVP ou EP.

Uso em Crianças e Adolescentes

Não existem dados disponíveis.

Uso em Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário. Idade avançada pode aumentar
o risco de sangramento.

Gênero (sexo)

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Insuficiência Renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
insuficiência renal leve ou moderada. Em pacientes com
insuficiência renal grave, o uso deve ser criteriosamente avaliado
pelo médico. Em pacientes com depuração de creatinina menor que 15
mL/min ou em diálise, o uso não é recomendado.

Insuficiência Hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com
insuficiência hepática leve ou moderada e não é recomendado para
casos de insuficiência hepática grave.

Cirurgia e Procedimentos Invasivos

Eliquis® deve ser descontinuado pelo menos 48 horas
antes do horário marcado para a cirurgia ou procedimentos invasivos
com risco moderado ou alto de sangramento não controlável ou
clinicamente significante.

Eliquis® deve ser descontinuado pelo menos 24 horas
antes do horário marcado para a cirurgia ou procedimentos invasivos
com um risco baixo de sangramento ou caso o sangramento não seja em
área crítica e seja de fácil controle. Se a cirurgia ou
procedimento invasivo não pode ser adiado, os devidos cuidados
devem ser tomados em relação ao risco aumentado de sangramento.
Esse risco de sangramento deve ser considerado em relação à
urgência da intervenção.

Pacientes submetidos à cardioversão

Se o seu batimento cardíaco anormal precisar ser restaurado ao
normal através de um procedimento chamado cardioversão, tome
Eliquis® sempre que o seu médico lhe disser, para evitar
coágulos sanguíneos nos vasos sanguíneos do cérebro e em outros
vasos sanguíneos do seu corpo.

Evite interrupções na terapia, mas caso o tratamento com
Eliquis® precise ser temporariamente descontinuado por
qualquer razão, retome-o o mais breve possível, de acordo com
orientações do seu médico. Caso seja necessário trocar sua
medicação de varfarina ou outro antagonista de vitamina K para
Eliquis® ou viceversa, converse com seu médico.
Descontinuar anticoagulantes, incluindo Eliquis®, devido
a sangramentos ativos, cirurgias com horário marcado ou
procedimentos invasivos, coloca os pacientes em risco aumentado de
trombose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Eliquis?


Caso você se esqueça de tomar Eliquis® no horário
estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar e depois
continue com o esquema de doses duas vezes ao dia. Caso no momento
em que for tomar a medicação se lembrar que não tomou a dose
anterior, não dobre a dose atual como compensação da dose
esquecida. Evite falhas na terapia e, se a anticoagulação com
Eliquis® precisar ser descontinuada por qualquer motivo,
reinicie a terapia o mais breve possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Eliquis

Assim como com outros anticoagulantes, se você tomar Eliquis®
deve ser cuidadosamente monitorado em relação aos sinais de
sangramento.

Eliquis® deve ser usado com precaução em
condições de risco aumentado de hemorragia, tais como:

Distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos (indivíduos que
nascem com esses distúrbios); úlceras no estômago ou intestinos;
endocardite bacteriana (infecção causada por bactérias que atinge
partes do coração); doenças relacionadas às plaquetas (diminuição
no número ou na sua função); história de acidente vascular cerebral
hemorrágico (derrame); aumento grave da pressão arterial não
controlada e cirurgia cerebral recente, da coluna vertebral ou
oftalmológica (nos olhos). A administração de Eliquis®
deve ser interrompida se ocorrer hemorragia grave.

Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser
interrompido e a origem do sangramento investigada.

Eliquis® é contraindicado caso você apresente doença
do fígado associada a problemas na coagulação do sangue e risco de
sangramento clinicamente relevante.

Eliquis® não é recomendado caso você apresente
diminuição grave na função do fígado (insuficiência hepática) e
deve ser usado com cautela caso essa insuficiência seja leve ou
moderada.

Caso você vá ser submetido à anestesia, punção ou colocação de
cateteres na coluna (espinhal ou epidural), avise seu médico.

O uso de Eliquis® não é recomendado em pacientes com
diminuição da função dos rins (insuficiência renal com depuração de
creatinina menor que 15 mL/min) e pacientes em diálise renal, e
deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal
grave.

A segurança e eficácia de Eliquis® não foram
estudadas em pacientes com válvulas cardíacas protéticas (válvulas
artificiais do coração), com ou sem fibrilação atrial, portanto o
uso de Eliquis® não é recomendado nesses pacientes.

Eliquis® não tem influência, ou é desprezível, sobre
a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Eliquis® contém lactose.

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à
galactose, deficiência de lactase ou má-absorção de
glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Reações Adversas do Eliquis

Prevenção de tromboembolismo venoso (formação de
coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos das pernas e nos
pulmões): artroplastia (cirurgia) eletiva de quadril ou de
joelho

As reações adversas em pacientes no período
pós-operatório de cirurgia ortopédica em estudos clínicos estão
listadas a seguir:

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam
este medicamento)

Anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do
sangue), hemorragia (sangramento), náusea (enjoo) e manchas
arroxeadas no corpo.

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Diminuição na quantidade de plaquetas (células do sangue que
ajudam na coagulação), queda da pressão arterial, sangramento
nasal, hemorragias gastrintestinais (incluindo vômitos com sangue e
presença de sangue nas fezes), testes de sangue anormais da função
do fígado com alterações nas enzimas hepáticas (entre elas:
aumentos das transaminases, da fosfatase alcalina, das
bilirrubinas, da gama-glutamiltransferase), presença de sangue na
urina, hemorragia pós-cirurgia incluindo no local da incisão.

Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Reações alérgicas, hemorragia ocular (sangue nos olhos ou na
membrana que cobre os olhos), eliminação de sangue através da
tosse, hemorragia retal, sangramento gengival, hemorragia
muscular.

Prevenção de derrame cerebral e embolia sistêmica
(formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos do corpo):
Pacientes portadores de arritmia cardíaca (fibrilação atrial não
valvar)

As reações adversas em pacientes com fibrilação atrial
não valvar em estudos clínicos estão listadas a
seguir:

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam
este medicamento)

Hemorragia ocular (sangue nos olhos ou na membrana que cobre os
olhos), sangramento nasal, hemorragias gastrintestinais (incluindo
vômitos com sangue e fezes escuras devido a presença de sangue),
hemorragia retal, sangramento gengival, sangue na urina, hematoma
(acúmulo de sangue) e manchas arroxeadas no corpo.

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Hipersensibilidade (incluindo hipersensibilidade medicamentosa,
como erupção cutânea e reação alérgica grave), hemorragia cerebral,
outras hemorragias intracranianas ou intraespinhais (na coluna),
hemorragia intra-abdominal, eliminação de sangue através da tosse,
evacuação intestinal com sangue vivo e hemorragia retal, hemorragia
bucal, hemorragia urogenital (sangramento vaginal anormal).

Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Hemorragia do trato respiratório (incluindo sangramento dentro
do pulmão e sangramento na laringe e faringe), hemorragia
retroperitonial (sangramento dentro da cavidade abdominal).

Tratamento de tromboembolismo venoso (formação de
coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos das pernas e nos
pulmões)

As reações adversas em pacientes em tratamento de
tromboembolismo venoso estão listadas a seguir:

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam
este medicamento)

Hematoma, epistaxe (sangramento nasal), sangramento gengival,
hematúria (sangue na urina), menorragia (sangramento vaginal fora
do período menstrual), contusão.

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Hemorragia conjuntiva (membrana que cobre o olho), hemoptise
(tosse com sangue), hemorragia no trato gastrintestinal (incluindo
retal e hemorroidal), hematoquezia/ hematêmese (vômitos com
sangue), equimose (manchas arroxeadas), hemorragia cutânea
(sangramento na pele), prurido (coceira), hemorragia vaginal,
metrorragia (sangramento menstrual excessivo ou sangramento vaginal
fora do período menstrual), hematoma no local da injeção ou da
venopunção, sangue presente na urina, positivo para sangue oculto
nas fezes, hemorragia da lesão, hemorragia pósprocedimento,
hematoma traumático.

Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Anemia hemorrágica, diátese hemorrágica (tendência a
sangramento), hematoma espontâneo, hemorragia cerebral, acidente
vascular cerebral (AVC) hemorrágico, hemorragia ocular (incluindo
retinal, escleral e vítrea), hemorragia auditiva, hemorragia
pericárdica (membrana que envolve o coração), hemorragia, hematoma
intra-abdominal, choque hemorrágico (queda acentuada da pressão
arterial decorrente de colapso do sistema circulatório), hemorragia
no alvéolo pulmonar, melena (fezes escuras devido a presença de
sangue), hemorragia no trato gastrintestinal (incluindo anal, da
úlcera gástrica, bucal, da parede abdominal, no esôfago [síndrome
de Mallory-Weiss], gástrica, da úlcera péptica e do intestino
delgado), petéquia (hematomas puntiformes na pele), púrpura
(manchas causadas por extravasamento de sangue na pele), tendência
aumentada ao sangramento, vesícula hemorrágica (bolha de sangue na
pele ou na camada abaixo da pele), hemorragia da úlcera cutânea,
hemorragia muscular, hemorragia do trato urinário, menometrorragia
(sangramento menstrual excessivo ou sangramento vaginal fora do
período menstrual), hemorragia uterina/ genital, hematoma na mama,
hematospermia (sangue no esperma), hemorragia pós-menopausa,
hemorragia no local da injeção, hematoma no local da infusão,
sangue oculto, positivo para eritrócitos na urina, hematoma
periorbital, pseudoaneurisma vascular, hematoma subcutâneo,
hematoma durante procedimento, hematoma pós-procedimento, hematúria
(sangue na urina) pós-procedimento, hematoma e hemorragia
intracraniana, hematoma renal.

Atenção: este produto é um medicamento novo que possui
nova indicação e nova concentração no país e, embora as pesquisas
tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado
e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

População Especial do Eliquis

Crianças e adolescentes

A eficácia e segurança de Eliquis® em crianças
menores de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não
existem dados disponíveis e, portanto, não está recomendado o seu
uso.

Gravidez e amamentação

Eliquis® não é recomendado durante a gravidez. Este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgiãodentista. A decisão deve ser
tomada pelo seu médico entre interromper a amamentação ou
descontinuar o tratamento com Eliquis®.

Idosos

Idade avançada pode aumentar o risco de sangramento.

Composição do Eliquis

Cada comprimido revestido de Eliquis®
contém:

O equivalente a 2,5 mg ou 5 mg de apixabana.

Excipientes:

lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódica,
laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose
monoidratada, dióxido de titânio, triacetina, óxido férrico
(amarelo) para comprimidos de 2,5 mg ou óxido férrico (vermelho)
para comprimidos de 5 mg.

Apresentação do Eliquis


Eliquis® (apixabana) é apresentado na forma
farmacêutica de comprimidos revestidos de 2,5 mg ou 5 mg em
embalagens contendo 20 ou 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Eliquis

Não há antídoto para Eliquis®. Uma superdose com
Eliquis® pode resultar em um maior risco de sangramento.
O carvão ativado pode ser considerado em episódios de superdose com
Eliquis®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Eliquis

Eliquis® não é recomendado caso você esteja
recebendo tratamento com as seguintes drogas

Antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol,
voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por
exemplo, ritonavir). Nenhum ajuste da dose para Eliquis®
é necessário quando coadministrado com diltiazem, naproxeno,
claritromicina, amiodarona, verapamil e quinidina.

O uso concomitante de Eliquis® com medicamentos como,
por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou
erva de São João, deve ser comunicado ao seu médico, pois deve ser
utilizado com cautela. No caso de tratamento de trombose venosa
profunda (TVP – formação de um coágulo sanguíneo num vaso profundo)
e embolia pulmonar (EP – entupimento de um vaso do pulmão por um
coágulo), a utilização concomitante de Eliquis® com tais
medicamentos não é recomendada.

Comunique também ao seu médico se estiver em uso de
anti-inflamatórios não esteroidais e/ou inibidores da agregação
plaquetária (por exemplo, AAS – ácido acetilsalicílico), porque
estes medicamentos normalmente aumentam o risco de hemorragia.

O uso de Eliquis® juntamente com outros
anticoagulantes (por exemplo, heparina não fracionada e derivados
de heparina), fondaparinux, inibidores diretos da trombina (por
exemplo, desirudina), agentes trombolíticos (estreptoquinase,
uroquinase, alteplase), antagonistas do receptor GPIIb/IIIa
(abciximabe, eptifibatida, tirofibana), clopidogrel, dipiridamol,
dextrana, sulfimpirazona, antagonistas da vitamina K e outros) não
é recomendado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Eliquis

Resultados de Eficácia

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia
eletiva de quadril ou de joelho

O programa clínico de apixabana foi desenhado para demonstrar a
eficácia e segurança de apixabana na prevenção de eventos de
tromboembolismo venoso em uma ampla gama de pacientes adultos
submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho. Um total
de 8.464 pacientes foram randomizados em dois estudos
multinacionais, duplo-cegos, pivotais, comparando a apixabana 2,5
mg administrado por via oral duas vezes ao dia com a enoxaparina 40
mg uma vez ao dia. Incluídos neste total, 1.262 pacientes tinham 75
anos ou mais, 1.004 pacientes tinham baixo peso corporal (≤ 60 kg),
1.495 pacientes com IMC ≥ 33 kg/m2 e 437 pacientes com
insuficiência renal grave ou moderada. O estudo Advance-3 incluiu
5.407 pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril, e o
estudo Advance-2 incluiu 3.057 pacientes submetidos à artroplastia
eletiva de joelho. Os indivíduos receberam 2,5 mg de apixabana duas
vezes ao dia por via oral ou 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia
por via subcutânea. A primeira dose da apixabana foi administrada
12 a 24 horas após a cirurgia, enquanto que a enoxaparina foi
iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. Tanto a apixabana quanto a
enoxaparina foram administradas por 32-38 dias no estudo Advance-3
e por 10-14 dias no estudo Advance-2.

A apixabana (substância ativa deste medicamento) demonstrou
uma redução estatisticamente superior no desfecho primário (uma
combinação de todos os eventos de tromboembolismo venoso e óbito
por qualquer causa), e no desfecho de evento importante de
tromboembolismo venoso (uma combinação de trombose venosa profunda
proximal, embolismo pulmonar não-fatal e óbito relacionado com os
eventos de tromboembolismo venoso), em comparação com a enoxaparina
em ambos os casos de artroplastia eletiva de quadril ou de
joelho.

Os desfechos de segurança de sangramento grave, e a composição
de sangramento grave e sangramento não-grave clinicamente relevante
(NMCR), e de todos os sangramentos, apresentaram taxas semelhantes
entre os pacientes tratados com 2,5 mg de apixabana quando
comparados com a administração de 40 mg de enoxaparina. Todos os
critérios de sangramento incluíram sangramento no local da
cirurgia.

Em ambos os estudos de Fase III, o sangramento foi avaliado no
início com a primeira dose do estudo duplo-cego, que administrou
enoxaparina ou placebo injetável, 9 a 15 horas antes da cirurgia.
Sangramento durante o período de tratamento incluiu eventos que
ocorreram antes da primeira dose de apixabana, que foi dada 12-24
horas após a cirurgia. Sangramento durante o período de tratamento
pós-cirúrgico incluiu apenas os eventos que ocorreram após a
primeira dose do medicamento do estudo após a cirurgia. Mais de
metade dos relatos de sangramento grave no grupo da apixabana
ocorreu antes da primeira dose de apixabana. A tabela 2 mostra os
resultados de sangramento do período de tratamento e do período de
tratamento pós-cirúrgico.

*Todos os critérios de sangramento incluindo sangramento no
local da cirurgia.
CRNMB = sangramento não maior clinicamente relevante.

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes
portadores de fibrilação atrial não-valvular

O programa clínico foi desenhado para demonstrar a eficácia e a
segurança de apixabana (substância ativa deste medicamento) na
prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) e embolia sistêmica
em pacientes indicados para uso de AVK (antagonistas da vitamina K)
(Aristotle) e em pacientes não indicados para AVK (Averroes). Ambos
os estudos foram estudos controlados com ativo (versus
varfarina no estudo Aristotle e versus AAS [ácido
acetilsalicílico] no estudo Averroes), randomizados, duplo-cegos,
de braços paralelos, multinacionais, em pacientes com fibrilação
atrial (AF) não valvular, persistente, paroxística ou permanente ou
flutter atrial (AFI) e um ou mais dos seguintes fatores de risco
adicionais:

  • AVC ou ataque isquêmico transitório (TIA) prévio (também
    embolia sistêmica prévia no estudo Aristotle);
  • Idade ≥ 75 anos;
  • Hipertensão arterial que necessita de tratamento;
  • Diabetes mellitus;
  • Insuficiência cardíaca ≥ Classe 2 da New York Heart
    Association;
  • Fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (LVEF);
  • Doença arterial periférica documentada (somente estudo
    Averroes).

Estudo Aristotle:

Os pacientes foram randomizados para o tratamento com 5 mg de
apixabana duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em
pacientes selecionados, 4,7%) ou varfarina (faixa alvo de RNI de
2,0-3,0) e foram acompanhados por uma mediana de 89.86 semanas para
apixabana e 87,79 semanas para varfarina. A dose de 2,5 mg de
apixabana duas vezes ao dia foi designada para pacientes com pelo
menos 2 das seguintes características: idade ≥ 80 anos, peso
corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133
micromoles/L). 43% foram virgens de tratamento AVK, definido como
não tendo recebido previamente ou tendo recebido durante ≤ 30 dias
consecutivos tratamento com varfarina ou outro AVK. Doença arterial
coronariana estava presente em 33,2% dos pacientes. Para pacientes
randomizados para varfarina, o percentual de tempo mediano na faixa
terapêutica (RNI – razão normalizada internacional – 2-3) foi de
66%.

O objetivo principal do estudo foi determinar se 5 mg de
apixabana duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em
pacientes selecionados) foi não-inferior a varfarina na prevenção
de AVC (isquêmico, hemorrágico ou não especificado) e embolia
sistêmica. Avaliações de superioridade de apixabana versus
varfarina também foram pré-especificadas para o desfecho primário e
para óbito devido a qualquer causa.

Os desfechos chave do estudo foram pré-especificados e testados
de modo sequencial, hierárquico para manter o erro tipo 1 geral.
Apixabana foi testada em comparação com varfarina para: não-
inferioridade no desfecho composto de AVCe embolia sistêmica,
superioridade no desfecho composto de AVC e embolia sistêmica,
superioridade em sangramento maior e superioridade em óbito de
qualquer causa.

No estudo, apixabana alcançou superioridade estatisticamente
significativa no desfecho primário de prevenção de AVC (hemorrágico
ou isquêmico) e embolia sistêmica (veja Tabela 4 e Figura 1).
Também foi alcançada superioridade estatisticamente significativa
em óbito de qualquer causa (veja Tabela 4), reduções numéricas
foram observadas para óbitos cardiovasculares e
não-cardiovasculares. Apixabana reduziu a incidência de AVCs
comparado com varfarina dentro de cada categoria de gravidade,
incluindo os menos graves (escore Rankin 0 a 2, HR = 0,89 [IC =
0,64; 1,26] e os AVCs clinicamente importantes, fatais ou
incapacitantes (escore Rankin 3 a 6, HR = 0,71 [IC = 0,54; 0,94]. A
redução na incidência de AVCs e embolias sistêmicas foi observada
independentemente do risco de AVC na entrada classificado pelo
escore CHADS2.

* Avaliado por estratégia sequencial de testes para
superioridade desenhada para controlar o erro tipo I geral no
ensaio.
Desfecho secundário. Eventos associados com cada
desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos
podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

 A taxa de infarto do miocárdio foi semelhante entre os
grupos de tratamento de apixabana e de varfarina (0,53%/ano e
0,61%/ano, respectivamente).

Os centros foram classificados post-hoc pelo percentual de tempo
durante o qual pacientes tratados com varfarina estavam dentro da
faixa terapêutica (rni 2-3). Os achados de avc/embolia sistêmica,
sangramentos maiores e mortalidade de qualquer causa são mostrados
na Tabela 5 para centros abaixo e acima do nível mediano de
controle de RNI. Os benefícios de apixabana em relação a varfarina
foram consistentes em pacientes alocados em centros com RNI abaixo
ou acima da mediana.

Estudo Averroes:

Os pacientes foram randomizados para tratamento com 5 mg de
apixabana por via oral duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao
dia em pacientes selecionados, 6,4%) ou 81 a 324 mg de AAS uma vez
ao dia. A seleção dadose de AAS de 81, 162, 243 ou 324 mg foi a
critério do investigador, com 90,5% dos sujeitos recebendo uma dose
de 81 mg (64,3%) ou de 162 mg (26,2%) na randomização.

No estudo, o tratamento com AVK tinha sido tentado, mas
descontinuado em 40% dos pacientes antes da inclusão. As razões
comuns para inadequação para o tratamento com AVK no estudo
Averroes incluíram incapaz/improvável de obter RNIs nos intervalos
exigidos (42,6%), recusa do tratamento com AVK (37,4%), escore
CHADS2 = 1 e não recomendação do tratamento com AVK pelo médico
(21,3%), não se podia contar com o paciente para aderir à instrução
da medicação de VKA (15,0%) e dificuldade/dificuldade esperada para
contatar o paciente em caso de mudança de dose urgente (11,7%).

O objetivo principal do estudo foi determinar se 5 mg de
apixabana duas vezes ao dia (2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes
selecionados) foi superior a AAS (81-324 mg uma vez ao dia) na
prevenção do desfecho composto de AVC ou embolia sistêmica.
Avaliações de superioridade de apixabana versus AAS também
foram pré-especificadas para eventos vasculares maiores (desfecho
composto de AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio ou óbito
vascular) e para óbito devido a qualquer causa. Averroes foi
interrompido precocemente de acordo com a recomendação da Comissão
Independente de Monitoramento de Dados, que observou em uma análise
intermediária predefinida evidências claras que apixabana
proporcionou uma redução importante de AVCs e embolias sistêmicas e
um perfil de segurança aceitável.

No estudo, apixabana demonstrou superioridade estatisticamente
significativa no desfecho primário de prevenção de AVC (hemorrágico
ou isquêmico) e embolia sistêmica (veja Tabela 6 e Figura 2). Uma
redução clinicamente importante foi observada no desfecho composto
secundário de AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio ou óbito
vascular (veja Tabela 6).

Apixabana reduziu a incidência de AVCs comparado com AAS dentro
de cada categoria de gravidade do AVC (escore modificado de Rankin
0 a 2, HR = 0,51 [IC=0,29; 0,91]; escore modificado de Rankin 3 a
6, HR = 0,43 [IC = 0,28; 0,65]. A redução na incidência de AVCs foi
independente do risco de AVC na inclusão, como classificado pelo
escore CHADS2.

Apixabana também reduziu a incidência de hospitalizações
cardiovasculares em relação a AAS (HR = 0,79, IC = 0,69; 0,91).

*Avaliado por estratégia sequencial de testes desenhada para
controlar o erro tipo I geral no ensaio.
Desfecho secundário. Eventos associados com cada
desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos
podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

Sangramento em pacientes com fibrilação
atrial

Nos estudos Aristotle e Averroes, o desfecho primário de
segurança foi sangramento maior, que foi definido como sangramento
manifesto clinicamente agudo acompanhado de um ou mais dos
seguintes critérios: uma redução de hemoglobina de 2 g/dL ou mais;
uma transfusão de 2 ou mais unidades de concentrado de hemácias;
sangramento que ocorreu em pelo menos um dos seguintes locais
críticos: intracraniano, intraespinhal, intraocular, pericárdico,
intra-articular, intramuscular com síndrome do compartimento,
retroperitoneal; sangramento fatal. Hemorragia intracraniana
incluiu sangramentos intracerebrais (incluindo AVC hemorrágico),
subaracnoides e subdurais.

Sangramento menor clinicamente relevante (CRNM) foi definido
como sangramento manifesto clinicamente agudo que não satisfaz
nenhum critério adicional para que o evento de sangramento seja
definido como sangramento maior e atende a pelo menos um dos
seguintes critérios: internação hospitalar pelo sangramento;
tratamento médico ou cirúrgico do sangramento orientado por médico;
mudança do tratamento antitrombótico (anticoagulante ou
antiplaquetário).

Estudo Aristotle:

Houve uma redução estatisticamente superior na incidência de
sangramento maior conforme critérios ISTH (International
Society on Thrombosis and Haemostasis
) entre os grupos de
tratamento de apixabana e de varfarina (veja Tabela 7). Também
houve uma redução substancial na incidência de sangramento ISTH
maior + CRNM e todos os sangramentos.

*Avaliado por estratégia sequencial de testes desenhada para
controlar o erro tipo I geral no ensaio. Eventos associados com
cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os
indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

Hemorragia intracraniana foi reduzida em gt;50% com apixabana.
Sangramentos graves e/ou maiores de acordo com os critérios GUSTO
(Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary
Arteries
) e TIMI (Thrombolysis in Myocardial
Infarction
) foram reduzidos gt;40% com apixabana. Sangramento
fatal foi reduzido em gt;70% com apixabana.

Descontinuação do tratamento por causa de reações adversas
relacionadas a sangramento ocorreu em 1,7% e 2,5% dos pacientes
tratados com apixabana e varfarina, respectivamente.

A incidência de sangramentos gastrintestinais maiores –
critérios ISTH – (incluindo sangramento gastrintestinal superior,
gastrintestinal inferior e retal) foi menor com apixabana
(0,76%/ano) comparado com varfarina (0,86%/ano).

A incidência de sangramento intraocular maior – critérios ISTH –
foi maior com apixabana (0,18%/ano) comparado com varfarina
(0,13%/ano).

Estudo Averroes:

Houve um aumento na incidência de sangramento maior entre o
grupo de tratamento com apixabana e o grupo de tratamento com AAS
que não foi estatisticamente significativo (veja Tabela 8). A
frequência de sangramento fatal e intracraniano foi semelhante nos
2 grupos de tratamento.

Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por
indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos
desfechos.

Descontinuação do tratamento por causa de reações adversas
relacionadas ao sangramento ocorreram em 1,5% e 1,3% dos pacientes
tratados com apixabana e com AAS, respectivamente.

Análise de sub-populações

No estudo Aristotle, os resultados para o desfecho primário de
eficácia e os resultados de sangramento maior foram geralmente
consistentes em todos os subgrupos, incluindo idade, peso, escore
Chads2, em pacientes que não haviam utilizado varfarina
antes, grau de insuficiência renal, designação para dose reduzida
de apixabana e pacientes que usavam AAS na randomização (veja
Figura 3).

De modo semelhante, no estudo Averroes, os resultados para o
desfecho primário de eficácia e os resultados de sangramento maior
foram consistentes em todos os subgrupos maiores, incluindo idade,
escores Chads2, grau de insuficiência renal e uso ou
recusa prévio de AVK (veja Figura 4). Notadamente, nos dois
estudos, os resultados de eficácia e segurança nos pacientes idosos
(incluindo aqueles com ≥75 anos) foram consistentes com a população
em geral.

Tratamento de tromboembolismo venoso

O programa clínico foi desenhado para demonstrar a eficácia e a
segurança da apixabana para o tratamento de trombose venosa
profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) (Amplify), e estendeu a
terapia para a prevenção de TVP e EP recorrentes após 6 a 12 meses
de tratamento anticoagulante para TVP e/ou EP (Amplify-EXT). Ambos
os estudos foram estudos multinacionais, duplo-cegos, randomizados
e de grupos paralelos, em pacientes com TVP proximal
sintomática e/ou EP sintomática. Todos os desfechos de segurança e
eficácia foram adjudicados por um comitê independente e cego.

Tabela 9: Características demográficas dos pacientes nos
estudos clínicos

*Todos os pacientes no Amplify-EXT precisavam apresentar um
episódio anterior de EP ou TVP proximal para entrar no estudo.
CrCl: clearance de creatinina.

Estudo Amplfy:

Os pacientes foram randomizados para tratamento com 10 mg de
apixabana duas vezes ao dia, por via oral, durante 7 dias seguido
por 5 mg de apixabana duas vezes ao dia, por via oral, durante 6
meses ou enoxaparina 1 mg/kg duas vezes ao dia, por via subcutânea,
durante pelo menos 5 dias (até RNI [razão normalizada
internacional]  2) e varfarina (intervalo de RNI alvo de 2,0-3,0),
por via oral, durante 6 meses. Os pacientes que necessitaram de
trombectomia, inserção de um filtro cava ou uso de um agente
fibrinolítico, e pacientes com clearance de creatinina lt;
25 mL/min, doença hepática significativa ou sangramento ativo,
foram retirados dos estudos. Foi permitido que os pacientes
entrassem no estudo com ou sem anticoagulação parenteral anterior
(até 48 horas).

Para os pacientes randomizados para a varfarina, o percentual
médio de tempo no intervalo terapêutico (INR 2,0- 3,0) foi de
60,9.

O objetivo primário do estudo foi determinar se a apixabana era
não inferior à terapia com enoxaparina/varfarina no desfecho
combinado de eventos de tromboembolismo venoso (TEV) sintomático
recorrente e adjudicado (TVP não fatal ou EP não fatal) ou óbito
relacionado aos eventos de TEV durante 6 meses de terapia.

No estudo, a apixabana demonstrou ser não inferior à
enoxaparina/varfarina no desfecho combinado de eventos de TEV
sintomático recorrente e adjudicado (TVP não fatal ou EP não fatal)
ou óbito relacionado aos eventos de TEV (veja Tabela 11).

Tabela 11: Resultados de eficácia no estudo
Amplify

* Não inferior quando comparado com a enoxaparina/varfarina
(valor-p lt; 0,0001).
CV: causa cardiovascular.

A Figura 5 é um gráfico do tempo da randomização até a
ocorrência do primeiro evento do desfecho primário de eficácia nos
dois grupos de tratamento no estudo Amplify.

Figura 5: Estimativa de tempo de Kaplan-Meier até a
primeira TVP ou EP, ou óbito relacionado aos eventos de TEV no
estudo Amplify (população com intenção de tratar)

A eficácia da apixabana no tratamento inicial de eventos de TEV
foi consistente entre os pacientes que foram tratados para uma EP
[Risco Relativo de 0,9, intervalo de confiança de 95% (0,5; 1,6)]
ou TVP [Risco Relativo de 0,8, intervalo de confiança de 95% (0,5;
1,3)]. A eficácia entre os subgrupos, incluindo idade, sexo, função
renal, índice de massa corporal (IMC), extensão do índice de EP,
local do trombo da TVP e uso de heparina parenteral anterior, foi
geralmente consistente (veja a Figura 6).

Figura 6: Eventos de TEV sintomático recorrente (TVP não
fatal ou EP não fatal) ou risco relativo de óbito relacionado aos
eventos de TEV pelas características basais

HBPM: heparina de baixo peso molecular.
HNF: heparina não fracionada.

O desfecho primário de segurança foi sangramento maior. No
estudo, a apixabana foi estatisticamente superior à
enoxaparina/varfarina no desfecho primário de segurança [Risco
Relativo de 0,31, intervalo de confiança de 95% (0,17; 0,55),
valor-p lt; 0,0001] (veja Tabela 12).

Tabela 12: Resultados de sangramento no estudo
Amplify

* Intervalo de confiança.
† CRNMB = sangramento não maior clinicamente relevante.

Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por
indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos
desfechos.

O sangramento maior adjudicado e o sangramento CRNMB em qualquer
local anatômico foi geralmente inferior no grupo da apixabana
comparado com o grupo enoxaparina/varfarina. O sangramento
gastrointestinal significativo ISTH (International Society on
Thrombosis and Haemostasis
) adjudicado ocorreu em 6 (0,2%) dos
pacientes tratados com apixabana e 17 (0,6%) dos pacientes tratados
com enoxaparina/varfarina. Durante os 6 meses do estudo, menos
pacientes foram hospitalizados no grupo apixabana [153 (5,7%)] em
comparação com os pacientes tratados com varfarina [190
(7,1%)].

Estudo Amplify-EXT:

Os pacientes foram randomizados para o tratamento com 2,5 mg de
apixabana duas vezes ao dia por via oral, 5 mg de apixabana duas
vezes ao dia por via oral, ou placebo durante 12 meses após
concluir 6 a 12 meses de tratamento inicial com anticoagulante.
Aproximadamente um terço dos pacientes participou do estudo Amplify
antes da inclusão no estudo Amplify-EXT.

O objetivo primário do estudo foi determinar se a apixabana era
superior ao placebo no desfecho combinado de eventos de TEV
sintomático recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) ou óbito por
qualquer causa.

No estudo, ambas as doses de apixabana foram estatisticamente
superiores ao placebo no desfecho primário de eventos de TEV
sintomático recorrente ou óbito por qualquer causa (veja Tabela
13).

Tabela 13: Resultados de eficácia no estudo
Amplify-EXT§

§Os dados apresentados referem-se a resultados do
estudo sem a atribuição de resultados dos pacientes com dados
faltantes.
*Para os pacientes com mais de um evento contribuindo para o
desfecho composto, apenas o primeiro evento foi relatado (por
exemplo, se um indivíduo do experimento apresentou ambas TVP e
depois uma EP, apenas a TVP foi relatada).
† Indivíduos podem apresentar mais de um evento e ser representados
em ambas as classificações.
CV: causa cardiovascular.

A Figura 7 é um gráfico do tempo da randomização até a
ocorrência do primeiro evento de desfecho primário de eficácia nos
três grupos de tratamento no estudo Amplify-EXT.

Figura 7: Estimativa de tempo de Kaplan-Meier até a
primeira TVP ou EP, ou óbito por qualquer causa no estudo
Amplify-EXT (população com intenção de tratar)

A eficácia da apixabana para a prevenção de uma recidiva de
eventos de TEV foi mantida entre os subgrupos, incluindo idade,
sexo, IMC e função renal.

O desfecho primário de segurança foi sangramento maior durante o
período de tratamento. No estudo, a incidência de sangramento maior
foi semelhante entre os grupos apixabana e placebo. Não houve uma
diferença estatisticamente significativa na incidência de
sangramento maior + CRNMB, menor e todos os sangramentos entre os
grupos de tratamento com 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia e
placebo. A frequência do sangramento maior + CRNMB no grupo de
5 mg de apixabana duas vezes ao dia não foi estatisticamente
diferente do grupo placebo. A frequência do CRNMB, sangramento
menor e todos os sangramentos no grupo de 5 mg de apixabana duas
vezes ao dia foi estatisticamente diferente do grupo placebo (veja
Tabela 14).

Tabela 14: Resultados de sangramento no estudo
Amplify-EXT

* Intervalo de confiança.
† CRNMB = sangramento não maior clinicamente relevante.

Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por
indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos
desfechos.

A Figura 8 é um gráfico do tempo da randomização até a
ocorrência do primeiro evento de sangramento maior clinicamente
relevante ou não nos três grupos de tratamento no estudo
Amplify-EXT.

Figura 8: Estimativa de Kaplan-Meier de sangramento
maior clinicamente relevante ou não durante o período de tratamento
no estudo Amplify-EXT

O sangramento gastrointestinal maior ISTH ocorreu em 1 (0,1%)
paciente tratado com apixabana na dose de 5 mg duas vezes ao dia,
em nenhum paciente na dose de 2,5 mg duas vezes ao dia e em 1
(0,1%) paciente tratado com placebo.

Durante os 12 meses do estudo, menos pacientes foram
hospitalizados nos grupos apixabana [42 (5%) no grupo de 2,5 mg
duas vezes ao dia; 34 (4,2%) no grupo de 5 mg duas vezes ao dia] em
comparação com os pacientes tratados com placebo [62 (7,5%)].

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Os efeitos farmacodinâmicos da apixabana refletem o mecanismo de
ação: inibição do fator X ativado (FXa). Como resultado da inibição
do FXa, a apixabana prolonga testes de coagulação, como tempo de
protrombina (TP), RNI (razão normalizada internacional) e tempo de
tromboplastina parcial ativada (TTPA). As mudanças observadas nos
testes de coagulação na dose terapêutica especificada são pequenas
e sujeitas a um elevado grau de variabilidade. Eles não são
recomendados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos de apixabana.
No teste de geração de trombina, a apixabana reduziu o Potencial de
Trombina Endógenaque é uma medida de formação de trombina no plasma
humano.

A apixabana também demonstrou atividade anti-FXa, como é
evidente pela redução na atividade da enzima do Fator Xa no ensaio
de Heparina Rotachrom cromogênico. A atividade anti-FXa exibe uma
relação direta linear com a concentração plasmática da apixabana,
atingindo valores máximos no momento do pico da concentração
plasmática de apixabana. A relação entre a concentração plasmática
de apixabana e a atividade anti-FXa é linear ao longo de uma vasta
gama de doses de apixabana e a precisão do ensaio
Rotachrom está bem dentro dos limites aceitáveis para o uso em
laboratório clínico. As alterações observadas relacionadas à dose e
à concentração após a administração de apixabana são mais
pronunciadas, e menos variáveis, com atividade anti-FXa quando
comparadas com os testes de coagulação.

A Tabela 15 abaixo mostra a exposição prevista no estado de
equilíbrio e a atividade anti-fator Xa para cada indicação. Em
pacientes recebendo apixabana para a prevenção de eventos de
tromboembolismo venoso (TEV) após artroplastia eletiva de quadril
ou joelho, os resultados demonstram uma flutuação inferior a 1,6
vezes nos níveis do pico ao vale. Em pacientes com fibrilação
atrial não valvular recebendo apixabana para a prevenção de
acidente vascular cerebral (AVC) e embolia sistêmica, os resultados
demonstram uma flutuação inferior a 1,7 vezes nos níveis do pico ao
vale. Em pacientes recebendo apixabana para o tratamento ou
prevenção da recidiva de eventos de TEV, os resultados demonstram
uma flutuação inferior a 2,2 vezes nos níveis do pico ao vale.

Tabela 15: Exposição prevista no estado de equilíbrio de
apixabana (ng/mL) e atividade anti-Xa (UI/mL)

*Dose ajustada pela população com base em 2 dos 3 critérios de
redução da dose no estudo Aristotle.
BID: duas vezes ao dia.

Embora o tratamento com apixabana não exija o monitoramento
rotineiro da exposição, o teste anti-FXa quatitativamente calibrado
pode ser útil em situações onde o conhecimento da exposição de
apixabana pode auxiliar em decisões clínicas.

Mecanismo de ação

A apixabana é um inibidor potente, reversível, oral, direto e
altamente seletivo e ativo no sítio de inibição do fator Xa. Não
necessita da antitrombina III para a atividade antitrombótica. A
apixabana inibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo, e a atividade
da protrombinase. A apixabana não tem efeitos diretos na agregação
plaquetária, mas indiretamente inibe a agregação plaquetária
induzida pela trombina. Ao inibir o fator Xa, a apixabana previne a
geração de trombina e o desenvolvimento do trombo. Estudos
pré-clínicos com apixabana em modelos animais demonstraram eficácia
antitrombótica na prevenção de trombose arterial e venosa em doses
que preservam a hemostasia.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da apixabana é de cerca de 50%
para doses de até 10 mg. A apixabana é rapidamente absorvida com
concentração máxima (Cmáx) de 3 a 4 horas após a ingestão do
comprimido. A apixabana pode ser administrada com ou sem
alimentos.

Embora a ingestão com refeição rica em gorduras resultou
em uma redução de 20% e 15% na AUC e Cmáx de apixabana
na dose de 5 mg, respectivamente, isto não é considerado
clinicamente relevante, uma vez que a apixabana foi administrada
sem considerar as refeições nos estudos fase III.

A apixabana demonstrou farmacocinética linear com aumentos
proporcionais na exposição para doses orais de até 10 mg. A
apixabana apresenta absorção limitada com biodisponibilidade
diminuída com doses ≥ 25 mg. Os parâmetros de exposição da
apixabana apresentam variabilidade baixa a moderada refletida por
uma variabilidade intra-indivíduo e inter-indivíduo de ~ 20% CV e ~
30% CV, respectivamente.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é de
aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é de
aproximadamente 21 litros.

Metabolismo e eliminação

A apixabana apresenta várias vias de eliminação. Da dose
administrada de apixabana em humanos, aproximadamente 25% foi
recuperada como metabólitos, a maioria nas fezes. A excreção renal
da apixabana soma aproximadamente 27% do clearance total.
As contribuições adicionais da excreção biliar e intestinal direta
foram observadas em estudos clínicos e não clínicos,
respectivamente.

A apixabana tem um clearance total de cerca de 3,3 L/h
e uma meia-vida de aproximadamente 12 horas.

A o-demetilação e a hidroxilação do grupo 3-oxo-piperidinil são
os principais locais da biotransformação. A apixabana é
metabolizada principalmente via CYP3A4/5 com contribuições menores
da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. A apixabana inalterada é o
principal componente relacionado ao fármaco presente no plasma
humano sem metabólitos ativos circulantes presentes. A apixabana é
um substrato das proteínas de transporte, gpP e da proteína de
resistência ao câncer de mama (BCRP).

Insuficiência renal

Não houve impacto da insuficiência renal sobre o pico de
concentração da apixabana. Houve um aumento da exposição da
apixabana correlacionada com a diminuição da função renal, como
verificado pelo clearance da creatinina. Em indivíduos com
insuficiência renal leve (clearance de creatinina 51-80
mL/min), moderada (clearance de creatinina 30 – 50 mL/min)
e grave (clearance de creatinina 15 – 29 mL/min), as
concentrações plasmáticas de apixabana (AUC) aumentaram 16, 29 e
44% respectivamente, quando comparadas com indivíduos com
clearance de creatinina normal. A insuficiência renal não
teve efeito evidente sobre a relação entre a concentração
plasmática de apixabana e a atividade anti-FXa. Nenhum ajuste de
dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou
moderada, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de
Usar – Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores
de fibrilação atrial não-valvular. A apixabana deve ser usada com
cautela em pacientes com insuficiência renal grave. Devido à
experiência clínica limitada em pacientes com clearance de
creatinina lt; 15 mL/min e dados limitados de pacientes submetidos
à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes.

Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a AUC de
apixabana sofreu aumento de 36% quando uma única dose de 5 mg de
apixabana foi administrada imediatamente após a hemodiálise,
comparado com o observado em pacientes com função renal normal.
Hemodiálise, iniciada 2 horas após a administração de uma única
dose de 5 mg de apixabana, causou diminuição da AUC de apixabana em
14% nesses pacientes com doença renal em estágio terminal,
correspondendo a um clearance de apixabana por diálise de
18 mL/min.

Insuficiência hepática

A apixabana não foi estudada em pacientes com insuficiência
hepática grave ou doença hepatobiliar ativa. A apixabana não é
recomendada a pacientes com insuficiência hepática grave.

Em um estudo comparativo com pacientes com insuficiência
hepática leve e moderada (classificados como Child Pugh A e B,
respectivamente) e indivíduos sadios como controle, a
farmacocinética de dose única e a farmacodinâmica de apixabana 5 mg
não foram alteradas nos indivíduos com insuficiência hepática.
Alterações na atividade anti-FXa e RNI foram comparáveis entre os
indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada e indivíduos
sadios. Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com
insuficiência hepática leve ou moderada, no entanto, dado o número
limitado de indivíduos estudados, recomenda-se cautela quando se
utiliza apixabana nesta população.

Idosos

Os pacientes idosos (acima de 65 anos) apresentaram
concentrações plasmáticas maiores em relação aos pacientes jovens,
com valores médios de AUC aproximadamente 32% maior. Nenhum ajuste
da dose é necessário, exceto conforme descrito no item 8. Posologia
e Modo de Usar – Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes
portadores de fibrilação atrial não-valvular.

Idade avançada pode aumentar o risco
hemorrágico.

Sexo

A exposição de apixabana foi aproximadamente 18% maior em
mulheres do que em homens. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Origem étnica

Os resultados dos estudos fase 1 não mostraram diferença
discernível na farmacocinética da apixabana entre indivíduos
branco/caucasiano, asiático e negro/afro-americano. Resultados de
uma análise farmacocinética populacional em pacientes que receberam
apixabana foram consistentes com os resultados da fase 1. Nenhum
ajuste de dose é necessário.

Peso corporal

Comparando a exposição de apixabana em pacientes com peso
corporal entre 65 e 85 kg, para pacientes com peso corporal gt; 120
kg foi associado uma exposição aproximadamente 30% menor e, para
pacientes com peso corporal lt; 50 kg foi associado uma exposição
aproximadamente 30% maior. Nenhum ajuste da dose é necessário,
exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar –
Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de
fibrilação atrial não-valvular.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A relação farmacocinética/farmacodinâmica entre a concentração
plasmática de apixabana e vários desfechos farmacodinâmicos
(atividade anti-FXa, RNI, TP, TTPA) foi avaliada após a
administração de uma grande escala de doses (0,5 – 50 mg). A
relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade
do anti-fator Xa foi melhor descrita por um modelo linear. A
relação farmacocinética/farmacodinâmica observada em pacientes que
receberam apixabana nos estudos clínicos fase 2 ou 3 foi coerente
com o estabelecido em indivíduos sadios.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não revelam risco especial para humanos
baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança,
toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial
carcinogênico, fertilidade e desenvolvimento embriofetal.. Em
filhotes de ratas grávidas tratadas com apixabana houve diminuição
nos acasalamentos e na fertilidade. Estes efeitos foram mínimos e
observados apenas em exposições consideradas suficientemente
superiores à exposição humana máxima, indicando pouca relevância
para o uso clínico.

Cuidados de Armazenamento do Eliquis

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e
30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimidos de 2,5 mg

Comprimidos revestidos amarelos, redondos, biconvexos com “893”
gravado de um lado e “2½” do outro lado.

Comprimidos de 5 mg

Comprimidos revestidos rosas, ovais, biconvexos com “894”
gravado de um lado e “5” do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Eliquis

MS – 1.0216.0252

Farmacêutica Responsável:

Adriana L. N. Heloany
CRF-SP nº 21250

Registrado e Importado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, Km 32,5
CEP 06696-000
Itapevi – SP
CNPJ nº 46.070.868/0036-99

Fabricado por:

Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company
State Road 3, Km 77,5
Humacao – Porto Rico

Embalado por:

Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Loc. Fontana Del Ceraso
Anagni (Frosinone) – Itália

Venda sob prescrição médica.

Eliquis, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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