Daunocin

• Leucemia aguda (linfocítica, mielocítica e eritrocitária);
• Carcinomas – tumores sólidos de crianças, tais como
  neuroblastoma;
• Linfomas, linfomas não-Hodgkin.

Como o Daunocin funciona?

Daunocin é um agente antineoplásico (medicamento usado no
tratamento de neoplasias) que exerce seus efeitos citotóxicos (que
causa destruição celular) / antiproliferativos (que inibe o
crescimento celular) através da interferência em várias funções
bioquímicas e biológicas nas células.

Contraindicação do Daunocin

Daunocin não deve ser usado nos seguintes
casos:

• Hipersensibilidade (alergia) à Daunocin, a outros componentes
  da fórmula ou a outras antraciclinas ou antracenedionas (classe de
  medicamentos da Daunocin);
• Mielossupressão (diminuição da função da medula óssea)
  persistente;
• Presença de infecções graves / generalizadas;
• Insuficiência hepática ou renal grave (falência da função do
  fígado ou dos rins);
• História prévia ou atual de arritmia grave (alteração do ritmo
  do coração) e insuficiência miocárdica (incapacidade do coração
  bombear a quantidade adequada de sangue);
• Infarto do miocárdio recente (morte das células do músculo
  cardíaco devido à diminuição da quantidade de
  sangue/oxigênio);
• Tratamento prévio com doses cumulativas máximas de
  daunorrubicina, outras antraciclinas e/ou antracenedionas;
• Amamentação.

Como usar o Daunocin

Daunocin deve ser administrado apenas por injeção intravenosa
(IV).

Daunocin é um medicamento de uso restrito a hospitais ou
ambulatórios especializados, portanto, a preparação e administração
devem ser feitas por profissionais treinados em ambiente hospitalar
ou ambulatorial.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com
Informações técnicas aos profissionais de saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Daunocin?

Como o Daunocin é um medicamento de uso exclusivamente
hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que
acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste
medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O
esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Daunocin

Daunocin deve ser administrado somente sob a supervisão de um
médico experiente no uso de terapia citotóxica.

Pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas de
tratamentos anteriores, tais como estomatites (inflamação da mucosa
da boca), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos, células
de defesa do organismo), trombocitopenia (diminuição do número de
plaquetas, células de coagulação do organismo) e infecções
generalizadas, antes de iniciar tratamento com Daunocin.

Atenção:

este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com
cautela em diabéticos.

Toxicidade Hematológica

São esperadas mielossupressão e toxicidade hematológica.
Portanto, é necessário realizar exame da medula óssea para avaliar
a resposta e exame de sangue antes e durante cada ciclo de
tratamento.

Geralmente, o sangue atinge o ponto mais baixo em 10 a 14 dias e
as contagens começam a normalizar depois deste intervalo. As
consequências clínicas da mielossupressão grave incluem febre,
infecções, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragias, hipóxia
tecidual (diminuição do fornecimento de oxigênio aos tecidos) ou
morte. Durante o ciclo de tratamento, cuidado especial deve ser
dispensado aos pacientes com neutropenia grave e febre (baixo
número de neutrófilos no sangue associado a febre).

Leucemia Secundária

Foi relatada leucemia secundária (que surge como consequência de
tratamento quimioterápico anterior).

Leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são
administrados em combinação com agentes antineoplásicos que causam
dano ao DNA, em combinação com radioterapia, quando pacientes são
prétratados intensivamente com fármacos citotóxicos, ou quando
doses de antraciclinas são aumentadas.

Essas leucemias podem levar de 1 a 3 anos para se tornarem
clinicamente evidentes.

Função Cardíaca

Cardiotoxicidade (toxicidade cardíaca) é um risco do tratamento
com antraciclinas que pode se manifestar por eventos precoces (ou
seja, agudo) ou tardios.

Eventos precoces (ou seja, agudo)

Alterações no ritmo do coração registradas no exame de
eletrocardiograma. Esses efeitos geralmente não indicam o
desenvolvimento de cardiotoxicidade tardiamente e geralmente, não
tem importância clinica nem levam a interrupção do tratamento.

Eventos tardios

A cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve dentro
de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas eventos mais
tardios (vários meses a anos após o término do tratamento) também
foram relatados. Manifesta-se pela redução da fração de ejeção
ventricular esquerda (FEVE: quantidade de sangue bombeado do
coração para as artérias) e/ou sinais e sintomas de insuficiência
cardíaca congestiva (ICC: incapacidade do coração bombear a
quantidade adequada de sangue).

A função cardíaca deve ser avaliada antes dos pacientes
receberem tratamento com Daunocin e deve ser monitorada durante a
terapia.

Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença
cardiovascular, radioterapia anterior ou concomitante na região do
tórax que abrange o coração, terapia prévia com outras
antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de fármacos que
também podem causar danos ao coração.

Em lactentes e crianças, parece haver maior susceptibilidade à
toxicidade cardíaca antraciclina induzida, e deve-se realizar
avaliação periódica, à longo prazo, da função cardíaca.

Gastrintestinal

Daunocin pode causar náusea e vômito, que podem ser prevenidos
ou controlados pela administração de terapia antiemética (que
combate náuseas e vômitos) apropriada.

Pode ocorrer mucosite (úlceras na mucosa dor órgãos do aparelho
digestivo) e os pacientes devem ser orientados a manterem uma
higiene oral adequada. A maioria dos pacientes se recupera desse
evento adverso por volta da terceira semana de tratamento.

Síndrome da Lise Tumoral (sintomas provocados pela
destruição das células do câncer)

Daunocin pode levar ao aumento das quantidades de ácido úrico,
potássio, fosfato de cálcio e creatinina no sangue, em consequência
da destruição das células tumorais.

Efeitos no Local da Injeção

Fleboesclerose pode resultar de uma injeção em vasos pequenos ou
de injeções repetidas na mesma veia.

Seguindo os procedimentos de administração recomendados, pode-se
minimizar os riscos de flebite (inflamação da veia)/tromboflebite
(inflamação da veia com formação de coágulo) no local de
injeção.

Extravasamento

O extravasamento de daunorrubicina durante a injeção intravenosa
(injeção acidental ou escape da medicação de dentro da veia para os
tecidos vizinhos) pode produzir dor no local, lesão grave do tecido
com formação de bolhas e até morte tecidual.

Alopecia (perda de cabelo)

Alopecia completa envolvendo crescimento da barba e do couro
cabeludo, pêlos da axila e pubianos ocorre quase sempre com doses
plenas de Daunocin. Geralmente é reversível, com recrescimento dos
pêlos, dentro de 2 ou 3 meses após o término da terapia.

Efeitos imunossupressores / Aumento da suscetibilidade a
infecções

A utilização de vacinas em pacientes que estejam recebendo
tratamento anti-tumoral pode resultar em infecções graves ou
fatais.

Fertilidade

Daunocin pode induzir dano cromossômico em espermatozoides
humanos, ou seja, levar a alterações genéticas e a malformação
fetal. Homens recebendo tratamento com Daunocin devem utilizar
métodos anticoncepcionais eficazes.

Lactação

Não se sabe se a daunorrubicina, substância presente em
Daunocin, é excretada no leite humano.

Como regra geral, recomenda-se que Daunocin não seja
administrado a mães que estejam amamentando.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

Não há relatos relacionando, explicitamente, os efeitos do
tratamento com Daunocin sobre a habilidade de dirigir e operar
máquinas.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com
Informações técnicas aos profissionais de saúde.

Reações Adversas do Daunocin

As reações adversas estão relacionadas por grupo sistêmico,
categoria de frequência e grau de gravidade.

As categorias de frequência são definidas
como:

Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam
este medicamento), comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento), incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos
pacientes que utilizam este medicamento), raras (ocorre entre 0,01%
e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raras
(ocorre entre 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento),
desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados
disponíveis).

Foram relatadas as seguintes reações
adversas:

Infecções e Infestações

Muito comum

Infecção, sepse/septicemia (infecção generalizada).

Desconhecida

Choque séptico (sepse grave).

Neoplasias Benignas e Malignas (incluindo cistos e
pólipos)

Incomum

Leucemia mieloide aguda (neoplasia das células do sangue).

Desconhecida

Síndrome mielodisplásica (diminuição da produção das células da
medula óssea com potencial para se transformar em leucemia).

Sangue e Sistema Linfático

Muito comum

Insuficiência da medula óssea (alteração na função da medula que
produz o sangue), granulocitopenia (diminuição do número de
plaquetas, células da coagulação), leucopenia (diminuição do número
de leucócitos no sangue), neutropenia (diminuição do número de
neutrófilos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de
plaquetas) e anemia (diminuição do número de células vermelhas do
sangue – hemácias).

Sistema Imune

Desconhecida

Reações anafiláticas e anafilactoides (reações alérgicas
graves).

Metabolismo e Nutrição

Desconhecida

Desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do
organismo). Pode ocorrer hiperuricemia aguda (aumento do ácido
úrico no sangue) com possibilidade de insuficiência renal
(diminuição da função dos rins), especialmente na presença de
contagem elevada dos leucócitos (células de defesa) no
pré-tratamento.

Cardíaco

Muito comum

Cardiomiopatia (prejuízo da função do músculo do coração levando
ao seu funcionamento inadequado) clinicamente manifestada por
dispneia (falta de ar), cianose (coloração azul-arroxeada da pele
por falta de oxigênio), edema periférico cardíaco (inchaço),
hepatomegalia (aumento do fígado), ascite (acúmulo de líquido
dentro da cavidade abdominal), efusão pleural (presença de líquido
entre as membranas que protegem o coração) e insuficiência cardíaca
congestiva (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada
de sangue).

Incomum

Infarto do miocárdio (morte das células do músculo cardíaco
devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio).

Desconhecida

Isquemia miocárdica (angina pectoris) (diminuição do
fornecimento de sangue para o coração), pericardite (inflamação da
membrana que reveste o coração) / miocardite (inflamação das fibras
do coração), taquiarritmias supraventricular tais como taquicardia
sinusal, extra-sístoles ventriculares (contrações anormais do
coração), bloqueio atrioventricular (problemas no ritmo do
coração).

Vascular

Muito comum

Hemorragia (sangramento).

Desconhecida

Rubor (vermelhidão), choque (queda de pressão), tromboflebite
(inflamação da veia com formação de coágulos) e fleboesclerose
(endurecimento da veia. Esclerose venosa pode resultar de injeção
do medicamento em um vaso (veia) de pequeno calibre (fino) ou de
injeções repetidas na mesma veia).

Respiratório, Torácico e Mediastinal

Desconhecida

Hipóxia (falta de oxigênio nas células).

Gastrintestinal

Muito comum

Náusea/vômito, diarreia (aumento no número e na quantidade de
fezes eliminadas diariamente), esofagite (inflamação do esôfago),
mucosite/estomatite (inflamação da mucosa da boca que pode causar
dor ou sensação de queimação, eritema (vermelhidão),
erosão-ulceração, sangramento, infecções).

Comum

Dor abdominal.

Desconhecida

Colite (inflamação dos intestinos).

Pele e Tecido Subcutâneo

Muito comum

Alopecia (perda de cabelo), eritema (vermelhidão), rash
(vermelhidão da pele).

Desconhecido

Dermatite de contato (reação alérgica da pele por contato),
fenômeno de hipersensibilidade, prurido (coceira), hiperpigmentação
(escurecimento) da pele e unha, urticária (alergia da pele).

Renal e Urinário

Desconhecida

Cromatúria (urina de cor vermelha) por 1 ou 2 dias após
administração.

Sistema Reprodutivo e Mamas

Desconhecida

Amenorreia (ausência de menstruação), azoospermia (ausência
completa de espermatozoides no ejaculado).

Geral e no Local de Administração

Muito comum

Pirexia (febre), dor.

Comum

Flebite local (inflamação da veia).

Desconhecida

Calafrios, morte, hiperpirexia (febre alta), extravasamento da
medicação (injeção acidental ou escape da medicação de dentro da
veia para os tecidos vizinhos ) com consequente dor local imediata,
sensação de queimação, podendo levar a celulite grave (inflamação e
infecção da pele ao redor do extravazamento), ulceração (formação
de feridas) e necrose do tecido (morte das células da pele).

Alterações Laboratoriais/de Exames
Complementares

Muito comum

Aumento da concentração de bilirrubina (substância resultante da
destruição e metabolização da célula sanguínea) no sangue, aumento
da aspartato aminotransferase (AST) e aumento e da fosfatase
alcalina (exames laboratoriais que refletem a função do
fígado).

Comum

Anormalidades no eletrocardiograma (alteração na onda ST-T do
eletrocardiograma, anormalidades no complexo QRS do
eletrocardiograma, anormalidades na onda T do
eletrocardiograma).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Daunocin

Insuficiência Hepática

A principal via de eliminação da daunorrubicina é o sistema
hepatobiliar (fígado e vias biliares). A quantidade de bilirrubina
(substância produzida pela degradação da hemoglobina) no sangue
deve ser avaliada antes e durante o tratamento com Daunocin. São
recomendadas doses mais baixas nesses pacientes com aumento da
bilirrubina no sangue. Pacientes com alteração grave da função do
fígado não devem receber Daunocin.

Insuficiência Renal

A insuficiência renal (diminuição da função dos rins) também
pode aumentar a toxicidade das doses recomendadas de Daunocin.
Portanto, a função renal deve ser avaliada antes do início do
tratamento com Daunocin.

Gravidez

Assim como outros fármacos antineoplásicos (medicamentos usados
no tratamento de neoplasias), Daunocin apresentou potencial
teratogênico (que causa malformação no feto), mutagênico (que causa
alteração genética) e carcinogênico (que causa neoplasia) em
animais. De acordo com dados experimentais, Daunocin deve ser
considerada como uma causa potencial de malformação fetal quando
administrada a mulheres grávidas. Não existem estudos adequados e
bem controlados em mulheres grávidas, embora as poucas mulheres que
receberam Daunocin durante o segundo e terceiro trimestre de
gravidez tenham gerado crianças aparentemente normais.

Como regra geral, recomenda-se que Daunocin não seja
administrado a pacientes grávidas. Caso o fármaco seja usado
durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante o
tratamento com o medicamento, a mulher deve ser informada do risco
potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar e que
vão receber Daunocin, devem ser alertadas quanto ao perigo
potencial para o feto e devem ser aconselhadas a evitar a gravidez
durante o tratamento. Daunocin deve ser administrado durante a
gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco
potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Composição do Daunocin

Cada frasco-ampola contém:

20 mg Cloridrato de daunorrubicina.

Excipientes:

manitol.

Apresentação do Daunocin

Daunocin apresenta-se sob forma de pó liófilo, de coloração
vermelha, para administração intravenosa após reconstituição,
acondicionado em frascos-ampola contendo 20 mg de cloridrato de
daunorrubicina. Caixas contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Cuidado: agente citotóxico.

Superdosagem do Daunocin

A superdose aguda de Daunocin resultará em mielossupressão grave
(principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos tóxicos
gastrintestinais (principalmente mucosite) e complicações cardíacas
agudas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Daunocin

Pode ocorrer acentuação da toxicidade na medula óssea, no sangue
ou nos órgãos gastrintestinais com a utilização associada a outros
quimioterápicos.

Daunocin apresenta interação com vacinas, colchicina,
probenecida e sulfinpirazona, dactinomicina, alcaloides da vinca e
medicamentos para o coração. Também pode aumentar a concentração de
ácido úrico no sangue.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Daunocin

Resultados de eficácia

Leucemia Linfoblástica Aguda – Adultos

Taxas de remissão completa favoráveis e com toxicidade tolerável
foram alcançadas em 66 pacientes adultos com leucemia linfoblástica
aguda recidivante ou refratária que receberam terapia combinada que
consistiu em: primeira fase – vindesina 3mg/m², daunorrubicina 45
mg/m² , asparaginase 10.000 unidades/m² e prednisona 60 mg/m² ;
segunda fase – citarabina 3000mg/ m² e etoposideo 100mg/m² . 64%
dos doentes em primeira recidiva teve uma remissão completa. A
Sobrevida global mediana neste estudo foi de 6,6 meses.

Um estudo comparou um programa de indução convencional com
vincristina, prednisona e asparaginase em adultos não tratados
previamente (20 anos ou mais) com diagnóstico de leucemia
linfoblástica aguda e tratados com daunorrubicina. 53 pacientes
receberam vincristina 2mg nos dias 1, 8 e 15 e prednisona 40mg/m²
/dia nos dias 1 a 22. 46 pacientes receberam o esquema acima e
daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2, e 3. A adição de
daunorrubicina aumentou o número de remissões completas (47% contra
83%).

Leucemia Linfoblástica Aguda – Pediatria

Em um ensaio de fase III realizado com 1606 crianças, todas
receberam indução padrão (designados de regimes B e D) com
vincristina, prednisona, L-asparaginase e metotrexato e esquema de
consolidação com 6- mercaptopurina (6MP) e vincristina iniciados
após a indução e administrado por 28 dias; ou indução e
consolidação intensivas (designados de regimes A e C) consistindo
de vincristina, L-asparaginase, prednisona, metotrexato
(intratecal). Os pacientes também receberam daunorrubicina 25mg/m²
a cada semana durante 4 semanas, metotrexato, ciclofosfamida,
ara-C, e 6MP. Regimes A, B, C e D demonstraram taxas de sobrevida
livre de eventos em 5 anos de 73%, 72%, 67% e 61%, respectivamente.
Para as crianças com menos de 10 anos de idade, 5 anos de intervalo
livre de eventos nos regimes A, B, C e D foram 73%, 77%, 68% e 61%;
naqueles com 10 anos ou mais, as taxas foram de 71% para o regime A
e 57-64% para os regimes B e D.

No estudo 86 ALL-BFM foram adotadas as estratégias de indução,
consolidação e terapia de reindução intensiva em um ensaio clínico
com crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA). Na sequência
de prednisona por via oral e metotrexato intratecal, 998 pacientes
(com idades até aos 18 anos, mediana de 4,7 anos, 550 do sexo
masculino) foram divididos em grupo de risco normal; grupo de risco
e grupo experimental. Todos os pacientes foram induzidos com
prednisona, vincristina, daunorrubicina 40 mg/m² a cada semana
(durante 4 semanas), Lasparaginase, ciclofosfamida, Ara-C, e
6-mercaptopurina e metotrexato intratecal. Os grupos de risco e de
risco normal receberam consolidação com 6- mercaptopurina e
metotrexato ev e intratecal e reindução com dexametasona,
vincristina, doxorrubicina, L-asparaginase, ciclofosfamida, ara-C,
tioguanina e metotrexato intratecal.

O grupo experimental recebeu consolidação com prednisona, Ara-C,
ifosfamida, mitoxantrona, e metotrexato ev e intratecal, e
reindução. Os pacientes nos grupos de risco e experimentais
receberam irradiação do SNC e todos os pacientes receberam
manutenção com 6-mercaptopurina e metotrexato. Alguns doentes do
grupo de risco receberam intensificação tardia com prednisona,
vindesina, teniposideo, ifosfamida, e Ara-C. 110 pacientes do grupo
de risco normal não recebeu reindução, mas foi administrado ao
resto devido ao seu efeito benéfico em pacientes de baixo risco
mostrados em um estudo anterior. Em um acompanhamento mediano de 5
anos (3.4 a 6.9 anos) a sobrevida livre de eventos foi de 58% para
o grupo de risco normal sem reindução, 87% para o grupo de risco
normal com reindução, 75% para o grupo de risco e 48% para o grupo
experimental.

Leucemia Mieloide Aguda – Adultos

Em um grande ensaio clínico com 653 pacientes com leucemia
mieloide aguda (LMA) foi avaliada a eficácia e a toxicidade de um
protocolo de 7 dias de infusão contínua de citarabina 100mg/m² /dia
combinada com daunorrubicina (30 e 45mg/m² /dia) ou doxorrubicina
(30mg/m² /dia) administrado nos 3 primeiros dias da semana. Não
houve diferença significativa entre os 3 grupos no que diz respeito
à taxa de remissão completa (47%, 31%, e 35%, respectivamente)
ou duração, mas daunorrubicina foi o agente preferido por causa da
menor toxicidade gastrointestinal (colite necrotizante fatal e
mucosite).

Um ensaio clínico de fase III com 489 doentes com idades entre
60 anos ou mais comparou o regime de indução com mitoxantrona e
Ara-C vs o regime padrão de daunorrubicina (DNR) e Ara-C; pacientes
receberam um ciclo adicional de DNR ou mitoxantrona e, em seguida,
foram randomizados para receber uma dose baixa de terapia Ara-C
versus nenhum tratamento adicional. Um total de 46,6% dos pacientes
tratados com mitoxantrona alcançaram remissão completa em
comparação com 38% dos doentes tratados com DNR, uma diferença que
não alcançou significância estatística. A sobrevida livre de doença
foi maior para aqueles que recebem a terapia pósremissão em baixa
dose em comparação com os que não receberam a terapia, com a
sobrevida livre de doença em 5 anos de 13% e 7%, respectivamente. A
sobrevida global, no entanto foi semelhante. E as taxas de
mortalidade precoce pós-indução e toxicidades foram semelhantes,
com a exceção de que os doentes tratados com mitoxantrona tiveram
uma taxa significativamente mais elevada de infecções graves.

122 pacientes adultos foram tratados com altas doses de Ara-C
(3g/m² ) seguido de daunorrubicina (DNR) 60mg/m² por dia durante 2
dias. Remissão completa foi obtida em 80%, enquanto 16% tinham
doença refratária e 4% morreram de sepse durante hipoplasia. A taxa
de remissão completa para os grupos com citogenética favorável,
intermediária e desfavorável foram 87%, 79% e 62%. Neste estudo,
altas doses de Ara-C e daunorrubicina resultaram numa alta taxa de
remissão completa.

Leucemia Mieloide Aguda – Pediatria

Quimioterapia intensiva, incluindo a daunorrubicina como parte
do regime de indução e tratamento, foi semelhante ao transplante
autólogo de medula óssea (TMO) na sobrevida livre de eventos em
crianças com leucemia mieloide aguda (LMA). Crianças com LMA foram
submetidas a 2 sessões de quimioterapia para indução. O regime de
indução consistiu no seguinte: daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2
e 3; citarabina 100mg/m² através de infusão contínua nos dias 1 a
7; tioguanina via oral 100mg/m² nos dias 1 a 7; dose elevada de
citarabina 3g/m² ; citarabina intratecal de 40mg/m² nos dias 1 e 8.
O segundo curso foi repetido no dia 15, mas sem citarabina.

Os pacientes que estavam em remissão foram, então, randomizados
para quimioterapia intensiva ou transplante de medula óssea. Todos
os pacientes foram submetidos à terapia de consolidação e
etoposídeo e azacitidina. A quimioterapia de consolidação intensiva
consistiu de vários agentes, incluindo a daunorrubicina,
citarabina, tioguanina, etoposideo e azacitidina. Dos pacientes
elegíveis para a randomização (n = 232), a taxa de sobrevivência
livre de eventos no terceiro ano foi de 36% para o grupo de
quimioterapia intensiva e 38% para o grupo de TMO. No entanto, o
grupo que realizou TMO apresentou uma menor taxa de recaída (31%
versus 58%, p inferior a 0,05), mas uma taxa mais elevada
de mortalidade relacionada ao tratamento (15% versus 2,7%, p
inferior a 0,05).

A remissão completa foi alcançada em 11 de 22 crianças com
leucemia mieloide aguda, por meio de pelo menos 2 ciclos de infusão
de 24 horas Ara-C 10mg/kg, seguido por injeções de daunorrubicina
(DNR) 45mg/m² , e adriamicina (ADR) 45mg/m² . A Terapia de
consolidação consistiu de três ciclos de Ara-C e 6-tioguanina e um
ciclo de ciclofosfamida e ADR. A duração mediana da primeira
remissão completa foi 99+ semanas, e a sobrevida média dos
pacientes foi de 44 semanas. A sobrevida média foi dos pacientes
que entraram em remissão foi de 195+ semanas e dos que não entraram
em remissão foi de 28 semanas.

As taxas média (± DP) de sobrevida livre de eventos e de
sobrevida global para todo o grupo em três anos foi de 34 ± 2,5 % e
42 ± 2,6 %, respectivamente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O cloridrato de daunorrubicina é um agente antineoplásico que
exerce seus efeitos citotóxicos/antiproliferativos através da
interferência em um número de funções bioquímicas e biológicas nas
células-alvo. Embora o mecanismo de ação preciso não tenha sido
completamente elucidado, o fármaco parece inibir principalmente a
síntese de DNA e de RNA DNA-dependente através da formação de um
complexo com o DNA, via intercalação entre os pares de bases
nitrogenadas e desespiralização da hélice de DNA.

A daunorrubicina pode interferir também com a atividade da
polimerase e da topoisomerase II, com a regulação da expressão de
genes e com reações de oxidação/redução (gerando radicais livres
altamente reativos/ altamente tóxicos). Supõe-se que também exista
uma interação direta entre a daunorrubicina e a membrana celular,
levando a alterações na dupla camada da superfície celular. A
daunorrubicina tem atividade citotóxica máxima durante a fase S,
mas o fármaco não é ciclo ou fase-específica. Propriedades
antibacterianas e imunossupressoras também foram atribuídas à
daunorrubicina.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A daunorrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal.
Como o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, ele deve
ser administrado por via IV: espera-se que por essa via a absorção
seja completa (isto é, se não ocorrer extravasamento).

Distribuição

A daunorrubicina é extensamente distribuída pelos tecidos, com
níveis mais elevados no baço, rins, pulmões e coração. O fármaco
penetra nas células e se liga aos componentes celulares,
principalmente aos ácidos nucleicos. Não há evidências de que a
daunorrubicina atravesse a barreira hematoencefálica, mas o fármaco
aparentemente atravessa a placenta.

Metabolismo

A daunorrubicina sofre rápida e extensa metabolização no fígado
e outros tecidos, principalmente por aldocetoredutases
citoplasmáticas. Uma hora após a administração, a predominância no
plasma é do metabólito ativo daunorrubicinol (13-OH
daunorrubicina). A metabolização posterior através da quebra da
ligação glicosídica (redução) produz agliconas, que tem pequena ou
nenhuma atividade antiproliferativa e são desmetiladas e conjugadas
via sulfato e glicuronídeo por enzimas microssomais.

Excreção

Após administração IV rápida, as concentrações plasmáticas
totais de daunorrubicina e seus metabólitos declinam de forma
trifásica, enquanto as concentrações plasmáticas da daunorrubicina
inalterada declinam de forma bifásica. A meia-vida média é de 45
minutos na fase inicial e de 18,5 horas na fase terminal. A
meia-vida do daunorrubicinol excede as 24 horas. A daunorrubicina e
seus metabólitos são excretados na urina e na bile (aproximadamente
40% da dose administrada). Relatou-se que a excreção urinária do
fármaco e seus metabólitos é de 14 a 23% da dose administrada, com
a maior parte da excreção urinária ocorrendo dentro de 3 dias. Após
as primeiras 24 horas, o fármaco é excretado na urina
principalmente como daunorrubicinol.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A DL50 da daunorrubicina é de 17,3-20 e de 13-15 em camundongos
e ratos, respectivamente, e cerca de 5,0 mg/kg em cães. Os
principais órgãos-alvo após dose única são o sistema
hemolinfopoiético e, especialmente em cães, o trato
gastrintestinal.

Os efeitos tóxicos em coelhos, cães e macacos foram investigados
após administrações repetidas. Os principais órgãos-alvos da
daunorrubicina nessas espécies animais foram o sistema
hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, rins, fígado e órgãos
reprodutores. Estudos subagudos e de cardiotoxicidade indicam que a
daunorrubicina é cardiotóxica em todos os animais de laboratório
testados.

A daunorrubicina é genotóxica na maioria dos testes in vitro e
in vivo realizados, tóxica para os órgãos reprodutores,
embriotóxica para ratos e coelhos e teratogênica em ratos. Não há
informações disponíveis sobre a administração de daunorrubicina em
animais durante o período peri e pós-natal e não se sabe se a
daunorrubicina é excretada no leite materno. A daunorrubicina,
assim como as outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, é
carcinogênica em ratos. Estudos de toxicidade mostram que o
extravasamento do fármaco causa necrose tecidual.

Cuidados de Armazenamento do Daunocin

Daunocin deve ser conservado em sua embalagem original, em
temperatura entre 15 e 25°C, ao abrigo da luz, e umidade
excessiva.

A solução reconstituída deve ser protegida da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade
vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Característica do medicamento

Daunocin apresenta-se sob forma de pó liófilo, de coloração
vermelha, para administração intravenosa após reconstituição.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Daunocin

M.S. 1.2361.0025

Farmacêutica Responsável:

Lenita A. Alves Gnochi
CRF-SP: 14.054

Fabricado por:

Cipla Limited
Salcette
Índia

Importado e Distribuído por:

Meizler UCB Biopharma S/A.
Alameda Araguaia, 3833 – Tamboré
Cep.:06455-00
Barueri – SP
CNPJ.: 64.711.500/0001-14

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Daunocin, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.