Daunoblastina Bula

Daunoblastina


Como o Daunoblastina funciona?

Daunoblastina é um agente antineoplásico (medicamento usado
no tratamento de neoplasias) que exerce seus efeitos citotóxicos
(que causa destruição celular) / antiproliferativos (que inibe o
crescimento celular) através da interferência em várias funções
bioquímicas e biológicas nas células.

Contraindicação do Daunoblastina

Daunoblastina não deve ser usada nos seguintes
casos:

  • Hipersensibilidade (alergia) à Daunoblastina, a outros
    componentes da fórmula ou a outras antraciclinas ou antracenedionas
    (classe de medicamentos da Daunoblastina);
  • Mielossupressão (diminuição da função da medula óssea)
    persistente;
  • Presença de infecções graves
  • Insuficiência hepática grave (falência da função do fígado –
    classificação de Child Pugh classe C [pontuação total 10-15]) e
    insuficiência renal grave (falência da função dos rins- taxa de
    filtração glomerular (GFR) lt; 10mL/min ou creatinina sérica gt;
    7,9mg/dL);
  • Insuficiência miocárdica (incapacidade do coração bombear a
    quantidade adequada de sangue);
  • Infarto do miocárdio recente (morte das células do músculo
    cardíaco devido à diminuição da quantidade de
    sangue/oxigênio);
  • Arritmia grave (alteração do ritmo do coração);
  • Tratamento prévio com doses cumulativas máximas de
    Daunoblastina, outras antraciclinas e/ou antracenedionas.

Como usar o Daunoblastina

A Daunoblastina deve ser administrada apenas por injeção
intravenosa (IV).

Daunoblastina é um medicamento de uso restrito a hospitais
ou ambulatórios especializados, portanto, a preparação e
administração devem ser feitas por profissionais treinados em
ambiente hospitalar ou ambulatorial.

O seu médico poderá atrasar o seu tratamento ou ajustar a sua
dose se você experimentar alguns efeitos colaterais. É importante
que você informe o seu médico como você está sentindo durante o seu
tratamento com Daunoblastina.

A ocorrência de ardor ou queimadura durante a administração de
Daunoblastina deve ser imediatamente informada ao profissional
de saúde, pois esses sintomas podem indicar extravasamento. Se isto
ocorrer, a administração do medicamento deve ser interrompida e
reiniciada em outra veia.

Avise ao seu médico imediatamente caso ocorrer febre, dor de
garganta, sangramento anormal ou hematomas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico

.


O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Daunoblastina?

Como a Daunoblastina é um medicamento de uso exclusivamente
hospitalar ou ambulatórios especializados, o plano de tratamento é
definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não
receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a
programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer
a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Daunoblastina

Daunoblastina deve ser administrado somente sob a
supervisão de um médico experiente no uso de terapia
citotóxica.

Pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas de
tratamentos anteriores, tais como estomatites (inflamação da mucosa
da boca), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos, células
de defesa do organismo), trombocitopenia (diminuição do número de
plaquetas, células de coagulação do organismo) e infecções
generalizadas, antes de iniciar tratamento com Daunoblastina.

Toxicidade Hematológica

É necessário avaliar a resposta com base no estado da
celularidade da medula óssea para orientar o tratamento com
Daunoblastina: mielossupressão ocorrerá em todos os pacientes que
receberem doses terapêuticas do fármaco. Deve-se avaliar o perfil
hematológico antes e durante cada ciclo da terapia com
Daunoblastina, incluindo contagem diferencial de células brancas:
pode-se esperar citopenia grave, que requer controle cuidadoso.

O nadir da contagem de leucócitos e plaquetas geralmente ocorre
de 10 a 14 dias após a administração do fármaco, mas geralmente a
contagem de células volta aos níveis pré-tratamento durante a
terceira semana. Podem ocorrer também trombocitopenia e anemia. As
consequências clínicas da mielossupressão grave incluem febre,
infecções, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragias, hipóxia
tecidual (diminuição do fornecimento de oxigênio aos tecidos) ou
morte. Durante o ciclo de tratamento, cuidado especial deve ser
dispensado aos pacientes com neutropenia grave e febre (baixo
número de neutróflos no sangue associado à febre).

Leucemia Secundária

Foi relatada leucemia secundária com ou sem fase pré-leucêmica
(que surge como consequência de tratamento quimioterápico
anterior). Leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos
são administrados em combinação com agentes antineoplásicos que
causam dano ao DNA, em combinação com radioterapia, quando
pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos,
ou quando doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias
podem levar de 1 a 3 anos para se tornarem clinicamente
evidentes.

Função Cardíaca

Cardiotoxicidade (toxicidade cardíaca) é um risco do tratamento
com antraciclinas que pode se manifestar por eventos precoces (ou
seja, agudo) ou tardios (ou seja, atrasados).

Eventos precoces (ou seja, agudo): alterações no ritmo do
coração registradas no exame de eletrocardiograma. Esses efeitos
geralmente não preveem o desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia
e geralmente, não tem importância clinica nem levam a interrupção
do tratamento.

Eventos tardios (ou seja, atrasados): a cardiotoxicidade tardia
geralmente se desenvolve dentro de 2 a 3 meses após o término do
tratamento, mas eventos mais tardios (vários meses a anos após o
término do tratamento) também foram relatados. Manifesta-se pela
redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE: quantidade
de sangue bombeado do coração para as artérias) e/ou sinais e
sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC: incapacidade de
o coração bombear a quantidade adequada de sangue).

A função cardíaca deve ser avaliada antes dos pacientes
receberem tratamento com Daunoblastina e deve ser monitorada
durante a terapia.

Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença
cardiovascular ativa ou inativa, radioterapia anterior ou
concomitante na região do tórax que abrange o coração, terapia
prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso
concomitante de fármacos que também podem causar danos ao
coração.

Em lactentes e crianças, parece haver maior susceptibilidade à
toxicidade cardíaca antraciclina-induzida, e devese realizar
avaliação periódica, à longo prazo, da função cardíaca.

Gastrintestinal

Daunoblastina pode causar náusea e vômito, que podem durar
de 24 a 48 horas, que podem ser prevenidos ou controlados pela
administração de terapia antiemética (que combate náuseas e
vômitos) apropriada, a fim de evitar desidratação.

Pode ocorrer mucosite / estomatite (queimadura, úlceras e
vermelhidão na mucosa oral), que geralmente aparecem após a
administração do medicamento. Os pacientes devem manter uma higiene
oral adequada.

Função Hepática

A principal via de eliminação da Daunoblastina é o sistema
hepatobiliar (fígado e vias biliares). A quantidade de bilirrubina
(substância produzida pela degradação da hemoglobina) no sangue
deve ser avaliada antes e durante o tratamento com a Daunoblastina.
São recomendadas doses mais baixas em pacientes com aumento da
bilirrubina no sangue. Pacientes com alteração grave da função do
fígado não devem receber Daunoblastina.

Função Renal

A insuficiência renal (diminuição da função dos rins) também
pode aumentar a toxicidade das doses recomendadas de Daunoblastina.
Portanto, a função renal deve ser avaliada antes do início do
tratamento com Daunoblastina. A dosagem para pacientes com
insuficiência renal deve ser reduzida. Pacientes com insuficiência
renal grave não devem ser tratados com Daunoblastina.

Síndrome da Lise Tumoral (sintomas provocados pela
destruição das células do câncer)

Daunoblastina pode induzir a hiperuricemia (alta taxa de
ácido úrico no sangue) em consequência do extenso catabolismo de
purinas que acompanha a lise (destruição) rápida de células
neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome da lise tumoral). Os
níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e
creatinina devem ser avaliados após o início do tratamento. As
complicações decorrentes da síndrome da lise tumoral podem ser
minimizadas com hidratação adequada, alcalinização da urina e
profilaxia com alopurinol (um medicamento que reduz os níveis de
ácido úrico).

Efeitos no Local da Injeção

Fleboesclerose (endurecimento das paredes das veias) pode
resultar de uma injeção em vasos pequenos ou de injeções repetidas
na mesma veia. Seguindo os procedimentos de administração
recomendados, pode-se minimizar os riscos de flebite (inflamação da
veia)/tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulo) no
local de injeção.

Extravasamento

O extravasamento de Daunoblastina durante a injeção
intravenosa (injeção acidental ou escape da medicação de dentro da
veia para os tecidos vizinhos) pode produzir dor no local, lesão
grave do tecido com formação de bolhas, celulite (inflamação do
tecido abaixo da pele) e até morte tecidual. Se os sintomas de
extravasamento ocorrerem durante a administração intravenosa de
Daunoblastina, a infusão deve ser imediatamente interrompida.

Alopecia (perda de cabelo)

Alopecia completa envolvendo crescimento da barba e do couro
cabeludo, pelos da axila e pubianos ocorre quase sempre com doses
plenas de Daunoblastina. Geralmente é reversível, com crescimento
dos pelos, dentro de 2 ou 3 meses após o término da terapia.

Efeitos imunossupressores / Aumento da suscetibilidade a
infecções

A utilização de vacinas em pacientes que estejam recebendo
tratamento antitumoral pode resultar em infecções graves ou fatais.
A vacinação com vacinas vivas deve ser evitada em pacientes que
estejam recebendo daunorrubicina. Vacinas mortas ou inativas podem
ser administradas, entretanto a resposta a estas vacinas pode ser
diminuída.

Radioterapia concomitante com o tratamento com
Daunoblastina

Foi relatada leucemia secundária (alteração maligna dos glóbulos
brancos relacionada ao tratamento) com ou sem fase pré-leucêmica em
pacientes tratados com antraciclinas incluindo
Daunoblastina em combinação com radioterapia. Essas leucemias
podem ter de 1 a 3 anos de períodos de latência (período até
aparecimento da doença) (vide Leucemia Secundária acima).

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Daunoblastina

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Infecção, sepse/septicemia (infecção generalizada),
insuficiência da medula óssea (alteração na função da medula que
produz o sangue), granulocitopenia (diminuição do número de
plaquetas, células da coagulação), leucopenia (diminuição do número
de leucócitos no sangue), neutropenia (diminuição do número de
neutrófilos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de
plaquetas), anemia (diminuição do número de células vermelhas do
sangue: hemácias), cardiomiopatia [(prejuízo da função do músculo
do coração levando ao seu funcionamento inadequado) clinicamente
manifestada por dispneia (falta de ar), cianose (coloração
azul-arroxeada da pele por falta de oxigênio), edema periférico
(inchaço), hepatomegalia (aumento do fígado), ascite (acúmulo de
líquido dentro da cavidade abdominal), efusão pleural (presença de
líquido entre as membranas que protegem o coração) e insuficiência
cardíaca congestiva (incapacidade do coração bombear a quantidade
adequada de sangue)], hemorragia (sangramento), náusea/vômito,
diarreia (aumento no número e na quantidade de fezes eliminadas
diariamente), esofagite (inflamação do esôfago),
mucosite/estomatite [inflamação da mucosa da boca e língua que pode
causar dor ou sensação de queimação, eritema (vermelhidão),
infecções], alopecia (perda de cabelo), eritema (vermelhidão), rash
(erupção cutânea), pirexia (febre), dor, aumento da concentração de
bilirrubina (substância resultante da destruição e metabolização da
célula sanguínea) no sangue, aumento da aspartato aminotransferase
(AST), aumento da fosfatase alcalina do sangue (enzimas do sangue
que refletem a função do fígado).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Dor abdominal, flebite local da infusão (inflamação da veia),
anormalidades no eletrocardiograma (alteração na onda ST-T do
eletrocardiograma, anormalidades no complexo QRS do
eletrocardiograma, anormalidades na onda T do
eletrocardiograma).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Leucemia mieloide aguda (neoplasia das células do sangue),
infarto do miocárdio (morte das células do músculo cardíaco devido
à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio).

Frequência não conhecida (não pode ser estimado a partir
dos dados disponíveis):

Choque séptico (sepse grave), síndrome mielodisplásica
(diminuição da produção das células da medula óssea com potencial
para se transformar em leucemia), reações anafiláticas e
anafilactoides (reações alérgicas graves), desidratação (perda
excessiva de água e sais minerais do organismo), hiperuricemia
aguda (aumento do ácido úrico no sangue) com possibilidade de
insuficiência renal (diminuição da função dos rins) especialmente
na presença de contagem elevada dos leucócitos (células de defesa)
no pré-tratamento, isquemia miocárdica (angina pectoris)
(diminuição do fornecimento de sangue para o coração), fibrose
endomiocárdica (endurecimento do coração), pericardite (inflamação
da membrana que reveste o coração) / miocardite (inflamação das
fibras do coração), taquiarritmias supraventricular [como
taquicardia sinusal, extra-sístoles ventriculares (contraçoes
anormais do coração), bloqueio atrioventricular (problemas no ritmo
do coração)], rubor (vermelhidão), choque (queda de pressão),
tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos),
fleboesclerose (endurecimento da veia)a esclerose venosa pode
resultar de injeção do medicamento num vaso (veia) de pequeno
calibre (fino) ou de injeções repetidas na mesma veia, hipóxia
(falta de oxigênio nas células), colite (inflamação nos
intestinos), dermatite de contato (reação alérgica da pele por
contato), fenômeno de hipersensibilidade, prurido
(coceira), hiperpigmentação (escurecimento) da pele e unha,
urticária (alergia da pele), cromatúria (urina de cor vermelha) por
1 ou 2 dias após administração, amenorreia (ausência de
menstruação), azoospermia (ausência completa de espermatozoides no
esperma), morte, hiperpirexia (febre alta), extravasamento da
medicação (injeção acidental ou escape da medicação de dentro da
veia para os tecidos vizinhos) [com consequente dor local imediata,
sensação de queimação, podendo levar a celulite grave (inflamação e
infecção da pele ao redor do extravazamento), ulceração (formação
de feridas) e necrose do tecido (morte das células da pele)] e
calafrios.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Daunoblastina

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Fertilidade

A Daunoblastina pode induzir dano cromossômico (alteração
do DNA) em espermatozoides humanos, ou seja, levar a alterações
genéticas e a malformação fetal. Homens recebendo tratamento com
Daunoblastina devem utilizar métodos contraceptivos eficazes.

Gravidez

Assim como outros fármacos antineoplásicos (medicamentos usados
no tratamento de neoplasias), a Daunoblastina apresentou
potencial teratogênico (que causa malformação no feto), mutagênico
(que causa alteração genética) e carcinogênico (que causa
neoplasia) em animais. De acordo com dados experimentais, a
Daunoblastina deve ser considerada como uma causa potencial de
malformação fetal quando administrada a mulheres grávidas. Não
existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas,
embora as poucas mulheres que receberam Daunoblastina durante
o segundo e terceiro trimestre de gravidez tenham gerado crianças
aparentemente normais.

Como regra geral, recomenda-se que Daunoblastina não seja
administrada a pacientes grávidas. Caso o fármaco seja usado
durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante o
tratamento com o medicamento, a mulher deve ser informada do risco
potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar e que
vão receber Daunoblastina, devem ser alertadas quanto ao perigo
potencial para o feto e devem ser aconselhadas a evitar a
gravidez durante o tratamento. A Daunoblastina deve ser
administrada durante a gravidez somente se o benefício potencial
justificar o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não se sabe se a daunorrubicina, substância presente na
Daunoblastina, é excretada no leite humano. Como regra geral,
recomenda-se que a Daunoblastina não seja administrada a mães
que estejam amamentando.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

Não há relatos relacionando, explicitamente, os efeitos do
tratamento com Daunoblastina sobre a habilidade de dirigir e
operar máquinas. Outras informações podem ser fornecidas pelo seu
médico.

Composição do Daunoblastina

Cada frasco-ampola de Daunoblastina pó liofilizado
injetável contém:

Cloridrato de daunorrubicina: 20mg.

Após reconstituição do pó com 10mL de solução fisiológica de
cloreto de sódio apirogênica estéril, cada mL de
Daunoblastina contém o equivalente a 2 mg de
daunorrubicina.

Excipientes:

manitol.

Cada ampola de diluente contém:

Solução fisiológica de cloreto de sódio apirogênica estéril:
10mL.

Superdosagem do Daunoblastina

A superdose aguda com Daunoblastina resultará em
mielossupressão grave (diminuição grave da produção de células na
medula principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos
tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite – inflamação das
mucosas) e complicações cardíacas agudas.

Em caso de superdose aguda, medidas de suporte sintomático devem
ser instituídas, com atenção à prevenção e tratamento de possíveis
hemorragias graves ou infecções secundárias à mielossupressão
grave.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações

Interação Medicamentosa do Daunoblastina

Como o Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa) é na
maioria dos casos, utilizado como parte de uma terapia combinada
com outros agentes citostáticos, a toxicidade total pode ser
potencializada particularmente no que diz respeito à
mielossupressão e de toxicidade gastrintestinal.

O uso concomitante de Cloridrato de Daunorrubicina (substância
ativa) e outras substâncias cardiotóxicas ou radioterapia do
mediastino aumenta a cardiotoxicidade de Cloridrato de
Daunorrubicina (substância ativa). Desta forma, com a administração
concomitante de outras substâncias cardioativas (por ex.:
bloqueadores dos canais de cálcio como o Verapamil), é necessário
um monitoramento especialmente cuidadoso da função cardíaca durante
todo tratamento. Se os pacientes foram / são (pré) tratados com
medicamentos que afetam a função da medula óssea (por ex.:
citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, difenilhidantoína,
derivados da amidopirina, agentes anti-retrovirais) deve-se ter em
mente a possibilidade de um distúrbio acentuado da
hematopoiese.

A dose de Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa) deve
ser modificada se necessário. Se combinado com outros agentes
citostáticos (por ex.: citarabina, ciclofosfamida), os efeitos
tóxicos da terapia de Cloridrato de Daunorrubicina (substância
ativa) podem ser potencializados.

O Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa) é metabolizado
principalmente no fígado; os medicamentos de acompanhamento que
afetam a função hepática também podem afetar o metabolismo ou
farmacocinética do Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa)
e consequentemente sua eficácia e/ou toxicidade.

A combinação do Cloridrato de Daunorrubicina (substância ativa)
com medicamentos potencialmente hepatotóxicos (por ex.:
metotrexato) pode, em decorrência da insuficiência do metabolismo
hepático e/ou excreção biliar de Cloridrato de Daunorrubicina
(substância ativa) levar a um aumento na toxicidade da substância.
Isto pode resultar em uma potencialização dos efeitos adversos.

Com a administração concomitante de outros citostáticos, o risco
para a incidência de efeitos adversos gastrintestinais aumenta. Os
medicamentos que levam a um atraso na excreção de ácido úrico (por
ex.: sulfonamidas, certos diuréticos) podem causar hiperuricemia
potencializada mediante ao uso concomitante de Cloridrato de
Daunorrubicina (substância ativa).

Geralmente, deve ser levado em consideração que a administração
e a absorção de medicamentos de acompanhamento por via oral pode
ser consideravelmente influenciada por uma mucosite oral e
gastrointestinal que ocorre frequentemente em associação com
quimioterapia intensiva que contenha cloridrato de
daunorrubicina.

Em associação com a administração concomitante de substâncias
que causem inibição de agregação plaquetaria (por ex.: ácido
acetilsalicílico), um aumento adicional na tendência de sangramento
deve ser esperado para pacientes com trombocitopenia.

Vacinações com agentes patogênicos viáveis não devem ser
realizadas durante o tratamento com cloridrato de
daunorrubicina.

Ação da Substância Daunoblastina

Resultados de eficácia

Leucemia Linfoblástica Aguda – Adultos

Taxas de remissão completa favoráveis e com toxicidade tolerável
foram alcançadas em 66 pacientes adultos com leucemia linfoblástica
aguda recidivante ou refratária que receberam terapia combinada que
consistiu em: primeira fase – vindesina 3mg/m², daunorrubicina 45
mg/m² , asparaginase 10.000 unidades/m² e prednisona 60 mg/m² ;
segunda fase – citarabina 3000mg/ m² e etoposideo 100mg/m² . 64%
dos doentes em primeira recidiva teve uma remissão completa. A
Sobrevida global mediana neste estudo foi de 6,6 meses.

Um estudo comparou um programa de indução convencional com
vincristina, prednisona e asparaginase em adultos não tratados
previamente (20 anos ou mais) com diagnóstico de leucemia
linfoblástica aguda e tratados com daunorrubicina. 53 pacientes
receberam vincristina 2mg nos dias 1, 8 e 15 e prednisona 40mg/m²
/dia nos dias 1 a 22. 46 pacientes receberam o esquema acima e
daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2, e 3. A adição de
daunorrubicina aumentou o número de remissões completas (47% contra
83%).

Leucemia Linfoblástica Aguda – Pediatria

Em um ensaio de fase III realizado com 1606 crianças, todas
receberam indução padrão (designados de regimes B e D) com
vincristina, prednisona, L-asparaginase e metotrexato e esquema de
consolidação com 6- mercaptopurina (6MP) e vincristina iniciados
após a indução e administrado por 28 dias; ou indução e
consolidação intensivas (designados de regimes A e C) consistindo
de vincristina, L-asparaginase, prednisona, metotrexato
(intratecal). Os pacientes também receberam daunorrubicina 25mg/m²
a cada semana durante 4 semanas, metotrexato, ciclofosfamida,
ara-C, e 6MP. Regimes A, B, C e D demonstraram taxas de sobrevida
livre de eventos em 5 anos de 73%, 72%, 67% e 61%, respectivamente.
Para as crianças com menos de 10 anos de idade, 5 anos de intervalo
livre de eventos nos regimes A, B, C e D foram 73%, 77%, 68% e 61%;
naqueles com 10 anos ou mais, as taxas foram de 71% para o regime A
e 57-64% para os regimes B e D.

No estudo 86 ALL-BFM foram adotadas as estratégias de indução,
consolidação e terapia de reindução intensiva em um ensaio clínico
com crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA). Na sequência
de prednisona por via oral e metotrexato intratecal, 998 pacientes
(com idades até aos 18 anos, mediana de 4,7 anos, 550 do sexo
masculino) foram divididos em grupo de risco normal; grupo de risco
e grupo experimental. Todos os pacientes foram induzidos com
prednisona, vincristina, daunorrubicina 40 mg/m² a cada semana
(durante 4 semanas), Lasparaginase, ciclofosfamida, Ara-C, e
6-mercaptopurina e metotrexato intratecal. Os grupos de risco e de
risco normal receberam consolidação com 6- mercaptopurina e
metotrexato ev e intratecal e reindução com dexametasona,
vincristina, doxorrubicina, L-asparaginase, ciclofosfamida, ara-C,
tioguanina e metotrexato intratecal.

O grupo experimental recebeu consolidação com prednisona, Ara-C,
ifosfamida, mitoxantrona, e metotrexato ev e intratecal, e
reindução. Os pacientes nos grupos de risco e experimentais
receberam irradiação do SNC e todos os pacientes receberam
manutenção com 6-mercaptopurina e metotrexato. Alguns doentes do
grupo de risco receberam intensificação tardia com prednisona,
vindesina, teniposideo, ifosfamida, e Ara-C. 110 pacientes do grupo
de risco normal não recebeu reindução, mas foi administrado ao
resto devido ao seu efeito benéfico em pacientes de baixo risco
mostrados em um estudo anterior. Em um acompanhamento mediano de 5
anos (3.4 a 6.9 anos) a sobrevida livre de eventos foi de 58% para
o grupo de risco normal sem reindução, 87% para o grupo de risco
normal com reindução, 75% para o grupo de risco e 48% para o grupo
experimental.

Leucemia Mieloide Aguda – Adultos

Em um grande ensaio clínico com 653 pacientes com leucemia
mieloide aguda (LMA) foi avaliada a eficácia e a toxicidade de um
protocolo de 7 dias de infusão contínua de citarabina 100mg/m² /dia
combinada com daunorrubicina (30 e 45mg/m² /dia) ou doxorrubicina
(30mg/m² /dia) administrado nos 3 primeiros dias da semana. Não
houve diferença significativa entre os 3 grupos no que diz respeito
à taxa de remissão completa (47%, 31%, e 35%, respectivamente)
ou duração, mas daunorrubicina foi o agente preferido por causa da
menor toxicidade gastrointestinal (colite necrotizante fatal e
mucosite).

Um ensaio clínico de fase III com 489 doentes com idades entre
60 anos ou mais comparou o regime de indução com mitoxantrona e
Ara-C vs o regime padrão de daunorrubicina (DNR) e Ara-C; pacientes
receberam um ciclo adicional de DNR ou mitoxantrona e, em seguida,
foram randomizados para receber uma dose baixa de terapia Ara-C
versus nenhum tratamento adicional. Um total de 46,6% dos pacientes
tratados com mitoxantrona alcançaram remissão completa em
comparação com 38% dos doentes tratados com DNR, uma diferença que
não alcançou significância estatística. A sobrevida livre de doença
foi maior para aqueles que recebem a terapia pósremissão em baixa
dose em comparação com os que não receberam a terapia, com a
sobrevida livre de doença em 5 anos de 13% e 7%, respectivamente. A
sobrevida global, no entanto foi semelhante. E as taxas de
mortalidade precoce pós-indução e toxicidades foram semelhantes,
com a exceção de que os doentes tratados com mitoxantrona tiveram
uma taxa significativamente mais elevada de infecções graves.

122 pacientes adultos foram tratados com altas doses de Ara-C
(3g/m² ) seguido de daunorrubicina (DNR) 60mg/m² por dia durante 2
dias. Remissão completa foi obtida em 80%, enquanto 16% tinham
doença refratária e 4% morreram de sepse durante hipoplasia. A taxa
de remissão completa para os grupos com citogenética favorável,
intermediária e desfavorável foram 87%, 79% e 62%. Neste estudo,
altas doses de Ara-C e daunorrubicina resultaram numa alta taxa de
remissão completa.

Leucemia Mieloide Aguda – Pediatria

Quimioterapia intensiva, incluindo a daunorrubicina como parte
do regime de indução e tratamento, foi semelhante ao transplante
autólogo de medula óssea (TMO) na sobrevida livre de eventos em
crianças com leucemia mieloide aguda (LMA). Crianças com LMA foram
submetidas a 2 sessões de quimioterapia para indução. O regime de
indução consistiu no seguinte: daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2
e 3; citarabina 100mg/m² através de infusão contínua nos dias 1 a
7; tioguanina via oral 100mg/m² nos dias 1 a 7; dose elevada de
citarabina 3g/m² ; citarabina intratecal de 40mg/m² nos dias 1 e 8.
O segundo curso foi repetido no dia 15, mas sem citarabina.

Os pacientes que estavam em remissão foram, então, randomizados
para quimioterapia intensiva ou transplante de medula óssea. Todos
os pacientes foram submetidos à terapia de consolidação e
etoposídeo e azacitidina. A quimioterapia de consolidação intensiva
consistiu de vários agentes, incluindo a daunorrubicina,
citarabina, tioguanina, etoposideo e azacitidina. Dos pacientes
elegíveis para a randomização (n = 232), a taxa de sobrevivência
livre de eventos no terceiro ano foi de 36% para o grupo de
quimioterapia intensiva e 38% para o grupo de TMO. No entanto, o
grupo que realizou TMO apresentou uma menor taxa de recaída (31%
versus 58%, p inferior a 0,05), mas uma taxa mais elevada
de mortalidade relacionada ao tratamento (15% versus 2,7%, p
inferior a 0,05).

A remissão completa foi alcançada em 11 de 22 crianças com
leucemia mieloide aguda, por meio de pelo menos 2 ciclos de infusão
de 24 horas Ara-C 10mg/kg, seguido por injeções de daunorrubicina
(DNR) 45mg/m² , e adriamicina (ADR) 45mg/m² . A Terapia de
consolidação consistiu de três ciclos de Ara-C e 6-tioguanina e um
ciclo de ciclofosfamida e ADR. A duração mediana da primeira
remissão completa foi 99+ semanas, e a sobrevida média dos
pacientes foi de 44 semanas. A sobrevida média foi dos pacientes
que entraram em remissão foi de 195+ semanas e dos que não entraram
em remissão foi de 28 semanas.

As taxas média (± DP) de sobrevida livre de eventos e de
sobrevida global para todo o grupo em três anos foi de 34 ± 2,5 % e
42 ± 2,6 %, respectivamente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O cloridrato de daunorrubicina é um agente antineoplásico que
exerce seus efeitos citotóxicos/antiproliferativos através da
interferência em um número de funções bioquímicas e biológicas nas
células-alvo. Embora o mecanismo de ação preciso não tenha sido
completamente elucidado, o fármaco parece inibir principalmente a
síntese de DNA e de RNA DNA-dependente através da formação de um
complexo com o DNA, via intercalação entre os pares de bases
nitrogenadas e desespiralização da hélice de DNA.

A daunorrubicina pode interferir também com a atividade da
polimerase e da topoisomerase II, com a regulação da expressão de
genes e com reações de oxidação/redução (gerando radicais livres
altamente reativos/ altamente tóxicos). Supõe-se que também exista
uma interação direta entre a daunorrubicina e a membrana celular,
levando a alterações na dupla camada da superfície celular. A
daunorrubicina tem atividade citotóxica máxima durante a fase S,
mas o fármaco não é ciclo ou fase-específica. Propriedades
antibacterianas e imunossupressoras também foram atribuídas à
daunorrubicina.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A daunorrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal.
Como o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, ele deve
ser administrado por via IV: espera-se que por essa via a absorção
seja completa (isto é, se não ocorrer extravasamento).

Distribuição

A daunorrubicina é extensamente distribuída pelos tecidos, com
níveis mais elevados no baço, rins, pulmões e coração. O fármaco
penetra nas células e se liga aos componentes celulares,
principalmente aos ácidos nucleicos. Não há evidências de que a
daunorrubicina atravesse a barreira hematoencefálica, mas o fármaco
aparentemente atravessa a placenta.

Metabolismo

A daunorrubicina sofre rápida e extensa metabolização no fígado
e outros tecidos, principalmente por aldocetoredutases
citoplasmáticas. Uma hora após a administração, a predominância no
plasma é do metabólito ativo daunorrubicinol (13-OH
daunorrubicina). A metabolização posterior através da quebra da
ligação glicosídica (redução) produz agliconas, que tem pequena ou
nenhuma atividade antiproliferativa e são desmetiladas e conjugadas
via sulfato e glicuronídeo por enzimas microssomais.

Excreção

Após administração IV rápida, as concentrações plasmáticas
totais de daunorrubicina e seus metabólitos declinam de forma
trifásica, enquanto as concentrações plasmáticas da daunorrubicina
inalterada declinam de forma bifásica. A meia-vida média é de 45
minutos na fase inicial e de 18,5 horas na fase terminal. A
meia-vida do daunorrubicinol excede as 24 horas. A daunorrubicina e
seus metabólitos são excretados na urina e na bile (aproximadamente
40% da dose administrada). Relatou-se que a excreção urinária do
fármaco e seus metabólitos é de 14 a 23% da dose administrada, com
a maior parte da excreção urinária ocorrendo dentro de 3 dias. Após
as primeiras 24 horas, o fármaco é excretado na urina
principalmente como daunorrubicinol.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A DL50 da daunorrubicina é de 17,3-20 e de 13-15 em camundongos
e ratos, respectivamente, e cerca de 5,0 mg/kg em cães. Os
principais órgãos-alvo após dose única são o sistema
hemolinfopoiético e, especialmente em cães, o trato
gastrintestinal.

Os efeitos tóxicos em coelhos, cães e macacos foram investigados
após administrações repetidas. Os principais órgãos-alvos da
daunorrubicina nessas espécies animais foram o sistema
hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, rins, fígado e órgãos
reprodutores. Estudos subagudos e de cardiotoxicidade indicam que a
daunorrubicina é cardiotóxica em todos os animais de laboratório
testados.

A daunorrubicina é genotóxica na maioria dos testes in vitro e
in vivo realizados, tóxica para os órgãos reprodutores,
embriotóxica para ratos e coelhos e teratogênica em ratos. Não há
informações disponíveis sobre a administração de daunorrubicina em
animais durante o período peri e pós-natal e não se sabe se a
daunorrubicina é excretada no leite materno. A daunorrubicina,
assim como as outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, é
carcinogênica em ratos. Estudos de toxicidade mostram que o
extravasamento do fármaco causa necrose tecidual.

Cuidados de Armazenamento do Daunoblastina

Daunoblastina deve ser conservado em temperatura ambiente
(entre 15 e 30° C), protegido da luz.

A solução reconstituída pode ser conservada protegida da luz
durante 24 horas a temperatura ambiente ou durante 48 horas a
temperatura entre 4 e 10°C.

Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a
reconstituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se
poderá utilizá-lo.

Características do produto:

Frasco de vidro incolor contendo uma massa ou bolo liofilizado,
poroso, vermelho alaranjado. A solução reconstituída é uma solução
vermelha clara e limpa.

Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Daunoblastina

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

MS – 1.0216.0214

Farmacêutica Responsável:

Carolina C. S. Rizoli – CRF-SP Nº 27071

Registrado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP
CNPJ nº 46.070.868/0036-99

Fabricado e Embalado por:

Actavis Italy S.p.A.
Nerviano, Milão – Itália

Importado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

Daunoblastina, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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