Crixivan Bula

Crixivan

  • Redução no risco da progressão dos sintomas da AIDS ou
    morte;
  • Aumento da sobrevida global;
  • Redução durável do RNA viral no soro;
  • Aumento durável do número de células CD4.

Contraindicação do Crixivan

Indinavir (substância ativa deste medicamento) é contra-indicado
para pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa a
qualquer um de seus componentes.

Indinavir (substância ativa deste medicamento) não deve ser
administrado concomitantemente com terfenadina, cisaprida,
astemizol, triazolam, midazolam, pimozida ou derivados do ergot. A
inibição de CYP3A4 pelo Indinavir (substância ativa deste
medicamento) pode resultar em concentrações plasmáticas elevadas
desses medicamentos e ocasionar reações adversas graves ou
fatais.

Como usar o Crixivan

Adultos

A posologia recomendada de Indinavir (substância ativa deste
medicamento) é de 800 mg (2 cápsulas de 400 mg) por via oral a cada
8 horas. A terapia com Indinavir (substância ativa deste
medicamento) deve ser iniciada na dose recomendada de 2,4
g/dia.

Pacientes pediátricos (a partir de 3 anos de idade e
capazes de engolir cápsulas)

A posologia recomendada de Indinavir (substância ativa deste
medicamento) é de 500 mg/m² (dose ajustada pela área de
superfície corporal com base no tamanho e no peso) por via oral, a
cada 8 horas (veja tabela e fórmula abaixo).

Essa dose não deve exceder a dose de 800 mg a cada 8 horas para
adultos. Indinavir (substância ativa deste medicamento) não foi
estudado em crianças com menos de 3 anos de idade.

Dose pediátrica de Indinavir (substância ativa deste
medicamento) (500 mg/m²) a ser administrada a cada 8
horas

Área+ da superfície corporal (m²)

Dose a cada 8 horas (mg)

0,5 300
0,75 400
1,00 500
1,25 600
1,50 800

A área da superfície corporal (ASC) pode ser
calculada pela seguinte equação:

Indinavir (substância ativa deste medicamento) deve ser
usado:

  • Em combinação com agentes anti-retrovirais (ex., inibidores da
    transcriptase reversa nucleosídeos e não-nucleosídeos) aprovados
    para o tratamento de pacientes com infecção pelo HIV -1;
  • Como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos, para
    os quais o tratamento com inibidores da transcriptase reversa
    nucleosídeos e não-nucleosídeos é considerado clinicamente
    inapropriado.
  • Indinavir (substância ativa deste medicamento) deve ser
    administrado a cada 8 horas, portanto deve-se estabelecer um
    esquema conveniente para o paciente. Para absorção ideal, Indinavir
    (substância ativa deste medicamento) deve ser administrado sem
    alimentos, mas com água, 1 hora antes ou 2 horas depois de uma
    refeição. Alternativamente, Indinavir (substância ativa deste
    medicamento) pode ser administrado com outros líquidos, tais como
    leite desnatado, sucos, café ou chá ou ainda, com uma refeição leve
    como, por exemplo, torrada com geléia, suco de maçã e café com
    leite desnatado e açúcar ou com sucrilhos, leite desnatado e
    açúcar.

Para assegurar hidratação adequada, recomenda-se que o paciente
adulto beba pelo menos 1,5 litros de líquidos durante o período de
24 horas.

É também recomendado que crianças que pesam menos do que 20 kg
bebam pelo menos 75 mL/kg/dia e que crianças que pesam de 20 a 40
kg bebam pelo menos 50 mL/kg/dia.

Além da hidratação adequada, o médico poderá interromper
temporariamente o tratamento de pacientes que apresentarem um ou
mais episódios de nefrolitíase (por exemplo, durante 1 a 3 dias)
durante o episódio agudo de nefrolitíase ou descontinuar a
terapia.

Terapia concomitante

Rifabutina

Recomenda-se redução da dose da rifabutina para a metade da
dose-padrão (consultar a Circular aos Médicos emitida pelo
fabricante de rifabutina).

Cetoconazol

Deve ser considerada redução da dose de Indinavir (substância
ativa deste medicamento) para 600 mg a cada 8 horas quando este for
administrado concomitantemente com cetoconazol.

Itraconazol

Recomenda-se reduzir a dose de Indinavir (substância ativa deste
medicamento) para 600 mg a cada 8 horas quando este for
administrado concomitantemente com 200 mg de itraconazol duas vezes
ao dia.

Delavirdina

A redução da dose de Indinavir (substância ativa deste
medicamento) para 600 mg a cada 8 horas deve ser considerada quando
for administrado 400 mg de delavirdina três vezes ao dia.

Efavirenz

Recomenda-se aumentar a dose de Indinavir (substância ativa
deste medicamento) para 1.000 mg a cada 8 horas quando este for
administrado concomitantemente com efavirenz.

Pacientes com afecções coexistentes

Insuficiência hepática por cirrose

A posologia de Indinavir (substância ativa deste medicamento)
deve ser reduzida para 600 mg a cada 8 horas em pacientes com
insuficiência hepática leve a moderada conseqüente à cirrose.

Precauções do Crixivan

Nefrolitíase

Tem ocorrido nefrolitíase em adultos e pacientes pediátricos sob
tratamento com Indinavir (substância ativa deste medicamento). A
freqüência de nefrolitíase é mais alta em pacientes pediátricos do
que em pacientes adultos. Em alguns casos, a nefrolitíase foi
associada à insuficiência renal ou insuficiência renal aguda, na
maioria dos casos reversível.

Se ocorrerem sinais e sintomas de nefrolitíase, tais como dor
lombar com ou sem hematúria (incluindo hematúria microscópica),
deve-se considerar a interrupção temporária do tratamento (por
exemplo, durante 1-3 dias), durante os episódios agudos, ou a sua
descontinuação.

Recomenda-se hidratação adequada para todos os pacientes sob
tratamento com Indinavir (substância ativa deste medicamento).

Durante a vigilância farmacológica após o lançamento do produto
no mercado, foram observados raros relatos de nefrite intersticial
com calcificação medular e atrofia cortical em pacientes com
leucocitúria grave assintomática (gt;100 células/campo de alta
tensão). Em pacientes com leucocitúria grave assintomática, podem
ser necessárias avaliações adicionais.

Anemia hemolítica aguda

Foi relatada anemia hemolítica aguda, que em alguns casos foi
grave e progrediu rapidamente. Ao se fazer o diagnóstico de anemia
hemolítica, devem ser tomadas medidas apropriadas para o seu
tratamento, as quais podem incluir a descontinuação do Indinavir
(substância ativa deste medicamento).

Hepatite

Hepatite e raros casos de insuficiência hepática foram relatados
em pacientes tratados com Indinavir (substância ativa deste
medicamento). Uma vez que a maioria desses pacientes apresentava
outras condições clínicas e/ou estavam recebendo terapias
concomitantes, a relação causal entre Indinavir (substância ativa
deste medicamento) e esses eventos não foi estabelecida.

Hiperglicemia

Existem relatos de diabetes mellitus de instalação
recente ou hiperglicemia ou exacerbação de diabetes
mellitus preexistente em pacientes infectados pelo HIV que
recebiam inibidor da protease. Muitos desses casos ocorreram em
pacientes com outras condições clínicas, algumas das quais
requeriam tratamento com agentes que foram associados ao
desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia. Alguns
pacientes passaram a tomar ou ajustaram a dose de insulina ou de
hipoglicemiantes orais para o tratamento desses eventos. Foram
relatados alguns casos de cetoacidose diabética.

Na maioria dos casos, o tratamento com inibidores da protease
foi mantido, enquanto em outros, foi descontinuado ou interrompido.
Em alguns pacientes, a hiperglicemia persistiu mesmo após a
retirada do inibidor da protease, independentemente do relato de
diabetes no início do tratamento. Não foi estabelecida relação
causal entre a terapia com inibidor da protease e esses
eventos.

Síndrome de Reconstituição Imunológica

A Síndrome de reconstituição imunológica foi relatada em
pacientes tratados com terapia de combinação anti-retroviral
(TCAR), incluindo Indinavir (substância ativa deste medicamento).
Durante a fase inicial do tratamento, um paciente cujo sistema
imunológico responde à TCAR pode desenvolver resposta inflamatória
a infecções oportunistas indolentes ou residuais, que podem
necessitar de avaliação e tratamento adicionais.

Interações Medicamentosas

O uso concomitante de Indinavir (substância ativa deste
medicamento) com lovastatina ou sinvastatina não é recomendado.
Deve-se ter cautela ao se utilizar inibidores da protease,
inclusive Indinavir (substância ativa deste medicamento),
concomitantemente com outros inibidores da HMG-CoA redutase que são
metabolizados pela via do CYP3A4 (por exemplo, atorvastatina ou
cerivastatina). O risco de miopatia, inclusive de rabdomiólise,
pode ser aumentado quando inibidores da protease, entre os
quais Indinavir (substância ativa deste medicamento), são usados em
combinação com esses medicamentos.

O uso concomitante de Indinavir (substância ativa deste
medicamento) e erva de São João (Hypericum perforatum) ou
de produtos que contêm erva de São João não é recomendado. A
administração concomitante de Indinavir (substância ativa deste
medicamento) e erva de São João demonstrou diminuir
substancialmente as concentrações de indinavir e pode levar à perda
da resposta virulógica e possível resistência ao Indinavir
(substância ativa deste medicamento) ou à classe de inibidores da
protease.

Pacientes com Afecções Preexistentes

Existem relatos de sangramento espontâneo em pacientes com
hemofilia A e B tratados com inibidores da protease; alguns
pacientes necessitaram receber o fator VIII. Em muitos dos casos
relatados, o tratamento com inibidores da protease continuou ou foi
reiniciado. A relação causal entre a terapia com inibidores da
protease e esses episódios não foi estabelecida.

Pacientes com insuficiência hepática por cirrose: nesses
pacientes, a posologia de Indinavir (substância ativa deste
medicamento) deve ser diminuída por causa do metabolismo reduzido
do Indinavir (substância ativa deste medicamento).

Gravidez

Categoria de risco de gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Os estudos em ratos, coelhos e cães sobre toxicidade no
desenvolvimento (utilizando doses que produziram exposições
sistêmicas comparáveis ou ligeiramente maiores do que as observadas
em seres humanos) não revelaram evidência de teratogenicidade.

Não foram observadas, em ratos, alterações externas ou viscerais
relacionadas ao tratamento. Em comparação aos grupos controles,
foram observados aumentos relacionados ao tratamento da incidência
de costelas supranumerárias, com doses de ≥160 mg/kg/dia
(equivalente ou inferior à exposição de seres humanos) e de
costelas cervicais com uma dose de 640 mg/kg/dia (comparável ou
ligeiramente superior à exposição de seres humanos) em ratos. Não
foram observadas alterações externas, viscerais ou esqueléticas em
coelhos ou cães. Nas três espécies, não foram observados efeitos
relacionados ao tratamento na sobrevida embrionária/fetal ou nos
pesos dos fetos. A exposição ao indinavir in utero foi
significativa em ratos e cães e baixa em coelhos. Não há estudos
adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Indinavir
(substância ativa deste medicamento) deverá ser usado durante a
gravidez apenas se o benefício potencial justificar os riscos
potenciais para o feto.

Efeitos não teratogênicos

A administração de indinavir a macacos Rhesus recém-nascidos
exacerbou discretamente a hiperbilirrubinemia fisiológica
transitória observada nessas espécies após o nascimento. A
administração de indinavir a macacas Rhesus durante o terceiro
trimestre da gravidez não causou exacerbação similar, no entanto,
ocorreu apenas limitada transferência placentária do indinavir.

Houve ocorrência de hiperbilirrubinemia tanto em indivíduos
saudáveis quanto em pacientes durante o tratamento com Indinavir
(substância ativa deste medicamento). Não se sabe se Indinavir
(substância ativa deste medicamento) exacerbará a
hiperbilirrubinemia fisiológica em recém-nascidos. A administração
de Indinavir (substância ativa deste medicamento) a grávidas, no
pré-parto, deve ser cuidadosamente analisada.

Nutrizes

Estudos realizados em ratos, aos quais foram administradas doses
de 40 ou 640 mg/kg/dia, demonstraram que o indinavir é excretado no
leite de ratas nutrizes.

Não se sabe se Indinavir (substância ativa deste
medicamento) é excretado no leite humano.

Uma vez que muitos medicamentos são excretados no
leite humano e que o indinavir pode causar reações adversas em
lactentes, as mães devem ser orientadas a descontinuar a
amamentação se estiverem recebendo Indinavir (substância ativa
deste medicamento).

Carcinogênese

Estudos de carcinogenicidade foram conduzidos em camundongos e
ratos. Em camundongos, não houve incidência do aumento do tumor de
qualquer tipo. Em estudos com doses maiores, em camundongos, foram
administrados 480 mg/kg/dia (machos) e 640 mg/kg/dia (fêmeas), dos
quais produziram uma exposição sistêmica diária de aproximadamente
1,7 e 2,6 vezes maiores, respectivamente, que a exposição sistêmica
diária em humanos na dose diária recomendada.

Em ratos, observou-se aumento da incidência de adenomas da
tireóide em doses testes maiores, 640 mg/kg/dia (macho fêmea).
Nesta dose, a exposição diária sistêmica em ratos foi
aproximadamente 1,3 para 2,3 vezes maiores que em pessoas.

Mutagênese

Não foi observada evidência de mutagenicidade ou genotoxicidade
em testes de mutagênese microbiana in vitro (Ames), em
segmentos de DNA em eluição alcalina in vitro, em estudos
in vitro e in vivo de aberração no cromossomo, e em ensaios de
mutagênese de células de mamíferos in vitro.

Reprodução

Não foram observados efeitos do tratamento no desempenho sexual,
na fertilidade ou na sobrevida do embrião de ratas e na performance
sexual do rato nas doses acima de 640 mg/kg/dia. Esta dose
proporciona exposição sistêmica comparável ou levemente maior que a
dose clínica. Além disso, não foi observado efeitos do tratamento
na fecundação ou fertilidade no desempenho sexual de fêmeas não
tratadas com machos tratados.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de
risco

Uso Pediátrico

Indinavir (substância ativa deste medicamento) é recomendado
para pacientes pediátricos a partir de 3 anos de idade, capazes de
engolir cápsulas. Indinavir (substância ativa deste medicamento)
não foi avaliado em crianças com menos de 3 anos de idade.

Pacientes Idosos

A segurança e eficácia do indinavir em pacientes idosos não foi
estabelecida.

Reações Adversas do Crixivan

Estudos clínicos em adultos

Em estudos clínicos com Indinavir (substância ativa deste
medicamento) foi relatada nefrolitíase, inclusive com dor lombar
com ou sem hematúria (incluindo hematúria microscópica), em
aproximadamente 9,8% (252/2577) dos pacientes que receberam
Indinavir (substância ativa deste medicamento) e nas doses
recomendadas, em comparação a 2,2% dos pacientes no grupo
controle.

Em geral, estes eventos não foram associados à disfunção renal e
desapareceram com hidratação e interrupção temporária do tratamento
(por exemplo, 1-3 dias).

Hiperbilirrubinemia assintomática (bilirrubina total gt;
2,5mg/dL), reportada predominantemente como elevação da bilirrubina
indireta, ocorreu em aproximadamente 14% dos pacientes tratados com
Indinavir (substância ativa deste medicamento). Em lt;1% ela estava
associada com elevações de ALT(TGP) ou AST(TGO).

Hiperbilirrubinemia e nefrolitíase ocorreram mais freqüentemente
com doses acima de 2,4 g/dia, comparativamente a doses inferiores
ou iguais a 2,4g/dia.

A Tabela 1 apresenta as experiências clínicas adversas
relacionadas ao medicamento de intensidades moderada ou grave que
ocorreram em ≥ 2% dos pacientes tratados apenas com Indinavir
(substância ativa deste medicamento), Indinavir (substância ativa
deste medicamento) em combinação com zidovudina, ou apenas com
zidovudina.

Experiências adversas clínicas, de intensidade moderada
ou grave, relatadas em ≥ 2% dos pacientes, em estudos clínicos (028
e 033)

Em estudos controlados fases I e II, as seguintes experiências
adversas foram relatadas com freqüência mais significativa pelos
pacientes incluídos no braço do estudo com Indinavir (substância
ativa deste medicamento) do que por aqueles pacientes incluídos no
braço do estudo com análogos de nucleosídeos: erupção cutânea;
infecção do trato respiratório superior; pele seca; faringite;
alteração do paladar.

A seguir são relacionados, por sistema corporal, os efeitos
adversos que ocorreram em menos de 2% dos pacientes que receberam
Indinavir (substância ativa deste medicamento) nos estudos fase
II/fase III e que foram considerados pelo menos possivelmente
relacionados ou de relação duvidosa com o tratamento e cuja
intensidade foi, no mínimo, moderada:

Corpo como um todo/local não-especificado

Distensão abdominal, dor torácica, calafrios, febre, dor lombar,
estado gripal, micose, mal-estar, dor, síncope.

Sistema cardiovascular

Distúrbio cardiovascular, palpitação.

Sistema digestivo

Azia, anorexia, estomatite aftosa, quilite, colecistite,
colestase, constipação, boca seca, dispepsia, flatulência,
eructação, gastrite, gengivite, glossodinia, hemorragia gengival,
aumento do apetite, infecção gastrintestinal, cirrose hepática,
icterícia.

Sangue e sistema linfático

Anemia, linfadenopatia, distúrbios do baço.
Metabólico/imunológico/nutricional: alergia a alimentos.

Sistema musculoesquelético

Artralgia, dor lombar, dor nas pernas, mialgia, câimbras,
fraqueza muscular, dor musculoesquelética, dor no ombro,
rigidez.

Sistema nervoso e psiquiátrico

Agitação, ansiedade, distúrbios relacionadas à ansiedade,
bruxismo, redução da acuidade mental, depressão, tontura,
alterações dos sonhos, disestesia, excitação, fasciculação,
hipoestesia, nervosismo, neuralgia, neuroses, parestesia,
neuropatia periférica, alterações do sono, sonolência, tremores,
vertigem.

Sistema respiratório

Tosse, dispnéia, halitose, hiperemia faringeana, faringite,
pneumonia, estertores/roncos, insuficiência respiratória, sinusite,
infecção do trato respiratório superior.

Pele e anexos

Odor no corpo, dermatite de contato, dermatite, pele seca,
rubores, foliculite, herpes simples, herpes zoster, suores
noturnos, prurido, seborréia, doenças de pele, infecções da pele,
sudorese, urticária.

Sentidos especiais

Distúrbios de acomodação, visão embaçada, dores nos olhos,
inchaço nos olhos, edema orbital, alteração do paladar.

Sistema urogenital:

Disúria, hematúria, hidronefrose, noctúria, síndrome
pré-menstrual, proteinúria, cólica renal, polaciúria, infecção do
trato urinário, anormalidades na urina, sedimentos anormais na
urina, urolitíase.

Experiências Laboratoriais Adversas

A tabela abaixo apresenta um resumo das experiências
laboratoriais adversas relatadas.

Resumo de experiências adversas selecionadas observadas
nos estudos clínicos em adultos.

Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos

Nos estudos clínicos conduzidos em pacientes pediátricos a
partir de 3 anos de idade, o perfil de experiências adversas foi
semelhante ao de pacientes adultos com exceção de uma freqüência
maior de nefrolitíase de 24% (13/55) em pacientes pediátricos que
foram tratados com Indinavir (substância ativa deste medicamento)
na dose recomendada de 500 mg/m² a cada 8 horas.

Nos estudos clínicos realizados com Indinavir (substância ativa
deste medicamento), observou-se piúria assintomática de etiologia
desconhecida em 10,9% (6/55) dos pacientes pediátricos a partir de
3 anos de idade que receberam Indinavir (substância ativa deste
medicamento) na dose recomendada de 500 mg/m² a cada 8 horas.
Alguns destes eventos foram associados a leve elevação dos níveis
séricos de creatinina.

Experiência pós-comercialização

Também foram relatadas, por meio de farmacovigilância, as
seguintes experiências adversas, independentemente da relação de
causalidade:

Corpo como um todo/Local não especificado

Distensão abdominal; redistribuição/acúmulo de gordura nas
seguintes áreas: nuca, mamas, abdome e retroperitoneo.

Sistema Cardiovascular

Doenças cardiovasculares, inclusive infarto do miocárdio e
angina de peito.

Sistema Digestivo

Anormalidades das funções hepáticas; hepatite, inclusive raros
relatos de insuficiência hepática; pancreatite.

Hematológico

Aumento espontâneo de sangramentos em pacientes hemofílicos;
anemia hemolítica aguda.

Endócrino/Metabolismo

Diabetes mellitus de início recente ou hiperglicemia,
ou exacerbação de diabetes mellitus preexistente.

Hipersensibilidade

Reações anafilactóides.

Sistema Nervoso/Psiquiátrico

  • Parestesia oral.

Pele e Anexos

Erupções cutâneas, inclusive eritema polimorfo e síndrome de
Stevens-Johnson; hiperpigmentação; alopecia; urticária; unhas dos
pés encravadas e paroníquia.

Sistema Urogenital

Nefrolitíase, geralmente sem disfunção renal; entretanto,
existem relatos de nefrolitíase com disfunção renal aguda,
incluindo insuficiência renal aguda, cristalúria; nefrite
intersticial, algumas vezes com depósitos de cristais de indinavir
e que em alguns pacientes, não desapareceu com a descontinuação do
Indinavir (substância ativa deste medicamento).

Também foram relatadas, por meio de farmacovigilância, as
seguintes experiências adversas: aumento dos triglicérides e
colesterol sérico.

Interação Medicamentosa do Crixivan

Foram realizados estudos específicos de interações
medicamentosas do indinavir com os seguintes medicamentos:
zidovudina, zidovudina/lamivudina, trimetoprima/sulfametoxazol,
fluconazol, isoniazida, claritromicina, metadona ou um
anticoncepcional oral (noretindrona/etinilestradiol1/35).

Não foram observadas interações clinicamente significativas com
esses medicamentos. Contudo, foram observadas interações
medicamentosas clinicamente significativas com os seguintes
medicamentos:

Pimozida

A pimozida não deve ser administrada com indinavir, pois a
inibição de CYP3A4 pelo indinavir pode resultar em concentração
plasmática elevada da pimozida, o que potencialmente poderia
resultar em prolongamento do intervalo QT e arritmia
ventricular.

Rifampicina

A rifampicina é um potente indutor da isoenzima 3A4 do citocromo
P450, que diminui acentuadamente a concentração plasmática de
indinavir. Portanto, Indinavir (substância ativa deste medicamento)
e rifampicina não devem ser administrados concomitantemente.

Rifabutina

Em razão do aumento da concentração plasmática de rifabutina e
da diminuição da concentração plasmática de indinavir, é necessário
reduzir a posologia da rifabutina e aumentar a posologia do
Indinavir (substância ativa deste medicamento) quando a rifabutina
for administrada concomitantemente com Indinavir (substância ativa
deste medicamento).

Cetoconazol

Em razão do aumento das concentrações plasmáticas do indinavir,
deve-se considerar a redução da posologia do indinavir quando
Indinavir (substância ativa deste medicamento) for administrado
concomitantemente com cetoconazol.

Itraconazol

O itraconazol é um inibidor da isoenzima 3A4 do citocromo P450
que aumenta as concentrações plasmáticas do indinavir. Por isso,
recomenda-se reduzir a posologia do indinavir quando Indinavir
(substância ativa deste medicamento) e o itraconazol forem
administrados concomitantemente.

Delavirdina

Por causa do aumento da concentração plasmática de indinavir
(resultados preliminares), a redução da posologia do indinavir deve
ser considerada quando Indinavir (substância ativa deste
medicamento) e delavirdina forem administrados
concomitantemente.

Efavirenz

Por causa da diminuição das concentrações plasmáticas do
indinavir, recomenda-se aumentar a posologia do Indinavir
(substância ativa deste medicamento) quando Indinavir (substância
ativa deste medicamento) e efavirenz forem administrados
concomitantemente. Não é necessário ajuste posológico do efavirenz
quando ele for administrado com indinavir.

Ritonavir

O ritonavir aumenta as concentrações plasmáticas do indinavir, e
o indinavir pode afetar as concentrações plasmáticas do ritonavir.
Atualmente, não há dados disponíveis de pacientes sobre a segurança
ou a eficácia dessa combinação.

HMG-CoA Inibidores da redutase

O uso concomitantemente de Indinavir (substância ativa deste
medicamento) com lovastatina ou sinvastatina não é recomendado.

Deve-se ter cautela ao se utilizar inibidores da protease,
inclusive Indinavir (substância ativa deste medicamento),
concomitantemente com outros inibidores da HMGCoA redutase que são
metabolizados pela via do CYP3A4 (por exemplo, atorvastatina ou
cerivastatina).

O risco de miopatia, inclusive rabdomiólise pode ser aumentado
quando inibidores da protease, entre os quais Indinavir (substância
ativa deste medicamento), são usados em combinação com esses
medicamentos.

Erva de São João (Hypericum
perforatum
)

O uso concomitante de Indinavir (substância ativa deste
medicamento) e erva de São João (Hypericum perforatum) ou
de produtos que contêm a erva de São João não é recomendado.

A administração concomitante de Indinavir (substância ativa
deste medicamento) e erva de São João demonstrou diminuir
substancialmente as concentrações de indinavir e pode levar à perda
da resposta virulógica e à possível resistência ao Indinavir
(substância ativa deste medicamento) ou à classe de inibidores da
protease.

Outros

Bloqueadores do Canal de Cálcio

Os bloqueadores do canal de cálcio são metabolizados pela
CYP3A4, a qual é inibida pelo indinavir. A administração
concomitante de Indinavir (substância ativa deste medicamento) com
bloqueadores do canal de cálcio pode resultar em aumento das
concentrações plasmáticas dos bloqueadores do canal de cálcio
podendo assim aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos ou
seus efeitos adversos.

Outros

A administração concomitante de indinavir e didanosina deve ser
feita com intervalo de pelo menos uma hora entre uma e outra
medicação e com o estômago vazio.

A utilização de outros medicamentos que induzem menos
potencialmente CYP3A4 do que a rifampicina, tais como fenobarbital,
fenitoína, carbamazepina e dexametasona com indinavir deve ser
feita com cuidado, pois esses medicamentos também podem diminuir as
concentrações plasmáticas de indinavir.

É previsto que a administração concomitante de Indinavir
(substância ativa deste medicamento) com sildenafil aumente
substancialmente as concentrações plasmáticas do sildenafil e possa
resultar em maior número de eventos adversos relacionados ao
sildenafil, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo
(consulte a Circular aos Médicos do sildenafil emitida pelos
fabricantes).

Ação da Substância Crixivan

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

Adultos

O estudo clínico ACTG 320 foi um estudo multicêntrico, randômico
e duplo-cego realizado para comparar o efeito de Indinavir
(substância ativa deste medicamento) com zidovudina (ou estavudina)
e lamivudina com zidovudina (ou estavudina) mais lamivudina na
progressão dos sintomas da AIDS ou morte.

Os pacientes não deveriam ter recebido tratamento com inibidor
da protease e lamivudina, ter recebido zidovudina e apresentar
contagem de células CD4 ≤ 200 células/mm³. Nesse estudo
participaram 1.156 pacientes com infecção por HIV (17% mulheres,
28% negros, 18% hispânicos, média de idade de 39 anos, tempo médio
antes da terapia com zidovudina de 21 meses). O tempo médio de
acompanhamento foi de 38 semanas, com o máximo de 52 semanas.

Ocorreu redução de 50% do risco na progressão dos sintomas da
AIDS ou morte, em grupos tratados com uma combinação contendo
Indinavir (substância ativa deste medicamento) em relação ao grupo
tratado com uma combinação contendo análogo de nucleosídeo (p=
0,001). Um total de 33 (6%) dos pacientes progrediram para os
sintomas da AIDS ou morte no grupo tratado com uma combinação
contendo Indinavir (substância ativa deste medicamento) comparado
com 63 (11%) dos pacientes do grupo tratado com combinação de
análogo de nucleosídeo.

A proporção estimada de pacientes com sobrevida sem os sintomas
da AIDS está apresentada na Figura 1. Além disso, ocorreu redução
no risco total de mortalidade de 49% associada com Indinavir
(substância ativa deste medicamento). Um total de 10 mortes (1,7%)
ocorreu no grupo tratado com a combinação contendo Indinavir
(substância ativa deste medicamento) e 19 (3,3%) ocorreu no grupo
tratado com análogo de nucleosídeo.

A contagem média de células CD4 no período basal do estudo foi
de 87 células/mm³. A alteração média na contagem de células CD4
está descrita na Figura 2.

O estudo clínico 028 foi um estudo duplo-cego, multicêntrico,
randômico, realizado com o objetivo de comparar os efeitos de
Indinavir (substância ativa deste medicamento) mais zidovudina com
os de Indinavir (substância ativa deste medicamento) isoladamente
ou zidovudina isoladamente na progressão dos sintomas da AIDS ou
morte e sobre as respostas de um indicador substituto.

Todos os pacientes não deveriam ter recebido tratamento
anti-retroviral e apresentar contagem no número de células CD4
entre 50 e 250 células/mm³. Participaram desse estudo 996 pacientes
HIV-1 soropositivos (28% mulheres, 11% negros, 1% Asiáticos/Outros,
média de 33 anos de idade).

Os esquemas terapêuticos contendo zidovudina foram modificados
em regime cego com adição opcional de lamivudina (o tempo médio do
estudo foi de 40 semanas). O tempo médio de acompanhamento foi de
56 semanas com o máximo de 97 semanas.

Ocorreu redução no risco da progressão dos sintomas da AIDS ou
morte no grupo que iniciou o tratamento com Indinavir (substância
ativa deste medicamento) mais zidovudina comparado com o grupo que
iniciou o tratamento com zidovudina isoladamente (plt; 0,0001). Um
total de 20 pacientes (6%) evoluíram com os sintomas da AIDS ou
morte no grupo tratado com Indinavir (substância ativa deste
medicamento) mais zidovudina comparado com 61 pacientes (18%)
tratados com zidovudina isoladamente.

Ocorreu redução de 61% no risco da progressão dos sintomas da
AIDS ou morte no grupo tratado com Indinavir (substância ativa
deste medicamento) isoladamente comparado a um grupo tratado com
zidovudina isoladamente (plt; 0,0001). Um total de 26 pacientes
(8%) progrediu para os sintomas da AIDS ou morte num grupo tratado
com Indinavir (substância ativa deste medicamento)
isoladamente.

Não existe diferença estatística significante no risco da
progressão dos sintomas da AIDS ou morte entre os dois grupos
que receberam Indinavir (substância ativa deste medicamento)
isoladamente ou em combinação com zidovudina. A proporção estimada
de pacientes que sobrevivem sem os sintomas da AIDS estão
demonstrados na Figura 3.

Um total de 8 mortes (2,4%) ocorreu no grupo tratado com
Indinavir (substância ativa deste medicamento) mais zidovudina, 5
(1,5%) no grupo tratado com Indinavir (substância ativa deste
medicamento) isoladamente e 11 (3,3) do grupo tratado com
zidovudina isoladamente.

A média da contagem das células CD4 no baseline para todos os
pacientes foi de 152 células/mm³, e o RNA viral foi de 4,44 log10
cópias/ml (27,824 cópias/ml). As alterações médias na contagem CD4
e RNA viral no soro log10 são resumidos na Figura 4 e 5,
respectivamente. A proporção de pacientes com RNA viral abaixo de
500 cópias/ml, o limite da quantificação da dosagem, está resumida
na Figura 6.

O estudo 035, em andamento, é um estudo multicêntrico,
randômico, de marcadores substitutos, para comparar os efeitos de
Indinavir (substância ativa deste medicamento) com os de Indinavir
(substância ativa deste medicamento) mais zidovudina, lamivudina e
aqueles com zidovudina mais lamivudina na contagem de células CD4 e
RNA viral.

Os pacientes não deveriam ter recebido inibidor da protease e
lamivudina, ter recebido tratamento com zidovudina, apresentar
contagem de células CD4 entre 50 e 400 células/mm³ e nível de RNA
viral no soro ≥ 20.000 cópias/mL. Participaram desse estudo 97
pacientes soropositivos (15% mulheres, 12% latino-
americanos/hispânicos, 10% negros, 4% asiáticos/outros, média de
idade de 40 anos, tempo médio de terapia com zidovudina de 29,7
meses). O tratamento foi alterado para estudo aberto com Indinavir
(substância ativa deste medicamento) mais zidovudina e lamivudina
depois de pelo menos 24 semanas de tratamento na forma de um estudo
duplo-cego e randômico.

O tempo médio de acompanhamento do estudo duplo- cego foi de 41
semanas e no máximo de 52 semanas. A contagem média de células CD4,
no início do estudo (período basal), para todos os pacientes, foi
de 175 células/mm³ e a média de RNA viral no soro foi de 4,62 log10
cópias/mL (41,230 cópias/mL). As alterações médias na contagem de
células com RNA viral no soro em log10, durante a parte do estudo
duplo-cego, estão descritas nas Figuras 7 e 8, respectivamente. A
proporção de pacientes durante a fase do estudo duplo-cego RNA
viral abaixo de 500 cópias/mL e o limite de quantificação da
dosagem estão descritos na Figura 9.

Pacientes Pediátricos

O estudo clínico 068, em andamento, aberto, multicêntrico, para
avaliar a segurança, atividade anti- retroviral e farmacocinética
de indinavir na dose recomendada de Indinavir (substância ativa
deste medicamento) cápsulas, 500 mg/m² a cada 8 horas, em
combinação com estavudina e lamivudina em pacientes pediátricos com
infecção causada pelo HIV.

Nenhum paciente do estudo deveria ter tomado inibidor da
protease e nem uma dose de inibidor da transcriptase reversa,
estavudina ou lamivudina. Participaram desse estudo 25 pacientes
HIV-1 soropositivos (68% crianças do sexo feminino, 28% de
caucasianos, 68% de negros, 4% de hispânicos) de 4 a 15 anos de
idade que conseguiam engolir cápsulas. No início do estudo, a média
do RNA viral no plasma foi de 4.00 log10 cópias/mL, a média da
contagem de células CD4 foi de 594 células/mm³, e a porcentagem de
células CD4 foi 26%. Na 24ª semana, a porcentagem de pacientes
com RNA viral plasmático abaixo de 400 cópias/mL foi 60%; o qual
foi inferior ao limite de quantificação no ensaio; o aumento médio
na contagem de células CD4 foi 242 células/mm³, e o aumento médio
percentual na contagem de células CD4 foi 4,2%.

Do estudo ACTG 395, em andamento, aberto, multicêntrico e
idêntico ao projeto do Estudo 068, participaram 16 pacientes HIV-1
soropositivos (38% crianças do sexo feminino, 6% de caucasianos,
63% de negros, 31% de hispânicos) de 5 a 13 anos de idade que
conseguiam engolir cápsulas. No início do estudo, a média de RNA
viral plasmático foi 3,89 log10 cópias/mL, a média da contagem de
células CD4 foi 678 células/mm³, e a porcentagem de células CD4 foi
30%. Na 16a semana, a porcentagem de pacientes com RNA viral
plasmático abaixo de 400 cópias/mL foi 59%; o aumento médio na
contagem de células CD4 foi de 73 células/mm³, e o aumento médio
percentual de células CD4 foi 1,2%.

Características farmacológicas

Indinavir (substância ativa deste medicamento) é um inibidor
específico da protease do vírus da imunodeficiência humana
(HIV-1).

Mecanismo de ação

O indinavir inibe a protease purificada do HIV-1 e do HIV-2 com
seletividade aproximadamente dez vezes maior para o HIV-1 em
relação ao HIV-2. O composto liga-se diretamente ao local ativo da
protease, portanto é um inibidor competitivo dessa enzima. Tal
inibição impede a clivagem da poliproteína precursora viral que
ocorre durante a maturação da partícula viral recém-formada.

As partículas imaturas resultantes não são infectantes e são
incapazes de estabelecer novos ciclos infecciosos. O indinavir não
inibe significativamente outras proteases eucarióticas, incluindo a
renina, a catepsina D e a elastase humanas e o fator Xa humano.

Farmacocinética

Absorção

O indinavir foi rapidamente absorvido em jejum e o tempo
decorrido para atingir o pico de concentração plasmática (Tmáx) foi
de 0,8 hora (n= 11). Doses situadas entre 200–1.000 mg,
administradas a indivíduos sadios e pacientes HIV-1 positivos,
resultaram em aumento ligeiramente maior do que o proporcional à
dose nas concentrações plasmáticas do indinavir.

Com um esquema posológico de 800 mg a cada 8 horas, a AUC (área
sob a curva de concentração plasmática/tempo) em estado de
equilíbrio foi de 27.813 nM•hora (n= 16) a Cmáx (pico de
concentração plasmática) foi de 11.144 nM•hora (n= 16) e a
concentração no vale foi de 211 nM (n= 16). No estado de
equilíbrio, a concentração plasmática média do indinavir excedeu a
CI95 para o HIV-1 em todos os períodos durante o intervalo
posológico.

Como resultado da meia-vida curta (1,8 hora, n= 10), ocorreu
apenas pequeno aumento da concentração plasmática (12%) após
administrações múltiplas de 800 mg a cada 8 horas. A
farmacocinética no plasma não se alterou decorridas mais de 70
semanas de administração contínua de 600 mg a cada 6 horas. A
biodisponibilidade de uma dose única de 800 mg de indinavir foi de
aproximadamente 65%.

Um esquema posológico com 500 mg/m² de indinavir em
cápsulas, a cada oito horas, administrado a pacientes pediátricos
infectados pelo HIV resultou em AUC0 – 8 h (área sobre a curva) de
27.412 nM (n= 34), Cmax de 12,182 nM (n= 34), e concentração no
vale de 122 nM (n= 29). Os valores da AUC (área sobre a curva) e a
Cmax foram geralmente similares àqueles observados anteriormente em
pacientes adultos infectados pelo HIV que receberam a dose
recomendada de 800 mg a cada 8 horas; as concentrações no vale
foram mais baixas.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

A administração do indinavir com refeições ricas em calorias,
gorduras e proteínas resultou em absorção abrupta e reduzida, com
aproximadamente 80% de redução da AUC (área sob a curva) e em 85%
(n= 10) de redução da Cmáx.

A administração com refeições leves (por exemplo, torradas com
geléia, suco de maçã, café com leite desnatado e açúcar ou
sucrilhos com leite desnatado e açúcar) resultou em 2-8% de redução
da AUC (área sob a curva) e da Cmáx.

A farmacocinética do indinavir ingerido como sal de sulfato de
indinavir (de cápsulas abertas) misturado em papa de maçã foi
geralmente comparável à farmacocinética de indinavir ingerido em
cápsula em jejum.

Em pacientes pediátricos infectados pelo HIV, os parâmetros
farmacocinéticos de indinavir administrados com papa de maçã foram:
AUC0-8 hr (área sob a curva) de 26.980 nM•hora (n= 10); Cmax de
13,711 nM (n= 10) e concentração no vale de 146 nM (n= 9).

Distribuição

O indinavir não se liga fortemente às proteínas plasmáticas
humanas (39% não se ligam). Uma rápida distribuição no tecido
cerebral de rato foi demonstrada ser limitada e a razão da
concentração da medicação no cérebro e no plasma calculada foi de
0,18.

A distribuição de indinavir através da barreira placentária foi
significante em ratos e cachorros, mas foi limitada
em coelhos. A excreção de indinavir no leite de ratas
lactentes foi ampla, com a medida da razão de indinavir no leite e
no plasma de 1,26 para 1,45. A distribuição dentro e fora do
sistema linfático do rato demonstrou ser rápida.

Metabolismo

O metabolismo do indinavir foi avaliado em indivíduos sadios que
receberam uma dose oral de 400 e 1.000 mg. Após a administração de
uma dose de 400 mg de indinavir radiomarcado com 14C,
aproximadamente 83% (n= 4) e 19% (n= 6) da radioatividade total foi
recuperada nas fezes e na urina, respectivamente.

Foram identificados sete principais metabólitos e as conversões
metabólicas foram identificadas como glucuronidação do nitrogênio
piridínico, piridina-N-oxidação com e sem 3’-hidroxilação no anel
indano, 3’-hidroxilação indano, p- hidroxilação da porção
fenilmetil e N-despiridometilação com e sem o 3’-hidroxilação.
Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos
indicaram que o citocromo CYP34A é a única isoenzima do P450 que
desempenha principal função no metabolismo oxidativo do
indinavir.

Análises de amostras de plasma e urina de indivíduos que
receberam indinavir indicaram que os metabólitos do indinavir
contribuem pouco para a inibição da atividade da protease global
in vivo.

Eliminação

Foi administrada uma dose de 200–1.000 mg para indivíduos sadios
e pacientes com infecção causada pelo HIV e observou aumento da
recuperação de indinavir na urina levemente maior que a dose
proporcional.

O clearance renal de indinavir (116 ml/min, n= 40) é
independente da faixa da dose clínica administrada. Menos de 20% do
indinavir é excretado inalterado na urina. A excreção urinária
média da medicação inalterada foi de 10,4% (n= 10) e 12,0% (n= 10)
após a administração de uma única dose de 700 mg e 1.000 mg,
respectivamente. O indinavir foi rapidamente eliminado, com uma
meia-vida de 1,8 horas (n= 10).

Populações Específicas

Insuficiência hepática por cirrose

Pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e com
evidência clínica de cirrose apresentaram evidência de decréscimo
do metabolismo do indinavir que resultou em AUC (área sob a curva)
média aproximadamente 60% maior após uma única dose de 400 mg. A
meia-vida média do indinavir aumentou para 2,8 horas,
aproximadamente. Não foram estudados pacientes com insuficiência
hepática grave.

Insuficiência renal

A farmacocinética do indinavir não foi estudada em pacientes com
insuficiência renal. Menos de 20% do indinavir é excretado
inalterado na urina.

Sexo

A farmacocinética do indinavir parece ser comparável em homens e
mulheres, com base em um estudo de farmacocinética que envolveu 10
mulheres HIV positivas que receberam 800 mg Indinavir (substância
ativa deste medicamento) a cada 8 horas com 200 mg de zidovudina a
cada 8 horas e 150 mg de lamivudina duas vezes ao dia por uma
semana.

Não existem diferenças clínicas significantes nos parâmetros
farmacocinéticos comparados com homens e mulheres HIV soropositivos
(dados retirados do histórico de pacientes).

Raça

A farmacocinética do indinavir não parece ser afetada pela
raça.

Pacientes idosos

A segurança e a eficácia do indinavir em pacientes idosos não
foi estabelecida.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética do indinavir em adultos com infecção pelo HIV
e pacientes pediátricos que receberam uma dose recomendada
produziram valores de AUC e Cmáx que foram geralmente similares;
para pacientes pediátricos a concentração no vale foi mais
baixa.

Farmacodinâmica

Microbiologia

O indinavir na concentração de 50 a 100 nM mediou a inibição de
95% (IC95) da expansão viral (relativo ao controle de não tratados
infectados pelo vírus) em culturas de células de linfócitos-T
humanas infectadas com várias linhagens celulares adaptadas às
variantes de HIV-1 (LAI, MN, e RF).

Observou-se inibição similar da infecção por HIV-1 em
monócitos/macrófagos primários humanos, usando uma variante viral
com afinidade por macrófagos (SF 162). Além disso, o indinavir na
concentração de 25 a 100 nM resultou na inibição de 95% na expansão
viral em culturas de células mononucleares do sangue periférico
humano ativados pelo mitogênio infectados com diversos isolados
clínicos primários de HIV-1, incluindo resistentes isolados para
inibição de transcriptase reversa, incluindo zidovudina e
inibidores da transcriptase reversa não- nucleosídeos.

Observou-se atividade anti-retroviral sinérgica quando células
de linfócitos-T infectadas com a variante LAI de HIV-1 foram
incubadas com indinavir junto com zidovudina, didanosina ou um
inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo.

Resistência à medicação

A perda da supressão dos níveis de RNA viral ocorreu em alguns
pacientes; entretanto, muitas vezes a contagem de células CD4 se
manteve acima dos níveis anteriores ao tratamento.

Quando a perda da supressão do RNA viral ocorreu foi tipicamente
associada à substituição do vírus suscetível circulante por
variantes virais resistentes. A resistência foi correlacionada com
o acúmulo de mutações no genoma viral que resultaram na expressão
de substituições de aminoácidos na protease viral.

Foram identificadas pelo menos onze posições no resíduo de
aminoácido da protease do HIV-1, nas quais as substituições foram
associadas à resistência. Uma única substituição não foi capaz de
provocar resistência mensurável ao inibidor; a resistência foi
mediada pela co-expressão de substituições múltiplas e
variáveis.

Em geral, níveis mais altos de resistência resultaram da co-
expressão de números maiores de substituições nas onze posições
identificadas. Substituições nessas posições pareceram se acumular
seqüencialmente, provavelmente como resultado da contínua
replicação viral.

Deve ser notado que a diminuição da supressão dos níveis de RNA
viral foi observada mais freqüentemente quando a terapia com
indinavir foi iniciada com doses mais baixas do que a dose oral
recomendada de 2,4 g/dia. Portanto, a terapia com indinavir deve
ser iniciada com a dose recomendada para aumentar a supressão da
replicação viral e, desse modo, inibir o aparecimento de vírus
resistentes.

Resistência cruzada

Isolados de pacientes infectados pelo HIV-1 com suscetibilidade
reduzida ao indinavir expressaram padrões e graus de resistência
cruzada variáveis a uma série de inibidores da protease, incluindo
ritonavir e saquinavir.

Foi observada resistência cruzada completa entre indinavir e
ritonavir; a resistência cruzada ao saquinavir, entretanto, foi
variável entre os isolados. Muitas substituições de aminoácidos na
protease relatadas, que foram associadas à resistência ao ritonavir
e ao saquinavir, também foram associadas à resistência ao
indinavir.

O uso concomitante de indinavir com um análogo de nucleosídeo
pode diminuir a probabilidade de desenvolvimento de resistência ao
indinavir e ao análogo de nucleosídeo.

Crixivan, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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