Cloridrato de Metformina Glibenclamida Nova
Química

Em substituição ao tratamento anterior com metformina e
glibenclamida em adultos cuja glicemia é estável e bem
controlada.

Contraindicação do Cloridrato de Metformina +
Glibenclamida – Nova Química

O cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) é
contraindicado em pacientes hipersensíveis ao cloridrato de
metformina, à glibenclamida ou à outra sulfonilureia e
sulfonamidas, ou ainda a qualquer outro componente de sua
formulação; em pacientes com diabetes mellitus tipo 1
(insulino-dependentes), ou se ocorrer perda grave do controle do
diabetes chegando ao pré-coma ou cetose; em pacientes com
insuficiência renal (clearance de creatinina lt; 60
mL/min) ou hepática; em pacientes com condições agudas com
potencial para alterar a função renal, tais como: desidratação,
febre, infecção grave, choque; em pacientes com doenças agudas ou
crônicas susceptíveis de causar hipóxia tissular, como
insuficiência cardíaca ou respiratória, infarto do miocárdio
recente e choque.

É contraindicado também na porfiria; em cirurgia eletiva de
grande porte; exames radiológicos envolvendo o uso de contrastes
iodados intravasculares; em caso de uso de miconazol (inclusive por
via tópica); caso haja ingestão excessiva de álcool (diária ou
eventual) e durante a lactação.

Como usar o Cloridrato de Metformina + Glibenclamida –
Nova Química

O cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa)
deve ser administrado junto às refeições e iniciado com uma dose
baixa, que deve ser aumentada gradualmente, objetivando-se evitar a
ocorrência de hipoglicemia (principalmente devido à glibenclamida),
reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais (principalmente
devidos à metformina) e permitir a determinação da dose mínima
efetiva para o controle adequado da glicemia, considerando-se a
individualidade de cada paciente.

Ao início do tratamento e durante o ajuste da dose, recomenda-se
monitoramento apropriado da glicemia com vistas à determinação da
resposta terapêutica a cloridrato de metformina + glibenclamida
(substância ativa) e identificação da dose mínima eficaz para o
paciente. Em seguida, para acessar a efetividade do tratamento, a
HbA1c (hemoglobina glicada) deve ser medida a intervalos de 3
meses, aproximadamente (este parâmetro é um melhor indicador do
controle glicêmico a longo prazo que a glicemia).

O objetivo terapêutico em todos os pacientes com diabetes tipo 2
é reduzir a FPG (glicemia plasmática de jejum), PPG (glicemia
plasmática pósprandial) e a HbA1c a níveis normais ou tão próximos
do normal quanto possível.

Uso em pacientes previamente tratados (terapia de
segunda linha)

Em pacientes não adequadamente controlados com glibenclamida (ou
outra sulfonilureia) ou metformina, administradas isoladamente, a
dose inicial recomendada é de um comprimido de cloridrato de
metformina + glibenclamida (substância ativa) 500 mg + 2,5 mg ou de
cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) 500 mg
+ 5 mg uma vez ao dia, junto ao café da manhã. Para evitar
hipoglicemia, deve-se observar que a dose inicial de cloridrato de
metformina + glibenclamida (substância ativa) não contenha
quantidade superior de glibenclamida (ou dose equivalente de outra
sulfonilureia) ou metformina àquela previamente em uso pelo
paciente.

Os aumentos da dose diária não devem exceder ao equivalente a
500 mg de cloridrato de metformina e 5 mg de glibenclamida por dia
a cada 2 semanas, até o alcance da dose mínima efetiva para um
controle adequado da glicemia, ou até a dose máxima diária de 2.000
mg de cloridrato de metformina/20 mg de glibenclamida.

Nos pacientes previamente tratados com terapia combinada de
glibenclamida (ou outra sulfonilureia) e metformina, se trocada
para cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) a
dose inicial não deve exceder a dose diária de glibenclamida (ou a
dose equivalente de outra sulfonilureia) e de metformina
previamente em uso pelo paciente. Em seguida a esta troca, os
pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e
sintomas de hipoglicemia e, para os aumentos de dose com vistas ao
alcance do controle adequado da glicemia, deve-se proceder como
descrito imediatamente acima.

O aumento da dosagem não deve exceder ao equivalente a 500 mg de
cloridrato de metformina e 5 mg de glibenclamida por dia a cada 2
semanas até o alcance da dose mínima efetiva para um controle
adequado da glicemia. Pacientes devem ser monitorados
cuidadosamente para sinais e sintomas de hipoglicemia.

Dose Máxima

A dose máxima é de 2.000 mg de cloridrato de metformina/20 mg de
glibenclamida por dia.

Posologia

Os comprimidos devem ser administrados com uma refeição. O
regime de dosagem deve ser ajustado de acordo com os hábitos
alimentares de cada indivíduo. No entanto, qualquer administração
deverá ser seguida por uma refeição com níveis de carboidratos
suficientes para prevenir a hipoglicemia.

Pacientes devem evitar álcool quando fizerem uso de cloridrato
de metformina + glibenclamida (substância ativa).

Ingestão de comprimidos

• Uma vez ao dia, pela manhã (café da manhã) se for administrado
  1 comprimido por dia;
• Duas vezes ao dia, pela manhã (café da manhã) e à noite
  (jantar) se forem administrados 2 ou 4 comprimidos por dia;
• Três vezes ao dia, pela manhã (café da manhã), tarde (almoço) e
  noite (jantar), se forem administrados 3 comprimidos ao dia.

Quando cloridrato de metformina + glibenclamida (substância
ativa) tiver que ser coadministrado com colesevelam, recomenda-se
que a tomada de cloridrato de metformina + glibenclamida
(substância ativa) seja feita pelo menos 4 horas antes do
colesevelam, a fim de minimizar o risco de redução da absorção.

Doses perdidas

Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma
das doses. Deve-se tomar a próxima dose normalmente.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Cloridrato de Metformina + Glibenclamida –
Nova Química

Acidose láctica

A acidose láctica é uma complicação metabólica rara, porém grave
(com elevada mortalidade caso não se proceda a um tratamento
imediato), que pode ocorrer devido à acumulação de metformina.

Foram descritos casos de acidose láctica em pacientes submetidos
a tratamento com metformina, principalmente em diabéticos com
insuficiência renal significativa. A incidência de acidose láctica
pode e deve ser reduzida, determinando-se outros fatores de risco
associados, tais como diabetes mal controlada, cetose, jejum
prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e
qualquer condição associada com hipóxia.

Diagnóstico:

O risco de acidose láctica deve ser considerado no caso de
aparecimento de sinais inespecíficos como cãibras musculares com
perturbações digestivas, tais como dores abdominais e astenia
grave. A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica,
dor abdominal e hipotermia, seguida de coma.

Os resultados das análises laboratoriais revelam uma queda no pH
sanguíneo, níveis de lactato no plasma acima de 5 mmol/L, e um
aumento do gap aniônico e da relação lactato/piruvato.
Caso se suspeite de acidose metabólica, a administração do
metformina deverá ser suspensa e o paciente imediatamente
hospitalizado.

Hipoglicemia

Por conter uma sulfonilureia, cloridrato de metformina +
glibenclamida (substância ativa) pode expor o paciente ao risco de
hipoglicemia. Após o início do tratamento, uma titulação
progressiva das doses pode prevenir o aparecimento de
hipoglicemia.

Este tratamento deve somente ser prescrito se o paciente cumprir
um horário regular das refeições (incluindo desjejum). É importante
que a ingestão de carboidratos seja regular, uma vez que o risco de
hipoglicemia é aumentado por atraso nos horários das refeições e
ingestão insuficiente ou desequilibrada de carboidratos.
Hipoglicemia é mais provável de ocorrer em dietas com restrição
calórica, após exercícios físicos intensos ou prolongados, ingestão
de álcool ou durante administração de agentes hipoglicêmicos
associados.

Diagnóstico:

O cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) é
capaz de produzir hipoglicemia ou sintomas hipoglicêmicos como
cefaleia, fome, náuseas, vômitos, cansaço extremo, distúrbios do
sono, inquietação, agressividade, falta de concentração e de
reação, depressão, confusão, dificuldade de discurso, distúrbios
visuais, tremores, paralisia e parestesia, tonturas, delírios,
convulsões, sonolência, perda da consciência, respiração
superficial e bradicardia.

Devido à contrarregulação causada pela hipoglicemia, podem
ocorrer sudorese, medo, taquicardia, hipertensão, palpitações,
angina e arritmia. Esses últimos sintomas podem estar ausentes
quando a hipoglicemia se desenvolver lentamente, em caso de
neuropatia autonômica ou quando os pacientes fazem uso de
betabloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina ou outros
simpaticomiméticos.

O risco de hipoglicemia apresenta-se aumentado quando a ingestão
calórica é deficiente, quando exercícios intensos não são
compensados com adequada suplementação calórica, ou durante uso
concomitante com outros agentes hipoglicemiantes ou álcool.
Insuficiência renal ou hepática podem causar elevação dos níveis
dos fármacos, tanto da glibenclamida quanto do cloridrato de
metformina e a insuficiência hepática pode também diminuir a
capacidade gliconeogênica, fatos que aumentam o risco de reações
hipoglicêmicas.

Pacientes idosos, debilitados ou mal-nutridos e aqueles com
insuficiência suprarrenal ou hipofisária, ou intoxicação alcoólica,
são particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos.

Pode-se ter dificuldade de reconhecer a hipoglicemia no paciente
idoso e naqueles que estejam usando bloqueadores beta-adrenérgicos.
A seleção adequada de pacientes e dosagem e instruções adequadas ao
paciente são importantes para reduzir o risco de episódios
hipoglicêmicos. Caso o paciente vivencie repetidos episódios de
hipoglicemia, que sejam severos ou associados à situação,
tratamentos antidiabéticos opcionais diferentes de cloridrato de
metformina + glibenclamida (substância ativa) devem ser levados em
consideração.

Controle da hipoglicemia:

Sintomas moderados de hipoglicemia sem perda de consciência ou
manifestações neurológicas devem ser corrigidos com a ingestão
imediata de açúcar. Deve-se assegurar um ajuste da dose e/ou
alterações no padrão das refeições. Reações graves de hipoglicemia
com coma, convulsões ou outros sinais neurológicos são também
possíveis e constituem uma emergência médica que exige tratamento
imediato com administração de glicose intravenosa, quando a causa é
diagnosticada ou suspeita, antes da hospitalização do paciente.

A cuidadosa seleção dos pacientes e das doses, bem como
instruções adequadas para o paciente são importantes para reduzir o
risco de episódios de hipoglicemia. Se o paciente apresentar
episódios repetidos de hipoglicemia, que podem ser graves ou
associados ao desconhecimento da situação, outras opções de
tratamento antidiabético que não o cloridrato de metformina +
glibenclamida (substância ativa) devem ser levados em
consideração.

Fatores que favorecem a hipoglicemia:

• Administração concomitante de álcool, especialmente em
  jejum;
• Recusa ou incapacidade (mais particularmente em idosos) do
  paciente em cooperar;
• Desnutrição, refeições irregulares, falta de refeições, jejum
  ou alterações da dieta;
• Equilíbrio inadequado entre exercício físico e ingestão de
  carboidratos;
• Insuficiência renal, insuficiência hepática grave; Superdose
  com cloridrato de metformina + glibenclamida (substância
  ativa);
• Alguns distúrbios endócrinos: insuficiência da tireoide, da
  hipófise e das glândulas suprarrenais;
• Administração concomitante de certos medicamentos.

Insuficiência renal e hepática

A farmacocinética e/ou farmacodinâmica de cloridrato de
metformina + glibenclamida (substância ativa) pode ser modificada
em pacientes com insuficiência hepática ou renal grave. Caso
hipoglicemia ocorra nesses pacientes, ela pode ser prolongada,
devendo ser iniciado tratamento adequado.

Função renal:

Uma vez que a metformina é excretada pelo rim, recomenda-se que
sejam determinados os níveis de creatinina sérica e a depuração de
creatinina antes de se dar início ao tratamento e, posteriormente,
de forma regular (pelo menos anualmente, em pacientes com função
renal normal; pelo menos duas a quatro vezes por ano, em pacientes
com níveis de creatinina sérica no limite superior da normalidade e
em idosos).

Diminuição da função renal em idosos é frequente e
assintomática. Deve-se ter especial cuidado em situações nas quais
a função renal possa ser afetada, tais como início de tratamento
com anti-hipertensivos, diuréticos ou anti-inflamatórios não
esteroidais.

Desequilíbrio da glicemia

Em caso de cirurgia ou qualquer outra causa de descompensação do
diabetes, deve ser instaurada terapia temporária com insulina em
substituição ao tratamento com cloridrato de metformina +
glibenclamida (substância ativa). Os sintomas de hiperglicemia são
aumento da frequência urinária, sede excessiva e pele seca.

Administração de contrastes iodados

A administração intravascular de meios de contraste iodados pode
conduzir à insuficiência renal, induzindo acúmulo de metformina e
risco de acidose lática. Desta forma, dependendo da função renal, o
uso de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa)
tem que ser interrompido 48 horas antes do exame, ou na sua
ocasião, não devendo serreiniciado senão 48 horas após a realização
do mesmo, e apenas quando a função renal tiver sido reavaliada e
considerada normal.

Cirurgia

O uso de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância
ativa) terá que ser interrompido 48 horas antes de cirurgias
eletivas maiores, podendo ser reiniciado não antes de 48 horas após
a cirurgia, e somente após a função renal ter sido reavaliada como
normal.

Ingestão de álcool

Álcool é conhecido por potencializar o efeito da metformina
sobre o metabolismo dos lactatos. Os pacientes, portanto, devem ser
prevenidos contra o consumo de álcool, agudo ou crônico, enquanto
tratados com cloridrato de metformina + glibenclamida (substância
ativa). O álcool pode também aumentar o risco de hipoglicemia,
devido a seu efeito sobre a atividade gliconeogênica do fígado.

Testes laboratoriais

Determinações periódicas da glicemia em jejum e da hemoglobina
glicada (HbA1c) devem ser realizadas para monitorar a resposta
terapêutica. Deve-se realizar o monitoramento inicial e periódico
(pelo menos uma vez ao ano) dos parâmetros hematológicos
(hemoglobina/hematócrito e contagem de células) e da função renal
(creatinina sérica). Ainda que anemia megaloblástica seja observada
raramente nos pacientes tratados com metformina, em caso de ser
suspeitada deve-se excluir deficiência de vit. B12.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar
máquina

Os pacientes devem ser alertados para os sintomas de
hipoglicemia e aconselhados a ter cuidado ao dirigir ou utilizar
máquinas.

Outras precauções

Em pacientes com deficiência da G6PD
(Glicose-6-Fosfato-Desidrogenase) o tratamento com sulfonilureias
pode levar a ocorrência de anemia hemolítica.

Por conter glibenclamida, que pertence à classe das
sulfonilureias, o cloridrato de metformina + glibenclamida
(substância ativa) deve ser utilizado com cautela nestes pacientes
e uma alternativa sem sulfonilureia deve ser considerada.

Gravidez

Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também
não há estudos controlados em mulheres grávidas. Uma vez que
estudos de reprodução em animais não são sempre preditivos da
resposta humana, o cloridrato de metformina + glibenclamida
(substância ativa) não deve ser utilizado durante a gravidez,
a menos que seja absolutamente necessário.

Categoria de risco na gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Efeitos teratogênicos

Informações recentes sugerem fortemente que níveis de glicemia
anormais durante a gravidez estão associados com uma alta
incidência de anormalidades congênitas. Os especialistas recomendam
que, durante a gravidez, deve ser usada a insulina para manter a
glicemia tão próxima do normal quanto possível. Não existem estudos
adequados e bem controlados em mulheres grávidas com cloridrato de
metformina + glibenclamida (substância ativa) ou com seus
constituintes (metformina e glibenclamida), considerados
isoladamente. Igualmente, não foram realizados estudos em animais
com cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa). Os
dados referidos em seguida são baseados em estudos realizados com a
metformina e a glibenclamida isoladamente.

Glibenclamida:

Foram realizados estudos sobre a reprodução em ratos e coelhos
com doses até quinhentas vezes a dose humana diária máxima
recomendada de 20 mg de glibenclamida, com base em comparações das
áreas das superfícies corporais, que não revelaram evidências de
prejuízos à fertilidade ou danos ao feto devidos à
glibenclamida.

Cloridrato de metformina:

A metformina não foi teratogênica em ratos ou coelhos em doses
até 600 mg/kg/dia. Esta dose corresponde a uma exposição de cerca
de seis e duas vezes a dose humana diária máxima recomendada de
2.550 mg de metformina, respectivamente, com base em comparações
das áreas das superfícies corporais. A determinação das
concentrações fetais demonstrou que a placenta se constituiu numa
barreira parcial à metformina.

Efeitos não-teratogênicos

Têm sido observados casos de hipoglicemia severa prolongada (4 a
10 dias) em recémnascidos de mães em tratamento com sulfonilureias.
Este fato tem ocorrido mais frequentemente com o uso de agentes com
meias-vidas prolongadas. Conforme dito anteriormente, não se
recomenda o uso de cloridrato de metformina + glibenclamida
(substância ativa) durante a gravidez. Entretanto, se usado, deve
ser descontinuado pelo menos duas semanas antes da data provável do
parto.

Lactação

Embora não se conheça se a glibenclamida é excretada no leite
humano, algumas sulfonilureias são conhecidas por serem excretadas
por esta via. Estudos em ratas lactantes mostraram que a metformina
é excretada no leite e alcança níveis comparados àqueles do plasma.
Estudos similares não foram conduzidos em mulheres lactantes.

Uma vez que existe o risco potencial de hipoglicemia no
lactente, uma decisão deve ser tomada, de descontinuação da
amamentação ou da administração de cloridrato de metformina +
glibenclamida (substância ativa) levando em consideração a
importância do medicamento para a mãe. Caso cloridrato de
metformina + glibenclamida (substância ativa) seja descontinuado e
somente dieta seja insuficiente para controlar a glicose sanguínea,
deve ser considerada a terapia insulínica.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de
risco

Uso pediátrico:

Não foi estabelecida a segurança e eficácia de cloridrato de
metformina + glibenclamida (substância ativa) em pacientes
pediátricos.

Pacientes idosos:

Nos estudos clínicos realizados não se observaram diferenças,
considerando-se eficácia e segurança, entre pacientes idosos e
jovens, mas não se deve descartar uma possível maior sensibilidade
de alguns pacientes idosos.

O cloridrato de metformina é conhecido por ser substancialmente
excretado pelo rim e como o risco de reações adversas sérias ao
fármaco é maior em pacientes com insuficiência da função renal, o
cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) somente
deve ser usado em pacientes com função renal normal.

Uma vez que o envelhecimento associa-se à redução da função
renal, o cloridrato de metformina + glibenclamida (substância
ativa) deve ser usado com cautela em pacientes idosos. Deve-se ter
cuidado na determinação da dose, o que deve ser feito com base em
monitoramento cuidadoso e regular da função renal. De uma maneira
geral, os pacientes idosos não devem ser tratados com a dose máxima
recomendada de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância
ativa).

Reações Adversas do Cloridrato de Metformina +
Glibenclamida – Nova Química

Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a
seguir. As frequências são definidas em:

• Muito comuns (gt; 1/10);
• Comuns (1/100 e lt; 1/10);
• Incomuns (gt; 1/1.000 e lt; 1/100);
• Raras (gt; 1/10.000 e lt; 1/1.000);
• Muito raras (lt; 1/10.000).

Sistema sanguíneo e linfático (reversíveis com a
descontinuação do tratamento)

Raras:

Leucopenia, trombocitopenia.

Muito raras:

Agranulocitose, anemia hemolítica, aplasia da medula óssea e
pancitopenia.

Metabolismo e nutrição

Hipoglicemia.

Incomuns:

Crises de porfiria hepática e porfiria cutânea.

Muito raras:

Acidose lática. Diminuição da absorção de vitamina B12, com
redução dos níveis séricos durante tratamento a longo prazo com
metformina. Recomenda-se consideração da etiologia se o paciente
apresentar anemia megaloblástica. Reações do tipo dissulfiram com a
ingestão de bebidas alcoólicas.

Sistema nervoso central

Comuns:

Distúrbios do paladar.

Visão

Distúrbios visuais transitórios podem ocorrer no início do
tratamento em função da redução da glicemia.

Distúrbios gastrointestinais

Muito comuns:

Náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e perda do apetite.

Estas reações ocorrem mais frequentemente durante o início do
tratamento e regridem espontaneamente na maioria das vezes. Para
preveni-las, recomenda-se que o produto seja administrado em 2 ou 3
tomadas diárias. Um lento aumento da dose também pode melhorar a
tolerabilidade gastrointestinal.

Distúrbios hepatobiliares

Muito raras:

Anormalidades em testes da função hepática ou hepatite
requerendo descontinuação do tratamento.

Pele e tecido subcutâneo

Raras:

Reações cutâneas como prurido, urticária, erupção máculopapular.
Muito raras: angiíte alérgica cutânea ou visceral, eritema
multiforme, dermatite exfoliativa, fotossensibilização, urticária
evoluindo para choque. Pode ocorrer reação cruzada com sulfonamidas
e seus derivados.

Exames laboratoriais

Incomuns:

Elevações medianas a moderadas nas concentrações séricas de
uréia e creatinina.

Muito raras:

Hiponatremia.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

Cloridrato-De-Metformina-Glibenclamida-Nova-Quimica, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.