Cerdelga Bula

Cerdelga

Contraindicação do Cerdelga

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos
excipientes mencionados.

Doentes que são metabolizadores intermédios (MI) ou extensivos
(ME) para a enzima CYP2D6 a tomar um inibidor potente ou moderado
da CYP2D6 concomitantemente com um inibidor potente ou moderado da
CYP3A e doentes que são metabolizadores fracos (MF) para a enzima
CYP2D6 a tomar um inibidor potente da CYP3A.

A utilização de Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa)
nestas condições resulta em concentrações plasmáticas do
eliglustato substancialmente elevadas.

Como usar o Cerdelga

A terapêutica com Hemitartarato de Eliglustate (substância
ativa) deve ser iniciada e supervisionada por um médico com
conhecimento no tratamento da doença de Gaucher.

Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) destina-se a ser
tomado por via oral. As cápsulas devem ser engolidas inteiras, de
preferência com água, e não devem ser esmagadas, dissolvidas ou
abertas.

Posologia do Hemitartarato de
Eliglustate


A dose recomendada é de 84 mg de eliglustato duas vezes por dia
em metabolizadores intermédios (MI) e metabolizadores extensivos
(ME) para a enzima CYP2D6. A dose recomendada é de 84 mg de
eliglustato uma vez por dia, em metabolizadores fracos (MF) para a
enzima CYP2D6. Se for omitida uma dose, a dose prescrita deverá ser
tomada na hora programada da toma seguinte; a dose seguinte não
deve ser tomada em duplicado.

As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos. O consumo de
toranja ou sumo de toranja deve ser evitado.

Populações especiais

Metabolizadores ultrarrápidos (MUR) e metabolizadores
indeterminados da CYP2D6

Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) não deve ser
utilizado em doentes que sejam metabolizadores ultra rápidos (MUR)
ou indeterminados para a enzima CYP2D6.

Doentes com compromisso hepático

Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) não foi estudado
em doentes com compromisso hepático. Por conseguinte, não podem ser
efetuadas recomendações posológicas.

Doentes com compromisso renal

Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) não foi estudado
em doentes com compromisso renal. Por conseguinte, não podem ser
efetuadas recomendações posológicas.

Doentes idosos (≥ 65 anos)

Um número limitado de doentes com idade igual ou superior a 65
anos foi incluído em ensaios clínicos. Não se verificaram
diferenças significativas entre os perfis de eficácia e segurança
dos doentes idosos e dos doentes mais jovens.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) em crianças e adolescentes com menos de 18 anos
de idade não foram estabelecidas. Não existem dados
disponíveis.

Precauções do Cerdelga

Início da terapêutica

Genotipagem da CYP2D6

Antes do início do tratamento com Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa), deve ser efetuada a genotipagem dos doentes
quanto à CYP2D6 para se determinar o respetivo perfil de
metabolizador para a enzima CYP2D6.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de eliglustato em
mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. Os estudos em animais
não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à
toxicidade reprodutiva.

Como medida de precaução, é recomendado evitar a utilização de
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) durante a
gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o eliglustato ou os seus metabolitos são
excretados no leite humano. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos
disponíveis em animais mostraram excreção de eliglustato no leite.
Não pode ser excluído qualquer risco para os
recém-nascidos/lactentes.

Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da
amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) tendo em conta o
benefício da amamentação para a criança e o benefício da
terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Foram observados efeitos nos testículos e inibição reversível da
espermatogénese em ratos. Desconhece-se a relevância destes
resultados para o ser humano.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar
máquinas

Os efeitos de Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa)
sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou
desprezáveis.

Reações Adversas do Cerdelga

Resumo do perfil de segurança

A maioria das reações adversas é ligeira e temporária. A reação
adversa notificada com mais frequência com Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) é a dispepsia, em aproximadamente 6%
dos doentes. Cerca de 2% dos doentes a receber Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) em ensaios clínicos interromperam
permanentemente o tratamento devido a qualquer reação adversa.

A reação adversa grave notificada com mais frequência em estudos
clínicos foi a síncope (0,8%).

Todos os acontecimentos foram associados com fatores de risco
predisponentes e pareciam ser de natureza vasovagal. Nenhum destes
acontecimentos resultou no abandono do estudo.

Tabela com lista de reações adversas

O perfil global de reações adversas de Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) baseia-se em 1400 doentes-anos de
exposição ao tratamento e resultados agrupados dos períodos de
análise primária e períodos de extensão de dois estudos principais
de Fase 3 (engage e encore), um estudo a longo prazo de Fase 2
(Estudo 304) com 8 anos de duração e um estudo suporte de Fase 3b
(EDGE).

Nestes quatro estudos um total de 393 doentes com idades
compreendidas entre os 16-75 anos receberam eliglustato durante um
período mediano de 3,5 anos (até 9,3 anos).

As reações adversas estão distribuídas por classes de sistemas
de órgãos e frequência ([muito frequentes (≥1/10); frequentes
(≥1/100, lt;1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, lt;1/100); raras
(≥1/10.000, lt;1/1.000); muito raras (lt;1/10.000)]).

Todas as reações adversas notificadas em gt;2% dos doentes são
apresentadas na Tabela 1. Dentro de cada grupo de frequência, as
reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de
gravidade.

Tabela 1: Tabela com lista de reações
adversas:

Classes de sistemas de órgãos

Frequentes

Doenças do sistema nervoso

Cefaleias*, tonturas*

Cardiopatias

Palpitações

Doenças gastrointestinais

Dispepsia, dor abdominal superior*,
diarreia*, náuseas, obstipação, dor abdominal*, doença do refluxo
gastroesofágico, distensão abdominal*, gastrite

Afeções musculosqueléticas e dos
tecidos conjuntivos

Artralgia

Perturbações gerais e alterações no
local de administração

Fadiga

Foi aplicado um cut-off de gt;2%.

*A incidência da reação adversa foi igual ou superior com
placebo em comparação com Hemitartarato de Eliglustate (substância
ativa) no estudo principal controlado por placebo.

Notificação de suspeitas de reações
adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a
autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma
monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.
Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer
suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de
notificação mencionado no Apêndice V.

Interação Medicamentosa do Cerdelga

Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) é contraindicado
em doentes que são metabolizadores intermédios (MI) ou extensivos
(ME) para a enzima CYP2D6 a tomar um inibidor potente (p. ex.,
paroxetina, fluoxetina, quinidina) ou moderado (p. ex., duloxetina,
terbinafina) da CYP2D6 concomitantemente com um inibidor potente
(p. ex., claritromicina, itraconazol) ou moderado (p. ex.,
eritromicina, fluconazol) da CYP3A e doentes que são
metabolizadores fracos (MF) para a enzima CYP2D6 a tomar um
inibidor potente da CYP3A.

Nestas condições, ambas as principais vias metabólicas do
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) ficam
comprometidas, sendo de prever concentrações plasmáticas do
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) substancialmente
elevadas.

Embora não tenham sido observados aumentos significativos no
intervalo QTc num estudo exaustivo sobre o QT com voluntários
saudáveis, com base no modelo de Farmacocinética/Farmacodinâmica
(PK/PD), é de prever que concentrações plasmáticas de Hemitartarato
de Eliglustate (substância ativa) 11 vezes superiores à
Cmax previsível em humanos causem ligeiros aumentos no
intervalo PR (medição do momento entre o início da onda P e a
finalização da onda R, no ciclo da condução eléctrica do coração),
no intervalo QRS (complexo QRS, ondas Q+R+S) e no intervalo QTc
(medição, corrigida, do momento entre o início da onda Q e a
finalização da onda T no ciclo da condução eléctrica do
coração).

Para a utilização de Hemitartarato de Eliglustate (substância
ativa) com um inibidor potente ou moderado da CYP2D6 ou da
CYP3A.

A utilização de Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa)
com indutores potentes da CYP3A reduz substancialmente a exposição
ao Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa), o que pode
reduzir a efetividade terapêutica do Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa); por conseguinte, não se recomenda a
administração concomitante.

O Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) é metabolizado
principalmente pela CYP2D6 e, em menor extensão, pela CYP3A4. A
administração concomitante de substâncias que afetam a atividade da
CYP2D6 ou da CYP3A4 pode alterar as concentrações plasmáticas do
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa). O Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) é um inibidor da gp-P e da CYP2D6
in vitro; a administração concomitante do Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) e de substâncias que são substratos
da gp-P e da CYP2D6 pode aumentar a concentração plasmática dessas
substâncias.

A lista de substâncias referidas não é uma lista exaustiva e
para potenciais interações medicamentosas com Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa), o prescritor é aconselhado a
confirmar potenciais interações no RCM de todos os outros
medicamentos prescritos.

Agentes que podem aumentar a exposição ao Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) é contraindicado em doentes que são
metabolizadores intermédios (MI) ou extensivos (ME) para a enzima
CYP2D6 a tomar um inibidor potente ou moderado da CYP2D6
concomitantemente com um inibidor potente ou moderado da CYP3A, e
em doentes que são metabolizadores fracos (MF) para a enzima CYP2D6
a tomar um inibidor potente da CYP3A. A utilização de Hemitartarato
de Eliglustate (substância ativa) nestas condições resulta em
concentrações plasmáticas do Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) substancialmente elevadas.

Inibidores da CYP2D6

Em metabolizadores intermédios (MI) e extensivos
(ME)

Após doses repetidas de 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) duas vezes por dia em doentes não-MF, a
administração concomitante de doses repetidas de 30 mg de
paroxetina, um inibidor potente da CYP2D6, uma vez por dia resultou
num aumento da Cmax e da AUC0-12 do Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) de 7,3 e 8,9 vezes,
respetivamente.

Em MI e ME, deve ser considerada a dose de 84 mg de
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) uma vez por dia
quando se utiliza concomitantemente com um inibidor potente da
CYP2D6 (p. ex., paroxetina, fluoxetina, quinidina, bupropiona).

Para uma dosagem de 84 mg duas vezes por dia em doentes não-MF,
é de prever que a utilização concomitante de inibidores moderados
da CYP2D6 (p. ex., duloxetina, terbinafina, moclobemida,
mirabegrom, cinacalcet, dronedarona) iria aumentar aproximadamente
até 4 vezes a exposição ao Hemitartarato de Eliglustate (substância
ativa). Em MI e ME, deve proceder-se com cuidado relativamente aos
inibidores moderados da CYP2D6.

Inibidores da CYP3A

Em metabolizadores intermédios (MI) e extensivos
(ME):

Após doses repetidas de 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) duas vezes por dia em doentes não-MF, a
administração concomitante de doses repetidas de 400 mg de
cetoconazol, um inibidor potente da CYP3A, uma vez por dia,
resultou num aumento da Cmax e da AUC0-12 do
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa), de 3,8 e 4,3
vezes, respetivamente; serão de esperar efeitos semelhantes com
outros inibidores potentes da CYP3A (p. ex., claritromicina,
cetoconazol, itraconazol, cobicistat, indinavir, lopinavir,
ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazol,
voriconazol, telitromicina, conivaptan, boceprevir). Em MI e ME,
deve proceder se com cuidado relativamente aos inibidores potentes
da CYP3A.

Para uma dosagem de 84 mg duas vezes por dia com Hemitartarato
de Eliglustate (substância ativa) em doentes não-MFs, é de prever
que a utilização concomitante de inibidores moderados da CYP3A (p.
ex., eritromicina, ciprofloxacina, fluconazol, diltiazem,
verapamilo, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir,
imatinib, cimetidina) iria aumentar aproximadamente até 3 vezes a
exposição ao Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa). Em
MIs e MEs, deve proceder-se com cuidado relativamente aos
inibidores moderados da CYP3A.

Em metabolizadores fracos (MF)

Para uma dosagem de 84 mg uma vez por dia com Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) em MF, é de prever que a utilização
concomitante de inibidores potentes da CYP3A (p. ex., cetoconazol,
claritromicina, itraconazol, cobicistat, indinavir, lopinavir,
ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazol,
voriconazol, telitromicina, conivaptan, boceprevir) iria aumentar a
Cmax e a AUC0-24 do Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa), em 4,3 e 6,2 vezes, respetivamente. É
contraindicada a utilização de inibidores potentes da CYP3A em
MF.

Para uma dosagem de 84 mg uma vez por dia com Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) em MF, é de prever que a utilização
concomitante de inibidores moderados da CYP3A (p. ex.,
eritromicina, ciprofloxacina, fluconazol, diltiazem, verapamilo,
aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib,
cimetidina) iria aumentar a Cmax e a AUC0-24 do
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) em 2,4 e 3,0 vezes,
respetivamente. É contraindicada a utilização de inibidores
moderados da CYP3A em MF.

Em MF, deve proceder-se com cuidado relativamente aos inibidores
fracos da CYP3A (por exemplo, amlodipina, cilostazol, fluvoxamina,
goldenseal (Hydrastis Canadensis), isoniazida, ranitidina,
ranolazina).

Inibidores da CYP2D6 utilizados em simultâneo com
inibidores da CYP3A

Em metabolizadores intermédios (MI) e metabolizadores
extensivos (ME)

Para uma dosagem de 84 mg duas vezes por dia com Hemitartarato
de liglustate (substância ativa) em doentes não-MF, é de prever que
a utilização concomitante de inibidores fortes ou moderados da
CYP2D6 e de inibidores fortes ou moderados da CYP3A iria aumentar a
Cmax e a AUC0-12, até 17 e 25 vezes, respetivamente. Em
MI e ME, é contraindicada a utilização de inibidores potentes ou
moderados da CYP2D6 concomitantemente com inibidores potentes ou
moderados da CYP3A.

Os produtos à base de toranja contêm um ou mais componentes que
inibem a CYP3A e podem aumentar as concentrações plasmáticas do
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa). O consumo de
toranja ou de sumo de toranja deve ser evitado.

Agentes que podem diminuir a exposição ao Hemitartarato
de Eliglustate

Indutores potentes da CYP3A

Após doses repetidas de 127 mg de Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) duas vezes por dia em doentes não-MF, a
administração concomitante de doses repetidas de 600 mg de
rifampicina (um indutor potente da CYP3A bem como do transportador
de efluxo gp-P) uma vez por dia resultou numa diminuição de
aproximadamente 85% da exposição ao Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa). Após doses repetidas de 84 mg de Hemitartarato
de Eliglustate (substância ativa) duas vezes por dia em doentes MF,
a administração concomitante de doses repetidas de 600 mg de
rifampicina uma vez por dia resultou numa diminuição de
aproximadamente 95% da exposição ao Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa). Em MI, ME e MF, não se recomenda a utilização
de um indutor potente da CYP3A (p. ex., rifampicina, carbamazepina,
fenobarbital, fenitoína, rifabutina e hipericão) com o
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa).

Agentes cuja exposição pode ser aumentada pelo
Hemitartarato de Eliglustate

Substratos da gp-P

Após uma dose única de 0,25 mg de digoxina, um substrato da
gp-P, a administração concomitante de doses de 127 mg de
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) duas vezes por dia
resultou num aumento de 1,7 e 1,5 vezes da Cmax e da
AUClast da digoxina, respetivamente. Podem ser necessárias doses
inferiores de substâncias que são substratos da gp-P (p. ex.,
digoxina, colquicina, dabigatrano, fenitoína, pravastatina).

Substratos da CYP2D6

Após uma dose única de 50 mg de metoprolol, um substrato da
CYP2D6, a administração concomitante de doses repetidas de 127 mg
de Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) duas vezes por
dia resultou num aumento de 1,5 e 2,1 vezes da Cmax e da
AUC do metoprolol, respetivamente. Podem ser necessárias doses
inferiores de medicamentos que são substratos da CYP2D6. Estes
incluem determinados antidepressivos (antidepressivos tricíclicos,
p. ex. nortriptilina, amitriptilina, imipramina e desipramina,
fenotiazinas, dextrometorfano e atomoxetina).

Doentes com cardiopatias preexistentes

A utilização de Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa)
em doentes com cardiopatias preexistentes não foi estudada durante
os ensaios clínicos. Uma vez que é de prever que o Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) cause aumentos ligeiros nos
intervalos do ECG em concentrações plasmáticas substancialmente
elevadas, a utilização de Hemitartarato de Eliglustate (substância
ativa) deve ser evitada em doentes com cardiopatias (insuficiência
cardíaca congestiva, enfarte agudo do miocárdio recente,
bradicardia, bloqueio cardíaco, arritmia ventricular), síndrome de
QT longo e em associação com medicamentos antiarrítmicos de Classe
IA (p. ex., quinidina) e de Classe III (p. ex., amiodarona,
sotalol).

Monitorização da resposta clínica

Após 9 meses de tratamento, alguns doentes sem terapêutica
prévia apresentaram uma redução inferior a 20% de volume do baço
(resultados subóptimos). Para estes doentes, deve ser considerada
monitorização de melhoria adicional, ou uma modalidade alternativa
de tratamento.

Para doentes com doença estável, que mudam de terapêutica de
substituição enzimática para Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa), deve monitorizar-se a progressão a todos os
domínios da doença (por exemplo, após 6 meses com monitorização
regular daí para a frente), para avaliar a estabilização da doença.
Para doentes individuais, com uma resposta subóptima, deve ser
considerado o reinício de terapêutica de substituição enzimática ou
uma modalidade alternativa de tratamento.

Interação Alimentícia do Cerdelga

Lactose

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à
galactose, deficiência de lactase de Lapp ou mal absorção de
glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Ação da Substância Cerdelga

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, Produtos
diversos do trato alimentar e metabolismo, código ATC
– A16AX10.

Mecanismo de ação

O Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) é um inibidor
potente e específico da glicosilceramida sintetase e atua como uma
terapêutica de redução de substrato (TRS) para a DG1. A TRS tem
como objetivo reduzir a taxa de síntese do principal substrato, a
glicosilceramida (GL-1), de modo a corresponder à respetiva taxa de
catabolismo, que se encontra comprometida nos doentes com DG1,
evitando assim a acumulação de glicosilceramida e aliviando as
manifestações clínicas.

Efeitos farmacodinâmicos

Em ensaios clínicos com doentes-naïve com DG1 sem tratamento
anterior, os níveis plasmáticos de GL-1 estavam elevados na maioria
desses doentes e diminuíram após tratamento com Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa).

Adicionalmente, num ensaio clínico com doentes DG1 estabilizados
com terapêutica de substituição enzimática (TSE) (ou seja, que já
tinham alcançado os objetivos terapêuticos com TSE antes de
iniciarem o tratamento com Hemitartarato de Eliglustate (substância
ativa)), os níveis plasmáticos de GL-1 eram normais na maioria dos
doentes e diminuíram com o tratamento com Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa).

Eficácia e segurança clínicas

Os regimes posológicos recomendados baseiam-se nos dados do
modelo de Farmacocinética/Farmacodinâmica (PK/PD) dos regimes de
titulação da dose aplicados nos estudos clínicos para MI e ME, ou
do modelo farmacocinético de base fisiológica para MF.

Estudo principal de Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) com doentes-naïve com DG1 – estudo
02507(ENGAGE):

O estudo 02507 foi um estudo clínico multicêntrico,
aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo em 40
doentes com DG1. No grupo do Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) 3 (15%) doentes receberam uma dose inicial de 42
mg de Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) duas vezes
por dia durante o período de análise primária com 9 meses de
duração e 17 (85%) doentes receberam escalonamento da dose até 84
mg duas vezes por dia, com base na concentração
plasmática.

Tabela 2: Alteração desde o momento da entrada no estudo
(linha de base) até ao Mês 9 (período de análise primária) em
doentes-naïve com DG1 que receberam tratamento com Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) no estudo 02507:

MN:

 Múltiplos do normal, IC = intervalo de confiança.

a Na linha de base, os volumes médios do baço eram de
12,5 e 13,9 MN no grupo do placebo e no grupo do Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa), respetivamente, e os volumes médios
do fígado eram de 1,4 MN para ambos os grupos. Os níveis médios da
hemoglobina eram de 12,8 e 12,1 g/dl e as contagens de plaquetas
eram de 78,5 e 75,1 x 109/l, respetivamente.
b As estimativas e os valores p baseiam-se num modelo
ANCOVA
* Todos os doentes transitaram para tratamento com Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) após o Mês 9.

Durante o período de tratamento a longo prazo com Hemitartarato
de Eliglustate (substância ativa) em regime aberto (fase de
extensão), todos os doentes com os dados completos que continuaram
a receber Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa)
apresentaram melhorias adicionais em toda a fase de extensão. Os
resultados (alteração em relação à linha de base) após 18 meses, 30
meses e 4,5 anos de exposição a Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) nos seguintes endpoints foram: alteração
absoluta no nível de hemoglobina (g/dl) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4
(0,93) [n=35], e 1,4 (1,31) [n=12]; aumento médio na contagem de
plaquetas (mm3) 58,5 % (40,57%) [n=39], 74,6 (49,57%) [n=35] e
86,8% (54,20%) [n=12]; redução média do volume do baço (MN), 46,5%
(9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] e 65,6% (7,43%) [n=13]; e
redução média do volume do fígado (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5%
(11,22%) [n=32] e 23,4% (10,59%) [n=13].

Resultados clínicos a longo prazo em doentes-naïve com
DG1 – estudo 304:

O estudo 304 foi um estudo multicêntrico, em regime aberto e de
braço único de Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) em
26 doentes. Dezanove doentes concluíram 4 anos de tratamento.
Quinze (79%) destes doentes receberam um escalonamento de dose até
84 mg de Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) duas vezes
por dia; 4 (21%) doentes continuaram a receber 42 mg duas vezes por
dia.

Dezoito doentes concluíram 8 anos de tratamento. Um doente (6%)
recebeu mais um escalonamento de dose até 127 mg duas vezes por
dia. Catorze (78%) continuaram a receber 84 mg de Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) duas vezes por dia. Três (17%) dos
doentes continuaram a receber 42 mg duas vezes por dia. Dezasseis
doentes tiveram avaliação de um endpoint de eficácia no
ano 8.

Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) demonstrou
melhorias constantes no volume dos órgãos e nos parâmetros
hematológicos ao longo do período de 8 anos de tratamento.

Tabela 3: Alteração desde a linha de base até ao Ano 8
no estudo 304:

MN:

Múltiplos do normal.

Estudo principal de Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) em doentes com DG1 a fazer TSE previamente –
Estudo 02607 (ENCORE):

O estudo 02607 foi um estudo clínico multicêntrico, de
não-inferioridade, aleatorizado, em regime aberto, com controlo
ativo em 159 doentes anteriormente estabilizados com TSE. No grupo
do Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) 34 (32%) doentes
receberam um escalonamento da dose até 84 mg de Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) duas vezes por dia e 51 (48%) até
127 mg duas vezes por dia durante o período de análise primária com
12 meses de duração e 21 (20%) doentes continuaram a receber 42 mg
duas vezes por dia.

Com base nos dados agregados de todas as doses testadas neste
estudo, Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) atingiu os
critérios estabelecidos neste estudo para poder ser declarado
não-inferior em relação ao Cerezyme (imiglucerase) quanto à
manutenção da estabilidade do doente. Após 12 meses de tratamento,
a percentagem de doentes que atingiram o objetivo composto
principal (composto por todos os quatro componentes mencionados na
Tabela 4) foi de 84,8% [95% intervalo de confiança 76,2% – 91,3%]
para o grupo do Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) em
comparação com 93,6% [95% intervalo de confiança 82,5% – 98,7%]
para o grupo do Cerezyme.

Entre os doentes que não cumpriram os critérios de estabilidade
para os componentes individuais, 12 dos 15 doentes Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) e 3 dos 3 doentes Cerezyme
permaneceram dentro dos objetivos terapêuticos para a DG1.

Não se constataram diferenças clinicamente significativas entre
os grupos para qualquer um dos quatro parâmetros individuais de
doença.

Tabela 4: Alterações entre a linha de base e o Mês 12
(período de análise primária) em doentes com DG1 que mudaram para
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) no estudo
02607:

 

Cerezyme (N=47)** Média [IC 95%]

Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) (N=99)
Média [IC 95%]

Volume do Baço

Percentagem de doentes com volume do
baço estável*a

100%

95,8%

Alteração percentual nos MN do volume
do baço (%)*

-3,01 [-6,41, 0,40]

-6,17 [-9,54, -2,79]

Nível de hemoglobina

Percentagem de doentes com nível de
hemoglobina estávela

100%

94,9%

Alteração absoluta no nível de
hemoglobina (g/dl)

0,038 [-0,16, 0,23]

-0,21 [-0,35, -0,07]

Volume do fígado

Percentagem de doentes com volume do
fígado estávela

93,6%

96,0%

Alteração percentual nos MN do volume
do fígado (%)

3,57 [0,57, 6,58]

1,78 [-0,15, 3,71]

Contagem de plaquetas

Percentagem de doentes com contagem de
plaquetas estávela

100%

92,9%

Alteração percentual na contagem de
plaquetas (%)

2,93 [-0,56, 6,42]

3,79 [0,01, 7,57]

MN:

 Múltiplos do normal, IC = intervalo de confiança.

* Exclui doentes com uma esplenectomia total.
** Todos os doentes transitaram para tratamento com Hemitartarato
de Eliglustate (substância ativa) após 52 semanas.

a Critérios de estabilidade baseados em alterações
entre a linha de base e os 12 meses – diminuição do nível;
hemoglobina ≤ 1,5 g/dl, diminuição da contagem de plaquetas ≤ 25%,
aumento do volume do fígado ≤ 20% e aumento do volume do baço ≤
25%. Todo o número de doentes (N)=População por protocolo.

Durante o tratamento a longo prazo com Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) em regime aberto (fase de extensão),
a percentagem de doentes com dados completos que atingiram o
objetivo composto de estabilidade manteve-se nos 84,6% (n=136) após
2 anos, 84,8% (n=109) após 3 anos e 9.1% (n=45) após 4 anos. A
maioria das descontinuações de fase de extensão foi devido à
transição para produto comercial a partir do 3º ano em dianteda. Os
parâmetros individuais de doença – volume do baço, volume do
fígado, níveis de hemoglobina e contagem de plaquetas –
permaneceram estáveis durante os 4 anos.

Tabela 5: Alterações do Mês 12 (período de análise
primária) para o Mês 48 em doentes com GD1 no período de tratamento
a longo prazo no estudo 02607 com Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa):

MN:

 Multiplos de Normal, IC = intervalo de confiança.

* Exclui doentes com esplenectomia total.
a Cerezyme/Hemitartarato de Eliglustate (substância
ativa) – Originalmente Aleatorizado para Cerezyme.
b Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) –
Originalmente Aleatorizado para Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa).

Experiência Clínica em metabolizadores fracos (MF) e
metabolizadores ultra rápidos (MUR) da CYP2D6

Para os MF ou MUR, existe experiência limitada no tratamento com
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa). Nos períodos de
análise primários dos três estudos clínicos, um total de 5 MF e 5
MUR foram tratados com Hemitartarato de Eliglustate (substância
ativa).

Todos os MF receberam 42 mg de Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa), duas vezes por dia, e quatro desses doentes
tiveram uma resposta clínica adequada (80%). A maioria dos MUR
(80%) recebeu um escalonamento de dose até 127 mg de Hemitartarato
de Eliglustate (substância ativa), duas vezes por dia, todos
tiveram uma resposta clínica adequada. O único MUR que recebeu 84
mg, duas vezes por dia, não teve uma resposta adequada.

Espera-se que as exposições previstas de doentes que são MF com
84 mg de Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) uma vez
por dia sejam semelhantes às exposições observadas em
metabolizadores intermédios (MI) de CYP2D6 com 84 mg de
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) uma vez por
dia.

Os doentes que são MUR podem não atingir concentrações adequadas
para alcançar um efeito terapêutico. Não se podem dar recomendações
de dosagem para MUR.

Efeitos na patologia do sistema esquelético

Após 9 meses de tratamento, no estudo 02507, a infiltração da
medula óssea por células de Gaucher, tal como determinado pela
pontuação total na escala de carga da medula óssea (Bone Marrow
Burden, BMB (avaliada por RM da coluna lombar e do fémur),
diminuiu, em média, 1,1 pontos em doentes tratados com
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) (n=19) em
comparação com os doentes que receberam placebo (n=20). Cinco
doentes tratados com Hemitartarato de Eliglustate (substância
ativa) (26%) obtiveram a redução de, pelo menos, 2 pontos na
pontuação BMB.

Após 18 e 30 meses de tratamento, a pontuação BMB diminuiu em
média 2,2 pontos (n=18) e 2,7 (n=15) respetivamente para os doentes
originalmente randomizados para Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa), em comparação com um decréscimo médio de 1
ponto (n=20) e 0,8 (n=16) naqueles originalmente aleatorizados para
placebo.

Após 18 meses de tratamento com Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) na fase de extensão em regime aberto, a média
(DMO) da pontuação T da densidade mineral óssea da coluna lombar
aumentou de -1,14 (1,0118) na linha de base (n = 34) para -0,918
(1,1601) (n = 33) no intervalo normal. Após 30 meses e 4,5 anos de
tratamento, a pontuação T aumentou ainda mais para -0,722 (1,1250)
(n = 27) e -0,533 (0,8031) (n = 9), respetivamente.

Os resultados do estudo 304 indicam que os benefícios no sistema
esquelético se mantêm ou continuam a aumentar durante um período de
pelo menos 8 anos de tratamento com Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa).

No estudo 02607, os resultados T e Z da coluna vertebral lombar
e do fémur BMD foram mantidos dentro do intervalo normal em doentes
tratados com Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) até 4
anos.

Avaliação eletrocardiográfica

Não foi observado qualquer efeito clinicamente significativo de
prolongamento do intervalo QTC exercido pelo Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) com doses únicas de até 675 mg.

O intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca usando a
correção Fridericia (QTcF) foi avaliado num estudo aleatorizado,
cruzado, controlado por placebo e substância ativa (moxifloxacina
400 mg), de dose única em 47 participantes saudáveis. Neste ensaio
com capacidade demonstrada para detetar pequenos efeitos, o limite
superior do intervalo de confiança de 95% unilateral para o maior
QTcF ajustado para o placebo e corrigido para a linha de base foi
inferior a 10 mseg, o limiar de preocupação regulamentar. Embora
não se tenha verificado qualquer efeito aparente na frequência
cardíaca, foram observados aumentos relacionados com a concentração
para a alteração desde a linha de base nos intervalos PR, QRS e QTc
corrigida para o placebo.

Com base no modelo de PK/PD, é de esperar que concentrações
plasmáticas de Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) 11
vezes superiores à Cmax humana prevista causem aumentos
médios (limite superior do intervalo de confiança de 95%) nos
intervalos PR, QRS e QTcF de 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) e 12,3 (14,2)
mseg, respetivamente.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de
apresentação dos resultados dos estudos com Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) em todos os subgrupos da população
pediátrica na doença de Gaucher de tipo 2.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de
apresentação dos resultados dos estudos com Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) nos subgrupos da população
pediátrica dos 24 meses até menos de 18 anos de idade na doença de
Gaucher de tipo 1 e tipo 3 (ver secção 4.2 para informação sobre
utilização pediátrica).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A mediana do tempo necessário para atingir as concentrações
plasmáticas máximas ocorre entre 1,5 a 3 horas após a dosagem, com
baixa biodisponibilidade oral (lt; 5%) devido a um metabolismo de
primeira passagem significativo. O Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) é um dos substratos do transportador de efluxo
gp-P. Os alimentos não têm um efeito clínico relevante na
farmacocinética do Hemitartarato de Eliglustate (substância
ativa).

Após dosagem repetida com 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) duas vezes por dia, o estado estacionário foi
alcançado após 4 dias, com um rácio de acumulação igual ou inferior
a 3 vezes. Não foi estudada a dosagem oral de 84mg de Hemitartarato
de Eliglustate (substância ativa) uma vez por dia em
metabolizadores fracos da CYP2D6.

Distribuição

O Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) liga-se de
forma moderada às proteínas plasmáticas humanas (76 a 83%) e é
distribuído principalmente no plasma. Após administração
intravenosa, o volume de distribuição foi de 816 l, sugerindo uma
ampla distribuição pelos tecidos nos humanos. Estudos não clínicos
demonstraram uma ampla distribuição do Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) nos tecidos, incluindo a medula óssea.

Biotransformação

O Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) é extensamente
metabolizado com uma elevada depuração, principalmente pela CYP2D6
e, em menor extensão, pela CYP3A4. As principais vias metabólicas
do Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) envolvem a
oxidação sequencial da fração octanoílo, seguida da oxidação da
fração 2,3-dihidro-1,4-benzodioxano ou uma combinação das duas
vias, resultando em múltiplos metabolitos oxidativos.

Eliminação

Após administração oral, a maior parte da dose administrada é
excretada na urina (41,8%) e nas fezes (51,4%), principalmente sob
a forma de metabolitos.

Após administração intravenosa, a depuração corporal total do
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) foi de 86 l/h. Após
doses orais repetidas de 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) duas vezes por dia, a semivida da eliminação do
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) é de
aproximadamente 4-7 horas em doentes não-MF e 9 horas em MF.

Características em grupos específicos

Fenótipo da CYP2D6:

A análise da farmacocinética da população mostra que o fenótipo
da CYP2D6 previsto com base no genótipo é o fator mais importante
que afeta a variabilidade farmacocinética. Os indivíduos com um
fenótipo previsto de metabolizador fraco para a enzima CYP2D6
(aproximadamente 5 a 10% da população) apresentam concentrações de
Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) mais elevadas do
que os metabolizadores intermédios ou extensivos para a enzima
CYP2D6.

Sexo, peso corporal, idade e raça:

Com base na análise da farmacocinética da população, o sexo, o
peso corporal, a idade e a raça tiveram um impacto limitado ou nulo
na farmacocinética do Hemitartarato de Eliglustate (substância
ativa).

Dados de segurança pré-clínica

Os principais órgãos-alvo do Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) em estudos de toxicologia são o trato GI, os
órgãos linfoides, o fígado apenas em ratos e, apenas nos ratos
macho, o sistema reprodutor. Os efeitos do Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) nos estudos de toxicologia foram
reversíveis e não apresentaram evidências de toxicidade retardada
ou recorrente. As margens de segurança para os estudos de
cronicidade em ratos e cães variaram entre 8 vezes e 15 vezes
usando a exposição plasmática total e entre 1 e 2 vezes usando as
exposições plasmáticas à fração não ligada (livre).

O Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) não demonstrou
efeitos nas funções do SNC ou respiratória. Foram observados
efeitos cardíacos dependentes da concentração em estudos
não-clínicos – inibição dos canais iónicos cardíacos humanos,
incluindo de potássio, sódio e cálcio, com concentrações ≥ 7 vezes
a Cmax humana prevista; efeitos mediados pelo canal
iónico de sódio num estudo de eletrofisiologia ex-vivo em fibras de
Purkinje caninas (2 vezes a Cmax plasmática não ligada
humana prevista) e aumentos nos intervalos QRS e PR em estudos de
telemetria em cães e de condução cardíaca em cães anestesiados, com
efeitos observados com concentrações 14 vezes a Cmax
plasmática total humana prevista ou 2 vezes a Cmax
plasmática não ligada humana prevista.

O Hemitartarato de Eliglustate (substância ativa) não foi
mutagénico numa bateria padrão de testes de genotoxicidade e não
demonstrou qualquer potencial carcinogénico em bioensaios
vitalícios padrão em murganhos e ratos. As exposições em estudos de
carcinogenicidade foram aproximadamente 4 e 3 vezes superiores e
murganhos e ratos, respetivamente, em relação à exposição
plasmática total humana prevista ao Hemitartarato de Eliglustate
(substância ativa) ou inferiores a 1 vez usando a exposição
plasmática não ligada.

Em ratos macho que tinham atingido a maturidade, não foram
observados efeitos nos parâmetros espermáticos com doses
sistemicamente não-tóxicas.

Foi observada inibição reversível da espermatogénese em ratos
com uma exposição 10 vezes superior à exposição humana prevista
baseada na AUC, uma dose sistemicamente tóxica. Em estudos de
toxicidade por dose repetida em ratos, foi observada
degenerescência do epitélio seminífero e hipoplasia segmentar dos
testículos com uma exposição 10 vezes superior à exposição humana
prevista baseada na AUC.

Foi demonstrada a transferência placentar do Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) e respetivos metabolitos em ratos.
Às 2 e 24 horas pós-dose, 0,034% e 0,013% da dose marcada foram
detetados nos tecidos fetais, respetivamente.

Com doses tóxicas para a progenitora em ratos, os fetos
apresentaram uma incidência superior de ventrículos cerebrais
dilatados, um número anormal de costelas ou vértebras lombares e
muitos ossos exibiam ossificação deficiente.

O desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos não foi afetado
até uma exposição clinicamente relevante (baseada na AUC).

Um estudo sobre lactação em ratos mostrou que 0,23% da dose
marcada era transferida para as crias durante 24 horas pós-dose,
indicando a existência de excreção no leite do Hemitartarato de
Eliglustate (substância ativa) e/ou respetivos materiais
relacionados.

Cerdelga, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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