Celsentri Bula

Celsentri

Como o Celsentri funciona?


Celsentri (maraviroque) impede a entrada do HIV-1 nas células do
sangue (células T CD4 – tipo de células de defesa) que são atacadas
pelo HIV. Celsentri age bloqueando o correceptor CCR5 (uma das
portas de entrada do HIV nas células sadias), presente nas células
do sangue. O HIV utiliza este receptor para entrar nas células.
Celsentri reduz a quantidade do HIV no organismo e melhora o
sistema imunológico (sistema de defesa do organismo).

É necessário testar amostras de sangue, antes do uso, para
verificar se Celsentri está indicado para seu tratamento.

Contraindicação do Celsentri

Celsentri é contraindicado a pacientes com
hipersensibilidade (reação alérgica) ao maraviroque ou a qualquer
componente da fórmula.

Como usar o Celsentri

Celsentri deve ser utilizado por via oral, com ou sem
alimentos.

O tratamento com Celsentri deve ser iniciado por um médico com
experiência na condução do tratamento da infecção por HIV.

Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o
tratamento com Celsentri:

  • O teste de tropismo (usando um teste com validação e
    sensibilidade apropriadas), o teste de resistência (mede a
    resistência do vírus aos antirretrovirais) e o histórico do
    paciente devem direcionar o uso de Celsentri;
  • O uso de Celsentri não é recomendado a pacientes com HIV-1
    CXCR4-trópico (tipo de HIV que usa o CXCR4 como porta para entrar
    nas células) ou com tropismo duplo/misto (tipo de HIV que usa tanto
    o CCR5 quanto o CXCR4 como portas para entrar nas células), uma vez
    que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos
    estudos clínicos;
  • Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção pelo
    HIV, portanto recomenda-se que a terapia com Celsentri seja
    iniciada em curto espaço de tempo após a determinação do
    tropismo;
  • Não há estudos demonstrando o efeito de Celsentri na progressão
    clínica da infecção por HIV-1.

Posologia do Celsentri


Adultos

Como Celsentri é substrato do citocromo P 3A4 (CYP3A4) e da
Glicoproteína P (Gp-P), espera-se que seja afetado por medicamentos
que inibam ou induzam estas vias. A dose padrão recomendada de
Celsentri é de 150mg, 300mg ou 600mg a cada 12 horas, dependendo
das interações com a terapia antirretroviral e outros medicamentos
administrados concomitantemente.

Crianças

A segurança e a eficácia de Celsentri em pacientes pediátricos
não foram estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é
recomendado.

Idosos

Existe experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de
idade, portanto, deve-se ter cautela quando administrar Celsentri
em pacientes idosos.

Insuficiência Renal

O intervalo de dose de Celsentri deve ser modificado em
pacientes com insuficiência renal – diminuição da função dos
rins. Celsentri deve ser usado com precaução em pacientes com
insuficiência renal grave, que estão recebendo inibidores potentes
da CYP3A4. 

Insuficiência Hepática

Celsentri deve ser utilizado com cautela em pacientes com
insuficiência hepática.

Raça

Não é necessário ajuste de dose relacionado à raça.

Sexo

Não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Celsentri?


Caso você esqueça de tomar Celsentri no horário estabelecido
pelo seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima
dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando
normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste
caso, não tome uma dose em dobro para compensar doses esquecidas. O
esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Celsentri

Um aumento dos eventos adversos hepáticos (no fígado) com
Celsentri foi observado durante os estudos em pacientes adultos
vivendo com HIV experimentados a tratamento. Foram relatados poucos
casos de alterações no fígado em pacientes sem tratamento prévio
fazendo uso de Celsentri.

Foram relatados casos de toxicidade no fígado e falência
hepática com quadro alérgico associados a Celsentri.

A segurança e a eficácia de Celsentri não foram especificamente
estudadas em pacientes com doenças hepáticas (do fígado).

Existem dados limitados em pacientes coinfectados com vírus da
hepatite B e/ou C. No caso de terapia antiviral concomitante para
hepatite (inflamação do fígado) B e/ou C, por favor, verifique
também as informações relevantes na bula destes medicamentos.

Existe experiência limitada em pacientes com redução da função
hepática, portanto Celsentri deve ser utilizado com cautela se
você tem insuficiência hepática (falência da função do fígado).

Em caso de disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite
crônica ativa, pode ocorrer aumento na frequência de
anormalidades da função hepática durante o tratamento
antirretroviral combinado e os exames devem ser monitorados de
acordo com a prática padrão. Informe ao seu médico caso haja piora
dos sintomas relacionados à doença hepática; interrupção ou
descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia),
incluindo eventos graves e potencialmente fatais em pacientes
fazendo uso de Celsentri e, na maioria dos casos, de Celsentri
combinado a outros fármacos associados a esses eventos.

Estas reações foram caracterizadas por sintomas como manchas na
pele, outros sintomas gerais e problemas no fígado. Casos de
Síndrome de Stevens-Johnson (um tipo de síndrome em que a pessoa
pode ter manchas e feridas na pele), necrólise epidérmica tóxica
(um tipo de doença em que a pessoa pode apresentar bolhas e a
camada mais superficial da pele pode se soltar), rash
(manchas na pele) com aparecimento de eosinófilos no exame de
sangue e DRESS (um tipo mais grave de reação com o aparecimento de
manchas na pele e febre) têm sido relatados.

Seu médico poderá solicitar a descontinuação de Celsentri ou
outros fármacos suspeitos se os sinais ou sintomas na pele graves
ou reações de alergia se desenvolver e recomendar a realização de
exames de sangue.

Deve-se ter cautela quando Celsentri for administrado a
pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares (doenças
que acometem o coração e os vasos sanguíneos) ou com histórico de
hipotensão postural (diminuição da pressão arterial ao levantar) ou
junto com medicamentos conhecidos por reduzir a pressão
sanguínea.

Em pacientes com comprometimento renal (dos rins) e doença renal
avançada que fazem diálise, não é necessário ajuste de dose de
Celsentri. Os estudos realizados nesta população mostraram que a
exposição ao Celsentri é igual a de voluntários sadios. O ajuste da
dose do Celsentri deve ser feito somente pelo seu médico.

Em alguns pacientes portadores do HIV e com histórico de
infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o
sistema imunológico está debilitado), sinais e sintomas
inflamatórios de infecções anteriores podem ocorrer logo após o
início do tratamento anti-HIV. Acredita-se que estes sintomas
ocorram devido à melhora da resposta imunológica, permitindo o
combate às infecções que podem estar presentes sem sintomas
evidentes. Se você notar qualquer sintoma de infecção, por favor,
informe ao seu médico imediatamente. Também foram relatados alguns
distúrbios autoimunes, ou seja, situações em que a resposta de
defesa do seu organismo é inadequada, ou excessiva, como na Doença
de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré. O tempo de
início é variável e pode ocorrer vários meses após o início do
tratamento, podendo apresentar ou não sintomas. Caso observe alguma
alteração, por favor, informe ao seu médico imediatamente.

Celsentri deve ser administrado como parte do esquema
antirretroviral (tratamento do HIV) combinado com outros
antirretrovirais (medicamentos utilizados para o tratamento do HIV)
aos quais o vírus é sensível.

Celsentri deve ser utilizado apenas quando o HIV-1 CCR-5 trópico
(tipo de HIV que usa o CCR5 como porta para entrar nas células) é
detectado, por método de detecção validado e sensível. Alterações
no tropismo (afinidade do HIV às portas de entrada das células)
viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes vivendo com HIV-1. Por
esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção
do resultado do teste de tropismo (teste para identificar o
tropismo do HIV).

Os médicos devem realizar ajustes apropriados na dose de
Celsentri quando ele é administrado com outros medicamentos, uma
vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser
afetados. Por favor, também verifique as bulas dos outros
medicamentos antirretrovirais utilizados em combinação.

Terapias antirretrovirais, incluindo Celsentri, não curam a
infecção pelo HIV ou AIDS. Celsentri isoladamente não reduz o risco
de transmissão do HIV para outras pessoas por contato sexual,
compartilhamento de agulhas ou contaminação sanguínea. É importante
continuar a usar as precauções apropriadas para prevenir a
transmissão do HIV.

Reações Adversas do Celsentri

Assim como todos os medicamentos, Celsentri pode causar reações
adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem. Nem sempre é
fácil identificar as reações adversas causadas por Celsentri, visto
que os outros medicamentos em uso, ou a própria infecção pelo HIV
também podem causá-las.

Informe ao seu médico se você notar qualquer reação incomum.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

  • Diminuição do peso;
  • Insônia (dificuldade para dormir);
  • Neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos) periférica,
    tontura, parestesia (dormência e formigamento), disgeusia
    (alteração do paladar), sonolência;
  • Tosse;
  • Dor abdominal, distensão abdominal (aumento do volume do
    abdome), constipação (prisão de ventre), dispepsia (má
    digestão);
  • Aumento das enzimas do fígado;
  • Rash (vermelhidão da pele), alopecia (perda de
    cabelo);
  • Espasmo muscular (contrações involuntárias dos músculos), dor
    nas costas, dor nas extremidades (mãos e pés), aumento de uma
    substância (creatina fosforilase) que pode ser encontrada em exames
    de sangue quando os músculos estão inflamados ou lesionados;
  • Astenia (fraqueza), fadiga (cansaço).

Adicionalmente, alterações nos exames de sangue podem ocorrer
durante o tratamento com Celsentri.

Dados pós-comercialização

Reações adversas muito raras (ocorrem em menos de 0,01%
dos pacientes que utilizam este medicamento) relatadas em estudos
clínicos e dados pós-comercialização e associadas ao uso de
Celsentri

Reações de hipersensibilidade (alergia) graves, incluindo
rash (manchas na pele) com aparecimento de eosinófilos no
exame de sangue e DRESS (um tipo mais grave de reação com o
aparecimento de manchas na pele e febre), reações graves na pele;
toxicidade no fígado e insuficiência hepática com quadro
alérgico.

Em raros casos, foi observado hipotensão postural, uma condição
em que a pessoa se sente tonta e pode apresentar desmaio ao se
levantar.

Reação inflamatória a infecções oportunistas residuais ou
assintomáticas podem aparecer nos pacientes vivendo com HIV com
imunodeficiência (sistema de defesa debilitado) grave no início da
terapia antirretroviral combinada.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

População Especial do Celsentri

Fertilidade

Não dá dados disponíveis sobre os efeitos de Celsentri na
fertilidade humana. Em ratos, não foram observados eventos adversos
na fertilidade feminina ou masculina.

Gravidez e Lactação (amamentação)

Informe ao seu médico se você está grávida ou planejando
engravidar durante o tratamento com Celsentri. Se você está
grávida, Celsentri deve ser tomado somente após conversar com seu
médico. A segurança do uso de Celsentri durante a gravidez não foi
estabelecida. Por esta razão, é importante que as mulheres em idade
fértil em tratamento com Celsentri usem um método contraceptivo
(que evita gravidez) eficaz para evitar a gravidez.

Em geral, é recomendado que mulheres vivendo com HIV não
amamentem, porque o vírus pode ser transmitido através do leite
materno. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é
viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral
for considerado, seu médico deverá seguir os guias oficiais locais
para amamentação e tratamento. Não se sabe se Celsentri é secretado
no leite humano. Converse com seu médico antes de iniciar o uso de
Celsentri.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista. 

Efeitos na Habilidade em Dirigir ou Operar
Máquinas

Não foram realizados estudos para investigar os efeitos de
Celsentri na habilidade realizar tarefas que requerem julgamento e
habilidades motoras ou cognitivas. Entretanto, Celsentri pode
causar tontura. Caso você apresente tontura durante o tratamento
com Celsentri, você deve evitar tarefas potencialmente perigosas,
tais como dirigir, andar de bicicleta ou operar máquinas.

Crianças

Não foram realizados estudos controlados em
crianças.

Composição do Celsentri

Apresentações

Celsentri comprimidos revestidos, que contém 150 mg de
maraviroque, é apresentado em embalagem com 60 unidades.

Uso adulto.

Uso oral.

Composição

Cada comprimido revestido de Celsentri 150 mg
contém

Maraviroque

150 mg

Excipientes*

1 comprimido

*Celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro,
amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, Opadry II azul
(álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, lecitina
de soja, corante azul FDamp;C nº 2) e água purificada.

Superdosagem do Celsentri

A maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200mg. A
reação adversa dose limitante foi hipotensão postural (diminuição
da pressão arterial ao levantar) observada com a dose de 600mg duas
vezes ao dia. Não há antídoto específico para superdosagem com
Celsentri.

O tratamento da superdosagem deve consistir de medidas
gerais de suporte incluindo a manutenção do paciente na posição
supina (deitado de barriga para cima), cuidadosa avaliação dos
sinais vitais (batimentos cardíacos, respiração, pressão do
sangue), pressão sanguínea e eletrocardiograma.

Caso seja indicado, a eliminação de Celsentri ativo não
absorvido deve ser obtida através da êmese (vômito) ou lavagem
gástrica (do estômago). A administração de carvão ativado também
pode ser utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido.
Uma vez que Celsentri se liga moderadamente às proteínas, a diálise
pode ser benéfica na remoção deste medicamento. Maiores orientações
podem ser recomendadas pelo centro nacional de envenenamento, se
disponível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula
do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Celsentri

A dose de Celsentri deve ser ajustada conforme orientação
médica, quando administrada junto com outros antirretrovirais
(usados no tratamento do HIV ou infecção pelo vírus da hepatite C,
como efavirenz, etravirina, lopinavir, saquinavir, darunavir,
delavirdina, elvitegravir, atazanavir, nelfinavir, indinavir,
boceprevir ou telaprevir); antibióticos (usados no tratamento de
infecções) como claritromicina, telitromicina, rifabutina ou
rifampicina; antifúngicos (usados no tratamento de infecções
fúngicas) como cetoconazol ou itraconazol; Erva-de-São João (um
medicamento fitoterápico usado no tratamento da depressão) e
anticonvulsivantes (usados no tratamento de convulsões/epilepsia,
como carbamazepina, fenobarbital e fenitoína).

Celsentri e os contraceptivos orais (comprimidos para evitar
gravidez) podem ser administrados conjuntamente sem ajuste de dose.
É muito importante informar ao médico se você está usando ou se
usou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo
medicamentos sem prescrição médica. Isto permite ao seu médico
avaliar a interação de Celsentri com os outros medicamentos e
prescrever a dose mais apropriada de Celsentri para você.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Celsentri

Maraviroque (substância ativa) pode ser administrado com ou
sem alimentos.

Ação da Substância Celsentri

Resultados de Eficácia

Resultados Clínicos

Estudos em Pacientes CCR5-trópicos Experimentados ao
Tratamento

A eficácia clínica de Maraviroque (substância ativa) (em
combinação com outros medicamentos antirretrovirais) nos níveis de
HIV RNA e contagem de células CD4+ plasmáticas foram investigadas
em dois estudos multicêntricos, pivotais, randomizados, duplo-cegos
(MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2, n=1049) em pacientes infectados com HIV-1
CCR5-trópico (como avaliado pelo teste Trofile). O endpoint
primário de eficácia foi a semana 48.

Os pacientes que foram elegíveis para estes estudos tiveram
exposição prévia a pelo menos 3 classes de medicamentos
antirretrovirais [≥ 1 inibidor da transcriptase reversa análogo de
nucleosídeo (ITRN), ≥ 1 inibidor da transcriptase reversa
não-análogo de nucleosídeo (ITRNN), ≥ 2 inibidores de protease
(IPs) e/ou enfuvirtida] ou resistência documentada a pelo menos um
membro de cada classe. Os pacientes foram randomizados na razão de
2:2:1 para Maraviroque (substância ativa) 300 mg (dose equivalente)
a cada 24 horas, a cada 12 horas ou placebo, em combinação com uma
Terapia de Base Otimizada (TBO) consistindo de 3 a 6 medicamentos
antirretrovirais (excluindo baixa dose de ritonavir). A TBO foi
selecionada com base no histórico prévio de tratamento do paciente
e mensurações basais do genótipo e do fenótipo de resistência
viral.

Tabela 1 – Características demográficas e iniciais dos
pacientes (estudos combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2)

Características Demográficas e Iniciais

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12
horas
+ TBO
n = 426

TBO isoladamente
n = 209

Idade (anos)
(variação, anos)

46,3
21-73

45,7
29-72

Sexo masculino

89,7%

88,5%

Raça (branca/ negra/outra)

85,2%/ 12,0%/ 2,8%

85,2%/ 12,4%/ 2,4%

Indivíduos em tratamento prévio com
enfuvirtida

143 (33,6%)

60 (28,7%)

Indivíduos em tratamento com
enfuvirtida como parte de TBO

182 (42,7%)

90 (43,1%)

HIV-1 RNA basal médio (log10
cópias/mL)

4,9

4,9

Contagem de células CD4+ Basal Mediano
(células/mm3)
(variação, células/mm3)

166,8
(2,0-820,0)

170,8
(1,0-675,0)

Carga viral gt;100.000 cópias/mL na
seleção

179 (42,0%)

84 (40,2%)

Contagem de células CD4+ Basal ≤200
células/mm3

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Indivíduos com Escore de Sensibilidade
Total
(OSS):a
0
1
2
≥ 3

57 (13,4%)
136 (31,9%)
103 (24,2%)
126 (29,6%)

35 (16,7%)
43 (20,6%)
59 (28,2%)
67 (32,1%)

Indivíduos com mutações resistentes a
enfuvirtida

90 (21,2%)

44 (21,2%)

Número médio de resistência
associadab:
Mutações IPs
Mutações ITRNN
Mutações ITRN

10
1
6

10
1
6

a OSS – soma do número de drogas ativas na TBO com
base na informação combinada do teste de genotipagem e de
fenotipagem.
b Mutações de resistência com base nas diretrizes do IAS
(International AIDS Society)

Tabela 2 – Resultados de eficácia na semana 48 (estudos
combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2).

1 Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança
(IC) de 97,5% ajustado para o estrato de randomização.
2 Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC)
de 95% ajustado para o estrato de randomização.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas + TBO foi
superior ao TBO isoladamente em todos os subgrupos dos pacientes
analisados (ver Tabela 3).

Tabela 3 – Proporção de pacientes que apresentaram lt;
50 cópias/mL na semana 48 por subgrupo (estudos combinados
MOTIVATE- 1 e MOTIVATE -2).

Subgrupos

HIV-1 RNA lt; 50 cópias/mL

Maraviroque (substância ativa) 300 mg
a cada 12 horas + TBO
(n = 426)

TBO
isoladamente
(n = 209)

Triagem de HIV-1 RNA Basal
(cópias/mL)
lt; 100.000
≥ 100.000

58,4%
34,7%

26,0%
9,5%

CD4+ (células/μL)
lt; 50
50-100
101-200
201-350
≥350

16,5%
36,4%
56,7%
57,8%
72,9%

2,6%
12,0%
21,8%
21,0%
38,5%

Número de ARVs ativos na
TBO1
0
1
2
≥ 3

32,7%
44,5%
58,2%
62%

2,0%
7,4%
31,7%
38,6%

1 Baseado no escore de genotipagem.

A triagem do tropismo para inscrição dos indivíduos no estudo
MOTIVATE foi realizado utilizando um teste de tropismo fenotípico
(Trofile). Um ensaio de tropismo fenotípico mais sensível (Trofile
ES-) substituiu este, e uma reanálise retrospectiva de eficácia
utilizando este ensaio foi realizada em pacientes com vírus R5
trópico. Os resultados desta análise retrospectiva são apresentados
na Tabela 4.

Tabela 4. Reanálise na semana 48 com o Teste de Tropismo
Trofile ES (MOTIVATE)

1 Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança
(IC) de 95% ajustado para o estrato de randomização.
2 Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC)
de 97,5% ajustado para o estrato de randomização.

Estudos com pacientes cm HIV-1 CCR-5trópicos
experimentados a tratamento

O estudo A4001029 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego,
randomizado e exploratório para determinar a segurança e eficácia
de Maraviroque (substância ativa) em indivíduos infectados com
vírus HIV-1 de tropismo duplo/misto ou CXCR4 trópico. Os critérios
de inclusão/exclusão foram similares aos utilizados nos estudos
MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 mencionados acima e os indivíduos foram
randomizados a uma razão de 1:1:1 para Maraviroque (substância
ativa) uma vez ao dia, duas vezes ao dia, ou placebo. Não se
observou aumento no risco de infecção ou progressão da doença pelo
HIV nos indivíduos que receberam Maraviroque (substância ativa). O
uso de Maraviroque (substância ativa) não foi associado à
diminuição significativa de HIV-1 RNA quando comparado ao placebo
nestes indivíduos e não se notou efeitos adversos na contagem de
CD4.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Maraviroque (substância ativa) é uma molécula pequena,
antagonista reversível da interação entre o CCR5 humano e a gp120
do HIV-1. O bloqueio desta interação previne a entrada do vírus
HIV-1 CCR5-trópico nas células. O Maraviroque (substância ativa) é
membro da classe terapêutica conhecida como antagonistas do
correceptor CCR5. Portanto, o Maraviroque (substância ativa)
liga-se seletivamente ao receptor de quimiocina humana CCR5,
prevenindo a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. A
entrada do HIV-1 CXCR4-trópico e duplo trópico não é inibida pelo
Maraviroque (substância ativa).

Atividade antiviral em cultura celular

O ajuste do valor da EC90 sérica em 43 isolados clínicos
primários de HIV-1 CCR5-trópico foi de 0,57 (0,06 – 10,7) ng/mL
(fração não- ligada) sem alterações significativas entre os
diferentes subtipos testados. Em cultura de células, Maraviroque
(substância ativa) não apresenta atividade contra os vírus que
podem utilizar o CXCR4 como correceptor de entrada (os vírus
duo-trópicos e/ou CXCR4-trópicos). A atividade do Maraviroque
(substância ativa) contra HIV-2 não foi avaliada. Em cultura de
células, a combinação do Maraviroque (substância ativa) com ITRNs,
ITRNNs, IPs ou inibidor da fusão do HIV (enfuvirtida) não se
mostrou antagônica.

Resistência

Durante o uso do Maraviroque (substância ativa), o escape viral
pode ocorrer por 2 vias: seleção de vírus que utilizam o CXCR4 como
correceptor de entrada (vírus CXCR4-trópicos) ou seleção de vírus
que continuam a usar exclusivamente o CCR5 (vírus
CCR5-trópicos).

Resistência em cultura de células

As variantes de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao
Maraviroque (substância ativa) foram selecionadas em cultura de
células, após a passagem em série de dois vírus CCR5-trópicos
isolados clinicamente. Os vírus resistentes ao Maraviroque
(substância ativa) permaneceram como CCR5-trópico e não houve
conversão de vírus CCR5-trópico a vírus que usam o CXCR4.

Resistência fenotípica

A curva concentração resposta dos vírus resistentes ao
Maraviroque (substância ativa) foi caracterizada pelas curvas que
não atingiram 100% de inibição em ensaios utilizando diluições em
série de Maraviroque (substância ativa). A tradicional mudança no
fold-change da EC50 não foi um parâmetro útil para medir a
resistência fenotípica ao Maraviroque (substância ativa),
considerando que este valor permaneceu inalterado apesar da redução
significativa da suscetibilidade.

Resistência genotípica

Foi observado que mutações se acumularam na glicoproteína do
envelope (gp120 – proteína viral que se liga ao correceptor CCR5).
Entretanto, as posições destas mutações não foram consistentes
entre os diferentes isolados. Consequentemente, não se sabe a
relevância destas mutações na suscetibilidade ao Maraviroque
(substância ativa) em outros vírus.

Resistência cruzada

Os vírus HIV-1 isolados clínicos resistentes aos inibidores da
transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs), inibidores
da transcriptase reversa não–análogos de nucleosídeos (ITRNNs),
inibidores de protease (IPs) e enfuvirtida, foram todos suscetíveis
ao Maraviroque (substância ativa) em cultura de células. Os vírus
resistentes ao Maraviroque (substância ativa) que surgiram em
cultura de células permaneceram sensíveis ao inibidor de fusão
enfuvirtida e ao inibidor de protease saquinavir.

In vivo

Ambas as rotas para resistência foram observadas em estudos
clínicos de pacientes virgens e previamente experimentados a
tratamento.

A presença do vírus que utiliza CXCR4 na falha virológica parece
originar de uma população viral pré-existente. Teste pré-tratamento
para a presença desta forma de vírus pode reduzir a incidência de
falha através deste mecanismo.

O Maraviroque (substância ativa) ainda pode ser considerado
ativo se o valor da porcentagem de inibição máxima (PIM) for ≥95%
(Phenosense entry assay), somente em pacientes com o vírus
R5 que falharam ao tratamento. A atividade residual in vivo para
vírus com valor de PIM lt; 95% não foi determinada. A resistência
do vírus R5 através do aumento de EC50 não parece ser um mecanismo
importante de falha.

Resistência genotípica:

Mutação chave (V3-loop) atualmente pode não ser sugerida devido
à alta variabilidade de sequência V3 e ao pequeno número de
amostras analisadas.

Pacientes previamente experimentados a tratamento: nos estudos
pivotais (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2), 7,6% dos pacientes apresentaram
mudança do resultado do tropismo de CCR5-trópico para CXCR4-trópico
ou tropismo duplo/misto entre a seleção e o início do tratamento
(período de 4-6 semanas).

Falha terapêutica com aparecimento de vírus
CXCR4

Em vigência de falha terapêutica, vírus que utilizam o CXCR4
foram detectados em aproximadamente 55% dos indivíduos que não
obtiveram sucesso no tratamento com Maraviroque (substância ativa)
e em 6% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com
TBO (Terapia de Base Otimizada) isoladamente (placebo).

Para se investigar a provável origem deste vírus que utiliza o
CXCR4 que surgiu durante o tratamento, uma análise clonal detalhada
foi realizada em vírus de 20 indivíduos, representativos daqueles
onde foram detectados vírus CXCR4-trópicos (16 indivíduos no braço
do Maraviroque (substância ativa) e 4 indivíduos no braço da TBO
isoladamente). Esta análise indicou que o vírus que utiliza o CXCR4
surgiu a partir de reservatório não detectado no início do
tratamento, e não a partir de mutação do vírus CCR5-trópico
presente no início.

Análise do tropismo, após falha da terapia com Maraviroque
(substância ativa) com vírus CXCR4 em pacientes com vírus CCR5 no
início, demonstrou que a população de vírus reverte-se a
CCR5-trópico em 33 de 36 pacientes com mais de 35 dias de
acompanhamento. De acordo com dados disponíveis, no momento da
falha terapêutica com vírus que utiliza o CXCR4, o padrão de
resistência aos outros antirretrovirais foi semelhante ao
previamente observado na população de vírus CCR5-trópico.

Com isso, para a seleção do esquema de tratamento, pode-se
assumir que a população de vírus não-detectável que utiliza o CXCR4
(isto é, população viral minoritária) apresenta o mesmo padrão de
resistência que a população CCR5-trópica detectada.

Falha Terapêutica com permanência de vírus
CCR5-trópico

Resistência fenotípica

Em pacientes com vírus CCR5-trópico, no momento da falha
terapêutica com Maraviroque (substância ativa), 22 de 58 pacientes
tinham vírus com sensibilidade reduzida ao mesmo. Adicionalmente, o
vírus CCR5-trópico de 2 indivíduos que falharam ao tratamento
tinham ≥3 vezes os valores de EC50 para Maraviroque (substância
ativa) na falha, mas o significado disso não é claro. Nos outros
pacientes não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida
ao Maraviroque (substância ativa) conforme identificação por
análise virológica exploratória no grupo representante. Este último
grupo apresentou evidências de baixa exposição, em alguns casos
associados com baixa adesão.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A absorção do Maraviroque (substância ativa) é variável com
múltiplos picos. O pico médio da concentração plasmática de
Maraviroque (substância ativa) é atingido em 2 horas (intervalo de
0,5 a 4 horas) após doses orais únicas de 300 mg do comprimido
comercial administrado em voluntários sadios. A farmacocinética do
Maraviroque (substância ativa) oral não é proporcional à variação
da dose de 1-1200 mg. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de
100 mg é 23% e presume-se que seja 33% com uma dose de 300 mg. O
maraviroque é um substrato da glicoproteína P (bomba de
efluxo).

A coadministração de um comprimido de 300 mg com café da manhã
rico em gordura reduziu a Cmáx e a AUC do Maraviroque (substância
ativa) em 33% em voluntários sadios. Não houve restrições com
relação à alimentação nos estudos que demonstraram a eficácia e a
segurança do Maraviroque (substância ativa). Portanto, Maraviroque
(substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos nas
doses recomendadas.

Distribuição

O Maraviroque (substância ativa) se liga às proteínas
plasmáticas humanas (aproximadamente 76%), e demonstra afinidade
moderada pela albumina e pela alfa-1 glicoproteína ácida. O volume
de distribuição do Maraviroque (substância ativa) é aproximadamente
194 L.

Metabolismo

Estudos em humanos e estudos in vitro utilizando enzimas
microssomais hepáticas e enzimas de expressão humanas demonstraram
que Maraviroque (substância ativa) é metabolizado principalmente
pelo sistema do citocromo P450 a metabólitos que são essencialmente
inativos contra o HIV-1. Estudos in vitro indicam que CYP3A é a
principal enzima responsável pelo metabolismo do Maraviroque
(substância ativa). Estudos in vitro também indicam que as enzimas
polimórficas CYP2C9, CYP2D6 e CYP2C19 não contribuem
significativamente para o metabolismo do Maraviroque (substância
ativa).

O Maraviroque (substância ativa)é o principal componente
circulante (aproximadamente 42% de radioatividade) após dose oral
única de 300 mg. O metabólito circulante mais significativo em
humanos é uma amina secundária (aproximadamente 22% de
radioatividade) formado pela N-desalquilação. Este metabólito polar
não apresenta atividade farmacológica significativa. Outros
metabólitos são produtos de mono-oxidações e são componentes
secundários da radioatividade plasmática.

Eliminação

Um estudo de balanço de massa/excreção foi conduzido utilizando
dose única de 300 mg de Maraviroque (substância ativa)marcado com
14C. Aproximadamente 20% do fármaco radiomarcado foi recuperado na
urina e 76% foi recuperado nas fezes por 168 horas. O Maraviroque
(substância ativa) foi o principal componente presente na urina
(média de 8% da dose) e nas fezes (média de 25 % da dose). O
restante foi excretado na forma de metabólitos. Após administração
intravenosa (30 mg) a meia-vida de Maraviroque (substância ativa)
foi 13,2 h, 22% da dose foi excretada inalterada na urina e os
valores do clearance total e clearance renal foram 44,0 L/h e 10,2
L/h respectivamente.

Crianças

A farmacocinética do Maraviroque (substância ativa) em pacientes
pediátricos não foi estabelecida.

Idosos

Foi conduzida uma análise de população nos estudos fase I/IIa e
III (16-65 anos de idade) e nenhum efeito da idade foi observado. A
farmacocinética de Maraviroque (substância ativa) em pacientes com
mais de 65 anos de idade não foi estabelecida.

Um estudo comparou a farmacocinética de Maraviroque (substância
ativa) 300 mg dose única em pacientes com disfunção renal grave
(clearance de creatinina lt; 30 mL/min, n=6) e com doença renal em
estágio final (ESRD) contra voluntários saudáveis (n=6). As médias
geométricas para AUCinf (CV%) de Maraviroque (substância ativa) foi
a seguinte: voluntários saudáveis (função renal normal) 1348,4 ng.
h/mL (61%); função renal grave 4367,7 ng.h/mL (52%); ESRD (dose
pós-diálise) 2677,4 ng.h/mL (40%) e ESRD (dose pré-diálise) 2805,5
ng.h/mL (45%). A Cmáx (CV%) foi 335,6 ng/mL (87%) em voluntários
saudáveis (função renal normal); 801,2 ng/mL (56%) em função renal
grave; 576,7 ng/mL (51%) em ESRD (dose após diálise) e 478,5 ng/mL
(38%) em ESRD (dose antes da diálise). A diálise teve efeito mínimo
na exposição em pacientes com ESRD. Exposições observadas em
pacientes com disfunção renal grave e ESRD estavam dentro da faixa
observada nos estudos com Maraviroque (substância ativa) 300 mg
dose única em voluntários saudáveis com função renal normal.
Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
insuficiência renal recebendo Maraviroque (substância ativa) sem um
potente inibidor de CYP3A.

Adicionalmente, o estudo comparou a farmacocinética de doses
múltiplas de Maraviroque (substância ativa) em combinação com
saquinavir/ritonavir 1000/100 mg a cada 12 horas (uma combinação de
inibidor potente de CYP3A) por 7 dias em pacientes com
insuficiência renal leve (CLcr gt; 50 e ≤ 80 mL/min, n=6) e
insuficiência renal moderada (clearance de creatinina gt;30 e
gt; 50 mL/min, n=6) contra voluntários sadios (n=6). Pacientes
recebendo Maraviroque (substância ativa) 150 mg em diferentes
frequências de dose (voluntários sadios – cada 12 horas;
insuficiência renal leve – cada 24 horas; insuficiência renal
moderada – cada 48 horas). A concentração média Cméd do
Maraviroque (substância ativa) por mais de 24 horas foi de 445,1
ng/mL, 338,3 ng/mL e 223,7 ng/mL para pacientes com função renal
normal, disfunção renal leve e disfunção renal moderada,
respectivamente. O Cméd de Maraviroque (substância
ativa) de 24-48 horas para pacientes com insuficiência renal
moderada foi baixa (Cméd 32,8 ng/mL). Portanto, em pacientes com
insuficiência renal moderada (e pela extrapolação em insuficiência
renal grave) frequências de dose superiores a 24 horas podem
resultar em exposição inadequada entre 24-48 horas. Em pacientes
com insuficiência renal recebendo Maraviroque (substância ativa)
com potente inibidor de CYP3A, é recomendada uma dose de 150 mg a
cada 24 horas.

Insuficiência Hepática

O Maraviroque (substância ativa) é metabolizado e eliminado
primariamente pelo fígado. Um estudo comparou a farmacocinética de
uma dose única de 300 mg de Maraviroque (substância ativa) em
pacientes com disfunção hepática leve (classe A de Child-Pugh,
n=8), e moderada (classe B de Child-Pugh, n=8) comparado a
indivíduos sadios (n=8). As taxas médias geométricas para a Cmáx e
a AUClast foram respectivamente 11% e 25% superior para indivíduos
com disfunção hepática leve, e respectivamente 32% e 46% superior
para indivíduos com disfunção hepática moderada comparado a
indivíduos com função hepática normal. Os efeitos da insuficiência
hepática moderada podem estar subestimados devido aos dados
limitados em pacientes com capacidade metabólica reduzida e
clearance renal maior nesses indivíduos. Os resultados devem,
portanto, ser interpretados com cuidado. A farmacocinética do
Maraviroque (substância ativa) não foi estudada em indivíduos com
disfunção hepática grave.

Outras características dos pacientes

Raça

A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados
dos estudos fase I/IIa indica que a exposição é 26,5% maior em
asiáticos (n=95) quando comparado a não-asiáticos (n=318). No
entanto, estudo realizado para avaliar as diferenças entre a
farmacocinética entre caucasianos (n=12) e asiáticos (n=12) não
mostrou diferença entre estas duas populações. Apenas 14 indivíduos
negros foram incluídos na análise farmacocinética populacional. Não
é necessário ajuste da dose com relação à raça.

Sexo

A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados
dos estudos fase I/IIa indica que o sexo (mulher n=96, 23,2% da
população total) não afeta as concentrações de Maraviroque
(substância ativa). Não é necessário ajuste da dose com relação ao
sexo.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Com base em estudos convencionais de segurança farmacológica,
toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial
carcinogênico e toxicidade na reprodução, dados não-clínicos não
revelaram risco especial para humanos.

Carcinogenicidade/mutagenicidade

O Maraviroque (substância ativa)foi avaliado quanto ao potencial
carcinogênico em estudo de 6 meses em camundongos transgênicos e
estudo de 24 meses em ratos. Em camundongos, Maraviroque
(substância ativa)não causou aumento estatisticamente significativo
na incidência de qualquer tipo de tumor em exposições sistêmicas
que variaram de 7 a 39 vezes em relação à exposição humana (com
base na mensuração da AUC0–24h do fármaco livre) da dose máxima
recomendada de 300 mg a cada 12 horas. Em ratos, a administração de
Maraviroque (substância ativa) resultou em adenomas da tireoide,
associados com alterações adaptativas do fígado durante exposição
sistêmica 21 vezes maior que a exposição humana de 300 mg a cada 12
horas. Não há indícios de potencial carcinogênico em humanos.

Toxicologia reprodutiva

O Maraviroque (substância ativa) não foi mutagênico ou
genotóxico em vários ensaios in vitro e in vivo, incluindo mutação
bacteriana reversa, aberrações cromossômicas em linfócitos humanos
e micronúcleos na medula óssea de ratos.

O Maraviroque (substância ativa) não prejudicou o acasalamento
ou a fertilidade de ratos machos e fêmeas e não afetou o esperma de
ratos machos tratados com até 1000 mg/kg. Exposição a este nível de
dose corresponde a 39 vezes a AUC estimada para uma dose de 300 mg
a cada 12 horas. Estudos de desenvolvimento em embriões e fetos
foram conduzidos em ratos e coelhos com doses de até 39 e 34 vezes
a AUC para a dose de 300 mg a cada 12 horas. Estudos em animais não
revelaram evidência de risco ao feto com Maraviroque (substância
ativa).

Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal foram realizados em
ratos com doses de até 27 vezes a AUC estimada para a dose de 300
mg a cada 12 horas. O único efeito na prole foi um leve aumento na
atividade motora em ratos machos recebendo altas doses, tanto
desmamados quanto adultos, enquanto não foi observado efeito nas
fêmeas. Outros parâmetros de desenvolvimento destas proles,
incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foram afetados
pela administração materna de Maraviroque (substância ativa).

Cuidados de Armazenamento do Celsentri

Celsentri deve ser conservado em temperatura ambiente
(entre 15°C e 30°C), protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimidos revestidos ovais, biconvexos e azuis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Celsentri

Reg. MS: 1.0107.0283

Farm. Resp.:

Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por:

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH – Betriebsstätte
Freiburg
Mooswaldallee 1, D-79090 – Freiburg – Alemanha

Registrado e Importado por:

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464
Rio de Janeiro – RJ.
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido
com retenção da receita.

Atenção – O uso incorreto causa resistência do vírus da
AIDS e falha no tratamento.

Celsentri, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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