Cardvita H Bula

Cardvita H

O medicamento Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) é indicado para o tratamento da hipertensão
quando a terapia combinada for apropriada.

Redução do risco de morbidade e mortalidade
cardiovasculares em pacientes hipertensos com hipertrofia
ventricular esquerda

Este medicamento é uma combinação de losartana e
hidroclorotiazida.

Em pacientes hipertensos e com hipertrofia ventricular esquerda,
a losartana, frequentemente em combinação com a hidroclorotiazida,
reduz o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares conforme
avaliado pela incidência combinada de morte cardiovascular,
acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes
hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda.

Contraindicação do Cardvita H

  • Pacientes hipersensíveis a quaisquer componentes desse
    produto;
  • Pacientes com anúria;
  • Pacientes hipersensíveis a outras medicações derivadas das
    sulfonamidas.

O medicamento Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) não deve ser administrado com alisquireno em
pacientes com diabetes.

Como usar o Cardvita H

O medicamento Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) pode ser administrado com outros agentes
anti-hipertensivos.

O medicamento Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Hipertensão

A dose usual inicial e a dose de manutenção de Losartana
Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) é de um comprimido
de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa)
50/12,5mg uma vez ao dia.

Para os pacientes que não respondem adequadamente ao tratamento
com Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa)
50/12,5mg, a dose pode ser aumentada para 1 comprimido de Losartana
Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) 100/25mg uma vez
ao dia ou 2 comprimidos de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) 50/12,5mg uma vez ao dia.

A dose máxima é de 1 comprimido de Losartana Potássica +
Hidroclorotiazida (substância ativa) 100/25mg uma vez ao dia ou 2
comprimidos de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância
ativa) 50/12,5mg uma vez ao dia.

Em geral, atinge-se o efeito anti-hipertensivo em três semanas
após o início do tratamento.

O tratamento com Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) não deve ser iniciado em pacientes que
apresentam depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes
que estejam utilizando altas doses de diuréticos).

O medicamento Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) não é recomendado para pacientes com
insuficiência renal severa (depuração de creatinina ≤ 30mL/min) ou
para pacientes com insuficiência hepática.

Não é necessário ajuste posológico inicial de Losartana
Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) 50-12,5 em
pacientes idosos. A Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) 100-25 não deve ser usado como tratamento
inicial em pacientes idosos.

Redução do risco de morbidade e de mortalidade
cardiovasculares em pacientes hipertensos com hipertrofia
ventricular esquerda

A dose inicial usual é de 50mg de losartana uma vez ao dia. Se a
meta da pressão arterial não for atingida com 50mg de losartana, a
terapia deve ser titulada utilizando-se uma combinação de losartana
e uma dose baixa de hidroclorotiazida (12,5mg).

Se necessário, a dose deve ser aumentada para 100mg de losartana
e 25mg de hidroclorotiazida uma vez ao dia.

Os medicamentos Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) 50/12,5 e Losartana Potássica +
Hidroclorotiazida (substância ativa) 100/25 são formulações
alternativas adequadas para pacientes que poderiam receber
losartana e hidroclorotiazida concomitantemente.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Cardvita H

Toxicidade fetal

Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o
segundo e o terceiro trimestre da gravidez diminui a função renal
fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal.

O oligoidrâmnio resultante pode estar associado a hiperplasia
pulmonar e deformações ósseas fetais.

As potenciais reações adversas neonatais
incluem:

  • Deformação craniana;
  • Anúria;
  • Hipotensão;
  • Insuficiência renal;
  • Morte.

Quando a gravidez for detectada, descontinue Losartana Potássica
+ Hidroclorotiazida (substância ativa) o mais rápido possível.

Hipersensibilidade

  • Angioedema.

Insuficiência renal e hepática

A Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) não
é recomendada para pacientes com insuficiência hepática ou com
insuficiência renal grave (depuração de creatinina lt;
30mL/min).

Losartana

Insuficiência Renal

Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina,
têm sido relatadas alterações na função renal, incluindo
insuficiência renal em indivíduos susceptíveis; essas alterações da
função renal podem ser reversíveis com a descontinuação do
tratamento.

Outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina
podem aumentar os níveis séricos de ureia e creatinina em pacientes
com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de
rim único. Efeitos semelhantes têm sido relatados com a losartana,
os quais podem ser reversíveis com a descontinuação do
tratamento.

Hidroclorotiazida

Desequilíbrio Hidroeletrolítico e
Hipotensão

A exemplo de todas as terapias anti-hipertensivas, pode ocorrer
hipotensão sintomática em alguns pacientes.

Os pacientes devem ser observados quanto aos sinais clínicos de
desequilíbrio hídrico ou eletrolítico (por exemplo, depleção de
volume, hiponatremia, alcalose hipoclorêmica, hipomagnesemia ou
hipocalemia) que pode ocorrer durante vômitos ou diarreias
intercorrentes. Nesses pacientes, deve ser feita determinação
periódica dos eletrólitos séricos, em intervalos apropriados.

Efeitos Endócrinos e Metabólicos

O tratamento com tiazídicos pode diminuir a tolerância à
glicose. Pode ser necessário ajuste posológico de agentes
antidiabéticos, incluindo insulina.

As tiazidas podem reduzir a excreção urinária de cálcio e
provocar elevação discreta e intermitente do cálcio sérico.
Hipercalcemia acentuada pode ser evidência de hiperparatireoidismo
oculto.

O tratamento com tiazidas deve ser descontinuado antes de serem
realizados testes para avaliação da função das paratireoides.

Elevações nos níveis de colesterol e de triglicérides podem
estar associadas com o tratamento diurético com tiazídicos.

O tratamento com tiazídicos pode precipitar hiperuricemia e/ou
gota em certos pacientes. Uma vez que a losartana reduz o ácido
úrico, a losartana em combinação com a hidroclorotiazida atenua a
hiperuricemia induzida por diuréticos.

Outros

Em pacientes recebendo tiazidas, podem ocorrer reações de
hipersensibilidade com ou sem histórico de alergia ou asma
brônquica.

Foi relatada exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso
sistêmico com o uso de tiazidas.

Gravidez e Lactação

Categorias C (primeiro trimestre) e D (segundo e
terceiro trimestres).

Os fármacos que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina
podem causar danos e morte do feto em desenvolvimento.

Quando houver confirmação de gravidez, descontinue o tratamento
com Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) o
mais rapidamente possível.

Embora não haja experiência com o uso de Losartana Potássica +
Hidroclorotiazida (substância ativa) em mulheres grávidas, estudos
com losartana potássica em animais demonstraram danos fetal e
neofetal e morte, cujo mecanismo acredita-se que seja
farmacologicamente mediado pelos efeitos no sistema
renina-angiotensina.

Em seres humanos, a perfusão renal fetal, que depende do
desenvolvimento do sistema renina-angiotensina, começa no segundo
trimestre; assim, o risco para o feto aumenta se Losartana
Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) for administrado
durante o segundo ou terceiro trimestres da gravidez.

Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o
segundo e terceiro trimestre da gravidez diminui a função renal
fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal.

O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia
pulmonar e deformações ósseas fetais. As potenciais reações
adversas neonatais incluem deformação craniana, anúria, hipotensão,
insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada,
descontinue Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância
ativa) o mais rápido possível.

O aparecimento destas reações é geralmente associado com o uso
destes fármacos no segundo e terceiro trimestres da gravidez. A
maioria dos estudos epidemiológicos, que examinaram anormalidades
fetais após a exposição a anti-hipertensivos no primeiro trimestre,
não distinguiram as drogas que afetam o sistema renina-angiotensina
dos demais agentes anti-hipertensivos.

O controle adequado da hipertensão durante a gravidez é
importante para otimizar os resultados tanto para a mãe quanto para
o feto.

Nos raros casos em que não há alternativa apropriada para a
terapia com fármacos que agem no sistema renina-angiotensina para
uma determinada paciente, informe a mãe do potencial risco para o
feto. Realize ultrassonografias seriadas para avaliação do meio
intra-amniótico.

Se for detectado oligoidrâmnio, descontinue Losartana Potássica
+ Hidroclorotiazida (substância ativa), a menos que seja
considerado vital para a mãe. A realização de teste fetal pode ser
recomendada dependendo da semana de gestação. Pacientes e médicos
devem, contudo, estar cientes de que o oligoidrâmnio pode não ser
detectado antes do feto ter sofrido dano irreversível.

Os recém-nascidos com histórico de exposição in utero a
Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) devem
ser observados cuidadosamente a fim de verificar a ocorrência de
hipotensão, oligúria e hipercalemia.

As tiazidas cruzam a barreira placentária e aparecem no sangue
do cordão umbilical. A utilização rotineira de diuréticos em
mulheres grávidas sadias não é recomendada e expõe a mãe e o feto a
riscos desnecessários, incluindo icterícia fetal ou neonatal,
trombocitopenia e possivelmente outras reações adversas que
ocorreram em adultos.

Os diuréticos não evitam o desenvolvimento de toxemia da
gravidez e não há evidência satisfatória de que sejam úteis para o
tratamento da toxemia.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas durante o segundo e terceiro trimestres da
gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Não se sabe se a losartana é excretada no leite materno. As
tiazidas aparecem no leite materno. Em razão do potencial de
efeitos adversos para o lactente, deve-se decidir pela interrupção
do medicamento ou da amamentação, levando-se em consideração a
importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

Ainda não foram estabelecidas a eficácia e a segurança em
crianças.

Recém-nascidos com histórico de exposição in
utero
a Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância
ativa)

Caso ocorram oligúria ou hipotensão, dar prioridade para a
manutenção da pressão arterial e perfusão renal.
Exsanguineotransfusões ou diálise podem ser necessárias como um
meio de reverter a hipotensão e/ou substituir a função renal
comprometida.

Uso em Idosos

Em estudos clínicos, não houve diferenças clinicamente
significativas nos perfis de eficácia e de segurança de Losartana
Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) em pacientes
idosos (gt; 65 anos de idade) e em pacientes mais jovens (lt; 65
anos de idade).

Raça

Com base no estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint
reduction in hypertension
), os benefícios da losartana na
morbidade e mortalidade, quando comparado ao atenolol, não se
aplicam aos pacientes negros com hipertensão e hipertrofia
ventricular esquerda, embora ambos os esquemas de tratamento
efetivamente abaixem a pressão sanguínea em pacientes negros.

Na população geral do estudo LIFE (n= 9.193), o tratamento com
losartana resultou em redução de 13% do risco (p= 0,021), quando
comparado ao tratamento com atenolol, para os pacientes que
atingiram o desfecho primário composto de incidência de morte
cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio
combinados.

Nesse estudo, a losartana reduziu o risco de morbidade e
mortalidade cardiovasculares, quando comparada ao atenolol, em
pacientes hipertensivos não negros com hipertrofia ventricular
esquerda (n= 8.660), conforme avaliado pelo desfecho primário
composto da incidência de morte cardiovascular, acidente vascular
cerebral e infarto do miocárdio combinados (p= 0,003).

Nesse estudo, entretanto, o risco do desfecho primário composto
foi mais baixo em pacientes negros que receberam atenolol quando
comparado com o risco entre os pacientes negros que receberam
losartana (p= 0,03).

No subgrupo de pacientes negros (n= 533; 6% dos pacientes do
estudo LIFE), houve 29 desfechos primários entre 263 pacientes com
atenolol (11%, 25,9 por 1.000 pacientes-ano) e 46 desfechos
primários entre 270 pacientes (17%, 41,8 por 1.000 pacientes-ano)
com losartana.

Dirigir e operar máquinas

Não existem dados que sugerem que Losartana Potássica +
Hidroclorotiazida (substância ativa) afeta a habilidade de dirigir
ou operar máquinas.

Este medicamento pode causar doping.

Reações Adversas do Cardvita H

Nos estudos clínicos com Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa), não foram observados efeitos adversos
peculiares a essa combinação. Os efeitos adversos foram limitados
àqueles anteriormente relatados para losartana potássica e/ou
hidroclorotiazida.

A incidência global de efeitos adversos relatados com essa
combinação foi comparável à observada com placebo. A porcentagem de
descontinuações do tratamento também foi comparável à do
placebo.

Em geral, o tratamento com Losartana Potássica +
Hidroclorotiazida (substância ativa) foi bem tolerado. Na maioria
dos casos, os efeitos adversos foram leves e de natureza
transitória e não exigiram a descontinuação do tratamento.

Em estudos clínicos controlados em hipertensão essencial, o
único efeito adverso relatado como relacionado ao medicamento foi
tontura, que ocorreu a uma incidência maior do que a observada com
placebo em 1% ou mais dos pacientes que receberam Losartana
Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa).

Em estudos clínicos controlados que envolveram pacientes
hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, a losartana,
muitas vezes em combinação com hidroclorotiazida, foi geralmente
bem tolerada.

Os efeitos mais comuns relacionadas ao medicamento
foram:

  • Tontura;
  • Astenia/fadiga;
  • Vertigem.

Reações Pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas após a
comercialização com Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) e/ou em estudos clínicos ou uso
pós-comercialização com componentes individuais.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

  • Trombocitopenia;
  • Anemia;
  • Anemia aplástica;
  • Anemia hemolítica;
  • Leucopenia;
  • Agranulocitose.

Distúrbios do Sistema Imune

  • Reações anafiláticas;
  • Angioedema, incluindo edema de laringe e glote com obstrução
    das vias aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua em
    pacientes que receberam losartana.

Alguns destes pacientes apresentaram anteriormente angioedema
com outros medicamentos, inclusive com inibidores da ECA.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

  • Anorexia;
  • Hiperglicemia;
  • Hiperuricemia;
  • Desequilíbrio eletrolítico, incluindo hiponatremia;
  • Hipocalemia.

Distúrbios psiquiátricos

  • Insonia;
  • Inquietação.

Distúrbios do Sistema Nervoso

  • Disgeusia;
  • Cefaleia;
  • Enxaqueca;
  • Parestesia.

Distúrbios oculares

  • Xantopsia;
  • Visão turva momentânea.

Distúrbios cardíacos

  • Palpitação;
  • Taquicardia.

Distúrbios vasculares

  • Efeitos ortostáticos dose-dependentes;
  • Angeíte necrosante (vasculite) (vasculite cutânea).

Distúrbios respiratórios, toráxicos e
mediastinais

  • Tosse;
  • Congestão nasal;
  • Faringite;
  • Distúrbio sinuvial;
  • Infecção das vias aéreas superiores;
  • Desconforto respiratório (incluindo pneumonite e edema
    pulmonar).

Distúrbios gastrintestinais

  • Dispepsia;
  • Dor abdominal;
  • Irritação gástrica;
  • Cólicas;
  • Diarreia;
  • Constipação;
  • Náusea;
  • Vômitos;
  • Pancreatite;
  • Sialodenite.

Distúrbios hepato-biliares

  • Hepatite;
  • Icterícia (icterícia colestática intra-hepática).

Distúrbios da pele e dos tecidos
sub-cutâneos

  • Erupção cutânea;
  • Prurido;
  • Púrpura (incluindo púrpura de Henoch-Schoenlein);
  • Necrólise epidermal tóxica;
  • Urticária;
  • Eritrodermia;
  • Fotossensibilidade;
  • Lúpus cutâneo eritematoso.

Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e
conjuntivo

  • Dor nas costas;
  • Cãimbras musculares;
  • Espasmos musculares;
  • Mialgia;
  • Artralgia.

Distúrbios renais e urinários

  • Glicosúria;
  • Disfunção renal;
  • Nefrite intersticial;
  • Insuficiência renal.

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama

  • Disfunção erétil/impotência.

Distúrbios gerais e alterações no local de
administração

  • Dor no peito;
  • Edema/inchaço;
  • Mal-estar;
  • Febre;
  • Fraqueza.

Investigações

  • Anormalidades da função hepática.

Achados de Testes Laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, alterações clínicas importantes
nos parâmetros laboratoriais padrão foram raramente associadas à
administração de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa).

Hipercalemia (potássio sérico gt; 5,5 mEq/L) ocorreu em 0,7% dos
pacientes; nesses estudos, porém, não foi necessária a
descontinuação de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) em razão da hipercalemia.

Raramente ocorreram elevações de ALT, em geral solucionadas com
a descontinuação do tratamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Cardvita H

Losartana

Não foram identificadas interações medicamentosas de
significado clínico com os seguintes compostos avaliados nos
estudos de farmacocinética clínica:

Hidroclorotiazida, digoxina, varfarina,
cimetidina, fenobarbital, cetoconazol e eritromicina.
Houve relatos de que a rifampina e o fluconazol reduzem os níveis
do metabólito ativo. As consequências clínicas dessas
interações não foram avaliadas.

A exemplo de outros compostos que bloqueiam a angiotensina II ou
seus efeitos, o uso concomitante de diuréticos poupadores de
potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida),
suplementos de
potássio ou substitutos de sais contendo potássio podem aumentar o
potássio sérico.

A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a
excreção de lítio pode ser reduzida, portanto os níveis séricos de
lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando sais de lítio
forem administrados concomitantemente com antagonistas dos
receptores de angiotensina II.

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINES) incluindo os
inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores de COX-2) podem
reduzir o efeito dos diuréticos e de outros medicamentos
anti-hipertensivos, portanto o efeito anti-hipertensivo dos
antagonistas dos receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA
podem ser atenuados pelos AINES, incluindo os inibidores seletivos
de COX-2.

Em alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo,
pacientes idosos ou hipovolêmicos, incluindo aqueles em terapia
diurética) que estão sendo tratados com medicamentos
anti-inflamatórios não esteroides, incluindo os inibidores
seletivos da cicloxigenase-2, a coadministração dos antagonistas
dos receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA pode
resultar em aumento da deterioração da função renal, incluindo
possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são usualmente
reversíveis, portanto a combinação deve ser administrada com
cautela a pacientes com comprometimento da função renal.

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA) com bloqueadores do receptor de angiotensina, inibidores de
ECA ou alisquireno está associado com o aumento dos riscos de
hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo
falência renal aguda) quando comparado à monoterapia. Acompanhar de
perto a pressão sanguínea, função renal e eletrólitos dos pacientes
que utilizam este medicamento e outros agentes que afetam o SRAA.
Não coadministrar alisquireno com este medicamento em pacientes com
diabetes. Evitar o uso de alisquireno com este medicamento em
pacientes com insuficiência renal (TFG lt; 60 mL/min).

Hidroclorotiazida

Quando administrados concomitantemente, os seguintes
medicamentos podem interagir com os diuréticos
tiazídicos:

Álcool, barbituratos ou narcóticos:

Pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (orais ou
insulina):

Pode ser necessário ajuste posológico do antidiabético.

Outras medicações anti-hipertensivas:

Efeito aditivo.

Colestiramina e resinas de colestipol:

A absorção da hidroclorotiazida é prejudicada na presença de
resinas de troca aniônica. Doses únicas de colestiramina ou de
resinas de colestipol ligam-se à hidroclorotiazida e reduzem sua
absorção no trato gastrintestinal em até 85 e 43%,
respectivamente.

Corticosteroides, ACTH ou glicirrizina (encontrada no
alcaçuz):

Intensificam a depleção eletrolítica, particularmente
hipocalemia.

Aminas pressoras (exemplo: adrenalina):

Possível redução das respostas às aminas pressoras, mas não o
suficiente para impedir seu uso.

Relaxantes não despolarizantes do sistema
musculoesquelético (exemplo: tubocurarina):

Possível aumento da resposta ao relaxante muscular.

Lítio:

Agentes diuréticos reduzem a depuração renal do lítio e aumentam
o risco de toxicidade por lítio; o uso concomitante não é
recomendado. Consulte as bulas das preparações de lítio antes de
utilizá-las.

Medicações anti-inflamatórias não esteroides, incluindo
inibidores da cicloxigenase-2:

A administração de agentes anti-inflamatórios não esteroides,
incluindo um inibidor seletivo da cicloxigenase-2, pode reduzir os
efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos dos
diuréticos.

Em alguns pacientes com comprometimento da função renal (por
exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos, incluindo aqueles em
terapia diurética) que estão sendo tratados com medicamentos
anti-inflamatórios não esteroides, incluindo os inibidores
seletivos da cicloxigenase-2, a coadministração dos antagonistas
dos receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA pode
resultar em aumento da deterioração da função renal, incluindo
possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são usualmente
reversíveis, portanto a combinação deve ser administrada com
cautela a pacientes com comprometimento da função renal.

Interações com exames laboratoriais

Em razão do seu efeito no metabolismo do cálcio, as tiazidas
podem interferir nos testes de função da paratireoide.

Ação da Substância Cardvita H

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos

Losartana-hidroclorotiazida

Quando utilizadas em combinação, a losartana e a
hidroclorotiazida apresentam efeito aditivo quanto a sua eficácia
anti-hipertensiva. O efeito anti-hipertensivo de Losartana
Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) é mantido por um
período de 24 horas.

Nos estudos clínicos com pelo menos um ano de duração, o efeito
anti-hipertensivo foi mantido com o tratamento continuado. Apesar
da redução significativa da pressão arterial, a administração de
Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) não
exerceu efeito clinicamente significativo na frequência
cardíaca.

Nos estudos clínicos, após 12 semanas de terapia com losartana
50mg/hidroclorotiazida 12,5mg, a pressão diastólica em posição
sentada, no vale, foi reduzida em até 13,2mmHg, em média.

Em um estudo comparativo entre as combinações de losartana
50mg/hidroclorotiazida 12,5mg e captopril 50mg/hidroclorotiazida
25mg em pacientes hipertensos jovens (lt; 65 anos de idade) e
idosos (≥ 65 anos de idade), as respostas anti-hipertensivas foram
semelhantes entre os dois tratamentos e por faixa etária.

Em geral, do ponto de vista estatístico, ocorreram
significativamente menos efeitos adversos clínicos relacionados ao
medicamento e descontinuações por efeitos adversos clínicos com
losartana 50mg/hidroclorotiazida 12,5mg do que com captopril
50mg/hidroclorotiazida 25mg.

Um estudo conduzido com 131 pacientes com hipertensão grave
demonstrou a utilidade de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) administrado como tratamento inicial e em um
esquema com outros agentes anti-hipertensivos após 12 semanas de
terapia.

A Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) é
eficaz na redução da pressão arterial em pacientes do sexo
masculino e feminino, de qualquer etnia, em pacientes jovens (lt;
65 anos de idade) e idosos (≥ 65 anos de idade) e em todos os graus
de hipertensão.

Hipertensão Grave [Pressão Arterial Diastólica (PAD) na
Posição Sentada ≥ 110 mmHg]

A segurança e a eficácia de Losartana Potássica +
Hidroclorotiazida (substância ativa) como tratamento inicial para
hipertensão grave (PAD média na posição sentada no período basal ≥
110mmHg confirmada em 2 ocasiões distintas) foram demonstradas em
um estudo multicêntrico, duplo-cego, randômico, com 6 semanas de
duração, que envolveu 585 pacientes com hipertensão grave.

O desfecho primário foi a comparação em 4 semanas de pacientes
que atingiram a meta de pressão arterial diastólica (PAD, na
posição sentada, no vale lt;90 mmHg) com
losartana/hidroclorotiazida 50/12,5mg versus pacientes
tratados com losartana 50mg titulados para 100mg conforme
necessário para atingir a meta de pressão arterial diastólica.

O desfecho secundário foi uma comparação em 6 semanas de
pacientes que atingiram a meta de pressão arterial diastólica com
losartana/hidroclorotiazida 50/12,5mg titulado conforme necessário
para losartana/hidroclorotiazida 100/25mg versus pacientes
que receberam losartana 50mg titulados para 100mg e depois para
150mg.

Em uma análise post-hoc, os pacientes que atingiram a meta de
pressão arterial sistólica (na posição sentada, no vale, lt; 140
mmHg) foram comparados entre os 2 grupos de tratamento na
4a e na 6a semanas.

Após 4 semanas de tratamento, mais pacientes que receberam o
regime de combinação de losartana/hidroclorotiazida 50/12,5mg
atingiram a meta de pressão arterial diastólica do que os que
receberam a monoterapia com losartana 50 ou 100mg (17,6%
versus 9,4%, respectivamente; p= 0,007). Da mesma forma,
após 6 semanas de terapia, mais pacientes que receberam o regime de
combinação atingiram a meta de pressão arterial diastólica do que
os que receberam a monoterapia (29,8% versus 12,5%,
respectivamente; plt; 0,001).

Além disso, mais pacientes atingiram a meta de pressão arterial
sistólica com o esquema de combinação versus a monoterapia
em cada ponto de tempo (4a semana: 24,5% versus
11,9%, respectivamente; plt; 0,001; 6a semana: 36,9%
versus 14,1%, respectivamente; plt; 0,001).

A segurança e a tolerabilidade de losartana/hidroclorotiazida
para pacientes com hipertensão grave foram comparáveis às da
monoterapia com losartana por ocasião da primeira dose, na
4a e na 6a semanas de tratamento.

Losartana

A eficácia anti-hipertensiva da losartana foi demonstrada em 11
estudos controlados que envolveram 1.679 pacientes que receberam
losartana, 471 pacientes que receberam placebo e 488 pacientes que
receberam uma variedade de agentes comparativos. A administração
única diária de losartana a pacientes com hipertensão essencial
leve a moderada produziu reduções estatisticamente significativas
nas pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos
de até um ano de duração, o efeito anti-hipertensivo foi
mantido.

A medição da pressão arterial no vale (24 horas pós-dose) em
relação ao pico (5-6 horas pós-dose) demonstrou redução da pressão
arterial relativamente suave durante as 24 horas. O efeito
anti-hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução
da pressão arterial ao final do intervalo posológico foi de
aproximadamente 70% – 80% do efeito observado 5-6 horas
pós-dose.

O efeito anti-hipertensivo máximo foi atingido 3-6 semanas após
o início do tratamento. Apesar da redução significativa da pressão
arterial, a administração de losartana não exerceu efeito
clinicamente significativo na frequência cardíaca. A descontinuação
da losartana em pacientes hipertensos não resultou em rebote
abrupto da pressão arterial.

A administração única diária de 50-100mg de losartana produziu
efeito anti-hipertensivo significativamente maior do que 50-100mg
de captopril administrado uma vez ao dia. O efeito
anti-hipertensivo da administração única diária de 50mg de
losartana foi semelhante ao obtido com a administração única diária
de 20mg de enalapril.

O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de
50-100mg de losartana foi comparável ao obtido com a administração
única diária de 50-100mg de atenolol. O efeito da administração
única diária de 50-100mg de losartana também foi equivalente ao
efeito de 5-10mg de felodipina de liberação prolongada em
hipertensos idosos (≥ 65 anos de idade) após 12 semanas de
tratamento.

A losartana é igualmente eficaz em hipertensos do sexo masculino
e feminino e jovens (lt; 65 anos de idade) e idosos (≥ 65 anos de
idade). Embora a losartana tenha apresentado efeito
anti-hipertensivo em todas as etnias estudadas, a exemplo de outros
medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta
média à monoterapia com losartana foi menor em pacientes
hipertensos negros.

Quando administrada com diuréticos tiazídicos, os efeitos
redutores da pressão arterial da losartana são aproximadamente
aditivos.

Uma vez que a losartana bloqueia seletivamente o local do
receptor AII, espera-se que pacientes que recebem a losartana não
desenvolvam tosse.

Em um estudo controlado com 8 semanas de duração, a incidência
de tosse em pacientes hipertensos com histórico de tosse durante o
tratamento com inibidor da ECA, a incidência de tosse relatada por
pacientes recebendo losartana ou um agente não associado à tosse
induzida por um inibidor da ECA (hidroclorotiazida) foi semelhante
e significativamente mais baixa do que em pacientes expostos
novamente a um inibidor da ECA.

Além disso, em uma análise global de 16 estudos clínicos
duplo-cegos que envolveram 4.131 pacientes, a incidência de tosse
relatada espontaneamente em pacientes que receberam losartana foi
semelhante (3,1%) à de pacientes que receberam placebo (2,6%) ou
hidroclorotiazida (4,1%), enquanto a incidência com os inibidores
da ECA foi de 8,8%.

Estudo LIFE

O estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction
in hypertension)
foi um estudo randômico, triplo-cego,
controlado com medicação ativa, que envolveu 9.193 pacientes
hipertensos com idade entre 55 e 80 anos (média de 67 anos de
idade) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. Dos
pacientes admitidos no período basal, 1.195 (13%) apresentavam
diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%),
doença coronariana e 728 (8%), doença vascular cerebral.

O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos cardiovasculares
protetores da losartana versus o atenolol, acima e além
dos benefícios do controle da pressão arterial (a pressão arterial
foi medida no vale). Visando atingir esse objetivo, o estudo foi
desenhado para se obter a mesma pressão arterial em ambos os grupos
de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico
para receber 50mg de losartana ou 50mg de atenolol em doses únicas
diárias.

Se a meta de pressão arterial (lt;140/90mmHg) não fosse
atingida, primeiramente eram adicionados 12,5mg de
hidroclorotiazida e, se necessário, a dose de losartana ou de
atenolol era então aumentada para 100mg uma vez ao dia.

Se necessários, outros tratamentos anti-hipertensivos (por
exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida para 25mg ou adição
de outra terapia diurética, bloqueadores de canais de cálcio,
alfabloqueadores ou agentes de ação central, mas não inibidores da
ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores) eram
adicionados ao esquema terapêutico para se atingir a meta de
pressão arterial.

No esforço para controlar a pressão arterial, os pacientes nos
dois braços do estudo LIFE receberam concomitantemente
hidroclorotiazida na maior parte do tempo em que receberam o
medicamento de estudo (73,9% e 72,4% dos dias nos braços de
losartana e atenolol, respectivamente).

Em ambos os grupos de tratamento, a pressão arterial foi
significativamente reduzida a níveis semelhantes e uma proporção
semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A
duração média do seguimento foi de 4,8 anos.

O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade
cardiovasculares conforme avaliado por redução da incidência de
morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do
miocárdio combinados. Os resultados demonstraram que o tratamento
com losartana resultou em 13% de redução do risco (p= 0,021) em
comparação com atenolol para pacientes que atingiram o desfecho
primário composto.

O tratamento com losartana reduziu o risco de acidente vascular
cerebral em 25% em relação a atenolol (p= 0,001). As taxas de morte
cardiovascular e de infarto do miocárdio não foram
significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O
efeito da losartana sobre o desfecho primário composto pareceu
estar acima e além dos seus efeitos benéficos sobre o controle da
pressão arterial apenas.

Para o desfecho primário composto, nos subgrupos de pacientes
com histórico de diabetes mellitus (n= 1.195) ou
hipertensão sistólica isolada (HSI) (n= 1.326) no período basal, os
resultados do tratamento com losartana foram compatíveis com o
benefício da terapia com losartana observado na população global do
estudo: em pacientes com diabetes, foi observado 24% de redução do
risco (p= 0,03) e em pacientes com HSI, 25% de redução do risco (p=
0,06).

Consistente com os resultados observados na população global, a
redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante
fator de contribuição para o benefício observado em pacientes com
diabetes ou HSI.

Para pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda,
Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) é uma
formulação alternativa adequada para pacientes que receberiam a
administração concomitante de losartana e hidroclorotiazida uma vez
ao dia para redução da morbidade e mortalidade
cardiovasculares.

Raça

No estudo LIFE, o risco de apresentar o desfecho primário
composto entre os pacientes negros que receberam atenolol (n= 263)
era mais baixo em comparação com o risco entre os pacientes negros
que receberam losartana (n= 270). Com base no estudo LIFE, os
benefícios da losartana na morbidade e mortalidade cardiovasculares
em comparação com o atenolol não se aplicam a pacientes negros
hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda.

Nesse estudo, a losartana foi em geral bem tolerada. O perfil de
tolerabilidade de losartana foi superior ao do atenolol conforme
evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de
descontinuações por efeitos adversos.

Características farmacológicas

Mecanismo de Ação

Losartana-hidroclorotiazida:

Os componentes de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida
(substância ativa) apresentam efeito aditivo sobre a redução da
pressão arterial, diminuindo a pressão arterial a um grau maior do
que qualquer um dos componentes isoladamente. Acredita-se que esse
efeito seja resultado de ações complementares de ambos os
componentes. Além disso, como resultado de seu efeito diurético, a
hidroclorotiazida aumenta a atividade plasmática de renina, a
secreção de aldosterona e os níveis de angiotensina II e diminui o
potássio sérico.

A administração de losartana bloqueia todas as ações
fisiologicamente relevantes da angiotensina II e, por meio da
inibição da aldosterona, poderia tender a atenuar a perda de
potássio associada ao diurético.

A losartana apresenta efeito uricosúrico leve e transitório. A
hidroclorotiazida causa aumentos modestos do ácido úrico; a
combinação de losartana e hidroclorotiazida tende a atenuar a
hiperuricemia induzida pelo diurético.

Losartana:

A angiotensina II, um vasoconstritor potente, é o principal
hormônio ativo do sistema renina-angiotensina e um importante
determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II
liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo,
músculo liso vascular, glândula adrenal, rins e coração) e
desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo
vasoconstrição e liberação de aldosterona.

A angiotensina II também estimula a proliferação de células
musculares lisas. Um segundo receptor de angiotensina II foi
identificado como receptor de subtipo AT2, porém não tem função
conhecida na homeostase cardiovascular.

A losartana é um composto potente, sintético, ativo por via
oral. Com base nos bioensaios de ligação e farmacológicos, a
angiotensina II liga-se seletivamente ao receptor AT1. In
vitro
e in vivo, tanto a losartana como seu
metabólito de ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174)
bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da
angiotensina II, independentemente da sua origem ou via de
síntese.

Ao contrário de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina
II, a losartana não apresenta efeitos agonistas.

A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga
ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais iônicos
importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana
não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a
bradicinina.

Consequentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao
bloqueio do receptor AT1, tais como a potencialização dos efeitos
mediados pela bradicinina ou a geração de edema (losartana, 1,7%;
placebo, 1,9%), não estão associados à losartana.

Hidroclorotiazida:

O mecanismo do efeito anti-hipertensivo das tiazidas é
desconhecido. As tiazidas não afetam usualmente a pressão arterial
normal.

A hidroclorotiazida é um diurético e anti-hipertensivo. A
hidroclorotiazida afeta o mecanismo tubular renal distal de
reabsorção de eletrólitos. A hidroclorotiazida aumenta a excreção
de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A
natriurese pode ser acompanhada de alguma perda de potássio e
bicarbonato.

O efeito diurético inicia-se 2 horas após a administração oral,
atinge o nível máximo em cerca de 4 horas e dura aproximadamente 6
a 12 horas.

Farmacocinética

Absorção

Losartana:

Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre
metabolismo de primeira passagem, formando um metabólito ativo do
ácido carboxílico e outros metabólitos inativos. A
biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de
aproximadamente 33%.

As médias das concentrações máximas de losartana e de seu
metabólito ativo são atingidas em 1 hora e em 3-4 horas,
respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo sobre
o perfil de concentração plasmática da losartana quando o fármaco
foi administrado com uma refeição padrão.

Distribuição

Losartana:

Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxas de
ligação a proteínas plasmáticas ≥ 99%, principalmente à albumina. O
volume de distribuição da losartana é de 34 litros. Estudos em
ratos indicam que a losartana atravessa fracamente, quando
atravessa, a barreira hematoencefálica.

Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária, porém não
a barreira hematoencefálica, e é excretada no leite humano.

Metabolismo

Losartana:

Cerca de 14% de uma dose de losartana administrada por via
intravenosa ou oral é convertida ao seu metabólito ativo. Após
administração oral e intravenosa de losartana potássica marcada com
14C, a radioatividade plasmática circulante é atribuída
principalmente à losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-se
conversão mínima da losartana a seu metabólito ativo em cerca de 1%
dos indivíduos estudados.

Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos,
incluindo dois importantes metabólitos formados por hidroxilação da
cadeia lateral butílica e um metabólito menos importante, um
glicuronídeo tetrazol N-2.

Eliminação

Losartana:

Os clearances plasmáticos de losartana e seu metabólito
ativo são de cerca de 600mL/min e 50mL/min, respectivamente. Os
clearances renais de losartana e seu metabólito ativo são
de cerca de 74mL/min e 26mL/min, respectivamente. Quando a
losartana é administrada por via oral, aproximadamente 4% da dose é
excretada de forma inalterada na urina e cerca de 6% da dose é
excretada na urina como metabólito ativo. A farmacocinética de
losartana e seu metabólito ativo é linear, com doses orais de
losartana potássica de até 200mg.

Após a administração oral, as concentrações plasmáticas de
losartana e seu metabólito ativo declinam poliexponencialmente, com
meia-vida terminal de cerca de 2 horas e de 6-9 horas,
respectivamente. Durante a administração única diária de 100mg, a
losartana e seu metabólito ativo não se acumulam de forma
significativa no plasma.

Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a
eliminação de losartana e seus metabólitos. Após a administração de
uma dose oral de losartana marcada com 14C a humanos, cerca de 35%
da radioatividade é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após uma
dose intravenosa de losartana marcada com 14C a humanos, cerca de
43% da radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.

Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida não é metabolizada, porém é eliminada
rapidamente pelos rins. Quando os níveis plasmáticos foram
acompanhados durante pelo menos 24 horas, observou-se que a
meia-vida plasmática variou de 5,6 e 14,8 horas. Pelo menos 61% da
dose oral é eliminada de forma inalterada em 24 horas.

Farmacodinâmica

Losartana:

A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica
a infusões de angiotensina II. No pico, 100mg de losartana
potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%; 24 horas
após a administração de doses únicas e múltiplas, a inibição é de
cerca de 26%-39%.

Durante a administração de losartana, a remoção do feedback
negativo da angiotensina II sobre a secreção de renina aumenta a
atividade de renina plasmática, o que resulta em aumento da
angiotensina II no plasma. Durante o tratamento crônico (6 semanas)
de pacientes hipertensos com 100mg/dia de losartana, foram
observados aumentos nos níveis plasmáticos de angiotensina II de
aproximadamente 2-3 vezes quando ocorreram concentrações
plasmáticas máximas do fármaco.

Em alguns pacientes, foram observados aumentos maiores,
particularmente durante o tratamento de curto prazo (2 semanas). No
entanto, a atividade anti-hipertensiva e a supressão da
concentração plasmática da aldosterona foram aparentes em 2 e 6
semanas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina
II.

Após a descontinuação da losartana, os níveis de atividade de
renina plasmática (ARP) e de angiotensina II declinaram aos níveis
anteriores ao tratamento em 3 dias. Os efeitos de Losartana
Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) sobre os níveis de
ARP e de angiotensina II foram semelhantes aos observados com 50mg
de losartana.

Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor
de angiotensina II tipo AT1, esse composto não inibe a ECA
(cininase II), a enzima que degrada a bradicinina.

Em um estudo que comparou os efeitos de 20mg e de 100mg de
losartana potássica e de um inibidor da ECA nas respostas à
angiotensina I, à angiotensina II e à bradicinina, a losartana
demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina
II sem afetar as respostas à bradicinina. Esse achado é compatível
com o mecanismo de ação específico de losartana.

Em contrapartida, o inibidor da ECA demonstrou bloquear as
respostas à angiotensina I e aumentar as respostas à bradicinina
sem alterar a resposta à angiotensina II, proporcionando assim uma
diferenciação farmacodinâmica entre a losartana e os inibidores da
ECA.

As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo
e o efeito anti-hipertensivo da losartana crescem com o aumento da
dose.

Como a losartana e seu metabólito ativo são ambos antagonistas
do receptor de angiotensina II, eles contribuem para o efeito
anti-hipertensivo.

Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo
masculino sadios, a administração de 100mg de losartana potássica,
sob condições nutricionais com altos e baixos teores de sal, não
alterou a taxa de filtração glomerular, o fluxo plasmático renal
efetivo ou a fração de filtração.

A losartana apresentou efeito natriurético que foi mais
acentuado com uma dieta pobre em sal e que pareceu não estar
relacionado à inibição da reabsorção inicial proximal de sódio.

A losartana também aumentou de modo transitório a excreção
urinária de ácido úrico.

Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2g/24
horas) tratados durante 8 semanas, a administração de 50mg de
losartana potássica titulada para 100mg reduziu significativamente
a proteinúria em 42%. A excreção fracionária de albumina e de IgG
também foi significativamente reduzida.

Nesses pacientes, a losartana manteve a taxa de filtração
glomerular e reduziu a fração de filtração.

Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a
losartana potássica na dose de 50mg não apresentou efeito sobre os
níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.
A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não
teve efeitos sustentados sobre a norepinefrina plasmática.

A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de
até 150mg, não causou alterações clinicamente importantes nos
níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol HDL de
pacientes hipertensos em jejum. As mesmas doses de losartana não
apresentaram efeito sobre os níveis de glicemia de jejum.

Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico
(geralmente lt; 0,4mg/dL), efeito que persistiu com a terapia
crônica. Nos estudos clínicos controlados em pacientes hipertensos,
nenhum paciente foi descontinuado em razão de elevações dos níveis
séricos de creatinina ou de potássio.

Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em
pacientes com insuficiência ventricular esquerda (Classe Funcional
II-IV da New York Heart Association), cuja maioria estava recebendo
diuréticos e/ou digitálicos, a losartana potássica administrada em
doses únicas diárias de 2,5mg, 10mg, 25mg e 50mg foi comparada a
placebo. As doses de 25mg e 50mg produziram efeitos hemodinâmicos e
neuro-hormonais positivos, que foram mantidos durante todo o
estudo.

As respostas hemodinâmicas foram caracterizadas por aumento do
índice cardíaco e reduções de pressão capilar pulmonar, resistência
vascular sistêmica, pressão arterial sistêmica média e frequência
cardíaca. A ocorrência de hipotensão foi relacionada à dose nesses
pacientes com insuficiência cardíaca.

Os resultados neuro-hormonais foram caracterizados por redução
dos níveis circulantes de aldosterona e norepinefrina.

Cardvita-H, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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