Britens Bula

Britens

Como Britens funciona?

Britens é uma solução oftálmica que contém duas substâncias que
agem de modo diferente para reduzir a pressão aumentada nos olhos,
em pacientes com glaucoma ou hipertensão ocular.

Após a aplicação do medicamento, o medicamento começa a agir
rapidamente, atingindo pico máximo de ação dentro de uma a duas
horas. A redução significativa da pressão ocular pode ser mantida
por períodos de até 12 horas.

Contraindicação do Britens

Britens é contraindicado para pessoas que apresentam alergia a
qualquer um dos componentes da sua fórmula. Este medicamento é
contraindicado para pessoas que apresentam asma brônquica ou outras
doenças do pulmão, doenças do coração, pacientes em tratamento com
medicamentos do tipo inibidores da monoaminoxidase (IMAO) que o seu
médico saberá identificar.

Como usar o Britens

Você deve usar este medicamento exclusivamente nos olhos.

Antes de usar o medicamento, confira o nome no rótulo, para não
haver enganos. Não utilize este medicamento caso haja sinais de
violação e/ou danificações do frasco.

A solução já vem pronta para uso. Não encoste a ponta do frasco
nos olhos, nos dedos e nem em outra superfície qualquer, para
evitar a contaminação do frasco e do colírio.

Você deve aplicar o número de gotas da dose recomendada pelo seu
médico em um ou ambos os olhos.

Posologia

A dose usual é de 1 gota aplicada no(s) olho(s) afetado(s), duas
vezes ao dia. Britens é um medicamento de uso contínuo, e a duração
do tratamento deve ser estabelecida pelo seu médico.

Assim como para outros medicamentos de uso ocular, as
substâncias presentes neste colírio podem ser absorvidas e agir em
outros locais do organismo além dos olhos. Para reduzir uma
possível absorção, é recomendado que você faça uma compressão no
canto medial do saco lacrimal (canto interno do olho) por até um
minuto, logo após aplicar cada gota.

Feche bem o frasco depois de usar.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Britens?

Você deve retomar a utilização do medicamento assim que se
lembrar seguindo normalmente os intervalos de horários entre as
aplicações até o final do dia. No dia seguinte, retomar os horários
regulares.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Britens

Para não contaminar o colírio evite o contato do conta gotas com
qualquer superfície. Não permita que a ponta do frasco entre em
contato direto com os olhos.

Britens é um medicamento de uso exclusivamente tópico
ocular.

Assim como para muitos outros medicamentos de uso tópico ocular,
as substâncias presentes nesta associação podem ser absorvidas e
agir em outros locais do organismo além dos olhos. Assim, podem
causar algumas reações indesejáveis que são observadas quando essas
substâncias são administradas por via oral. Por exemplo, após uso
oral ou ocular de timolol, foram relatadas reações respiratórias
graves e reações cardíacas.

Em pessoas com asma brônquica foi relatado óbito por espasmo
brônquico, e, em pessoas com insuficiência cardíaca, raramente, foi
relatado óbito. Em pessoas que apresentam outras doenças, como por
exemplo, doenças cardíacas, determinadas reações de tipo alérgico,
doenças da córnea, diabetes, bronquite crônica, enfisema e outras
doenças pulmonares, algumas doenças da tireoide, mau funcionamento
do fígado ou dos rins, pessoas que precisarem de cirurgias, entre
outras, o uso da associação de taratarato de brimonidina + maleato
de timolol requer cuidados especiais, que o seu médico saberá
identificar.

Uso durante a gravidez e lactação

O timolol foi detectado no leite humano após uso oral e ocular.
Não se sabe se o tartarato de brimonidina é ou não excretado no
leite humano, embora tenha sido encontrado o tartarato de
brimonidina no leite em animais. Considerando as potenciais reações
adversas graves do timolol ou do tartarato de brimonidina em mães
que estão amamentando, deve-se consultar o médico sobre a
possibilidade de suspender o tratamento ou a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Uso em crianças

Não foram realizados estudos adequados e controlados sobre o uso
da associação de tartarato de brimonidina + maleato de timolol
solução oftálmica em crianças.

Uso em idosos

De modo geral não foram observadas diferenças entre pessoas
idosas e pessoas adultas de outras faixas etárias.

Pacientes que utilizam lentes de contato

Tire as lentes antes de aplicar este medicamento em um ou ambos
os olhos e aguarde pelo menos quinze minutos para recolocá-las.

Pacientes que fazem uso de mais de um medicamento
oftálmico

Se você for utilizar este medicamento com outros colírios,
aguarde um intervalo de pelo menos cinco minutos entre a aplicação
de cada medicamento.

Interferência na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Assim como qualquer tratamento tópico ocular, caso ocorra fadiga
e/ou sonolência, você deve esperar o desaparecimento destes
sintomas antes de dirigir ou operar máquinas.

Interações medicamentosas

Informe o seu médico se estiver utilizando algum dos
medicamentos ou substâncias mencionados a seguir, pois podem
ocorrer interações entre eles e as substâncias que fazem parte da
fórmula deste medicamento.

  • Medicamentos para a pressão arterial ou coração:
    anti-hipertensivos, glicosídeos cardíacos ou digitálicos,
    beta-bloqueadores, antagonistas do cálcio;
  • Medicamentos para doenças do sistema nervoso: depressores do
    sistema nervoso central, como, por exemplo, os antidepressivos,
    barbitúricos, opiáceos e sedativos;
  • Medicamentos que contêm em sua fórmula a epinefrina, a
    clonidina, a quinidina ou a reserpina.

 Informe também o seu médico se costuma ingerir bebidas
alcoólicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas do Britens

Assim como qualquer medicamento, podem ocorrer reações
indesejáveis com a aplicação de Britens.

Reações muito comuns (mais de 10%)

Hiperemia conjuntival (vermelhidão nos olhos) e sensação de
ardor nos olhos.

Reações comuns (entre 1% e 10%)

Sensação de pontada nos olhos, prurido (coceira) nos olhos,
conjuntivite alérgica, foliculose conjuntival, distúrbios visuais,
epífora (lacrimejamento), secura nos olhos, ceratite (inflamação da
córnea) puntacta, edema (inchaço) das pálpebras, blefarite
(inflamação das pálpebras), secreção nos olhos, eritema
(vermelhidão) das pálpebras, erosão da córnea, dor nos olhos,
irritação nos olhos, sensação de corpo estranho nos olhos, prurido
(coceira) das pálpebras, hipertensão, secura da boca e astenia
(cansaço), sonolência, depressão, cefaleia (dor de cabeça).

Reações incomuns (entre 0,1% e 1%)

Dermatite alérgica de contato, tontura, hipertrofia (crescimento
excessivo) papilar, edema (inchaço) da conjuntiva, fotofobia
(sensibilidade anormal à luz), piora da acuidade visual, dor nas
pálpebras, conjuntivite folicular, conjuntivite, flutuações no
vítreo, clareamento da conjuntiva, edema (inchaço) da córnea,
infiltrados (inflamação) da córnea, descolamento do vítreo,
bradicardia (diminuição da frequência cardíaca), hipotensão
(pressão baixa), rinite, diarreia, náusea, alterações do paladar,
eritema (vermelhidão) do rosto, irite (inflamação da íris), miose
(contração da pupila), vasodilatação, insônia, palpitação,
arritmia, taquicardia, síncope (desmaio), secura nasal, problemas
respiratórios.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de
atendimento.

Composição do Britens

Cada mL (24 gotas) contém:

Tartarato de brimonidina

2,000 mg (0,083 mg/gota)

Maleato de timolol

6,834 mg* (0,285
mg/gota)

*Equivalente a 5,000 mg de timolol.

Veículo:

Cloreto de benzalcônio, fosfato de sódio monobásico, fosfato de
sódio dibásico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para
injetáveis.

Superdosagem do Britens

Dados de superdose com a associação de dextrotartarato de
brimonidina + maleato de timolol em humanos são muito limitados,
incluindo somente bradicardia (diminuição no batimento
cardíaco).

A pessoa deve lavar bem os olhos com solução fisiológica, se
usar uma dose maior do que a dose recomendada pelo médico, de modo
intencional ou acidentalmente. Como podem aparecer as reações
adversas descritas anteriormente, o médico deve ser consultado o
mais rapidamente possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar
de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Britens

Não foi realizado nenhum estudo de interação medicamentosa com
Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol (substância
ativa).

Glicosídeos Cardíacos / Anti-hipertensivos

Considerando que Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol
(substância ativa) pode reduzir a pressão arterial, recomenda-se
cautela no uso concomitante com medicamentos como glicosídeos
cardíacos e/ou anti-hipertensivos.

Bloqueadores de beta-adrenérgicos

Pacientes que estejam recebendo agentes bloqueadores beta
adrenérgicos por via oral e timolol por via tópica devem ser
observados quanto ao potencial de provocarem efeitos aditivos de
bloqueio beta adrenérgico tanto sistêmico quanto sobre a pressão
intraocular. O uso concomitante de dois bloqueadores
beta-adrenérgicos tópicos não é recomendado.

Antagonistas de cálcio ou Medicamentos depletivos de
catecolaminas

Recomenda-se cuidadosa monitoração dos pacientes quando o
maleato de timolol é administrado a pacientes que estejam recebendo
bloqueadores dos canais de cálcio orais ou intravenosos e
medicamentos que causam depleção de catecolaminas, tais como,
reserpina, ou agentes bloqueadores beta-adrenérgicos. Existe a
possibilidade de ocorrerem efeitos aditivos e a produção de
hipotensão, distúrbios da condução atrioventricular, insuficiência
ventricular esquerda e/ou bradicardia acentuada.

Depressores do Sistema Nervoso Central

Embora não tenham sido conduzidos estudos específicos sobre
interações medicamentosas com Tartarato de Brimonidina + Maleato de
Timolol (substância ativa)e depressores do SNC (álcool,
barbitúricos, opiáceos, sedativos ou anestésicos), a possibilidade
de um efeito aditivo ou de potencialização deve ser
considerada.

Midriáticos

Foi relatada, ocasionalmente, midríase resultante do tratamento
concomitante de timolol com epinefrina.

Quinidina

O bloqueio beta adrenérgico potencializado (ex.: freqüência
cardíaca diminuída) foi relatado durante o tratamento combinado de
quinidina com timolol, possivelmente porque a quinidina inibe o
metabolismo do timolol através das enzimas P-450, CYP2D6.

Antidepressivos tricíclicos

Foi relatado que os antidepressivos tricíclicos abrandam o
efeito hipotensor da clonidina sistêmica. Não se sabe se o uso
concomitante desses agentes com Tartarato de Brimonidina + Maleato
de Timolol (substância ativa) em humanos pode resultar em
interferência no efeito redutor da PIO. Não se dispõe de dados
sobre o nível de catecolaminas circulantes após administração de
Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol (substância ativa).
Entretanto, recomenda-se cautela em pacientes recebendo
antidepressivos tricíclicos que podem ou não afetar o metabolismo
de recaptação de aminas circulantes.

Ação da Substância Britens

Resultados de Eficácia


Foram realizados estudos clínicos para avaliar a eficácia e
segurança de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol
(substância ativa).1, 2, 3, 4

Um estudo de Fase II de 7 dias (N=73), com administração do
medicamento duas vezes ao dia, comparou sua eficácia, segurança e
tolerabilidade com a de uma solução oftálmica de tartarato de
brimonidina 0,2%, administrada três vezes ao dia e timolol a 0,5%
administrado duas vezes ao dia, ambos durante 7 dias. O estudo
demonstrou que a administração em curto prazo de Tartarato de
Brimonidina + Maleato de Timolol (substância ativa) foi bem
tolerada com um perfil de segurança semelhante ao das substâncias
isoladas, e proporcionou uma redução estatisticamente significativa
e clinicamente relevante da pressão intra ocular de até 7,8 mm Hg
em relação ao basal em pacientes com glaucoma ou hipertensão
ocular.1

Foram realizados dois estudos clínicos com duração de três meses
(com extensão para um ano), (N=1.159) para avaliar a eficácia e
segurança de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol
(substância ativa) administrado duas vezes ao dia comparado com a
brimonidina administrada três vezes ao dia e timolol administrado
duas vezes ao dia em pacientes com glaucoma e hipertensão
ocular.3,4

A análise dos resultados indicou que Tartarato de Brimonidina +
Maleato de Timolol (substância ativa) proporcionou controle diurno
da PIO consistente, sendo superior ao timolol e à brimonidina na
redução da PIO elevada em pacientes com glaucoma e hipertensão
ocular. Adicionalmente, Tartarato de Brimonidina + Maleato de
Timolol (substância ativa) administrado duas vezes ao dia
apresentou um perfil de segurança favorável que foi comparável ao
do timolol duas vezes ao dia e melhor do que a brimonidina
administrada três vezes ao dia.2,3,4

Referências

1

Allergan, Inc. Clinical
Study Report 190342-011T (dated Aug 2001):

A Multicenter,
Investigator-Masked, Randomized, Parallel, Study of the Safety,
Tolerability, and Efficacy of twice-daily dosed 0.2%
Brimonidine/0.5% Timolol Combination Compared with Twice- Daily
Dosed Timoptic or Three-times Daily Dosed ALPHAGAN in Subjects with
Glaucoma or Ocular Hypertension.
2

Allergan, Inc.
CSR190342-012T (dated Jun 2001):

A Multicenter, Double Masked,
Randomized, Parallel, Study of the Safety and Efficacy of 0.2%
Brimonidine/0.5% Timolol Combination Ophthalmic Solution
Twice-Daily Compared with Timolol Twice-Daily or ALPHAGAN
Three-Times-Daily for Three Months (Plus 9-Month, Masked Extension)
in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension.
3

Allergan, Inc. CSR
190342-013T (dated Jun 2001):

A Multicenter, Double Masked,
Randomized, Parallel, Study of the Safety and Efficacy of 0.2%
Brimonidine/0.5% Timolol Combination Ophthalmic Solution
Twice-Daily Compared with Timolol Twice-Daily or ALPHAGAN
Three-Times-Daily for Three Months (Plus 9-Month, Masked Extension)
in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension.
4

Sherwood MB, Craven ER,
Chou C, et al. Twice-daily 0.2% brimonidine 0.5% timolol fixed
combination therapy vs monotherapy with timolol or brimonidine in
patients with glaucoma or ocular
hypertension:

A 12-month randomized trial.
Arch Ophthalmol. 2006;124:1230-1238.atients with Glaucoma or Ocular
Hypertension.

Características Farmacológicas


Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol (substância ativa)
é uma associação de duas substâncias ativas, o tartarato de
brimonidina e o maleato de timolol. Essas duas substâncias reduzem
a pressão intra-ocular (PIO) através de mecanismos distintos.

A brimonidina é um potente agonista do receptor
alfa-2-adrenérgico, que em estudos funcionais e de ligação com
receptores radioativos é aproximadamente 1000 vezes mais seletiva
para o adrenoceptor alfa-2. As afinidades nos adrenoceptores
humanos alfa-1 e alfa-2 são ~2000 nM e ~2 nM, respectivamente. Esta
seletividade resulta em ausência de midríase e ausência de
vasoconstrição em microvasos relacionados com enxertos retinianos
humanos.

Estudos fluorofotométricos realizados em animais e em humanos
sugerem que o tartarato de brimonidina apresenta um duplo mecanismo
de ação, reduz a pressão intraocular por reduzir a produção do
humor aquoso e aumentar o fluxo de saída uveoscleral não dependente
da pressão.

O timolol é um bloqueador dos receptores beta-adrenérgicos que
não apresenta atividade simpatomimética intrínseca significativa,
atividade de depressão direta do miocárdio, ou atividade anestésica
local (estabilizador de membrana). O timolol reduz a pressão
intraocular (PIO) pela redução da produção de humor aquoso.

Tanto a brimonidina quanto o timolol apresentam um rápido início
de ação, com efeito hipotensor ocular de pico observado em duas
horas após a administração para a brimonidina e uma a duas horas
para o timolol. A redução significativa da pressão ocular pode ser
mantida por períodos tão longos quanto 12 horas para a brimonidina
e 24 horas para o timolol.

Farmacocinética

As concentrações plasmáticas da brimonidina e timolol foram
determinadas em um estudo cruzado completo, envolvendo 16
voluntários sadios tratados com uma combinação de brimonidina e
timolol em duas administrações ao dia, durante sete dias, em três
períodos. Não foram detectadas diferenças estatisticamente
significativas entre a ASC da brimonidina ou do timolol da
associação presente no Tartarato de Brimonidina + Maleato de
Timolol (substância ativa) e das substâncias isoladamente, em
monoterapia. Os valores da Cmax plasmática média de
brimonidina nos grupos tratados com Tartarato de Brimonidina +
Maleato de Timolol (substância ativa) e Alphagan 0,2% (solução
oftálmica de tartarato de brimonidina) foram 0,0327 ± 0,015 (média
± DP, N=15) e 0,0347 ± 0,0226 ng/mL (N=16), respectivamente,
indicando ausência de diferença aparente. Os valores da
Cmax plasmática média de timolol nos grupos tratados com
Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol (substância ativa) e
timolol 0,5% foram 0,406 ± 0,216 (média ± DP, N=15) e 0,507 ± 0,269
ng/ml (N=14). Embora a Cmax do timolol tenha sido aproximadamente
20% mais baixa no grupo tratado com Tartarato de Brimonidina +
Maleato de Timolol (substância ativa), esta diferença não foi
estatisticamente significativa (p=0,088). Após a aplicação ocular
de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol (substância ativa)
em voluntários sadios, a meia vida sistêmica aparente foi de 7
horas.

A monitoração terapêutica do medicamento foi realizada em
estudos clínicos de Fase III. As concentrações plasmáticas da
brimonidina e timolol do grupo que recebeu Tartarato de Brimonidina
+ Maleato de Timolol (substância ativa) duas vezes ao dia foram
15-49% mais baixas do que os respectivos valores em monoterapia. No
caso da brimonidina, a diferença parece ser devida à administração
de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol (substância ativa)
duas vezes ao dia e de Alphagan três vezes ao dia.

As concentrações plasmáticas mais baixas de timolol observadas
com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol (substância
ativa) em comparação com timolol 0,5% resultaram de absorção
sistêmica mais lenta do timolol aparentemente devida à baixa
concentração de cloreto de benzalcônio na fórmula do Tartarato de
Brimonidina + Maleato de Timolol (substância ativa) e não uma
interação entre substâncias (brimonidina-timolol).

Após administração oral, a brimonidina e seus metabólitos são
rapidamente eliminados da circulação sistêmica por excreção
urinária em animais e humanos. Uma pequena fração da dose foi
excretada inalterada na urina. Aproximadamente 87% da dose
radioativa administrada oralmente foi eliminada em humanos dentro
de 120 horas, sendo 74% encontrados na urina.

Após a administração tópica em humanos, a brimonidina apresenta
ligação de aproximadamente 29% às proteínas plasmáticas. A
proporção sangue plasma da radioatividade total foi aproximadamente
1 após a administração oral de brimonidina-C14.

A brimonidina é extensamente metabolizada sistemicamente em
humanos. A metabolização ocorre principalmente no fígado, mais
provavelmente pelo citocromo P450 e aldeído oxidase.

As principais vias metabólicas da brimonidina são a oxidação do
carbono alfa da parte quinoxalina em derivado quinoxalino-2,3-diona
e a quebra oxidativa do anel imidazolina em arilguanidina. Os
metabólitos quinoxálicos são posteriormente metabolizados por
glucoronidação.

A rápida eliminação pelo metabolismo sistêmico em metabólitos
polares parece limitar a distribuição tissular e exposição corporal
à brimonidina. A exposição sistêmica ao timolol após administração
oral em humanos foi bem caracterizada. O timolol administrado por
via oral é rapidamente e quase completamente absorvido (~ 90% de
biodisponibilidade).

Concentrações plasmáticas detectáveis de timolol ocorrem dentro
de meia hora após a administração e as concentrações plasmáticas de
pico ocorrem em cerca de uma a duas horas após a administração. A
meia vida de eliminação aparente do timolol no plasma é de 4 horas.
A meia vida é essencialmente inalterada em pacientes com
insuficiência renal moderada.

O timolol é metabolizado parcialmente no fígado e o timolol e
seus metabólitos são excretados pelos rins.

O timolol não se liga extensamente às proteínas plasmáticas (~
60%). Após administração oral, o timolol sofre a um moderado
metabolismo de primeira passagem (~ 50%). Apenas uma pequena
quantidade da substância inalterada aparece na urina, juntamente
com seus metabólitos após administração oral.

Farmacocinética animal

A brimonidina e o timolol são rapidamente absorvidos após
instilação tópica de dose única ou doses múltiplas de soluções
oftálmicas em coelhos ou macacos. As concentrações tissulares de
pico geralmente são atingidas dentro de 1 hora após a instilação.
Um estudo sobre distribuição ocular da substância marcada
radiativamente em coelhos brancos indicou um perfil de distribuição
ocular semelhante para a brimonidina-C14 presente na
associação em Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol
(substância ativa) e no tartarato de brimonidina 0,2% isolado, bem
como um perfil de distribuição ocular semelhante para o
timolol-H3 de Tartarato de Brimonidina + Maleato de
Timolol (substância ativa) e timolol 0,5% isoladamente. Tanto o
timolol quanto a brimonidina são distribuídos a todas as partes do
olho sendo que concentrações relativamente elevadas das substâncias
são observadas na córnea, conjuntiva, íris, corpo ciliar e humor
aquoso após administração de Tartarato de Brimonidina + Maleato de
Timolol (substância ativa).

Carcinogenicidade e Mutagenicidade:

Não foram observados efeitos carcinogênicos em camundongos ou
ratos com o tartarato de brimonidina, após estudo de 21 meses e de
24 meses, respectivamente. Nesses estudos, a administração de
tartarato de brimonidina através da dieta, em doses de até 2,5
mg/kg/dia em camundongos e de 1,0 mg/kg/dia em ratos, atingiu 150 e
210 vezes, respectivamente, a concentração plasmática
Cmax da substância observada após administração em
humanos, tratados com uma gota de Tartarato de Brimonidina +
Maleato de Timolol (substância ativa) em ambos os olhos, duas vezes
ao dia.

Em um estudo de dois anos sobre o maleato de timolol
administrado por via oral em ratos, houve um aumento
estatisticamente significativo na incidência de feocromocitomas
adrenais em ratos machos que receberam 300 mg/kg/dia
(aproximadamente 25.000 vezes maior que a exposição sistêmica após
dose oftálmica diária recomendada em humanos). Diferenças
semelhantes não foram observadas em ratos recebendo doses orais
equivalentes a aproximadamente 8.300 vezes a dose oftálmica máxima
recomendada para humanos.

Nem o tartarato de brimonidina ou o maleato de timolol são
considerados um risco genotóxico, baseado em resultados de testes
abrangentes de genotoxicidade. O tartarato de brimonidina não foi
mutagênico ou clastogênico em uma série de testes in vitro
e in vivo, incluindo o teste de Ames, ensaio de aberração
cromossômica 71,72, em células de ovário de hamster chinês (CHO),
73 e três estudos in vivo em ratinhos CD-1; um ensaio
hospedeiro mediada, estudo citogenético, e teste dominante letal
74, 26.

O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico
quando testado in vivo (camundongo) no teste de avaliação
micronuclear e citogenética (doses até 800 mg/kg) e in
vitro
em avaliação de transformação de célula neoplásica (até
100 μg/ml). Nos testes de Ames as concentrações empregadas de
timolol mais elevadas, de 5.000 ou 10.000 μg/placa foram associadas
com elevações estatisticamente significativas de reversores
observadas com as cepas de teste TA 100 (em sete avaliações de
replicação), mas não nas três cepas restantes. Nas avaliações com a
cepa de teste TA 100, não foi observada uma relação dose resposta
consistente, e a proporção de reversores de teste em relação aos
controles não atingiu 2. A proporção de 2 usualmente é considerada
como o critério para um teste Ames positivo.

Cuidados de Armazenamento do Britens

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em
temperatura ambiente (entre 15° e 30°C); proteger da luz.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação
(vide cartucho).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Características organolépitcias

Líquido incolor a levemente amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Dizeres Legais do Britens

Registro MS – 1.0497.1401.

Farm. Resp.:

Florentino de Jesus Krencas
CRF-SP: 49136

União Química Farmacêutica Nacional S/A.
Rua Cel. Luiz Tenório de Brito, 90
Embu-Guaçu – SP CEP 06900-000
CNPJ 60.665.981/0001-18.
Indústria Brasileira.

Fabricado na unidade fabril:

Av. Pref. Olavo Gomes de Oliveira, 4.550
Bairro São Cristóvão
Pouso Alegre – MG – CEP: 37550-000
CNPJ 60.665.981/0005-41
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Britens, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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