Bortyz

• Que não receberam tratamento prévio e impossibilitados de
  receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante
  de medula óssea. Nesses pacientes, o Bortyz é utilizado em
  combinação com melfalana e prednisona.
• Que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a
  receberem tratamento de indução com alta dose de quimioterapia com
  transplante de medula óssea. Nesses pacientes, o Bortyz é utilizado
  em combinação com dexametasona, ou com dexametasona e
  talidomida.
• Que já receberam pelo menos um tratamento anterior.
• O retratamento com Bortyz pode ser considerado para pacientes
  com mieloma múltiplo que haviam respondido previamente ao
  tratamento com Bortyz. O período mínimo entre o tratamento anterior
  e o início do retratamento é de 6 meses.

Como o Bortyz funciona?

O Bortyz pertence a um grupo de medicamentos denominados
citotóxicos, que são usados para matar as células cancerosas.

A eficácia do seu tratamento deve ser avaliada pelo seu médico
através de exame clínico e laboratorial.

A maioria dos pacientes com mieloma múltiplo apresentam resposta
em até 1,5 meses após o início de tratamento com Bortyz.

Contraindicação do Bortyz

O Bortyz é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade
(alergia) ao bortezomibe, boro ou manitol.

Este medicamento é contraindicado para a faixa etária
pediátrica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Bortyz

O Bortyz pode ser administrado pelas vias intravenosa ou
subcutânea.

Para as diferentes vias de administração, diferentes volumes de
solução de cloreto de sódio 0,9% são utilizados para reconstituir o
medicamento. Após a reconstituição, a concentração de Bortyz por
mililitro (mL) de solução para a administração subcutânea (2,5
mg/mL) é maior que a concentração para a administração intravenosa
(1,0 mg/mL).

Como cada via de administração tem diferentes concentrações da
solução reconstituída, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a
ser administrado.

A embalagem de Bortyz 3,5 mg contém adesivos que sinalizam a via
de administração a ser utilizada. Estes adesivos devem ser colados
diretamente no frasco-ampola e na seringa de Bortyz durante sua
reconstituição com a finalidade de alertar o profissional de saúde
quanto à correta via de administração.

O conteúdo de cada frasco-ampola de Bortyz deve ser
reconstituído apenas com solução salina normal (0,9%), de acordo
com as seguintes instruções baseadas na via de
administração:

O Bortyz é administrado por injeção intravenosa (na veia) ou
subcutânea, sob a supervisão de médico com experiência no uso de
medicamentos citotóxicos.

Quando administrado em injeção intravenosa, Bortyz é injetado em
bolus (3-5 segundos), através de catéter intravenoso periférico ou
central, seguido por lavagem com solução de cloreto de sódio
0,9%.

Para administração subcutânea, a solução reconstituída é
injetada na coxa (direita ou esquerda) ou abdome (esquerdo ou
direito). Os locais de injeção devem ser alternados para injeções
sucessivas.

Novas injeções devem ser administradas a, pelo menos, 2,5 cm do
local anterior, e nunca em áreas em que o local esteja sensível,
ferido, vermelho ou rígido.

Se ocorrerem reações no local da injeção após a administração
subcutânea de Bortyz, uma solução menos concentrada de Bortyz (1
mg/mL ao invés de 2,5 mg/mL) pode ser administrada por via
subcutânea, ou alterada para injeção intravenosa

Como cada via de administração apresenta diferente concentração
da solução reconstituída, deve-se ter cuidado no momento de
calcular o volume a ser administrado.

Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as administrações
consecutivas de Bortyz.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de Bortyz
pela via intratecal. O Bortyz deve ser administrado somente pela
via intravenosa e subcutânea.

O Bortyz não deve ser administrado pela via
intratecal.

O retratamento com Bortyz pode ser considerado para pacientes
com mieloma múltiplo que haviam respondido previamente ao
tratamento com Bortyz.

O período mínimo entre o tratamento anterior e o início do
retratamento é de 6 meses. Qualquer paciente que responde ao
primeiro tratamento com Bortyz (resposta completa ou parcial) é
elegível ao retratamento.

Pacientes refratários ao primeiro tratamento com Bortyz não são
elegíveis. A decisão de tratar é baseada na presença de sintomas e
não é baseada na progressão dos sinais.

Posologia do Bortyz

Monoterapia

Mieloma Múltiplo recidivado

Dose Recomendada

A dose recomendada de Bortyz é de 1,3 mg/m²/dose
administrada 2 vezes por semana durante 2 semanas (dias 1, 4, 8 e
11), seguido por um período de repouso de 10 dias (Dias 12 a
21).

Este período de 3 semanas é considerado como um ciclo de
tratamento. Para extensão do tratamento além de 8 ciclos, Bortyz
pode ser administrado no esquema padrão ou no esquema de manutenção
de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido
por um período de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35).

Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as
doses consecutivas de Bortyz.

Em estudos clínicos, pacientes com resposta completa (CR)
confirmada receberam 2 ciclos adicionais de Bortyz. Recomenda-se
que pacientes que respondem ao Bortyz recebam até 8 ciclos de
tratamento.

Modificação da dose e reinício do
tratamento

O tratamento com Bortyz deve ser interrompido ao início de
qualquer evidência de toxicidade não hematológica de Grau 3 ou
hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia. Após a remissão dos
sintomas de toxicidade, o tratamento com Bortyz pode ser reiniciado
com dose 25% menor (1,3 mg/m²/dose reduzida para 1,0
mg/m²/dose; 1,0 mg/m²/dose reduzida para 0,7
mg/m²/dose). A Tabela 1 a seguir contém a recomendação
para modificação da dose em pacientes que apresentarem dor
neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao
Bortyz. Neuropatia autonômica severa resultando na interrupção ou
descontinuação do tratamento foi reportada. Pacientes com
neuropatia grave pré-existente devem ser tratados com Bortyz
somente após avaliação cuidadosa do risco-benefício.

Tabela 1: Recomendação para modificação da dose de
bortezomibe na presença de dor neuropática e/ou neuropatia
periférica sensorial ou motora relacionada ao
tratamento

^aClassificação baseada no NCI Common Toxicity
Criteria CTCAE v 4.
^bAVD instrumentais: Refere-se a preparar refeições,
comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o
dinheiro etc.
^cAVD de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e
despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e não
estar acamado.

Obs.:

A redução da dose de bortezomibe recomendada quando da
ocorrência de dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica
relacionada ao tratamento, pode levar à redução da eficácia do
tratamento.

Terapia combinada

Mieloma múltiplo não tratado previamente – Pacientes não
elegíveis a transplante de células-tronco

Dose recomendada em combinação com melfalana e
prednisona

O Bortyz para injeção é administrado em combinação com melfalana
e prednisona, por 9 ciclos de 6 semanas de tratamento. Nos Ciclos 1
a 4, Bortyz é administrado 2 (duas) vezes por semana (Dias 1, 4, 8,
11, 22, 25, 29 e 32). Nos Ciclos 5 a 9, Bortyz é administrado uma
vez por semana (Dias 1, 8, 22 e 29).

Tabela 2: Regime de dose recomendada para bortezomibe
quando usado em combinação com melfalana e prednisona para
pacientes sem tratamento anterior para mieloma múltiplo e não
elegíveis a transplante de medula óssea

Mel = Melfalana.
Pred = Prednisona.

Guia de manuseio de dose para terapia combinada com
melfalana e prednisona

Modificação de dose e reinicio quando Bortyz é administrado em
combinação com melfalana e prednisona.

Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:

• Contagem de plaquetas deve ser ≥ 70 x 109/L e a contagem
  absoluta de neutrófilos deve ser ≥ 1,0 x 109/L.
• Toxicidade não-hematológica deve ser resolvida até Grau 1 ou
  condição basal.

Tabela 3: Modificação de dose durante os ciclos
subsequentes

Para informação adicional relacionada a melfalana e prednisona,
veja informações de bula do fabricante. Para os ajustes da dose de
bortezomibe, deverão ser seguidas as diretrizes de modificação da
dose descritas em relação à monoterapia.

Dose recomendada para pacientes que não receberam
tratamento prévio e que são elegíveis a transplante de medula
óssea

Terapia combinada com dexametasona

O Bortyz é administrado por injeção intravenosa na dose
recomendada de 1,3 mg/m² com base na área de superfície
corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4,
8, e 11, seguido por um período de repouso de 10 dias nos Dias 12 a
21. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento.
São administrados quatro ciclos de tratamento com Bortyz. Devem
decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de
Bortyz.

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos
Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 do ciclo de tratamento com
Bortyz.

Terapia combinada com dexametasona e
talidomida

O Bortyz é administrado através de injeção intravenosa na dose
recomendada de 1,3 mg/m² com base na área de superfície
corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4,
8, e 11, seguido por um período de repouso de 17 dias nos Dias 12 a
28. Este período de 4 semanas é considerado um ciclo de tratamento.
São administrados quatro ciclos de tratamento com Bortyz.

Recomenda-se que os pacientes com pelo menos resposta parcial
recebam 2 ciclos adicionais. Devem decorrer pelo menos 72 horas
entre as doses consecutivas de Bortyz.

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos
Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 dos ciclos de tratamento com
Bortyz.

A talidomida é administrada por via oral na dose de 50 mg por
dia nos Dias 1 a 14 e, se tolerado, a dose é aumentada para 100 mg
nos dias 15 a 28, e posteriormente pode ser aumentada para 200 mg
por dia.

Tabela 4: Posologia para terapia combinada com
bortezomibe para pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento
prévio elegíveis a transplante de medula óssea

Vc = Bortezomibe Dx = dexametasona; T = talidomida.
^a A dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir
da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e
para 200 mg do ciclo 2 em diante se a dose de 100 mg for
tolerada.
^b Até 6 ciclos podem ser administrados aos pacientes que
atingirem pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos.

A talidomida é uma substância ativa teratogênica humana
conhecida, que causa malformações severas de risco à vida. A
talidomida é contraindicada durante a gestação e em mulheres
férteis, exceto se todas as condições do programa de prevenção de
gestações da talidomida forem atendidas. Os pacientes que recebem
Bortyz em combinação com talidomida deverão aderir ao programa de
prevenção de gestações da talidomida. Consulte a bula da talidomida
para informações adicionais.

Ajustes de dose para pacientes elegíveis a
transplante

Para ajustes de dose de Bortyz para neuropatia consulte a Tabela
1.

Adicionalmente, quando Bortyz é administrado em combinação com
outros medicamentos quimioterápicos, devem ser consideradas
reduções de dose apropriadas para estes medicamentos no caso de
toxicidades, de acordo com as recomendações nas bulas desses
produtos.

Retratamento de mieloma múltiplo

Pacientes que haviam respondido previamente ao tratamento com
Bortyz (isolado ou em combinação) e que apresentaram recaída podem
iniciar o retratamento com a última dose tolerada.
Veja regime de dose em “Monoterapia”.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose de Bortyz em pacientes com
insuficiência renal. Uma vez que a diálise pode reduzir a
concentração de Bortyz, o medicamento deve ser administrado após o
procedimento de diálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática leve não requerem ajuste de
dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia
recomendada de Bortyz. Pacientes com insuficiência hepática
moderada ou grave devem iniciar o tratamento com Bortyz utilizando
uma dose reduzida de 0,7 mg/m² por injeção durante o
primeiro ciclo e subsequentes aumentos gradativos da dose para
1,0 mg/m² ou reduções de dose para 0,5 mg/m²
podem ser considerados, com base na tolerância do paciente (veja
Tabela 5).

Tabela 5: Modificação da dose inicial recomendada para
bortezomibe em pacientes com insuficiência hepática

Abreviações: TGOS = transaminase glutâmico oxoloacética
sérica;
AST = aspartato aminotransferase; ULN = acima do limite da faixa de
normalidade.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Bortyz?

O Bortyz é um medicamento injetável utilizado sob orientação e
supervisão médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Bortyz

O Bortyz deve ser administrado sob a supervisão de médico com
experiência no uso de tratamento antineoplásico.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de Bortyz
pela via intratecal. O Bortyz deve ser administrado somente pela
via intravenosa ou subcutânea.

O Bortyz não deve ser administrado pela via
intratecal.

Em geral, o perfil de segurança de pacientes tratados com Bortyz
em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com
Bortyz combinado com melfalano e prednisona.

Neuropatia periférica

O tratamento com Bortyz causa neuropatia periférica (definida
como qualquer forma de lesão, inflamação ou degeneração dos nervos
periféricos) que é mais comumente do tipo sensorial, ou seja, afeta
a percepção da dor, do tato ou das sensações de calor e frio. Os
pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia,
como sensação de queimação, hiperestesia (excesso de
sensibilidade), hipoestesia (diminuição da sensibilidade),
parestesia (sensações subjetivas, por exemplo, frio, calor,
formigamento, pressão, etc), desconforto, dor ou fraqueza.
Pacientes com sintomas pré-existentes (dormência, dor ou sensação
de queimação nos pés ou mãos) e/ou sinais de neuropatia periférica
podem apresentar piora da neuropatia periférica durante o
tratamento com Bortyz. Pacientes que apresentarem piora ou
aparecimento de neuropatia periférica podem exigir uma mudança de
dose, esquema de tratamento ou via de administração para subcutânea
(SC).

Hipotensão arterial

Eventos de hipotensão (pressão arterial baixa) são observados ao
longo do tratamento. Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com
história de desmaio, pacientes recebendo medicamentos associados
com hipotensão e pacientes desidratados.

Alterações cardíacas

Desenvolvimento súbito ou piora de insuficiência cardíaca tem
sido relatados. Pacientes com fatores de risco ou com doença
cardíaca pré-existente devem ser cuidadosamente monitorados.

Problemas pulmonares

Foram relatados casos de doença pulmonar aguda de causa
desconhecida em pacientes recebendo Bortyz. Alguns desses eventos
foram fatais. Na ocorrência de um evento pulmonar ou na piora de
sintomas pulmonares já existentes, uma rápida avaliação diagnóstica
deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente.

Exames laboratoriais

O resultado do hemograma completo deve ser frequentemente
monitorado durante o tratamento com Bortyz.

Trombocitopenia/ Neutropenia

O Bortyz está associado com trombocitopenia (redução do número
de plaquetas no sangue) e neutropenia (redução do número de
neutrófilos, um tipo de célula, no sangue). A contagem de plaquetas
deve ser realizada antes de cada dose de Bortyz. Existem relatos de
sangramento gastrintestinal e intracerebral associados com a
trombocitopenia induzida por Bortyz.

Eventos adversos gastrintestinais

O tratamento com Bortyz pode causar náusea, diarreia,
constipação e vômito que exigem, algumas vezes, uso de medicamentos
anti-heméticos e antidiarreicos. A reposição de líquidos e sais
deve ser realizada para evitar a desidratação. Uma vez que alguns
pacientes em tratamento com Bortyz podem apresentar vômito e/ou
diarreia, os pacientes devem ser orientados sobre como proceder
para evitar a desidratação. Os pacientes devem ser instruídos para
procurar o médico se apresentarem sintomas de vertigem, tontura ou
desmaios.

Síndrome da lise tumoral

Uma vez que Bortyz é um agente citotóxico e pode matar células
malignas rapidamente, podem ocorrer complicações da síndrome da
lise tumoral (complicações metabólicas que podem ocorrer após o
tratamento de um câncer). Os pacientes sob risco de síndrome da
lise tumoral são aqueles com carga tumoral alta antes do
tratamento. Estes pacientes devem ser acompanhados de perto e as
precauções apropriadas devem ser tomadas.

Pacientes com insuficiência hepática

O Bortyz é metabolizado pelas enzimas do fígado e sua
concentração é aumentada em pacientes com insuficiência hepática
moderada ou grave. Esses pacientes devem ser tratados com doses
iniciais reduzidas de Bortyz e monitorados com relação à
toxicidade.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível
(SEPR)

Foram relatados casos de síndrome de encefalopatia posterior
reversível (SEPR) em pacientes recebendo Bortyz. SEPR é um
distúrbio neurológico raro, reversível, que pode se apresentar com
convulsões, hipertensão, dor de cabeça, sonolência confusão mental,
cegueira, entre outros distúrbios visuais e neurológicos. Exames de
imagem do cérebro são usados para confirmar o diagnóstico. Em
pacientes com SEPR em desenvolvimento, Bortyz deve ser
descontinuado.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da
fertilidade

O Bortyz demonstrou atividade clastogênica (causadora de
aberrações cromossômicas estruturais) em teste in vitro de
aberrações cromossômicas usando células de ovário de hamster
Chinês.

O Bortyz pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade
masculina ou feminina.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar
máquinas

Uma vez que Bortyz pode estar associado à fadiga, tontura,
síncope (desmaio), hipotensão postural (queda da pressão arterial
ao mudar da posição sentada ou deitada para de pé), diplopia (visão
dupla) ou visão turva, você não deve dirigir veículos ou operar
máquinas.

Reações Adversas do Bortyz

As reações adversas a medicamentos relatadas em estudos
de pacientes com mieloma são:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas), anemia,
neutropenia (diminuição do número de neutrófilos).

Distúrbios oftalmológicos

Visão turva.

Distúrbios gastrintestinais

Constipação, diarreia, náusea, vômito, dor gastrintestinal e
abdominal, dispepsia (desconforto na região do estômago).

Distúrbios gerais e condições no local de
administração

Astenia (fraqueza muscular), fraqueza, fadiga, pirexia (febre),
rigidez, edema de extremidades inferiores.

Infecções e infestações

Infecção do trato respiratório superior, inferior e pulmões,
nasofaringite, herpes zoster.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Redução do apetite e anorexia, desidratação.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Dor nos membros, mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas
articulações).

Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia periférica, parestesia e disestesia (enfraquecimento
ou alteração na sensibilidade dos sentidos), tontura (excluindo
vertigem), dor de cabeça, disgeusia
(distorção ou diminuição do paladar).

Distúrbios psiquiátricos

Ansiedade, insônia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Tosse, dispneia (falta de ar).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção cutânea que pode ser prurítico, eritematoso.

Distúrbios vasculares

Hipotensão (pressão arterial baixa).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Leucopenia (diminuição de leucócitos), linfopenia (diminuição do
número de linfócitos), pancitopenia (diminuição de todas células do
sangue).

Distúrbios cardíacos

Taquicardia, fibrilação atrial, palpitações, desenvolvimento
agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca, incluindo
insuficiência cardíaca crônica, edema pulmonar,

Distúrbios oftalmológicos

Infecção e irritação conjuntiva.

Distúrbios gastrintestinais

Dor faringolaringeal, refluxo gastrintestinal, eructação,
distensão abdominal, estomatite e ulceração na boca, disfagia
(dificuldade de deglutição), hemorragia gastrintestinal (trato
superior e inferior) e retal.

Distúrbios gerais e condições no local de
administração

Letargia, mal-estar, neuralgia (dor nos nervos sem estímulo),
dor no peito.

Infecções e infestações

Pneumonia, herpes simples, bronquite, sinusite, faringite,
candidíase oral, infecção do trato urinário, infecção relacionada
ao catéter, sepse e bacteremia, gastroenterite.

Lesão, envenenamento e complicações do
procedimento

Complicações relacionadas ao catéter.

Investigações

Aumento da ALT (alanina aminotransferase) e AST (alanina
aspartatotransferase), aumento da fosfatase alcalina, aumento da
GGT (gama-glutamiltransferase).

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue), hipoglicemia
(diminuição do açúcar no sangue), hiponatremia (diminuição do sódio
no sangue).

Distúrbios do sistema nervoso

Polineuropatia, síncope (desmaio).

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência ou falência renal, hematúria (presença de sangue
na urina).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Epistaxe (sangramento nasal), dispneia do exercício, derrame
pleural, rinorreia (descarga nasal).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Urticária.

Distúrbios vasculares

Hipotensão postural (queda da pressão arterial ao mudar da
posição sentada ou deitada para de pé), petéquias (ponto vermelho
no corpo causado por pequena hemorragia no vaso sanguíneo).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Neutropenia febril (paciente com febre e diminuição de
neutrófilos).

Distúrbios cardíacos

Arritmias, choque cardiogênico, Aparecimento de redução da
fração de ejeção do ventrículo esquerdo, “Flutter” atrial,
Bradicardia.

Distúrbios do ouvido e labirinto

Audição prejudicada.

Distúrbios gastrintestinais

Ulceração da língua, ânsia de vômito, hemametese, petéquias na
mucosa oral (pontos vermelhos na mucosa da boca), íleo paralítico
(parada dos movimentos intestinais).

Distúrbios gerais e condições no local de
administração

Irritação e dor no local de administração, flebite (inflamação
das veias) no local de administração.

Distúrbios do fígado e sistema biliar

Aumento da bilirrubina, testes de função hepática anormais,
hepatite.

Distúrbios do sistema imunológico

Hipersensibilidade ao medicamento.

Infecções e infestações

Neuralgia pós-herpética.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Síndrome da lise tumoral.

Distúrbios do sistema nervos

Convulsões, perda da consciência, ageusia (falta de
paladar).

Distúrbios renais e urinários

Dificuldade de micção.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Hemoptise (tosse com sangue).

Distúrbios vasculares

Hemorragia cerebral.

Experiência pós-comercialização

Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos
estão listados a seguir se não tiverem sido relatados
anteriormente.

As frequências apresentadas a seguir refletem as taxas de
relatos para reações adversas ao medicamento provenientes da
experiência de pós-comercialização mundial de Bortyz. As
frequências a seguir refletem taxas de relato e, portanto,
estimativas mais precisas da incidência não podem ser feitas. As
reações adversas ao medicamento estão listadas por frequência.

Reação incomum (gt;1/1000 e ≤1/100)

Distúrbios gastrintestinais

Obstrução intestinal.

Reação rara (gt; 1/10.000 e ≤ 1/1.000)

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Coagulação intravascular disseminada.

Distúrbios cardíacos

Bloqueio completo atrioventricular, tamponamento cardíaco.

Distúrbios do ouvido e labirinto

Surdez bilateral.

Distúrbios oftalmológicos

Herpes oftálmica, neuropatia óptica, cegueira.

Distúrbios gastrintestinais

Colite isquêmica, pancreatite aguda.

Infecções e infestações

Meningoencefalite herpética, choque séptico.

Distúrbios do sistema imunológico

Angioedema.

Distúrbios do sistema nervoso

Encefalopatia, neuropatia autonômica, síndrome de encefalopatia
posterior reversível.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, hipertensão
pulmonar.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Dermatose neutrofílica febril aguda (Síndrome de Sweet).

Reação muito rara (≤ 1/10.000, incluindo relatos
isolados)

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica;.

Infecções e infestações

Leucoencefalopatia multifocal progressiva^a.

Distúrbios do sistema imunológico

Reação anafilática.

^a: Casos muito raros de infecção pelo vírus John
Cunningham (JC) com causalidade desconhecida, resultando em LMP
(Leucoencefalopatia multifocal progressiva) e morte foram relatados
em pacientes tratados com Bortyz.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Atenção:

este produto é um medicamento que possui nova indicação
terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia
e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Bortyz

Alterações da função do fígado (problemas
hepáticos)

Têm sido relatados casos raros de falência aguda do fígado em
pacientes recebendo medicações concomitantes e com outros problemas
sérios de saúde além do mieloma. Outros eventos adversos relatados
incluem aumento das enzimas do fígado, aumento de bilirrubina e
hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis com a
descontinuação do Bortyz.

Gravidez e Amamentação

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o
tratamento com Bortyz.

As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas
contraceptivas eficazes e para evitar a amamentação durante o
tratamento com Bortyz.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Composição do Bortyz

Cada frasco-ampola de pó liofilizado para solução
injetável contém:

3,5mg de bortezomibe.

Excipiente:

manitol.

Para uso intravenoso:

Após a reconstituição com 3,5 mL de solução salina (0,9%), cada
mL contém 1 mg de bortezomibe.

Para uso subcutâneo:

Após a reconstituição com 1,4 mL de solução salina (0,9%), cada
mL contém 2,5 mg de bortezomibe.

Apresentação do Bortyz

Pó liofilizado para solução injetável em embalagem com 1
frasco-ampola de 3,5 mg de Bortyz.

Uso intravenoso ou subcutâneo. 

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Superdosagem do Bortyz

Na presença de dose excessiva você deve procurar o médico. Os
sinais vitais devem ser monitorados e devem ser adotadas medidas de
suporte adequadas para manter a pressão arterial e a temperatura
corporal.

Não existe antídoto específico conhecido para uma dose excessiva
de Bortyz.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Bortyz

Pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administração
concomitante de Bortyz com potentes inibidores das enzimas do
CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e ritonavir). O uso
concomitante de Bortyz com indutores potentes das enzimas do CYP3A4
como por exemplo rifampicina, carbamazepina, fenitoína,
fenobarbital e Erva-de-São-João) não é recomendado, já que a
eficácia do Bortyz pode ser reduzida.

Pacientes que estão recebendo esse tipo de tratamento com Bortyz
devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de
toxicidade ou eficácia reduzida.

Pacientes em tratamento com agentes antidiabéticos orais e que
recebem Bortyz podem necessitar de monitoramento da glicemia e
ajuste da dose da medicação antidiabética.

Informe seu médico se você estiver usando outros medicamentos
como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína, estatinas
ou medicamentos que possam diminuir a pressão arterial.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Bortyz

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância Bortyz

Resultados da eficácia

Estudo clínico aberto, randomizado em pacientes com
mieloma múltiplo sem tratamento prévio

Um estudo clínico prospectivo de Fase 3 (VISTA), aberto,
randomizado (1:1), internacional, de 682 pacientes foi conduzido
para determinar se Bortezomibe (substância ativa) (1,3
mg/m²) em combinação com melfalana (9 mg/m²)
e prednisona (60 mg/m²) resultou em melhora no tempo de
progressão (TTP) quando comparado com melfalana (9
mg/m²) e prednisona (60 mg/m²) em pacientes
com mieloma múltiplo sem tratamento prévio. Este estudo incluiu
pacientes que não foram candidatos a transplante de
células-tronco.

O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos
(aproximadamente 54 semanas) e foi descontinuado em caso de
progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A condição basal
demográfica e as características dos pacientes estão resumidas na
Tabela 1.

Tabela 1: Resumo da condição basal do paciente e
características da doença no estudo VISTA

O desfecho primário (tempo para progressão) foi atingido em
análise interina pré-determinada do estudo, sendo oferecido aos
pacientes do braço MP o tratamento VMP.

A mediana de acompanhamento foi 16,3 meses. Uma atualização
final da sobrevida foi feita com uma duração mediana de
acompanhamento aos 60,1 meses. Foi observado um benefício da
sobrevida estatisticamente significativa a favor do tratamento VMP
(HR = 0,695; p = 0,00043), apesar das terapias subsequentes que
incluíram regimes baseados em Bortezomibe (substância ativa). A
sobrevida mediana do grupo de tratamento MP foi estimada como 43,1
meses e a sobrevida mediana no grupo de tratamento VMP foi estimada
em 56,4 meses. Resultados de eficácia são apresentados na Tabela
2.

Tabela 2: Resumo da análise de eficácia do estudo
VISTA

Nota: Todos os resultados são baseados em análises efetuadas com
uma duração mediana de acompanhamento de 16,3 meses, exceto pela
análise de sobrevida global, que foi realizada com um
acompanhamento mediano de 60,1 meses.

^a estimativa de Kaplan-Meier.
^b estimativa da razão de risco está baseada no modelo de
risco-proporcional de Cox ajustado pela estratificação de fatores
de risco: beta2-microglobulina, albumina, e região. Uma razão de
risco menor que 1 indica uma vantagem para VMP.
^c valor p nominal baseado no teste log-rank ajustado
pela estratificação de fatores: beta2-microglobulina, albumina, e
região.
^d valor de p para Taxa de Resposta (CR + PR) do teste
chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel para os fatores de
estratificação.
^e população de resposta inclui pacientes que tiveram
mensurada a doença na condição basal.
^f critério EBMT.
^g todos os pacientes randomizados com doença
secretora.
^h atualização da sobrevida baseada na duração mediana de
acompanhamento aos 60,1 meses.
NE: não estimado.

Pacientes elegíveis para transplante de
células-tronco

Foram conduzidos três estudos clínicos de fase III (MMY-3003,
IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a segurança e a eficácia de
Bortezomibe (substância ativa), como tratamento de indução antes do
transplante de células-tronco em pacientes com mieloma múltiplo não
tratado anteriormente. Estes estudos foram semelhantes no desenho
(randomizados, abertos e multicêntricos) e incluíram 1572 pacientes
[homens e mulheres de até 65 anos de idade, com mieloma múltiplo
não tratado anteriormente (estágio II ou III de Durie-Salmon) e PS
do ECOG de 0 a 2/3]. Os pacientes receberam um regime de indução
que continha Bortezomibe (substância ativa), ou um regime de
indução que não continha Bortezomibe (substância ativa). Estes
estudos avaliaram Bortezomibe (substância ativa) em combinação com:
1) dexametasona e doxorrubicina (MMY-3003), 2) talidomida e
dexametasona (MMY-3010) ou 3) dexametasona isoladamente
(IFM-2005-01). Os regimes de indução que continham Bortezomibe
(substância ativa) foram comparados aos regimes que incluíram
vincristina, doxorrubicina e dexametasona ou talidomida e
dexametasona. Melhoras em PFS, TTP, sobrevida global e taxas de
resposta pós-indução e pós-transplante foram evidentes em cada um
dos estudos, conforme demonstrado na tabela a seguir:

Tabela 3: Resultados de eficácia dos estudos MMY-3003,
IFM-2005-01, MMY-3010 após a administração de tratamento de indução
à base de Bortezomibe (substância ativa) (Vc)

IC

= intervalo de confiança;

CR

= resposta completa;

nCR

= resposta quase completa;

Vc

= Bortezomibe (substância ativa);

VGPR

= resposta parcial muito boa;

PR

= resposta parcial,

PFS

= sobrevida livre de progressão;

HR

= razão de risco;

NE

= não estimável;

OR

= odds ratio;

OS

= sobrevida global;

TTP

= tempo até a progressão.

*Desfecho primário.
^a HR para PFS, OS, e TTP com base em um modelo de Cox
estratificado; valor p pelo teste de classificação logarítmica.
^b OR para as taxas de resposta com base na estimativa de
Mantel-Haenszel da odds ratio comum para as tabelas estratificadas;
valores p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel.
^c Classificado na ocasião do transplante de
células-tronco alogênicas.
^d Com base nas estimativas do limite do produto de
Kaplan-Meier.
^e Inclui o tratamento da Fase de manutenção: talidomida
no grupo de tratamento com vincristina, doxorrubicina e
dexametasona, e Vc no grupo de tratamento com Vc, doxorrubicina e
dexametasona.
^f Inclui o tratamento da Fase de manutenção: interferon
-2b, talidomida ou Vc + talidomida.

Observação: A HR lt; 1 ou OR gt; 1 indica uma vantagem para o
tratamento de indução que contém Vc.

Uma análise dos dados integrada dos 3 estudos demonstrou que o
grupo de tratamento à base de Bortezomibe (substância ativa) havia
apresentado melhora das taxas de resposta pós-transplante e
pós-indução, e melhora da PFS e do TTP, em comparação ao grupo de
tratamento não à base de Bortezomibe (substância ativa).

A duração mediana do acompanhamento para a população integrada
foi de 37 meses para ambos os grupos de tratamento à base de
Bortezomibe (substância ativa) e não à base de Bortezomibe
(substância ativa). Embora a OS mediana ainda não houvesse sido
alcançada em qualquer grupo de tratamento na ocasião do corte
clínico, houve uma forte tendência favorecendo o grupo de
tratamento à base de Bortezomibe (substância ativa), com uma
redução de 19% no risco de morte (HR = 0,81; IC de 95%: 0,66, 0,99;
p = 0,0402).

Semelhante à PFS e ao TTP, as taxas de sobrevida de 1, 2 e 3
anos foram consistentemente mais altas no grupo de tratamento à
base de Bortezomibe (substância ativa) do que no grupo de
tratamento não à base de Bortezomibe (substância ativa).

Estudos clínicos de Fase 2 em mieloma múltiplo
recidivado

A segurança e a eficácia de Bortezomibe (substância ativa) IV
foram avaliadas em um estudo multicêntrico aberto, com braço único
de tratamento, em 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2
tratamentos anteriores e demonstraram progressão durante a terapia
mais recente. O número mediano de terapias anteriores foi 6. As
características do paciente e da doença na condição basal estão
resumidas na

Tabela 4

.

Uma injeção intravenosa em bolus de Bortezomibe (substância
ativa) 1,3 mg/m²/dose foi administrada 2 vezes por
semana por 2 semanas, seguida por um período de descanso de 10 dias
(ciclo de tratamento de 21 dias), por no máximo 8 ciclos de
tratamento. O estudo usou modificações da dose em função da
toxicidade. Pacientes que apresentaram expectativa de resposta ao
tratamento com Bortezomibe (substância ativa) continuaram o
tratamento em um estudo de extensão.

Tabela 4: Resumo da população de pacientes e
características da doença^a

^a Com base no número de pacientes com dados
disponíveis na condição basal.

As taxas de resposta ao Bortezomibe (substância ativa) isolado
(Tabela 5) foram determinadas por um Comitê de Revisão Independente
(CRI) com base nos critérios publicados por Bladé e outros.
Resposta completa exigiu lt; 5% de células plasmáticas na medula,
100% de redução na proteína-M e teste de imunofixação negativo. As
taxas de resposta utilizando os critérios do “SWOG” (Southwest
Oncology Group) também são mostradas.

A resposta de acordo com o “SWOG” exigiu uma redução ≥ 75% no
nível sérico de proteína do mieloma e/ou ≥ 90% da proteína na
urina. Um total de 188 pacientes foi avaliado quanto à resposta; 9
pacientes com doença não mensurável não puderam ser avaliados
quanto à resposta pelo CRI. Cinco pacientes foram excluídos das
análises de eficácia por terem terapia prévia mínima.

Noventa e oito por cento dos pacientes do estudo receberam uma
dose inicial de 1,3 mg/m², administrado por via
intravenosa. Vinte e oito por cento destes pacientes receberam uma
dose de 1,3 mg/m² ao longo do estudo, enquanto que em
33% dos pacientes que iniciaram com uma dose de 1,3
mg/m², foi necessário reduzir a dose durante o estudo.
Sessenta e três por cento dos pacientes tiveram pelo menos uma dose
suspensa durante o estudo.

Em geral, pacientes com resposta completa confirmada receberam 2
ciclos adicionais do tratamento com Bortezomibe (substância ativa)
após a confirmação. Era recomendado que pacientes respondedores
recebessem até 8 ciclos de tratamento com Bortezomibe (substância
ativa). O número médio de ciclos administrados foi 6.

O tempo mediano para resposta foi 38 dias (variação de 30 a 127
dias). A sobrevida mediana de todos os pacientes recrutados foi 16
meses (variação lt; 1 a 18+ meses).

Tabela 5: Resumo da evolução da doença

^b Resposta Parcial: redução da proteína monoclonal
sérica ≥ 50% e redução da proteína monoclonal urinária ≥ 90% em
pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos 6 semanas, doença
óssea e cálcio estáveis.
^c Remissão Clínica (SWOG): redução da proteína
monoclonal sérica ≥ 75% e/ou redução da proteína monoclonal
urinária ≥ 90% em pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos
6 semanas, doença óssea e cálcio estáveis.

Neste estudo, a taxa de resposta ao Bortezomibe (substância
ativa) foi independente do número e tipos de tratamentos
anteriores. Houve uma probabilidade reduzida de resposta em
pacientes com células plasmáticas gt; 50% ou citogenética anormal
na medula óssea. A resposta foi observada em pacientes com
anomalias do cromossomo 13.

Um estudo de dose-resposta foi realizado em 54 pacientes com
mieloma múltiplo que receberam 1,0 mg/m²/dose ou 1,3
mg/m²/dose, duas vezes por semana durante 2 de 3
semanas. Resposta isolada completa foi observada em cada dose e
foram observadas taxas de resposta (CR + PR) global de 30% (8/27)
na dose de 1,0 mg/m² e 38% (10/26) na dose de 1,3
mg/m².

Pacientes que não conseguiram uma resposta ótima no tratamento
com Bortezomibe (substância ativa) isolado (doença progressiva ou
estável após 2 ou 4 ciclos respectivamente) foram capazes de
receber uma alta dose de dexametasona em conjunto com Bortezomibe
(substância ativa) (exemplo: 40 mg de dexametasona administrada por
via oral para cada dose de Bortezomibe (substância ativa), sendo
que 20 mg no dia da administração de Bortezomibe (substância ativa)
e 20 mg no dia após a administração (exemplo: Dias 1, 2, 4, 5, 8,
9, 11 e 12) mais 160 mg após 3 semanas. Um total de 74 pacientes
recebeu dexametasona administrada em combinação com Bortezomibe
(substância ativa) e foram avaliados através da resposta.

Dezoito por cento (18%) dos pacientes (13 em 74) obtiveram
sucesso ou tiveram um aumento na resposta (CR 11% ou PR 7%) com
tratamento combinado.

Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma
múltiplo recidivado comparando Bortezomibe (substância ativa) à
dexametasona

Um estudo clínico Fase 3 prospectivo (APEX), randomizado (1:1),
internacional, aberto, estratificado, contou com 669 pacientes que
foram designados para determinar se o tratamento com Bortezomibe
(substância ativa) resultava em aumento do tempo de progressão
quando comparado à alta dose de dexametasona em pacientes com
mieloma múltiplo progressivo após a utilização de uma a três
terapias anteriores.

Pacientes considerados refratários ao tratamento prévio com
altas doses de dexametasona foram excluídos, bem como aqueles que
na avaliação inicial (linha de base) apresentavam neuropatia
periférica de grau ≥ 2 ou contagem plaquetária lt; 50.000/mcL. Um
total de 627 pacientes foi avaliado.

Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas
de terapias anteriores que os pacientes receberam previamente (uma
linha prévia versus mais que uma linha de terapia), tempo de
progressão relativo aos tratamentos anteriores (progressão durante
ou dentro do período de 6 meses de parada da terapia mais recente
versus recaída gt; 6 meses após receber terapia mais recente) e
níveis identificados de beta-2-microglobina (≤ 2,5 mg/L versusgt;
2,5 mg/L).

Dados dos pacientes e características da doença na linha de base
estão descritos na Tabela 5.

Tabela 6: Resumo das características basais dos
pacientes e da doença no estudo clínico Fase 3 (APEX).

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com Bortezomibe
(substância ativa) deveriam receber 8 ciclos de tratamento com
duração de 3 semanas para cada ciclo seguidos por 3 ciclos de
tratamento com duração de 5 semanas para cada ciclo. Dentro do
tratamento com cada ciclo de duração de 3 semanas, Bortezomibe
(substância ativa) 1,3 mg/m²/dose foi administrado
isolado via injeção intravenosa em bolus duas vezes por
semana, durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um
período de 10 dias de descanso (compreendido entre o Dia 12 e o Dia
21).

Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 5 semanas,
Bortezomibe (substância ativa) 1,3 mg/m²/dose foi
administrado isolado via injeção intravenosa em bolus uma
vez por semana durante 4 semanas nos Dias 1, 8, 15 e 22, seguido de
um período de 13 dias de descanso (compreendido entre o Dia 23 e o
Dia 35).

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com dexametasona
deveriam receber 4 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas,
seguido de 5 ciclos de tratamento com duração de 4 semanas. Dentro
de cada ciclo do tratamento com duração de 5 semanas, dexametasona
40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a
4, 9 a 12, e 17 a 20, seguido de um período de 15 dias de descanso
(compreendido entre o Dia 21 e o Dia 35).

Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 4 semanas,
dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia
nos Dias 1 a 4, seguido de um período de 24 dias de descanso
(compreendido entre o Dia 5 e o Dia 28). Para pacientes com
progressão da doença documentada durante o uso de dexametasona, foi
oferecida uma dose padrão de Bortezomibe (substância ativa) e
agendado um estudo de acompanhamento.

Seguindo uma análise interina pré-planejada de tempo de
progressão, o braço de dexametasona foi interrompido e para todos
pacientes selecionados para o uso de dexametasona foi oferecido
Bortezomibe (substância ativa), independente do status da doença.
Neste momento o estudo foi encerrado e uma análise estatística foi
elaborada. Em decorrência deste encerramento precoce do estudo, a
duração mediana do acompanhamento para pacientes sobreviventes (n =
534) é limitada a 8,3 meses.

No braço de Bortezomibe (substância ativa), 34% dos pacientes
receberam pelo menos uma dose de Bortezomibe (substância ativa) em
todos os 8 ciclos com duração de 3 semanas de terapia e 13%
receberam pelo menos uma dose em todos os 11 ciclos. O número médio
de doses de Bortezomibe (substância ativa) durante todo o estudo
foi de 22, com uma faixa de variação de 1 a 44. No braço de
dexametasona, 40% dos pacientes receberam pelo menos uma dose em
todos os 4 ciclos com duração de 5 semanas de terapia, e 6%
receberam pelo menos uma dose em todos os 9 ciclos.

O tempo de finalização de análises e taxas de respostas de
estudos clínicos Fase 3 estão apresentados na Tabela 6. Resposta e
progressão foram avaliadas considerando os critérios do grupo
europeu para sangue e transplante de medula óssea (EBMT). A
resposta completa (CR) requer lt; 5 % de células plasmáticas na
medula, 100% de redução em proteína-M e um resultado negativo para
teste de imunofixação.

A resposta parcial (PR) requer ≥ 50% de redução na concentração
sérica da proteína do mieloma e ≥ 90% de redução da concentração da
proteína do mieloma na urina em pelo menos duas ocasiões para um
mínimo de, pelo menos, 6 semanas ao longo da doença óssea estável e
níveis normais de cálcio. Resposta próxima à resposta completa
(nCR) foi definida como a obtenção de todos os critérios para a
resposta completa, incluindo 100% de redução em proteína–M pela
eletroforese proteica, mas a proteína-M ainda detectável pelo teste
de imunofixação.

Tabela 7: Resumo da análise de eficácia no estudo
randomizado Fase 3 (APEX).

^a Estimativa de Kaplan-Meier.
^b A razão de risco é baseada no modelo de risco
proporcional Cox com o tratamento como variável simples
independente. O valor da taxa de risco menor que 1 indica uma
vantagem para o Bortezomibe (substância ativa).
^c O valor p baseou-se no test log-rank estratificado
incluindo a randomização dos fatores de estratificação.
^d O valor p preciso não pode ser calculado.
^e A resposta da população inclui pacientes que tiveram a
doença mensurada na linha de base e receberam pelo menos uma dose
da droga em estudo.
^f Critério EBMT, nCR de acordo com todos os critérios
para Resposta Completa mas apresenta imunofixação positiva. Sob os
critérios EBMT, nCR está na categoria de resposta parcial.
^g Em 2 pacientes a imunofixação foi desconhecida.
^h O valor P para a taxa de resposta (CR + PR)
proveniente do teste p-Cochran-Mantel-Haenszel chi-square foi
ajustado para os fatores de estratificação.
ⁱ NE Não estimável.
^j NA Não aplicável, nenhum paciente encontra-se nesta
categoria.

Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma
múltiplo recidivado comparando Bortezomibe (substância ativa)
intravenoso (IV) com subcutâneo (SC)

Um estudo aberto, randomizado, Fase 3 de não-inferioridade
comparou a eficácia e a segurança da administração subcutânea (SC)
de Bortezomibe (substância ativa) versus a administração
intravenosa (IV).

Este estudo incluiu 222 pacientes com mieloma múltiplo
recidivado, os quais foram randomizados a uma taxa de 2:1 para
receber 1,3 mg/m²de Bortezomibe (substância ativa) pelas
vias SC ou IV por 8 ciclos. Foi permitido aos pacientes que não
tiveram uma resposta ótima [menos que a Resposta Completa (CR)]
para o tratamento com Bortezomibe (substância ativa) isolado após 4
ciclos que recebessem 20 mg de dexametasona por dia no dia e após a
administração de Bortezomibe (substância ativa).

Pacientes com neuropatia periférica Grau ≥ 2 na linha de base ou
contagem de plaquetas lt; 50.000/mcL foram excluídos. Um total de
218 pacientes foram avaliáveis para resposta. Os fatores de
estratificação foram baseados no número de linhas de tratamento
prévio que o paciente recebeu (1 linha anterior versus mais de 1
linha de tratamento), e no estadio do sistema de estadiamento
internacional – ISS (incorporando microglobulina-beta2– níveis de
microglobulina e albumina; Estadios I, II ou III).

As características dos pacientes e da doença na linha de base do
estudo estão resumidas na

Tabela 8

.

Tabela 8: Resumo das características dos pacientes e da
doença no estudo clínico Fase 3 de Bortezomibe (substância ativa)
IV versus SC.

O estudo atingiu seu objetivo primário de não-inferioridade para
taxa de resposta (CR + PR) após 4 ciclos de Bortezomibe (substância
ativa) como agente isolado para ambas as vias SC e IV, 42% em ambos
os grupos. Adicionalmente, os desfechos de eficácia relacionados à
resposta secundária e ao tempo até o evento mostraram resultados
consistentes para as vias de administração SC e IV. (

Tabela 9

).

Tabela 9: Resumo da análise de eficácia para a via de
administração SC de Bortezomibe (substância ativa) comparada à
IV.

^a Todos os pacientes randomizados que receberam pelo
menos 1 dose não-zero da medicação do estudo e tiveram doença
mensurável no início do estudo.
^b Valor p é para a hipótese de não-inferioridade que o
braço SC mantém pelo menos 60% da taxa de resposta no braço IV.
^c 222 pacientes foram inscritos no estudo; 221 pacientes
foram tratados com Bortezomibe (substância ativa).
^d A estimativa das razões de risco é baseada em um
modelo Cox ajustado para os fatores de estratificação: estadio ISS
e número de linhas anteriores.
^e Teste de log rank ajustado para os fatores de
estratificação: estádio ISS e número de linhas de tratamento
anteriores.
^f A duração mediana de acompanhamento é de 11,8
meses.

A

Tabela 10

apresenta um resumo de tabulação cruzada de melhor resposta por
algoritmo após 4 ciclos versus após 8 ciclos para
pacientes que receberam dexametasona. Oitenta e dois pacientes no
grupo de tratamento SC e 39 pacientes no grupo de tratamento IV
receberam dexametasona após o Ciclo 4.

Dexametasona teve efeito similar na melhora da resposta em ambos
os braços de tratamento:

• 30% (SC) e 30% (IV) dos pacientes sem nenhuma resposta no final
  do Ciclo 4 obtiveram uma resposta mais tarde.
• 13% (SC) e 13% (IV) dos pacientes com PR no final do Ciclo 4
  obtiveram um CR mais tarde.

Tabela 10: Tabulação cruzada do resumo da melhor
resposta após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que
receberam dexametasona

^a Avaliação da resposta por algoritmo de computador
validado. Este algoritmo incorpora uma avaliação consistente de
todos os dados requeridos para resposta pelo critério modificado de
EBMT.

Em relação aos resultados reportados anteriormente, a ORR após 8
ciclos de tratamento (52% em ambos os grupos de tratamento) e o
tempo para progressão (mediana de 10,4 meses e 9,4 meses nos grupos
de tratamento SC e IV, respectivamente), incluindo os efeitos da
inclusão de dexametasona do Ciclo 5 em diante, foram maiores que o
observado no estudo de registro anterior com Bortezomibe
(substância ativa) IV como agente único (38% ORR e TTP mediana de
6,2 meses para o braço de Bortezomibe (substância ativa)).

O tempo para progressão e ORR foram também maiores quando
comparados ao subgrupo de pacientes que receberam apenas 1 linha de
tratamento anterior (43% ORR e TTP mediana de 7,0 meses) (

Tabela 7

).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Bortezomibe (substância ativa) é um inibidor reversível da
atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S em células de
mamíferos. O proteassoma 26S é um complexo proteico grande que
degrada proteínas ubiquitinadas. A via da ubiquitina-proteassoma
representa um papel essencial na regulação da concentração
intracelular de proteínas específicas, mantendo, desta forma, a
homeostase intracelular.

A inibição do proteassoma 26S impede esta proteólise dirigida o
que pode afetar as cascatas múltiplas de sinalização dentro da
célula. Esta interrupção dos mecanismos normais de homeostasia pode
levar à morte celular. Os experimentos demonstraram que o
Bortezomibe (substância ativa) é citotóxico para uma variedade de
tipos de células neoplásicas in vitro. O Bortezomibe
(substância ativa) causa um retardo no crescimento tumoral in
vivo em modelos tumorais pré-clínicos, incluindo mieloma
múltiplo.

Propriedades Farmacocinéticas

Após a administração intravenosa em bolus de 1,0
mg/m² e 1,3 mg/m² em onze pacientes com
mieloma múltiplo, a média da concentração plasmática máxima de
Bortezomibe (substância ativa) foi, respectivamente, de 57 e 112
ng/mL após a primeira dose. Em doses subsequentes, a média
observada da concentração plasmática máxima variou de 67 a 106
ng/mL para dose de 1,0 mg/ m² e 89 a 120 ng/mL para a
dose de 1,3 mg/m².

A meia-vida média de eliminação de Bortezomibe (substância
ativa) após o regime de múltiplas doses variou de 40 a 193 horas. O
Bortezomibe (substância ativa) é eliminado mais rapidamente após a
primeira dose do que após as doses subsequentes. As médias totais
de depuração corporal foram de 102 e 112 L/h após a primeira dose
de 1,0 mg/m²e 1,3 mg/m², respectivamente, e
variou de 15 a 32 L/h após doses subsequentes de 1,0 mg/
m² e 1,3 mg/m², respectivamente.

No sub-estudo de farmacocinética/farmacodinâmica do estudo Fase
3, após uma injeção IV em bolus ou SC de uma dose de 1,3
mg/m² a pacientes com mieloma múltiplo (n = 14 para IV,
n = 17 para SC), a exposição sistêmica total após a administração
de repetidas doses (AUC_last) foi equivalente para as
vias de administração SC e IV. A C_máx após administração
SC (20,4 ng/mL) foi menor que a IV (223 ng/mL). A razão da média
geométrica para AUC_last foi 0,99 e intervalos de
confiança de 90% foram 80,18% – 122,80%.

Distribuição

O volume médio de distribuição de Bortezomibe (substância ativa)
variou de 1659 a 3294 litros após a primeira dose ou após a
administração de repetidas doses de 1,0 mg/m² ou 1,3
mg/m²em pacientes com mieloma múltiplo. Isto sugere que
o Bortezomibe (substância ativa) se distribui amplamente através
dos tecidos periféricos. A ligação do Bortezomibe (substância
ativa) às proteínas plasmáticas foi em média 83% na faixa de
concentração de 100-1000 ng/mL.

Metabolismo

Estudos com microssomas hepáticos humanos e isoenzimas do
citocromo P450 humano indicam que o Bortezomibe (substância ativa)
é metabolizado principalmente por oxidação via isoenzimas 3A4, 2C19
e 1A2 do citocromo P450. O metabolismo do Bortezomibe (substância
ativa) pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é mínimo. A principal via
metabólica é remoção de um átomo de boro para formar dois
metabólitos sem boro que subsequentemente sofrem hidroxilação para
diversos metabólitos.

Os metabólitos sem boro do Bortezomibe (substância ativa) são
inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados agrupados do
plasma de 8 pacientes aos 10 minutos e aos 30 minutos após a
administração IV indicam que os níveis plasmáticos de metabólitos
são baixos em comparação ao fármaco-mãe.

Eliminação

As vias de eliminação do Bortezomibe (substância ativa) não
foram caracterizadas em seres humanos.

Populações especiais

Idade, sexo e raça

Os efeitos do sexo e raça sobre a farmacocinética do Bortezomibe
(substância ativa) não foram avaliados.

A farmacocinética do Bortezomibe (substância ativa) foi
caracterizada seguindo uma administração intravenosa por
bolus com dose de 1,3 mg/m², duas vezes por
semana a 104 pacientes pediátricos (2-16 anos) com leucemia
linfoblástica aguda (LLA) ou leucemia mieloide aguda (LMA). Baseado
em uma análise farmacocinética populacional, a depuração de
Bortezomibe (substância ativa) aumentou com o aumento da área de
superfície corporal (ASC).

Média geométrica da depuração (%CV) foi 7,79 (25%)
L/hr/m², volume de distribuição no estado de equilíbrio
foi 834 (39%) L/m², e a meia-vida de eliminação foi de
100 (44%) horas. Após a correção para o efeito da ASC, outros
fatores demográficos como idade, peso corporal e sexo não tiveram
efeitos clinicamente significativos na depuração de Bortezomibe
(substância ativa). A depuração de Bortezomibe (substância ativa)
normalizada para a ASC em pacientes pediátricos foi similar ao
observado em adultos.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do
Bortezomibe (substância ativa) IV foi avaliado em 51 pacientes no
tratamento com doses de Bortezomibe (substância ativa) variando de
0,5 a 1,3 mg/m². Quando comparado aos pacientes com
função hepática normal, a insuficiência hepática leve não altera a
AUC da dose-normalizada de Bortezomibe (substância ativa).

Contudo, os valores médios de AUC da dose-normalizada foram
aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência
hepática moderada ou grave.Baixas doses iniciais são recomendadas
em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, e esses
pacientes devem ser cautelosamente monitorados.

Insuficiência renal

Um estudo farmacocinético foi conduzido em pacientes com
diferentes graus de insuficiência renal. Os pacientes foram
classificados de acordo com seus valores de depuração de creatinina
(CrCL) dentro dos seguintes grupos: Normal (CrCLgt;
60mL/min/1,73m², n=12), Intermediário (CrCL =
40-59mL/min/1,73m², n=10), Moderado (CrCL = 20-39
mL/min/1,73 m², n=9) e Grave (CrCLlt;
20mL/min/1,73m², n=3).

Um grupo de pacientes em diálise que recebeu a dose após a
diálise também foi incluído no estudo (n=8). Os pacientes receberam
dose intravenosa de 0,7-1,3 mg/m² de Bortezomibe
(substância ativa) 2 vezes por semana. A exposição ao Bortezomibe
(substância ativa) (dose-normalizada AUC e C_máx) foi
comparável entre todos os grupos.

Cuidados de Armazenamento do Bortyz

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger
da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, a solução resultante deve ser clara e
incolor. O medicamento reconstituído pode ser administrado em até 8
horas após o preparo se estiver a uma temperatura inferior a 25°C.
A solução reconstituída pode ser armazenada por até 8 horas no
frasco original, podendo permanecer em uma seringa por até 3 horas
nesta mesma temperatura. Não pode ser armazenado a uma temperatura
maior que 30°C.

Após preparo, manter por até 8 horas no frasco original ou por
até 3 horas na seringa, a uma temperatura inferior a 25°C.

Aspecto físico

O Bortyz é um pó liófilo de cor branca a quase branca em um
frasco-ampola de vidro transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Bortyz

MS – 1.5537. 0032

Farm. Resp.:

Dra. Jarsonita Alves Serafim
CRF/SP n° 51512

Fabricado por:

Intas Pharmaceuticals Ltd.
Plot 5, 6, 7 Pharmez 382 213, Dist. Ahmedabad – Índia

Importado por:

Accord Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01 – Santo Amaro – São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46
SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente)
0800 723 9777

Comercializado por:

Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda
Rod. Celso Garcia Cid (PR-445), Km 87, Cambé – PR
CNPJ: 61.286.647/0001-16
SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente)
0800 400 9192

Venda sob prescrição médica.

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente)

0800 723 9777

Bortyz, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.