Bortezomibe Bergamo/Amgen

• Que não receberam tratamento prévio e impossibilitdos de
  receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante
  de medula óssea. Nesses pacientes, o Bortezomibe (substância ativa)
  é utilizado em combinação com melfalana e prednisona.
• Que receberam pelo menos um tratamento anterior.

Contraindicação do Bortezomibe –
Bergamo/Amgen

O Bortezomibe (substância ativa) é contraindicado em pacientes
com hipersensibilidade ao Bortezomibe (substância ativa), boro ou
manitol.

Gravidez (Categoria D)

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o
tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Bortezomibe – Bergamo/Amgen

O Bortezomibe (substância ativa) pode ser administrado por ambas
as vias IV ou SC.

Atenção:

a

via subcutânea somente pode ser utilizada para Bortezomibe
(substância ativa).

Para as diferentes vias de administração, diferentes volumes de
solução de cloreto de sódio 0,9% são utilizados para reconstituir o
medicamento. Após a reconstituição, a concentração de Bortezomibe
(substância ativa) por mL de solução para a administração
subcutânea (2,5 mg/mL) é maior que a concentração para a
administração intravenosa (1,0 mg/mL).

Como cada via de administração tem diferentes
concentrações da solução reconstituída, deve-se ter cuidado ao
calcular o volume a ser administrado.

A embalagem de Bortezomibe (substância ativa) contém adesivos
que sinalizam a via de administração a ser utilizada. Estes
adesivos devem ser colados diretamente no frasco-ampola e na
seringa de Bortezomibe (substância ativa) durante sua
reconstituição com a finalidade de alertar o profissional de saúde
quanto à correta via de administração.

O conteúdo de cada frasco-ampola de Bortezomibe (substância
ativa) deve ser reconstituído apenas com solução salina normal
(0,9%), de acordo com as seguintes instruções baseadas na via de
administração:

O Bortezomibe (substância ativa) deve ser administrado em
injeção intravenosa ou subcutânea. Quando administrado em injeção
intravenosa, Bortezomibe (substância ativa) é injetado em
bolus (3-5 segundos), através de cateter intravenoso
periférico ou central, seguido por lavagem com solução de cloreto
de sódio 0,9%.

Para administração subcutânea, a solução reconstituída é
injetada na coxa (direita ou esquerda) ou abdome (esquerdo ou
direito). Os locais de injeção devem ser alternados para injeções
sucessivas. Novas injeções devem ser administradas a, pelo menos,
2,5 cm do local anterior, e nunca em áreas em que o local esteja
sensível, ferido, vermelho ou rígido.

Se ocorrerem reações no local da injeção após a administração
subcutânea de Bortezomibe (substância ativa), uma solução menos
concentrada de Bortezomibe (substância ativa) (1 mg/mL ao invés de
2,5 mg/mL) pode ser administrada por via subcutânea, ou alterada
para injeção IV.

Como cada via de administração apresenta diferente concentração
da solução reconstituída, deve-se ter cuidado no momento de
calcular o volume a ser administrado.

Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as administrações
consecutivas de Bortezomibe (substância ativa).

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de
Bortezomibe (substância ativa) pela via intratecal. O Bortezomibe
(substância ativa) deve ser administrado somente pelas vias
intravenosa ou subcutânea.

O Bortezomibe (substância ativa) não deve ser
administrado pela via intratecal.​

Monoterapia

Mieloma Múltiplo Recidivado

Dose recomendada

A dose recomendada de Bortezomibe (substância ativa) é de 1,3
mg/m²/dose administrada 2 vezes por semana durante 2
semanas (Dias 1, 4, 8 e 11), seguido por um período de repouso de
10 dias (Dias 12 a 21).

Este período de 3 semanas é considerado como um ciclo de
tratamento. Para extensão do tratamento além de 8 ciclos,
Bortezomibe (substância ativa) pode ser administrado no esquema
padrão ou no esquema de manutenção de uma vez por semana por 4
semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido por um período de repouso de
13 dias (Dias 23 a 35).

Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as
doses consecutivas de Bortezomibe (substância ativa).

Em estudos clínicos, pacientes com resposta completa (CR)
confirmada receberam 2 ciclos adicionais de Bortezomibe (substância
ativa). Recomenda-se que pacientes que respondem ao Bortezomibe
(substância ativa) recebam até 8 ciclos de tratamento.

Modificação da dose e reinício do
tratamento

O tratamento com Bortezomibe (substância ativa) deve ser
interrompido ao início de qualquer evidência de toxicidade não
hematológica de Grau 3 ou hematológica de Grau 4, excluindo
neuropatia. Após a remissão dos sintomas de toxicidade, o
tratamento com Bortezomibe (substância ativa) pode ser reiniciado
com dose 25% menor (1,3 mg/m²/dose reduzida para 1,0
mg/m²/dose; 1,0 mg/m²/dose reduzida para 0,7
mg/m²/dose).

A Tabela a seguir contém a recomendação para modificação da dose
em pacientes que apresentarem dor neuropática e/ou neuropatia
sensorial periférica relacionada ao Bortezomibe (substância ativa).
Neuropatia autonômica severa resultando na interrupção ou
descontinuação do tratamento foi reportada. Pacientes com
neuropatia grave pré-existente devem ser tratados com Bortezomibe
(substância ativa) somente após avaliação cuidadosa do
risco-benefício.

Tabela 12: Recomendação para modificação da dose de
Bortezomibe (substância ativa) na presença de dor neuropática e/ou
neuropatia periférica sensorial ou motora relacionada ao
tratamento

^a Classificação baseada no NCI Common
ToxicityCriteria CTCAE v 4.
^b AVD instrumentais: Refere-se a preparar refeições,
comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o
dinheiro etc.
^c AVD de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e
despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e não
estar acamado.

Obs.:

A redução da dose de Bortezomibe (substância ativa), recomendada
quando da ocorrência de dor neuropática e/ou neuropatia sensorial
periférica relacionada ao tratamento, pode levar à redução da
eficácia do tratamento.

Terapia combinada

Mieloma múltiplo não tratado previamente – Pacientes não
elegíveis a transplante de células-tronco

Dose recomendada em combinação com melfalana e
prednisona

O Bortezomibe (substância ativa) para injeção é administrado em
combinação com melfalana e prednisona, por 9 ciclos de 6 semanas de
tratamento. Nos Ciclos 1 a 4, Bortezomibe (substância ativa) é
administrado 2 (duas) vezes por semana (Dias 1, 4, 8, 11, 22, 25,
29 e 32). Nos Ciclos 5 a 9, Bortezomibe (substância ativa) é
administrado uma vez por semana (Dias 1, 8, 22 e 29).

Tabela 13: Regime de dose recomendada para Bortezomibe
(substância ativa) quando usado em combinação com melfalana e
prednisona para pacientes sem tratamento anterior para mieloma
múltiplo e não elegíveis a transplante de medula óssea

Mel =

melfalana,

Pred =

prednisona.

Guia de manuseio de dose para terapia combinada com
melfalana e prednisona

Modificação de dose e reinício quando Bortezomibe (substância
ativa) é administrado em combinação com melfalana e prednisona.
Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:

• Contagem de plaquetas deve ser ≥ 70 x 10⁹/L e a
  contagem absoluta de neutrófilos deve ser ≥ 1,0 x
  10⁹/L.
• Toxicidade não-hematológica deve ser resolvida até Grau 1 ou
  condição basal.

Tabela 14: Modificação de dose durante os ciclos
subsequentes.

Para informação adicional relacionada à melfalana e prednisona,
veja informações de bula do fabricante.

Para os ajustes da dose de Bortezomibe (substância ativa),
deverão ser seguidas as diretrizes de modificação da dose descritas
em relação à monoterapia.

Dose recomendada para pacientes que não receberam
tratamento prévio e que são elegíveis a transplante de
células-tronco hematopoiéticas

Terapia combinada com dexametasona

Bortezomibe (substância ativa) é administrado por injeção
intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m² com base na
área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas
semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso
de 10 dias nos Dias 12 a 21. Este período de 3 semanas é
considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos
de tratamento com Bortezomibe (substância ativa). Devem decorrer
pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe
(substância ativa).

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos
Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 do ciclo de tratamento com
Bortezomibe (substância ativa).

Terapia combinada com dexametasona e
talidomida

Bortezomibe (substância ativa) é administrado através de injeção
intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m² com base na
área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas
semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso
de 17 dias nos Dias 12 a 28. Este período de 4 semanas é
considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos
de tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

Recomenda-se que os pacientes com pelo menos resposta parcial
recebam 2 ciclos adicionais. Devem decorrer pelo menos 72 horas
entre as doses consecutivas de Bortezomibe (substância ativa).

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos
Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 dos ciclos de tratamento com
Bortezomibe (substância ativa).

A talidomida é administrada por via oral na dose de 50 mg por
dia nos Dias 1 a 14 e, se tolerado, a dose é aumentada para 100 mg
nos dias 15 a 28, e posteriormente pode ser aumentada para 200 mg
por dia.

Tabela 15: Posologia para terapia combinada com
Bortezomibe (substância ativa) para pacientes com mieloma múltiplo
sem tratamento prévio elegíveis a transplante de medula
óssea

Vc = Bortezomibe (substância ativa); Dx = dexametasona; T =
talidomida.
^a A dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir
da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e
para 200 mg do ciclo 2 em diante se a dose de 100 mg for
tolerada.
^b Até 6 ciclos podem ser administrados aos pacientes que
atingirem pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos.

A talidomida é uma substância ativa teratogênica humana
conhecida, que causa malformações severas de risco à vida. A
talidomida é contraindicada durante a gestação e em mulheres
férteis, exceto se todas as condições do programa de prevenção de
gestações da talidomida forem atendidas. Os pacientes que recebem
Bortezomibe (substância ativa) em combinação com talidomida deverão
aderir ao programa de prevenção de gestações da talidomida.
Consulte a bula da talidomida para informações adicionais.

Ajustes de dose para pacientes elegíveis a
transplante

Para ajustes de dose de Bortezomibe (substância ativa) para
neuropatia consulte a Tabela 1.

Adicionalmente, quando Bortezomibe (substância ativa) é
administrado em combinação com outros medicamentos quimioterápicos,
devem ser consideradas reduções de dose apropriadas para estes
medicamentos no caso de toxicidades, de acordo com as recomendações
nas bulas desses produtos.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética de Bortezomibe (substância ativa) não é
influenciada pela gravidade da insuficiência renal. Desta forma,
não é necessário ajuste da dose de Bortezomibe (substância ativa)
em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a diálise pode
reduzir a concentração de Bortezomibe (substância ativa), o
medicamento deve ser administrado após o procedimento de
diálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática leve não requerem ajuste de
dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia
recomendada de Bortezomibe (substância ativa). Pacientes com
insuficiência hepática moderada ou grave devem iniciar o tratamento
com Bortezomibe (substância ativa) utilizando uma dose reduzida de
0,7 mg/m² por injeção durante o primeiro ciclo e
subsequentes aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m²
ou reduções de dose para 0,5 mg/m² podem ser
considerados, com base na tolerância do paciente (veja Tabela
16).

Tabela 16: Modificação da dose inicial recomendada para
Bortezomibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência
hepática

Abreviações:

TGOS

= transaminase glutâmico oxoloacética sérica; 

AST

= aspartato aminotransferase;

ULN

= acima do limite da faixa de normalidade.

Precauções do Bortezomibe – Bergamo/Amgen

O Bortezomibe (substância ativa) deve ser administrado sob a
supervisão de médico com experiência no uso de tratamento
antineoplásico.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de
Bortezomibe (substância ativa) pela via intratecal. O Bortezomibe
(substância ativa) deve ser administrado somente pelas vias
intravenosa e subcutânea.

O Bortezomibe (substância ativa) NÃO DEVE SER
ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL

.

Em geral, o perfil de segurança de pacientes tratados com
Bortezomibe (substância ativa) em monoterapia foi similar ao
observado em pacientes tratados com Bortezomibe (substância ativa)
combinado com melfalana e prednisona.

Neuropatia periférica

O tratamento com Bortezomibe (substância ativa) causa neuropatia
periférica que é predominantemente sensorial. Entretanto, foram
relatados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia
sensorial periférica.

Pacientes com sintomas pré-existentes (dormência, dor ou
sensação de queimação nos pés ou mãos) e/ou sinais de neuropatia
periférica podem apresentar piora da neuropatia periférica
(incluindo Grau ≥ 3) durante o tratamento com Bortezomibe
(substância ativa). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos
sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia,
hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou
fraqueza.

No estudo Fase 3 comparando Bortezomibe (substância ativa) IV
versus SC, a incidência de eventos de neuropatia periférica Grau ≥
2 foi de 24% para SC e de 41% para IV (p = 0,0124). Neuropatia
periférica Grau ≥ 3 ocorreu em 6% dos pacientes no grupo de
tratamento SC, comparado a 16% no grupo de tratamento IV (p =
0,0264) (Tabela 17). Portanto, pacientes com neuropatia periférica
pré-existente ou com alto risco de neuropatia periférica podem se
beneficiar com o uso de Bortezomibe (substância ativa)
subcutâneo.

Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia
periférica podem exigir uma mudança de dose, esquema de tratamento
ou via de administração para SC. Após o ajuste de doses, a melhora
ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 51% dos
pacientes com neuropatia periférica Grau ≥ 2 no estudo Fase 3 com
agente único, de Bortezomibe (substância ativa) versus
dexametasona.

A melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em
73% dos pacientes que descontinuaram o medicamento devido à
neuropatia periférica Grau 2 ou que apresentaram neuropatia
periférica Grau ≥ 3 nos estudos Fase 2.

Hipotensão

Em estudos Fase 2 e 3 como agente único para o tratamento de
mieloma múltiplo, a incidência de hipotensão (postural, ortostática
e hipotensão inespecífica) foi de 11 a 12%. Estes eventos são
observados ao longo do tratamento.

Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de
síncope, pacientes recebendo medicamentos sabidamente associados
com hipotensão e pacientes desidratados. A conduta na hipotensão
ortostática/postural deve incluir ajuste da medicação
anti-hipertensiva, hidratação ou administração de
mineralocorticoides e/ou simpatomiméticos.

Alterações cardíacas

Desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca
congestiva e/ou início de redução da fração de ejeção do ventrículo
esquerdo têm sido relatados, incluindo relatos em pacientes com
pouco ou nenhum risco de redução da fração de ejeção do ventrículo
esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou com doença cardíaca
pré-existente devem ser cuidadosamente monitorados.

Em um estudo Fase 3 com agente único, de Bortezomibe (substância
ativa) versus dexametasona, a incidência de qualquer alteração
cardíaca que aparece com o tratamento foi de 15% e 13%,
respectivamente. A incidência de eventos de insuficiência cardíaca
(edema pulmonar agudo, insuficiência cardíaca, insuficiência
cardíaca congestiva, choque cardiogênico e edema pulmonar) foi
similar nos grupos de Bortezomibe (substância ativa) e
dexametasona, 5% e 4%, respectivamente. Houve casos isolados de
prolongamento do intervalo QT em estudos clínicos; a causalidade
não foi estabelecida.

Eventos hepáticos

Têm sido relatados casos raros de insuficiência hepática aguda
em pacientes recebendo medicações concomitantes múltiplas e com
sérias condições médicas de base. Outros eventos adversos relatados
incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia e
hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis com a
descontinuação de Bortezomibe (substância ativa). Há informações
limitadas relacionadas à reexposição nestes pacientes.

Distúrbios pulmonares

Houve casos raros relatados de doença pulmonar infiltrante
difusa aguda de etiologia desconhecida, tais como pneumonite,
pneumonia intersticial, infiltração pulmonar, Síndrome do
Desconforto Respiratório Agudo (ARDS) em pacientes recebendo
Bortezomibe (substância ativa).

Alguns desses eventos têm sido fatais. Uma proporção mais
elevada desses efeitos foi relatada no Japão. Na ocorrência de um
evento pulmonar ou na piora de sintomas pulmonares já existentes,
uma rápida avaliação diagnóstica deve ser realizada e os pacientes
tratados apropriadamente.

Em um estudo clínico, dois pacientes que receberam altas doses
de citarabina (2g/m² por dia) por infusão contínua com
daunorrubicina e Bortezomibe (substância ativa) para recaída de
leucemia mieloide aguda morreram com ARDS precocemente durante o
tratamento.

Exames laboratoriais

O resultado do hemograma completo deve ser frequentemente
monitorado durante o tratamento com Bortezomibe (substância
ativa).

Trombocitopenia / Neutropenia

O Bortezomibe (substância ativa) está associado com
trombocitopenia e neutropenia. As plaquetas tiveram seu nível mais
baixo no Dia 11 de cada ciclo de tratamento com Bortezomibe
(substância ativa) e normalmente recuperaram seu nível basal no
próximo ciclo. O padrão cíclico de redução e recuperação da
contagem de plaquetas permanece consistente nos estudos de mieloma
múltiplo, com nenhuma evidência de trombocitopenia ou neutropenia
cumulativas em nenhum dos regimes estudados.

A contagem de plaquetas deve ser monitorada antes de cada dose
de Bortezomibe (substância ativa). O tratamento deve ser
interrompido quando a contagem de plaquetas for lt; 25.000/mcL.
Existem relatos de hemorragia gastrintestinal e intracerebral
associadas com Bortezomibe (substância ativa). Transfusão e
cuidados de suporte devem ser considerados.

No estudo de mieloma múltiplo com Bortezomibe (substância ativa)
como agente único versus dexametasona, a média das contagens mais
baixas de plaquetas foi aproximadamente 40% da condição basal. A
gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas
antes do tratamento está na Tabela 10 para estudos de Fase 3 com
agente único. A incidência de eventos de sangramento significativo
(≥ Grau 3) foi similar em ambos os braços Bortezomibe (substância
ativa) (4%) e dexametasona (5%).

Tabela 11: Gravidade da trombocitopenia relacionada à
contagem de plaquetas antes do tratamento nos estudos Fase 3 com
agente único de Bortezomibe (substância ativa) vs
dexametasona

^a Níveis basais de contagem de plaquetas de 50000/mcL
foi requerida para elegibilidade do paciente para o estudo.
^b Faltam dados de contagem basal para 1 paciente.

Eventos adversos gastrintestinais

O tratamento com Bortezomibe (substância ativa) pode causar
náusea, diarreia, constipação e vômito que exigem, algumas vezes,
uso de anti-heméticos e medicamentos antidiarreicos. A reposição de
líquidos e eletrólitos deve ser realizada para evitar a
desidratação.

Uma vez que alguns pacientes em tratamento com Bortezomibe
(substância ativa) podem apresentar vômito e/ou diarreia, os
pacientes devem ser orientados como proceder para evitar a
desidratação. Os pacientes devem ser instruídos para procurar o
médico se apresentarem sintomas de vertigem, tontura ou
desmaios.

Síndrome da lise tumoral

Uma vez que Bortezomibe (substância ativa) é um agente
citotóxico e pode matar células malignas rapidamente, as
complicações da síndrome da lise tumoral podem ocorrer. Os
pacientes sob risco de síndrome da lise tumoral são aqueles com
carga tumoral alta antes do tratamento. Estes pacientes devem ser
monitorados de perto e as precauções apropriadas devem ser
tomadas.

Pacientes com insuficiência hepática

O Bortezomibe (substância ativa) é metabolizado pelas enzimas
hepáticas e sua exposição é aumentada em pacientes com
insuficiência hepática moderada ou grave. Esses pacientes devem ser
tratados com doses iniciais reduzidas de Bortezomibe (substância
ativa) e monitorados com relação à toxicidade.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível
(SEPR)

Foram relatados casos de síndrome de encefalopatia posterior
reversível (SEPR) em pacientes recebendo Bortezomibe (substância
ativa). SEPR é um distúrbio neurológico raro, reversível, que pode
se apresentar com convulsões, hipertensão, cefaleia, letargia,
confusão mental, cegueira, entre outros distúrbios visuais e
neurológicos. Exames de imagem do cérebro, preferencialmente
RMN (Ressonância Magnética Nuclear) são usados para confirmar
o diagnóstico.

Em pacientes com SEPR em desenvolvimento, descontinue
Bortezomibe (substância ativa). A segurança em reiniciar o
tratamento com Bortezomibe (substância ativa) em pacientes com
histórico de SEPR não é conhecida.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da
fertilidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com
Bortezomibe (substância ativa).

O Bortezomibe (substância ativa) demonstrou atividade
clastogênica (aberrações cromossômicas estruturais) em teste in
vitro de aberrações cromossômicas usando células de ovário de
hamster Chinês. O Bortezomibe (substância ativa) não foi genotóxico
no teste in vitro de mutagenicidade (teste de Ames) e no
teste in vivo de micronúcleos em camundongos.

Não foram realizados estudos de fertilidade com Bortezomibe
(substância ativa), mas foi realizada avaliação dos tecidos
reprodutivos nos estudos de toxicidade geral. No estudo de
toxicidade de 6 meses em rato, foram observados efeitos
degenerativos no ovário em doses ≥ 0,3 mg/m² (um quarto
da dose clínica recomendada) e alterações degenerativas nos
testículos ocorreram com 1,2 mg/m². O Bortezomibe
(substância ativa) pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade
masculina ou feminina.

Achados de toxicidade em animais

Toxicidade cardiovascular:

Estudos em macacos mostraram que a administração de doses
aproximadamente o dobro da dose clínica recomendada resultaram em
aumento da frequência cardíaca seguido de significante hipotensão
progressiva, bradicardia e morte 12-14 horas após a administração.
Doses ≥ 1,2 mg/m² induziram alterações proporcionais à
dose nos parâmetros cardíacos. O Bortezomibe (substância ativa)
distribuiu-se para a maioria dos tecidos, incluindo o miocárdio. Em
um estudo de toxicidade de dose repetida em macaco também foram
observadas hemorragia, inflamação e necrose miocárdica.

Administração crônica:

Em estudos em animais em dose e esquema posológico similar ao
recomendado para pacientes (duas vezes por semana, durante duas
semanas, seguido de uma semana de descanso), os sinais de
toxicidade observados incluíram anemia grave e trombocitopenia,
toxicidade gastrintestinal, neurológica e do sistema linfático.
Efeitos neurotóxicos em estudos animais incluíram edema axonal e
degeneração em nervos periféricos, raízes espinhais dorsais e
tratos da medula espinhal. Adicionalmente, hemorragia multifocal e
necrose no cérebro, olho e coração foram observadas.

População especial

Gravidez (Categoria D)

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o
tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

O Bortezomibe (substância ativa) não foi teratogênico em estudos
pré-clínicos de toxicidade sobre o desenvolvimento em ratos e
coelhos na maior dose testada [0,075 mg/kg (0,5 mg/m²)
em ratos e 0,05 mg/kg (0,6 mg/m²) em coelhos] quando
administrado durante a organogênese. Estas doses são
aproximadamente a metade da dose clínica de 1,3 mg/m²
com base na área de superfície corporal.

Coelhas prenhas que receberam 0,05 mg/kg (0,6 mg/m²)
de Bortezomibe (substância ativa) durante a organogênese
apresentaram perda pós-implantação significante e número reduzido
de fetos vivos. Os fetos vivos destas ninhadas também apresentaram
reduções significantes no peso fetal. A dose é aproximadamente
metade da dose clínica de 1,3 mg/m² com base na área de
superfície corporal.

Não foram conduzidos estudos de transferência placentária de
Bortezomibe (substância ativa). Não existem estudos controlados em
mulheres grávidas. Se Bortezomibe (substância ativa) for utilizado
durante a gestação ou se a paciente engravidar durante o
tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o
feto.

As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas
contraceptivas eficazes e para evitar a amamentação durante o
tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. O médico deverá ser informado
imediatamente em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não existem dados sobre a excreção de Bortezomibe (substância
ativa) no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados
no leite humano e devido ao potencial para reações adversas graves
em lactentes devido ao Bortezomibe (substância ativa), as mulheres
devem ser alertadas para não amamentar durante o tratamento com
Bortezomibe (substância ativa).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Uma vez que o Bortezomibe (substância ativa) pode estar
associado à fadiga, tontura, síncope, hipotensão
ortostática/postural, diplopia ou visão turva, os pacientes devem
ser orientados para não dirigir veículos ou operar máquinas se
houver ocorrência de qualquer destes sintomas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de
risco

Não foram observadas diferenças gerais em segurança e
efetividade entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais
novos recebendo Bortezomibe (substância ativa); entretanto, uma
maior sensibilidade de alguns pacientes mais velhos não pode ser
afastada. A segurança e a eficácia de Bortezomibe (substância
ativa) em crianças não foram estabelecidas para mieloma
múltiplo.

Reações Adversas do Bortezomibe –
Bergamo/Amgen

Resumo dos estudos clínicos de Bortezomibe (substância
ativa) IV em pacientes com mieloma múltiplo
recidivado/refratário

A segurança e eficácia de Bortezomibe (substância ativa) foi
avaliada em 3 estudos com a dose recomendada de 1,3
mg/m², incluindo um estudo Fase 3, randomizado,
comparativo, versus dexametasona de 669 pacientes com mieloma
múltiplo refratário ou recidivado que já haviam recebido de 1 a 3
linhas terapêuticas anteriores (M34101-039); um estudo Fase 2,
braço único, aberto, multicêntrico com 202 pacientes que haviam
recebido pelo menos 2 terapias anteriores e demonstraram progressão
da doença na terapia mais recente (M34101-025); e um estudo clínico
Fase 2, dose-resposta em mieloma múltiplo recidivado em pacientes
que tiveram progressão ou recidiva da doença após terapia de
primeira linha com Bortezomibe (substância ativa)1,0
mg/m² ou 1,3 mg/m² (M34100-024).

Tabela 17: Reações adversas ao medicamento Bortezomibe
(substância ativa) em estudos de Fase 2 e Fase 3 de mieloma
múltiplo refratário/recidivado

^a Todos os 228 pacientes receberam Bortezomibe
(substância ativa) na dose de 1,3 mg/m².
^b Inclui desfecho fatal.
^c O estudo de Bortezomibe (substância ativa) na dose
recomendada de 1,3 mg/m² em pacientes com mieloma
múltiplo que apresentaram progressão da doença após receber pelo
menos quatro terapias prévias ou após receber alta dose de
dexametasona no Protocolo M34101-039.
^d Incluindo todos os termos preferenciais do MedDRA HTL
“neuropatia periférica NEC”.

Resumo dos estudos clínicos de Bortezomibe (substância
ativa) IV versus SC em pacientes com mieloma múltiplo
recidivado

A segurança e a eficácia de Bortezomibe (substância ativa) SC
foram avaliadas em um estudo Fase 3 na dose recomendada de 1,3
mg/m². Este foi um estudo randomizado, comparativo de
Bortezomibe (substância ativa) IV vs SC em 222 pacientes
com mieloma múltiplo recidivado.

Tabela 18: Incidência de reações adversas ao medicamento
Bortezomibe (substância ativa) relatadas em ≥ 10% dos pacientes em
um estudo Fase 3 mieloma múltiplo recidivado comparando Bortezomibe
(substância ativa) IV e SC

Nota: Porcentagens na coluna “Total” para cada grupo calculadas
com o número de pacientes em cada grupo como denominador.
Porcentagens dos subgrupos de grau de toxicidade calculadas com o
número de pacientes em cada grupo como denominador.
* Graduação da toxicidade tem por base os Critérios de Terminologia
Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute
(NCI-CTCAE).

Embora geralmente os dados de segurança fossem similares para os
grupos de tratamento IV e SC, a seguinte tabela destaca diferenças
maiores que 10% na incidência global de reações adversas ao
medicamento entre os dois braços do tratamento.

Tabela 19: Incidência de reações adversas ao medicamento
com diferença gt; 10% na incidência geral entre os braços de
tratamento no estudo de mieloma múltiplo recidivado Fase 3,
comparando Bortezomibe (substância ativa) IV e SC, por grau de
toxicidade e descontinuação.

^a Representa o termo de nível mais alto.
TEAE = Evento adverso emergente do tratamento.
G gt; 3 = Grau de toxicidade maior ou igual a 3.
Disc = Descontinuação de qualquer medicamento do estudo.
* Graduação da toxicidade tem por base os Critérios de Terminologia
Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute
(NCI-CTCAE).

Pacientes que receberam Bortezomibe (substância ativa) por via
subcutânea comparada à administração intravenosa tiveram uma
incidência geral 13% menor de reações adversas grau 3 ou superior
relacionadas ao medicamento (57% e 70%, respectivamente) e uma
incidência de descontinuação de Bortezomibe (substância ativa) 5%
menor (22% vs 27%). A incidência geral de diarreia (24% no
braço SC vs 36% no braço IV), condições astênicas (27% no
braço SC vs 39% no braço IV), infecções do trato
respiratório superior (14% no braço SC vs 26% no braço IV)
e neuropatia periférica NEC (38% no braço SC vs 53% no
braço IV) foi de 12%-15% menor no grupo subcutâneo quando comparado
ao grupo intravenoso. Adicionalmente, a incidência de neuropatias
periféricas que foram de grau 3 ou maiores em toxicidade foi 10%
menor (6% para SC vs 16% para IV), e a taxa de
descontinuação devido a neuropatias periféricas foi 8% menor para o
grupo subcutâneo (5%) quando comparada ao grupo intravenoso
(12%).

Em 6% dos pacientes houve o relato de reação adversa local com a
administração SC, principalmente vermelhidão. Apenas em 2 (1%) dos
pacientes foram relatadas reações adversas graves. Essas reações
locais graves foram 1 caso de prurido e 1 caso de vermelhidão.
Essas reações raramente levaram a modificações da dose e todas
foram resolvidas em um tempo mediano de 6 dias.

Resumo de estudos clínicos em pacientes com mieloma
múltiplo sem tratamento anterior:

A Tabela 20 a seguir, descreve dados de segurança de 340
pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento anterior que
receberam Bortezomibe (substância ativa) IV (1.3 mg/m²)
em combinação com melfalana (9 mg/m²) e prednisona (60
mg/m²) em um estudo prospectivo de Fase 3.

Tabela 18: Reações Adversas relacionadas ao tratamento
com o medicamento e relatadas em ≥ 10% dos pacientes tratados com
Bortezomibe (substância ativa) em combinação com melfalana e
prednisona

Reativação do vírus herpes zoster

Os médicos devem considerar o uso de profilaxia antiviral em
pacientes que forem tratados com Bortezomibe (substância ativa).
Nos estudos de Fase 3 em pacientes com mieloma múltiplo sem
tratamento prévio, a incidência da reativação do herpes zoster foi
mais comum em pacientes tratados com VMP comparado com MP (14%
vs 4% respectivamente).

Profilaxia antiviral foi administrada a 26% dos pacientes no
grupo VMP. A incidência de herpes zoster entre pacientes sob
tratamento com VMP foi de 17% para os pacientes que não receberam
profilaxia antiviral comparado com 3% dos pacientes nos quais a
profilaxia antiviral foi administrada.

A tabela a seguir descreve as reações adversas consideradas como
tendo pelo menos uma possível relação causal com Bortezomibe
(substância ativa) em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento
prévio, elegíveis a transplante de células-tronco hematopoiéticas e
que receberam Bortezomibe (substância ativa) por via intravenosa
(1,3 mg/m²). Quatrocentos e dez (410) pacientes foram
tratados com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com
doxorrubicina e dexametasona comparado com 411 pacientes tratados
com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com vincristina,
doxorrubicina e dexametasona no estudo MMY-3003, 239 foram tratados
com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com dexametasona
isoladamente comparado com 239 pacientes tratados com vincristina,
doxorrubicina e dexametasona no estudo IFM 2005-01, e 130 foram
tratados com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com
talidomida e dexametasona comparado com 126 pacientes tratados com
talidomida e dexametasona no estudo MMY-3010. Para esses 3 estudos
conduzidos no cenário de transplante (MMY-3003, IFM 2005-01,
MMY-3010), apenas as reações adversas relatadas durante a fase de
indução do tratamento são consideradas para a tabela.

Tabela 21: Incidência das reações adversas emergentes
mais frequentes (≥ 10% em todos os grupos de tratamento) durante o
estágio de indução

Vc = Bortezomibe (substância ativa).

Nota:

As porcentagens para cada grupo foram calculadas com o número de
pacientes em cada grupo como denominador. A incidência é baseada no
número de pacientes que apresentaram pelo menos 1 reação adversa,
não no número de eventos. Os eventos adversos foram classificados
com base no MedDRA 13.1.

Experiência pós-comercialização

Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos
estão listados a seguir se não tiverem sido relatados
anteriormente.

As frequências apresentadas a seguir refletem as taxas de
relatos para reações adversas ao medicamento provenientes da
experiência de pós-comercialização mundial de Bortezomibe
(substância ativa). As frequências a seguir refletem taxas de
relato e estimativas mais precisas da incidência não podem ser
feitas. As reações adversas ao medicamento estão listadas por
frequência.

Reação incomum (gt;1/1.000 e ≤1/100):

Distúrbios gastrintestinais:

Obstrução intestinal.

Reação rara (gt; 1/10.000 e ≤ 1/1.000):

Distúrbios do sangue e sistema linfático:

Coagulação intravascular disseminada.

Distúrbios cardíacos:

Bloqueio completo atrioventricular, tamponamento cardíaco.

Distúrbios do ouvido e labirinto:

Surdez bilateral,

Distúrbios oftalmológicos:

Herpes oftálmica, neuropatia óptica, cegueira.

Distúrbios gastrintetinais:

Colite isquêmica, pancreatite aguda.

Infecções e infestações:

Meningoencefalite herpética, choque séptico.

Distúrbios do sistema imunológico:

Angioedema.

Distúrbios do sistema nervoso:

Encefalopatia, neuropatia autonômica, síndrome de encefalopatia
posterior reversível.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino:

Doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, hipertensão
pulmonar.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Dermatose neutrofílica febril aguda (Síndrome de Sweet).

Reação muito rara (≤ 1/10.000, incluindo relatos
isolados):

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Infecções e infestações:

Leucoencefalopatia multifocal progressiva a.

Distúrbios do sistema imunológico:

Reação anafilática.

^a: Casos muito raros de infecção pelo vírus John
Cunningham (JC) com causalidade desconhecida, resultando em LMP
(Leucoencefalopatia multifocal progressiva) e morte foram relatados
em pacientes tratados com Bortezomibe (substância ativa).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.

Interação Medicamentosa do Bortezomibe –
Bergamo/Amgen

Estudos in vitro e ex vivo em animais indicam
que o Bortezomibe (substância ativa) é um inibidor fraco das
isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450. Baseado na
ação limitada (7%) do CYP2D6 sobre o metabolismo do Bortezomibe
(substância ativa), não é esperado que o CYP2D6 afete a disposição
global do Bortezomibe (substância ativa).

Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de
cetoconazol, potente inibidor do CYP3A4, na farmacocinética de
Bortezomibe (substância ativa), demonstrou aumento na média de AUC
de Bortezomibe (substância ativa) 35%, baseado em dados de 12
pacientes. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quando
ocorrer administração concomitante de Bortezomibe (substância
ativa) com potentes inibidores do CYP3A4 (como por exemplo:
cetoconazol e ritonavir).

Em um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito do
omeprazol, potente inibidor do CYP2C19, na farmacocinética de
Bortezomibe (substância ativa), não foi demonstrada alteração
significativa na farmacocinética de Bortezomibe (substância ativa),
baseado em dados provenientes de 17 pacientes.

Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de
rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocinética de
Bortezomibe (substância ativa) demonstrou uma redução média de AUC
de Bortezomibe (substância ativa) de 45%, baseado nos dados obtidos
de 6 pacientes.

Portanto, o uso concomitante de Bortezomibe (substância ativa)
com indutores potentes do CYP3A4 não é recomendado, já que a
eficácia pode ser reduzida. Exemplos de indutores do CYP3A4 são
rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e
Erva-de-São-João. No mesmo estudo de interação medicamentosa, foi
avaliado o efeito de dexametasona, um indutor fraco de CYP3A4.
Baseado nos dados obtidos de 7 pacientes, não houve efeito
significativo na farmacocinética de Bortezomibe (substância
ativa).

Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de
melfalana-prednisona sobre Bortezomibe (substância ativa) mostrou
um aumento de 17% na AUC média de Bortezomibe (substância ativa)
baseado em dados de 21 pacientes. Isto não é considerado
clinicamente relevante.

Pacientes que estão recebendo tratamento concomitante com
Bortezomibe (substância ativa) e fármacos inibidores ou indutores
da enzima 3A4 do citocromo P450 devem ser monitorados de perto no
que se refere a sinais de toxicidade ou eficácia reduzida.

Durante os estudos clínicos, foram relatadas hipoglicemia e
hiperglicemia em pacientes diabéticos recebendo hipoglicemiantes
orais. Pacientes em tratamento com agentes antidiabéticos orais e
que recebem Bortezomibe (substância ativa) podem necessitar
monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medicação
antidiabética.

Os pacientes devem ser orientados sobre o uso de medicações
concomitantes que podem estar associadas à neuropatia periférica,
tais como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína ou
estatinas, ou com redução da pressão arterial.

Interações com exames de laboratório

Não são conhecidas.

Interação Alimentícia do Bortezomibe – Bergamo/Amgen

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância Bortezomibe – Bergamo/Amgen

Resultados da eficácia

Estudo clínico aberto, randomizado em pacientes com
mieloma múltiplo sem tratamento prévio

Um estudo clínico prospectivo de Fase 3 (VISTA), aberto,
randomizado (1:1), internacional, de 682 pacientes foi conduzido
para determinar se Bortezomibe (substância ativa) (1,3
mg/m²) em combinação com melfalana (9 mg/m²)
e prednisona (60 mg/m²) resultou em melhora no tempo de
progressão (TTP) quando comparado com melfalana (9
mg/m²) e prednisona (60 mg/m²) em pacientes
com mieloma múltiplo sem tratamento prévio. Este estudo incluiu
pacientes que não foram candidatos a transplante de
células-tronco.

O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos
(aproximadamente 54 semanas) e foi descontinuado em caso de
progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A condição basal
demográfica e as características dos pacientes estão resumidas na
Tabela 1.

Tabela 1: Resumo da condição basal do paciente e
características da doença no estudo VISTA

O desfecho primário (tempo para progressão) foi atingido em
análise interina pré-determinada do estudo, sendo oferecido aos
pacientes do braço MP o tratamento VMP.

A mediana de acompanhamento foi 16,3 meses. Uma atualização
final da sobrevida foi feita com uma duração mediana de
acompanhamento aos 60,1 meses. Foi observado um benefício da
sobrevida estatisticamente significativa a favor do tratamento VMP
(HR = 0,695; p = 0,00043), apesar das terapias subsequentes que
incluíram regimes baseados em Bortezomibe (substância ativa). A
sobrevida mediana do grupo de tratamento MP foi estimada como 43,1
meses e a sobrevida mediana no grupo de tratamento VMP foi estimada
em 56,4 meses. Resultados de eficácia são apresentados na Tabela
2.

Tabela 2: Resumo da análise de eficácia do estudo
VISTA

Nota: Todos os resultados são baseados em análises efetuadas com
uma duração mediana de acompanhamento de 16,3 meses, exceto pela
análise de sobrevida global, que foi realizada com um
acompanhamento mediano de 60,1 meses.

^a estimativa de Kaplan-Meier.
^b estimativa da razão de risco está baseada no modelo de
risco-proporcional de Cox ajustado pela estratificação de fatores
de risco: beta2-microglobulina, albumina, e região. Uma razão de
risco menor que 1 indica uma vantagem para VMP.
^c valor p nominal baseado no teste log-rank ajustado
pela estratificação de fatores: beta2-microglobulina, albumina, e
região.
^d valor de p para Taxa de Resposta (CR + PR) do teste
chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel para os fatores de
estratificação.
^e população de resposta inclui pacientes que tiveram
mensurada a doença na condição basal.
^f critério EBMT.
^g todos os pacientes randomizados com doença
secretora.
^h atualização da sobrevida baseada na duração mediana de
acompanhamento aos 60,1 meses.
NE: não estimado.

Pacientes elegíveis para transplante de
células-tronco

Foram conduzidos três estudos clínicos de fase III (MMY-3003,
IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a segurança e a eficácia de
Bortezomibe (substância ativa), como tratamento de indução antes do
transplante de células-tronco em pacientes com mieloma múltiplo não
tratado anteriormente. Estes estudos foram semelhantes no desenho
(randomizados, abertos e multicêntricos) e incluíram 1572 pacientes
[homens e mulheres de até 65 anos de idade, com mieloma múltiplo
não tratado anteriormente (estágio II ou III de Durie-Salmon) e PS
do ECOG de 0 a 2/3]. Os pacientes receberam um regime de indução
que continha Bortezomibe (substância ativa), ou um regime de
indução que não continha Bortezomibe (substância ativa). Estes
estudos avaliaram Bortezomibe (substância ativa) em combinação com:
1) dexametasona e doxorrubicina (MMY-3003), 2) talidomida e
dexametasona (MMY-3010) ou 3) dexametasona isoladamente
(IFM-2005-01). Os regimes de indução que continham Bortezomibe
(substância ativa) foram comparados aos regimes que incluíram
vincristina, doxorrubicina e dexametasona ou talidomida e
dexametasona. Melhoras em PFS, TTP, sobrevida global e taxas de
resposta pós-indução e pós-transplante foram evidentes em cada um
dos estudos, conforme demonstrado na tabela a seguir:

Tabela 3: Resultados de eficácia dos estudos MMY-3003,
IFM-2005-01, MMY-3010 após a administração de tratamento de indução
à base de Bortezomibe (substância ativa) (Vc)

IC

= intervalo de confiança;

CR

= resposta completa;

nCR

= resposta quase completa;

Vc

= Bortezomibe (substância ativa);

VGPR

= resposta parcial muito boa;

PR

= resposta parcial,

PFS

= sobrevida livre de progressão;

HR

= razão de risco;

NE

= não estimável;

OR

= odds ratio;

OS

= sobrevida global;

TTP

= tempo até a progressão.

*Desfecho primário.
^a HR para PFS, OS, e TTP com base em um modelo de Cox
estratificado; valor p pelo teste de classificação logarítmica.
^b OR para as taxas de resposta com base na estimativa de
Mantel-Haenszel da odds ratio comum para as tabelas estratificadas;
valores p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel.
^c Classificado na ocasião do transplante de
células-tronco alogênicas.
^d Com base nas estimativas do limite do produto de
Kaplan-Meier.
^e Inclui o tratamento da Fase de manutenção: talidomida
no grupo de tratamento com vincristina, doxorrubicina e
dexametasona, e Vc no grupo de tratamento com Vc, doxorrubicina e
dexametasona.
^f Inclui o tratamento da Fase de manutenção: interferon
-2b, talidomida ou Vc + talidomida.

Observação: A HR lt; 1 ou OR gt; 1 indica uma vantagem para o
tratamento de indução que contém Vc.

Uma análise dos dados integrada dos 3 estudos demonstrou que o
grupo de tratamento à base de Bortezomibe (substância ativa) havia
apresentado melhora das taxas de resposta pós-transplante e
pós-indução, e melhora da PFS e do TTP, em comparação ao grupo de
tratamento não à base de Bortezomibe (substância ativa).

A duração mediana do acompanhamento para a população integrada
foi de 37 meses para ambos os grupos de tratamento à base de
Bortezomibe (substância ativa) e não à base de Bortezomibe
(substância ativa). Embora a OS mediana ainda não houvesse sido
alcançada em qualquer grupo de tratamento na ocasião do corte
clínico, houve uma forte tendência favorecendo o grupo de
tratamento à base de Bortezomibe (substância ativa), com uma
redução de 19% no risco de morte (HR = 0,81; IC de 95%: 0,66, 0,99;
p = 0,0402).

Semelhante à PFS e ao TTP, as taxas de sobrevida de 1, 2 e 3
anos foram consistentemente mais altas no grupo de tratamento à
base de Bortezomibe (substância ativa) do que no grupo de
tratamento não à base de Bortezomibe (substância ativa).

Estudos clínicos de Fase 2 em mieloma múltiplo
recidivado

A segurança e a eficácia de Bortezomibe (substância ativa) IV
foram avaliadas em um estudo multicêntrico aberto, com braço único
de tratamento, em 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2
tratamentos anteriores e demonstraram progressão durante a terapia
mais recente. O número mediano de terapias anteriores foi 6. As
características do paciente e da doença na condição basal estão
resumidas na

Tabela 4

.

Uma injeção intravenosa em bolus de Bortezomibe (substância
ativa) 1,3 mg/m²/dose foi administrada 2 vezes por
semana por 2 semanas, seguida por um período de descanso de 10 dias
(ciclo de tratamento de 21 dias), por no máximo 8 ciclos de
tratamento. O estudo usou modificações da dose em função da
toxicidade. Pacientes que apresentaram expectativa de resposta ao
tratamento com Bortezomibe (substância ativa) continuaram o
tratamento em um estudo de extensão.

Tabela 4: Resumo da população de pacientes e
características da doença^a

^a Com base no número de pacientes com dados
disponíveis na condição basal.

As taxas de resposta ao Bortezomibe (substância ativa) isolado
(Tabela 5) foram determinadas por um Comitê de Revisão Independente
(CRI) com base nos critérios publicados por Bladé e outros.
Resposta completa exigiu lt; 5% de células plasmáticas na medula,
100% de redução na proteína-M e teste de imunofixação negativo. As
taxas de resposta utilizando os critérios do “SWOG” (Southwest
Oncology Group) também são mostradas.

A resposta de acordo com o “SWOG” exigiu uma redução ≥ 75% no
nível sérico de proteína do mieloma e/ou ≥ 90% da proteína na
urina. Um total de 188 pacientes foi avaliado quanto à resposta; 9
pacientes com doença não mensurável não puderam ser avaliados
quanto à resposta pelo CRI. Cinco pacientes foram excluídos das
análises de eficácia por terem terapia prévia mínima.

Noventa e oito por cento dos pacientes do estudo receberam uma
dose inicial de 1,3 mg/m², administrado por via
intravenosa. Vinte e oito por cento destes pacientes receberam uma
dose de 1,3 mg/m² ao longo do estudo, enquanto que em
33% dos pacientes que iniciaram com uma dose de 1,3
mg/m², foi necessário reduzir a dose durante o estudo.
Sessenta e três por cento dos pacientes tiveram pelo menos uma dose
suspensa durante o estudo.

Em geral, pacientes com resposta completa confirmada receberam 2
ciclos adicionais do tratamento com Bortezomibe (substância ativa)
após a confirmação. Era recomendado que pacientes respondedores
recebessem até 8 ciclos de tratamento com Bortezomibe (substância
ativa). O número médio de ciclos administrados foi 6.

O tempo mediano para resposta foi 38 dias (variação de 30 a 127
dias). A sobrevida mediana de todos os pacientes recrutados foi 16
meses (variação lt; 1 a 18+ meses).

Tabela 5: Resumo da evolução da doença

^b Resposta Parcial: redução da proteína monoclonal
sérica ≥ 50% e redução da proteína monoclonal urinária ≥ 90% em
pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos 6 semanas, doença
óssea e cálcio estáveis.
^c Remissão Clínica (SWOG): redução da proteína
monoclonal sérica ≥ 75% e/ou redução da proteína monoclonal
urinária ≥ 90% em pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos
6 semanas, doença óssea e cálcio estáveis.

Neste estudo, a taxa de resposta ao Bortezomibe (substância
ativa) foi independente do número e tipos de tratamentos
anteriores. Houve uma probabilidade reduzida de resposta em
pacientes com células plasmáticas gt; 50% ou citogenética anormal
na medula óssea. A resposta foi observada em pacientes com
anomalias do cromossomo 13.

Um estudo de dose-resposta foi realizado em 54 pacientes com
mieloma múltiplo que receberam 1,0 mg/m²/dose ou 1,3
mg/m²/dose, duas vezes por semana durante 2 de 3
semanas. Resposta isolada completa foi observada em cada dose e
foram observadas taxas de resposta (CR + PR) global de 30% (8/27)
na dose de 1,0 mg/m² e 38% (10/26) na dose de 1,3
mg/m².

Pacientes que não conseguiram uma resposta ótima no tratamento
com Bortezomibe (substância ativa) isolado (doença progressiva ou
estável após 2 ou 4 ciclos respectivamente) foram capazes de
receber uma alta dose de dexametasona em conjunto com Bortezomibe
(substância ativa) (exemplo: 40 mg de dexametasona administrada por
via oral para cada dose de Bortezomibe (substância ativa), sendo
que 20 mg no dia da administração de Bortezomibe (substância ativa)
e 20 mg no dia após a administração (exemplo: Dias 1, 2, 4, 5, 8,
9, 11 e 12) mais 160 mg após 3 semanas. Um total de 74 pacientes
recebeu dexametasona administrada em combinação com Bortezomibe
(substância ativa) e foram avaliados através da resposta.

Dezoito por cento (18%) dos pacientes (13 em 74) obtiveram
sucesso ou tiveram um aumento na resposta (CR 11% ou PR 7%) com
tratamento combinado.

Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma
múltiplo recidivado comparando Bortezomibe (substância ativa) à
dexametasona

Um estudo clínico Fase 3 prospectivo (APEX), randomizado (1:1),
internacional, aberto, estratificado, contou com 669 pacientes que
foram designados para determinar se o tratamento com Bortezomibe
(substância ativa) resultava em aumento do tempo de progressão
quando comparado à alta dose de dexametasona em pacientes com
mieloma múltiplo progressivo após a utilização de uma a três
terapias anteriores.

Pacientes considerados refratários ao tratamento prévio com
altas doses de dexametasona foram excluídos, bem como aqueles que
na avaliação inicial (linha de base) apresentavam neuropatia
periférica de grau ≥ 2 ou contagem plaquetária lt; 50.000/mcL. Um
total de 627 pacientes foi avaliado.

Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas
de terapias anteriores que os pacientes receberam previamente (uma
linha prévia versus mais que uma linha de terapia), tempo de
progressão relativo aos tratamentos anteriores (progressão durante
ou dentro do período de 6 meses de parada da terapia mais recente
versus recaída gt; 6 meses após receber terapia mais recente) e
níveis identificados de beta-2-microglobina (≤ 2,5 mg/L versusgt;
2,5 mg/L).

Dados dos pacientes e características da doença na linha de base
estão descritos na Tabela 5.

Tabela 6: Resumo das características basais dos
pacientes e da doença no estudo clínico Fase 3 (APEX).

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com Bortezomibe
(substância ativa) deveriam receber 8 ciclos de tratamento com
duração de 3 semanas para cada ciclo seguidos por 3 ciclos de
tratamento com duração de 5 semanas para cada ciclo. Dentro do
tratamento com cada ciclo de duração de 3 semanas, Bortezomibe
(substância ativa) 1,3 mg/m²/dose foi administrado
isolado via injeção intravenosa em bolus duas vezes por
semana, durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um
período de 10 dias de descanso (compreendido entre o Dia 12 e o Dia
21).

Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 5 semanas,
Bortezomibe (substância ativa) 1,3 mg/m²/dose foi
administrado isolado via injeção intravenosa em bolus uma
vez por semana durante 4 semanas nos Dias 1, 8, 15 e 22, seguido de
um período de 13 dias de descanso (compreendido entre o Dia 23 e o
Dia 35).

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com dexametasona
deveriam receber 4 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas,
seguido de 5 ciclos de tratamento com duração de 4 semanas. Dentro
de cada ciclo do tratamento com duração de 5 semanas, dexametasona
40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a
4, 9 a 12, e 17 a 20, seguido de um período de 15 dias de descanso
(compreendido entre o Dia 21 e o Dia 35).

Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 4 semanas,
dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia
nos Dias 1 a 4, seguido de um período de 24 dias de descanso
(compreendido entre o Dia 5 e o Dia 28). Para pacientes com
progressão da doença documentada durante o uso de dexametasona, foi
oferecida uma dose padrão de Bortezomibe (substância ativa) e
agendado um estudo de acompanhamento.

Seguindo uma análise interina pré-planejada de tempo de
progressão, o braço de dexametasona foi interrompido e para todos
pacientes selecionados para o uso de dexametasona foi oferecido
Bortezomibe (substância ativa), independente do status da doença.
Neste momento o estudo foi encerrado e uma análise estatística foi
elaborada. Em decorrência deste encerramento precoce do estudo, a
duração mediana do acompanhamento para pacientes sobreviventes (n =
534) é limitada a 8,3 meses.

No braço de Bortezomibe (substância ativa), 34% dos pacientes
receberam pelo menos uma dose de Bortezomibe (substância ativa) em
todos os 8 ciclos com duração de 3 semanas de terapia e 13%
receberam pelo menos uma dose em todos os 11 ciclos. O número médio
de doses de Bortezomibe (substância ativa) durante todo o estudo
foi de 22, com uma faixa de variação de 1 a 44. No braço de
dexametasona, 40% dos pacientes receberam pelo menos uma dose em
todos os 4 ciclos com duração de 5 semanas de terapia, e 6%
receberam pelo menos uma dose em todos os 9 ciclos.

O tempo de finalização de análises e taxas de respostas de
estudos clínicos Fase 3 estão apresentados na Tabela 6. Resposta e
progressão foram avaliadas considerando os critérios do grupo
europeu para sangue e transplante de medula óssea (EBMT). A
resposta completa (CR) requer lt; 5 % de células plasmáticas na
medula, 100% de redução em proteína-M e um resultado negativo para
teste de imunofixação.

A resposta parcial (PR) requer ≥ 50% de redução na concentração
sérica da proteína do mieloma e ≥ 90% de redução da concentração da
proteína do mieloma na urina em pelo menos duas ocasiões para um
mínimo de, pelo menos, 6 semanas ao longo da doença óssea estável e
níveis normais de cálcio. Resposta próxima à resposta completa
(nCR) foi definida como a obtenção de todos os critérios para a
resposta completa, incluindo 100% de redução em proteína–M pela
eletroforese proteica, mas a proteína-M ainda detectável pelo teste
de imunofixação.

Tabela 7: Resumo da análise de eficácia no estudo
randomizado Fase 3 (APEX).

^a Estimativa de Kaplan-Meier.
^b A razão de risco é baseada no modelo de risco
proporcional Cox com o tratamento como variável simples
independente. O valor da taxa de risco menor que 1 indica uma
vantagem para o Bortezomibe (substância ativa).
^c O valor p baseou-se no test log-rank estratificado
incluindo a randomização dos fatores de estratificação.
^d O valor p preciso não pode ser calculado.
^e A resposta da população inclui pacientes que tiveram a
doença mensurada na linha de base e receberam pelo menos uma dose
da droga em estudo.
^f Critério EBMT, nCR de acordo com todos os critérios
para Resposta Completa mas apresenta imunofixação positiva. Sob os
critérios EBMT, nCR está na categoria de resposta parcial.
^g Em 2 pacientes a imunofixação foi desconhecida.
^h O valor P para a taxa de resposta (CR + PR)
proveniente do teste p-Cochran-Mantel-Haenszel chi-square foi
ajustado para os fatores de estratificação.
ⁱ NE Não estimável.
^j NA Não aplicável, nenhum paciente encontra-se nesta
categoria.

Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma
múltiplo recidivado comparando Bortezomibe (substância ativa)
intravenoso (IV) com subcutâneo (SC)

Um estudo aberto, randomizado, Fase 3 de não-inferioridade
comparou a eficácia e a segurança da administração subcutânea (SC)
de Bortezomibe (substância ativa) versus a administração
intravenosa (IV).

Este estudo incluiu 222 pacientes com mieloma múltiplo
recidivado, os quais foram randomizados a uma taxa de 2:1 para
receber 1,3 mg/m²de Bortezomibe (substância ativa) pelas
vias SC ou IV por 8 ciclos. Foi permitido aos pacientes que não
tiveram uma resposta ótima [menos que a Resposta Completa (CR)]
para o tratamento com Bortezomibe (substância ativa) isolado após 4
ciclos que recebessem 20 mg de dexametasona por dia no dia e após a
administração de Bortezomibe (substância ativa).

Pacientes com neuropatia periférica Grau ≥ 2 na linha de base ou
contagem de plaquetas lt; 50.000/mcL foram excluídos. Um total de
218 pacientes foram avaliáveis para resposta. Os fatores de
estratificação foram baseados no número de linhas de tratamento
prévio que o paciente recebeu (1 linha anterior versus mais de 1
linha de tratamento), e no estadio do sistema de estadiamento
internacional – ISS (incorporando microglobulina-beta2– níveis de
microglobulina e albumina; Estadios I, II ou III).

As características dos pacientes e da doença na linha de base do
estudo estão resumidas na

Tabela 8

.

Tabela 8: Resumo das características dos pacientes e da
doença no estudo clínico Fase 3 de Bortezomibe (substância ativa)
IV versus SC.

O estudo atingiu seu objetivo primário de não-inferioridade para
taxa de resposta (CR + PR) após 4 ciclos de Bortezomibe (substância
ativa) como agente isolado para ambas as vias SC e IV, 42% em ambos
os grupos. Adicionalmente, os desfechos de eficácia relacionados à
resposta secundária e ao tempo até o evento mostraram resultados
consistentes para as vias de administração SC e IV. (

Tabela 9

).

Tabela 9: Resumo da análise de eficácia para a via de
administração SC de Bortezomibe (substância ativa) comparada à
IV.

^a Todos os pacientes randomizados que receberam pelo
menos 1 dose não-zero da medicação do estudo e tiveram doença
mensurável no início do estudo.
^b Valor p é para a hipótese de não-inferioridade que o
braço SC mantém pelo menos 60% da taxa de resposta no braço IV.
^c 222 pacientes foram inscritos no estudo; 221 pacientes
foram tratados com Bortezomibe (substância ativa).
^d A estimativa das razões de risco é baseada em um
modelo Cox ajustado para os fatores de estratificação: estadio ISS
e número de linhas anteriores.
^e Teste de log rank ajustado para os fatores de
estratificação: estádio ISS e número de linhas de tratamento
anteriores.
^f A duração mediana de acompanhamento é de 11,8
meses.

A

Tabela 10

apresenta um resumo de tabulação cruzada de melhor resposta por
algoritmo após 4 ciclos versus após 8 ciclos para
pacientes que receberam dexametasona. Oitenta e dois pacientes no
grupo de tratamento SC e 39 pacientes no grupo de tratamento IV
receberam dexametasona após o Ciclo 4.

Dexametasona teve efeito similar na melhora da resposta em ambos
os braços de tratamento:

• 30% (SC) e 30% (IV) dos pacientes sem nenhuma resposta no final
  do Ciclo 4 obtiveram uma resposta mais tarde.
• 13% (SC) e 13% (IV) dos pacientes com PR no final do Ciclo 4
  obtiveram um CR mais tarde.

Tabela 10: Tabulação cruzada do resumo da melhor
resposta após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que
receberam dexametasona

^a Avaliação da resposta por algoritmo de computador
validado. Este algoritmo incorpora uma avaliação consistente de
todos os dados requeridos para resposta pelo critério modificado de
EBMT.

Em relação aos resultados reportados anteriormente, a ORR após 8
ciclos de tratamento (52% em ambos os grupos de tratamento) e o
tempo para progressão (mediana de 10,4 meses e 9,4 meses nos grupos
de tratamento SC e IV, respectivamente), incluindo os efeitos da
inclusão de dexametasona do Ciclo 5 em diante, foram maiores que o
observado no estudo de registro anterior com Bortezomibe
(substância ativa) IV como agente único (38% ORR e TTP mediana de
6,2 meses para o braço de Bortezomibe (substância ativa)).

O tempo para progressão e ORR foram também maiores quando
comparados ao subgrupo de pacientes que receberam apenas 1 linha de
tratamento anterior (43% ORR e TTP mediana de 7,0 meses) (

Tabela 7

).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Bortezomibe (substância ativa) é um inibidor reversível da
atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S em células de
mamíferos. O proteassoma 26S é um complexo proteico grande que
degrada proteínas ubiquitinadas. A via da ubiquitina-proteassoma
representa um papel essencial na regulação da concentração
intracelular de proteínas específicas, mantendo, desta forma, a
homeostase intracelular.

A inibição do proteassoma 26S impede esta proteólise dirigida o
que pode afetar as cascatas múltiplas de sinalização dentro da
célula. Esta interrupção dos mecanismos normais de homeostasia pode
levar à morte celular. Os experimentos demonstraram que o
Bortezomibe (substância ativa) é citotóxico para uma variedade de
tipos de células neoplásicas in vitro. O Bortezomibe
(substância ativa) causa um retardo no crescimento tumoral in
vivo em modelos tumorais pré-clínicos, incluindo mieloma
múltiplo.

Propriedades Farmacocinéticas

Após a administração intravenosa em bolus de 1,0
mg/m² e 1,3 mg/m² em onze pacientes com
mieloma múltiplo, a média da concentração plasmática máxima de
Bortezomibe (substância ativa) foi, respectivamente, de 57 e 112
ng/mL após a primeira dose. Em doses subsequentes, a média
observada da concentração plasmática máxima variou de 67 a 106
ng/mL para dose de 1,0 mg/ m² e 89 a 120 ng/mL para a
dose de 1,3 mg/m².

A meia-vida média de eliminação de Bortezomibe (substância
ativa) após o regime de múltiplas doses variou de 40 a 193 horas. O
Bortezomibe (substância ativa) é eliminado mais rapidamente após a
primeira dose do que após as doses subsequentes. As médias totais
de depuração corporal foram de 102 e 112 L/h após a primeira dose
de 1,0 mg/m²e 1,3 mg/m², respectivamente, e
variou de 15 a 32 L/h após doses subsequentes de 1,0 mg/
m² e 1,3 mg/m², respectivamente.

No sub-estudo de farmacocinética/farmacodinâmica do estudo Fase
3, após uma injeção IV em bolus ou SC de uma dose de 1,3
mg/m² a pacientes com mieloma múltiplo (n = 14 para IV,
n = 17 para SC), a exposição sistêmica total após a administração
de repetidas doses (AUC_last) foi equivalente para as
vias de administração SC e IV. A C_máx após administração
SC (20,4 ng/mL) foi menor que a IV (223 ng/mL). A razão da média
geométrica para AUC_last foi 0,99 e intervalos de
confiança de 90% foram 80,18% – 122,80%.

Distribuição

O volume médio de distribuição de Bortezomibe (substância ativa)
variou de 1659 a 3294 litros após a primeira dose ou após a
administração de repetidas doses de 1,0 mg/m² ou 1,3
mg/m²em pacientes com mieloma múltiplo. Isto sugere que
o Bortezomibe (substância ativa) se distribui amplamente através
dos tecidos periféricos. A ligação do Bortezomibe (substância
ativa) às proteínas plasmáticas foi em média 83% na faixa de
concentração de 100-1000 ng/mL.

Metabolismo

Estudos com microssomas hepáticos humanos e isoenzimas do
citocromo P450 humano indicam que o Bortezomibe (substância ativa)
é metabolizado principalmente por oxidação via isoenzimas 3A4, 2C19
e 1A2 do citocromo P450. O metabolismo do Bortezomibe (substância
ativa) pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é mínimo. A principal via
metabólica é remoção de um átomo de boro para formar dois
metabólitos sem boro que subsequentemente sofrem hidroxilação para
diversos metabólitos.

Os metabólitos sem boro do Bortezomibe (substância ativa) são
inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados agrupados do
plasma de 8 pacientes aos 10 minutos e aos 30 minutos após a
administração IV indicam que os níveis plasmáticos de metabólitos
são baixos em comparação ao fármaco-mãe.

Eliminação

As vias de eliminação do Bortezomibe (substância ativa) não
foram caracterizadas em seres humanos.

Populações especiais

Idade, sexo e raça

Os efeitos do sexo e raça sobre a farmacocinética do Bortezomibe
(substância ativa) não foram avaliados.

A farmacocinética do Bortezomibe (substância ativa) foi
caracterizada seguindo uma administração intravenosa por
bolus com dose de 1,3 mg/m², duas vezes por
semana a 104 pacientes pediátricos (2-16 anos) com leucemia
linfoblástica aguda (LLA) ou leucemia mieloide aguda (LMA). Baseado
em uma análise farmacocinética populacional, a depuração de
Bortezomibe (substância ativa) aumentou com o aumento da área de
superfície corporal (ASC).

Média geométrica da depuração (%CV) foi 7,79 (25%)
L/hr/m², volume de distribuição no estado de equilíbrio
foi 834 (39%) L/m², e a meia-vida de eliminação foi de
100 (44%) horas. Após a correção para o efeito da ASC, outros
fatores demográficos como idade, peso corporal e sexo não tiveram
efeitos clinicamente significativos na depuração de Bortezomibe
(substância ativa). A depuração de Bortezomibe (substância ativa)
normalizada para a ASC em pacientes pediátricos foi similar ao
observado em adultos.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do
Bortezomibe (substância ativa) IV foi avaliado em 51 pacientes no
tratamento com doses de Bortezomibe (substância ativa) variando de
0,5 a 1,3 mg/m². Quando comparado aos pacientes com
função hepática normal, a insuficiência hepática leve não altera a
AUC da dose-normalizada de Bortezomibe (substância ativa).

Contudo, os valores médios de AUC da dose-normalizada foram
aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência
hepática moderada ou grave.Baixas doses iniciais são recomendadas
em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, e esses
pacientes devem ser cautelosamente monitorados.

Insuficiência renal

Um estudo farmacocinético foi conduzido em pacientes com
diferentes graus de insuficiência renal. Os pacientes foram
classificados de acordo com seus valores de depuração de creatinina
(CrCL) dentro dos seguintes grupos: Normal (CrCLgt;
60mL/min/1,73m², n=12), Intermediário (CrCL =
40-59mL/min/1,73m², n=10), Moderado (CrCL = 20-39
mL/min/1,73 m², n=9) e Grave (CrCLlt;
20mL/min/1,73m², n=3).

Um grupo de pacientes em diálise que recebeu a dose após a
diálise também foi incluído no estudo (n=8). Os pacientes receberam
dose intravenosa de 0,7-1,3 mg/m² de Bortezomibe
(substância ativa) 2 vezes por semana. A exposição ao Bortezomibe
(substância ativa) (dose-normalizada AUC e C_máx) foi
comparável entre todos os grupos.

Bortezomibe-Bergamo-Amgen, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.