Bonviva Injetavel Bula

Bonviva Injetável

Em um subgrupo de pacientes de maior risco de sofrer fraturas
não vertebrais (escore T lt; 3,0 DP no colo do fêmur),
Bonviva também demonstrou reduzir o risco de fraturas não
vertebrais.

Como o Bonviva Solução Injetável funciona?


Bonviva é um medicamento utilizado para tratar a osteoporose em
mulheres após a menopausa.

O princípio ativo de Bonviva é o ibandronato de sódio, uma
substância altamente potente que age seletivamente nos ossos
inibindo a atividade das células que destroem o tecido ósseo.

Assim, Bonviva é um medicamento que inibe a reabsorção do
tecido ósseo causadora da fragilidade dos ossos (osteoporose) que
ocorre principalmente em mulheres na pósmenopausa.

Este medicamento pode reverter a perda óssea por inibir a
reabsorção e aumentar a massa dos ossos, mesmo que você não sinta
ou perceba nenhuma diferença durante o tratamento, reduzindo os
riscos de sofrer fraturas decorrentes da osteoporose
pós-menopausa.

Contraindicação do Bonviva Injetável

Você não deverá tomar Bonviva se tiver conhecida
hipersensibilidade (alergia) ao ibandronato de sódio ou aos demais
componentes da fórmula do produto. Você não deverá tomar
Bonviva se tiver hipocalcemia (baixo nível de cálcio no
sangue) não corrigida.

Como usar o Bonviva Injetável

Dose e duração do tratamento

A dose recomendada de Bonviva é uma injeção intravenosa de 3 mg
(administrada em 15 a 30 segundos) a cada três meses. Você deverá
receber suplementação de cálcio e vitamina D.

Recomenda-se restrição absoluta à via intravenosa de
administração.

Deve-se ter cuidado para não administrar Bonviva por via
intra-arterial ou paravenosa, pois isso pode causar lesão
tecidual.

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Tome Bonviva exatamente conforme indicado por seu médico e
continue tomando pelo tempo que ele determinar.

Bonviva é um medicamento para uso contínuo e não surtirá o
efeito desejado se você parar de tomá-lo.

Instruções posológicas especiais

Pacientes com insuficiência do fígado

Não é necessário ajuste de dose.

Pacientes com insuficiência dos rins

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com creatinina
sérica ≤ 2,3 mg/dL ou quando o clearance de creatinina (medido ou
estimado) for ≥ 30 mL/min.

Bonviva, 3 mg, IV, a cada três meses, não é recomendado para uso
em pacientes com creatinina sérica gt; 2,3 mg/dL ou com
clearance de creatinina (medido ou estimado) lt;30 mL/min,
pois não existem dados de estudos clínicos que incluíram tais
pacientes.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste da dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Bonviva
Solução Injetável?


Se uma dose for perdida, a injeção deve ser aplicada assim que
possível. Posteriormente, as injeções devem ser agendadas em
intervalos de três meses a partir da data da última injeção.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de
Bonviva.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Bonviva Injetável

Até o momento, não há informações de que ibandronato de
sódio possa causar doping.

Interações medicamentosas

Interações entre drogas clinicamente relevantes são consideradas
improváveis, pois o ibandronato de sódio não mostrou inibir nem
estimular processos de metabolização de drogas pelo fígado. Além
disso, em concentrações terapêuticas, a ligação a proteínas
plasmáticas é baixa, sendo pouco provável que o ibandronato de
sódio desloque outras drogas de sua ligação às proteínas do
plasma.

O ibandronato de sódio é eliminado apenas por excreção nos rins
e não sofre nenhuma transformação no organismo. A via secretora não
parece incluir os sistemas de transporte ácido básico envolvidos na
excreção de outras drogas.

Estudos de interação farmacocinética em mulheres na
pós-menopausa demonstraram ausência de qualquer potencial interação
com tamoxifeno (medicamento utilizado no tratamento do câncer de
mama) ou terapia de reposição hormonal (estrogênio).

Não se observou nenhuma interação quando o ibandronato de sódio
foi administrado concomitantemente com melfalano / prednisolona a
pacientes com mieloma múltiplo (câncer que se desenvolve na medula
óssea).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Advertências do Bonviva Solução
Injetável


Bonviva, assim como outros bisfosfonatos administrados por via
intravenosa, pode provocar redução transitória dos níveis de cálcio
no sangue.

Antes de iniciar o tratamento com Bonviva, a deficiência de
cálcio e outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral devem ser
tratados. A ingestão adequada de cálcio e vitamina D é importante
para todos os pacientes. Portanto, você deverá receber suplemento
de cálcio e vitamina D, se a ingestão por dieta for
insuficiente.

Bonviva, 3 mg, IV, a cada três meses, não é recomendado a
pacientes com insuficiência dos rins que apresentam creatinina
sérica gt; 2,3 mg/dL ou com clearance de creatinina lt; 30 mL/min,
pois não existem dados de estudos clínicos que tenham incluído tais
pacientes.

Pacientes portadores de doenças ou que usam concomitantemente
medicações com potencial de efeitos adversos sobre o rim devem ser
monitorados regularmente de acordo com as boas práticas clínicas
durante o tratamento.

Casos de reações anafiláticas, incluindo episódios fatais, foram
reportados em pacientes tratados com ibandronato de sódio
intravenoso.

Suporte médico apropriado e medidas para monitoramento do
paciente devem ser devidamente disponibilizados quando ibandronato
de sódio intravenoso for administrado. Se ocorrer reação
anafilática ou outra reação de hipersensibilidade, seu médico
deverá descontinuar imediatamente a injeção e iniciar o tratamento
apropriado.

Relatos na literatura médica indicam que os bisfosfonatos podem
estar associados à inflamação ocular, como uveíte e esclerite. Em
alguns casos, tais eventos não desapareceram até que o bisfosfonato
tenha sido descontinuado.

Osteonecrose de mandíbula (ONM) foi descrita em pacientes
tratados com bisfosfonatos. A maioria dos casos ocorreu em
pacientes com câncer submetidos a procedimentos dentários, mas
alguns casos ocorreram em pacientes com osteoporose pós-menopausa
ou outros diagnósticos.

Fatores de risco conhecidos para osteonecrose de mandíbula
incluem diagnóstico de câncer, quimioterapia inclusive com
medicamentos que bloqueiam a formação de vasos sanguíneos,
radioterapia, e uso de corticosteroides dados em associação, além
de doenças associadas como anemia, doenças da coagulação, infecção
e doença dentária preexistente.

A maioria dos casos notificados ocorreu em pacientes tratados
com bisfosfonatos intravenosos, no entanto, alguns ocorreram em
pacientes tratados por via oral.

Casos de osteonecrose em outras regiões de boca e face,
incluindo o canal auditivo externo também foram relatados em
pacientes tratados com bisfosfonatos, que incluem o ibandronato. Os
fatores de risco são semelhantes aos da ONM. Outros fatores de
risco podem incluir pequenos traumas repetitivos (por exemplo, uso
habitual de hastes flexíveis com pontas de algodão). A
possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser
considerada em pacientes que recebem bisfosfonatos e apresentam
sintomas no ouvido, que incluem infecções de ouvido crônicas.

Em pacientes que desenvolvem osteonecrose de mandíbula (ONM)
durante a terapia com bisfosfonatos, cirurgias dentárias podem
exacerbar a condição. Não existem dados disponíveis que sugerem que
a interrupção do bisfosfonato reduz o risco de ONM em pacientes com
necessidade de procedimentos dentários. O critério clínico do
médico assistente deve orientar o plano de tratamento para cada
paciente com base na avaliação individual do risco / benefício.

Reações Adversas do Bonviva Injetável

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

  • Distúrbios gastrintestinais (dor abdominal, dispepsia
    (dificuldade de digestão), náuseas, prisão de ventre, diarreia,
    gastrite);
  • Dores musculares;
  • Dor nas juntas;
  • Sintomas semelhantes aos de gripe;
  • Fadiga, dor de cabeça;
  • Erupção cutânea.

Sintomas gripais transitórios foram descritos em pacientes em
uso de Bonviva, IV, tipicamente em associação com a primeira dose.
Esses sintomas são geralmente de curta duração, leves ou moderados
e se resolvem espontaneamente com a continuação do tratamento.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Distúrbios musculoesqueléticos

Dor óssea. 

Distúrbios gerais e condições do local de
administração

  • Astenia (fraqueza muscular);
  • Reações no local de injeção.

Distúrbios vasculares

  • Flebite (inflamação das veias);
  • Tromboflebite (inflamação das veias com coágulo).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Distúrbios do sistema imunológico

Reações de hipersensibilidade (alergia).

Distúrbios da pele e dos tecidos
subcutâneos

  • Angioedema (inchaço situado na parte mais profunda da
    pele);
  • Eedema facial (inchaço no rosto);
  • Urticária (placas avermelhadas na pele).

Resultados laboratoriais anormais

Não houve evidência de alterações laboratoriais indicativas de
disfunção do fígado, dos rins ou do sistema hematológico
(sanguíneo), hipocalcemia (valores baixos de cálcio no sangue) ou
hipofosfatemia (valores baixos de fosfato no sangue) com Bonviva 3
mg, IV, a cada três meses.

Experiência pós-comercialização

Desordens musculoesqueléticas e do tecido
conjuntivo

Osteonecrose de mandíbula e de outras regiões de boca e face,
que incluem o canal auditivo externo, foi descrita muito raramente
em pacientes tratados com ibandronato de sódio.

Desordens oculares

Foram relatados eventos de inflamação ocular, como uveíte,
episclerite e esclerite, com o uso de bisfosfonatos, incluindo
ibandronato de sódio. Em alguns casos, esses eventos não foram
resolvidos até a descontinuação do uso do bisfofonato.

Desordens do sistema imune

Foram relatados casos de reação anafilática / choque
anafilático, incluindo eventos fatais, em pacientes tratados com
ibandronato de sódio.

Reações alérgicas incluindo exacerbação de asma foram
relatadas.

Reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de
Stevens-Johnson, eritema multiforme e dermatite bolhosa foram
relatadas.

Lesões, envenenamentos e complicações de
procedimentos

Foram relatados casos de fraturas atípicas do fêmur com o uso de
bisfosfonatos, incluindo ibandronato de sódio; entretanto não foi
estabelecida relação de causalidade.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Bonviva Injetável

Uso em crianças

Bonviva destina-se apenas para uso em adultos. Não há
experiência com o uso deste medicamento por pessoas com menos de 18
anos de idade.

Capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Bonviva sobre a
capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Gravidez e amamentação

Não há experiência sobre o uso clínico de Bonviva em mulheres
durante a gestação e não se sabe se Bonviva é excretado pelo leite
humano.

Bonviva não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que
estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Bonviva Injetável

Apresentações

Comprimidos revestidos de 150 mg. Caixa com 1 comprimido.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Composição

Ibandronato de sódio monoidratado – 3,375 mg (equivalente a
3 mg de ácido ibandrônico em 3 mL de solução).

Excipientes:

 cloreto de sódio, ácido acético glacial, acetato de sódio
e água para injetáveis.

Superdosagem do Bonviva Injetável

Não há nenhuma informação específica sobre tratamento de
superdose de Bonviva intravenoso.

Com base no conhecimento dessa classe de compostos, a
superdosagem intravenosa pode resultar em hipocalcemia,
hipofosfatemia e hipomagnesemia (valores baixos de cálcio, fosfato
e magnésio no sangue, respectivamente).

Reduções clinicamente relevantes nos níveis séricos de cálcio,
fósforo e magnésio devem ser corrigidas por meio de administração
intravenosa de gluconato de cálcio, potássio ou fosfato de sódio e
sulfato de magnésio, respectivamente.

Interação Medicamentosa do Bonviva
Injetável

É provável que suplementos à base de cálcio, antiácidos e alguns
medicamentos orais que contenham cátions multivalentes (tais como
alumínio, magnésio e ferro) interfiram na absorção de Ibandronato
de sódio (substância ativa). Portanto, os pacientes devem esperar
60 minutos após ingerir Ibandronato de sódio (substância ativa),
antes de tomarem outros medicamentos orais.

Foi demonstrada, em estudo de interação farmacocinética em
mulheres na pós-menopausa, a ausência de qualquer interação
potencial com tamoxifeno ou tratamentos de reposição hormonal
(estrogênio). Não se observou interferência quando Ibandronato de
sódio (substância ativa) foi administrado concomitantemente com
melfalano / prednisolona em pacientes com mieloma múltiplo.

Em voluntários sadios masculinos e mulheres na pós-menopausa, a
ranitidina intravenosa causou aumento na biodisponibilidade do
Ibandronato de sódio (substância ativa) de cerca de 20%,
provavelmente como resultado da redução da acidez gástrica.
Entretanto, uma vez que esse aumento se manteve dentro da variação
normal da biodisponibilidade do Ibandronato de sódio (substância
ativa), não é necessário ajuste de doses, quando Ibandronato de
sódio (substância ativa) for administrado com antagonistas dos
receptores H2 ou outras substâncias que aumentem o pH gástrico.

Em relação à distribuição, não são consideradas prováveis
interações medicamentosas clinicamente significativas, uma vez que
o Ibandronato de sódio (substância ativa) não inibe as principais
isoenzimas do sistema hepático do citocromo P450 humano e não
induziu o sistema do citocromo P450 hepático em ratos. Além disso,
a ligação às proteínas plasmáticas é baixa nas concentrações
terapêuticas de Ibandronato de sódio (substância ativa), e,
portanto, é improvável o deslocamento de outras substâncias. O
Ibandronato de sódio (substância ativa) é eliminado apenas por
excreção renal e não sofre biotransformação. A via secretória
parece não incluir sistemas de transporte ácidos ou básicos
envolvidos na excreção de outras substâncias.

Em um estudo com duração de um ano com mulheres na pós-menopausa
com osteoporose (BM 16549), a incidência de eventos do trato
gastrintestinal superior em pacientes que receberam
concomitantemente aspirina ou anti-inflamatórios não esteroides foi
semelhante nas pacientes tratadas com Ibandronato de sódio
(substância ativa), 2,5 mg, diariamente, ou 150 mg, uma vez por
mês.

Em mais de 1.500 pacientes recrutadas no estudo BM 16549, que
comparou a administração mensal e diária do Ibandronato de sódio
(substância ativa), 14% das pacientes usavam bloqueadores da
histamina (H2) ou inibidores da bomba de prótons.

Entre essas pacientes, a incidência de eventos gastrintestinais
nas pacientes tratadas com Ibandronato de sódio (substância ativa),
150 mg, mensalmente, foi semelhante à das pacientes tratadas com
2,5 mg diariamente.

Interação Alimentícia do Bonviva Injetável

A presença de alimentos ou produtos que contenham cálcio e
outros cátions (tais como alumínio, magnésio e ferro), incluindo
leite e alimentos, provavelmente interferem com a absorção de
Ibandronato de sódio (substância ativa) consistentemente com os
achados dos estudos em animais. Portanto, a ingestão de tais
produtos e alimentos deve ser postergada em 60 minutos após a
administração oral de Ibandronato de sódio (substância ativa).

Ação da Substância Bonviva Injetável

Resultados da eficácia

Tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Ibandronato de sódio (substância ativa) administrado
diariamente

Em um estudo preliminar sobre fraturas, com duração de três
anos, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo,
demonstrou-se diminuição estatisticamente significativa e
clinicamente relevante na incidência de novas fraturas vertebrais
radiográficas morfométricas e clínicas. Ibandronato de sódio
(substância ativa) foi avaliado em doses de 2,5 mg administradas
diariamente e de 20 mg administradas de forma intermitente (20 mg
em dias alternados, perfazendo um total de 12 doses no início de
cada ciclo de três meses, seguido por um intervalo sem medicamento
de nove a dez semanas).

Ibandronato de sódio (substância ativa) foi administrado uma
hora antes da ingestão do primeiro alimento ou líquido do dia
(período de jejum pós-dose). O estudo recrutou 2.946 mulheres com
idade entre 55 e 80 anos (2.928 foram elegíveis para a avaliação de
eficácia) que estavam há, pelo menos, cinco anos na menopausa,
apresentavam densidade mineral óssea na coluna vertebral lombar de
2 a 5 DP (desvios-padrão) abaixo da média da pré-menopausa (escore
T) em pelo menos uma vértebra [L1 – L4] e que apresentavam de uma a
quatro fraturas vertebrais prevalentes. Todas as pacientes
receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D diariamente.

Ibandronato de sódio (substância ativa) proporcionou redução
estatística e clinicamente significativa na incidência de novas
fraturas vertebrais com ambos os esquemas terapêuticos testados. O
esquema de 2,5 mg diariamente reduziu a ocorrência de novas
fraturas vertebrais comprovadas radiologicamente em 62% ao longo
dos três anos de duração do estudo. As fraturas vertebrais
diagnosticadas clinicamente também foram reduzidas em 49%. Além
disso, o efeito pronunciado sobre as fraturas vertebrais também foi
acompanhado por uma redução estatisticamente significativa na perda
da altura (decorrente do achatamento de vértebras por fraturas
vertebrais), em comparação com o placebo.

O efeito contra fraturas foi consistente durante o período de
três anos de duração do estudo. Não houve nenhuma indicação de
declínio do efeito no decorrer do tempo.

Embora o estudo clínico sobre fraturas do Ibandronato de sódio
(substância ativa) não tenha sido especificamente desenhado para
demonstrar eficácia antifratura nos casos de fraturas não
vertebrais, observou-se redução relativa no risco, de magnitude
semelhante (69%) à das fraturas vertebrais, para fraturas não
vertebrais em um grupo de pacientes com risco elevado para fraturas
(densidade mineral óssea no colo de fêmur ̶ escore T lt; -3,0 DP).
A observação de eficácia em fraturas não vertebrais em subgrupos de
alto risco é consistente com os achados de estudos clínicos de
outros bisfosfonatos. Não foram conduzidos estudos especificamente
desenhados para avaliar redução de risco de fraturas de fêmur.

Portanto, esse estudo demonstrou a eficácia antifratura
vertebral dos esquemas diários e intermitentes do ibandronato e a
eficácia antifratura não vertebral do ibandronato 2,5 mg
administrado diariamente em um subgrupo de pacientes de risco, isto
é, que apresentavam escore T lt; -3,0 DP no colo do fêmur.

O aumento na densidade mineral óssea da coluna vertebral lombar,
em três anos, comparado ao placebo, foi de 5,3% para o esquema de
dose diária. Em comparação com os valores iniciais, esse aumento
foi de 6,5%.

Os marcadores bioquímicos de remodelação óssea (tais como CTX
urinário e osteocalcina sérica) apresentaram o padrão esperado de
supressão para os níveis da pré-menopausa e atingiram a supressão
máxima dentro de um período de três a seis meses. Observou-se
redução clinicamente significativa de 50% a 78% nos marcadores de
reabsorção óssea já em um mês após o início do tratamento com
Ibandronato de sódio (substância ativa) 2,5 mg, diariamente, e 20
mg, intermitentemente, respectivamente. Diminuições nos marcadores
bioquímicos de reabsorção óssea foram evidenciadas sete dias após
início do tratamento.

Ibandronato de sódio (substância ativa), uma vez por mês
– dose única mensal

Densidade mineral óssea (DMO)

A administração de Ibandronato de sódio (substância ativa) uma
vez por mês, demonstrou ser, pelo menos, tão eficaz quanto a
administração de Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
diariamente, no aumento da densidade mineral óssea (DMO) em um
estudo multicêntrico, duplo-cego, de dois anos em mulheres na
pós-menopausa e com osteoporose (densidade mineral óssea na coluna
vertebral lombar inferior a -2,5 DP na avaliação inicial). Isso foi
demonstrado tanto na análise primária do primeiro ano quanto na
análise confirmatória do objetivo no segundo ano (Tabela 1).

Tabela 1: Variação média em relação à DMO inicial da
coluna lombar, quadril total, colo femoral e trocânter após um ano
(análise primária) e dois anos de tratamento (população
per-protocol)

Além disso, Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma
vez por mês, demonstrou ser superior a Ibandronato de sódio
(substância ativa), 2,5 mg, diariamente, por aumentar a densidade
mineral óssea da coluna lombar em análise prospectivamente
planejada em um ano, p = 0,002, e em dois anos, p lt; 0,001.

Ao fim de um ano (análise primária), 91,3% (p = 0,005) dos
pacientes tratados com Ibandronato de sódio (substância ativa),150
mg, uma vez por mês, tiveram um aumento na DMO da coluna lombar
superior ou igual à linha inicial (respondedores em relação à DMO),
em comparação com 84% dos pacientes que receberam Ibandronato de
sódio (substância ativa), 2,5 mg, diariamente. Aos dois anos, 93,5%
(p = 0,004) dos pacientes que receberam Ibandronato de sódio
(substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e 86,4% dos pacientes
que receberam Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
diariamente, responderam ao tratamento.

Para a densidade mineral óssea do quadril total, 90,0% (p lt;
0,001) dos pacientes tratados com Ibandronato de sódio (substância
ativa), 150 mg, uma vez por mês, e 76,7% dos pacientes que
receberam Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral óssea do quadril
total superior ou igual ao valor inicial, ao fim de um ano. Aos
dois anos, 93,4% (p lt; 0,001) dos pacientes tratados com
Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e
78,4%, dos pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância
ativa), 2,5 mg, diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral
óssea do quadril total superior ou igual ao valor inicial.

Quando um critério mais rigoroso é considerado, que combina
tanto a densidade mineral óssea da coluna lombar como do quadril
total, 83,9% (p lt; 0,001) dos pacientes que receberam Ibandronato
de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e 65,7% dos
pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância ativa),
2,5 mg, diariamente, responderam ao tratamento em um ano. Aos dois
anos, 87,1% (p lt; 0,001) e 70,5% dos pacientes atingiram esse
critério no tratamento com 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente,
respectivamente.

Marcadores bioquímicos da remodelação óssea

Foram observadas reduções clinicamente significativas nos níveis
do CTX sérico em todos os períodos de avaliação, isto é, 3, 6, 12 e
24 meses. Após um ano (análise primária), a variação média relativa
do valor inicial foi de -76% para Ibandronato de sódio (substância
ativa), 150 mg, uma vez por mês, e de -67% para Ibandronato de
sódio (substância ativa), 2,5 mg, diariamente. Aos dois anos, a
variação média relativa foi de -68% e -62%, nos 150 mg mensais e
2,5 mg diariamente, respectivamente.

Ao fim de um ano, 83,5% (p = 0,006) dos pacientes tratados com
Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e
73,9% dos pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância
ativa), 2,5 mg, diariamente, foram identificados como respondedores
(definido como uma diminuição de ≥ 50% do valor inicial). Aos dois
anos, 78,7% (p = 0,002) e 65,6% dos pacientes foram identificados
como respondedores aos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente,
respectivamente.

Com base nos resultados do estudo de um ano, espera-se que
Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez por mês,
seja tão eficaz quanto Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5
mg, diariamente, na prevenção de fraturas.

Implicações de doses esquecidas na eficácia (isto é, supressão
de marcadores ósseos) foram exploradas usando-se um modelo
farmacodinâmico de CTX urinário criado com os dados clínicos de 850
pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância ativa) em
três estudos. As simulações com base no modelo mostram que se uma
dose mensal única for esquecida, um pequeno aumento na área sob a
curva de concentração versus tempo (ASC) do CTX urinário
(correspondente a uma pequena redução na supressão percentual em
relação ao valor inicial) poderá ocorrer (aumento de ~3,5% na ASC,
quando comparada à ingestão correta do medicamento em 15 meses),
com os perfis de CTX urinário se refazendo em seis meses. Se a dose
for tomada com atraso, por exemplo, sete semanas após a última dose
programada, ocorrerá um pequeno aumento transitório previsto de
~0,7%, com os perfis de CTX urinário se refazendo dentro de três
meses.

Dessa forma, com base na modelagem matemática de um marcador de
remodelação óssea (CTX urinário), não há preocupação de que uma
dose atrasada em até três semanas ou mesmo uma dose perdida venha a
comprometer a eficácia do produto.

Prevenção da osteoporose na pós-menopausa

Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
diariamente

A prevenção da perda óssea foi demonstrada em um estudo
duplo-cego, controlado com placebo, com duração de dois anos,
considerando-se a alteração na densidade mineral óssea lombar como
critério de avaliação de resultado principal. Esse estudo comparou
a administração diária de três doses diferentes de Ibandronato de
sódio (substância ativa) (0,5 mg; 1,0 mg e 2,5 mg) com placebo. Um
suplemento de 500 mg de cálcio por dia foi fornecido para cada
paciente. O estudo recrutou 653 mulheres na pós-menopausa, sem
osteoporose (648 foram elegíveis para avaliação de eficácia),
estratificadas de acordo com o tempo de início da menopausa (1 – 3
anos e gt; 3 anos) e de acordo com a densidade mineral óssea da
coluna vertebral lombar (escore T gt; -1, -1 a – 2,5).

A administração de Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5
mg, diariamente resultou em aumento médio na densidade mineral
óssea de 3,1%, em comparação com o placebo, e de 1,9% em relação ao
valor ao início do estudo. No grupo tratado com placebo, ocorreu
diminuição na densidade mineral óssea de, aproximadamente, 1% na
coluna vertebral lombar ao final de dois anos, confirmando a
conhecida perda óssea acelerada logo após a menopausa.
Independentemente do tempo de início da menopausa ou do grau de
perda óssea pré-existente, o tratamento com ibrandonato de sódio
resultou em resposta sobre a densidade mineral óssea lombar
estatisticamente maior que a encontrada com o grupo tratado com
placebo nos quatro grupos de estratificação. Setenta por cento das
pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância ativa)
responderam ao tratamento, tendo sido a resposta definida como
aumento da densidade mineral óssea lombar em relação ao
inicial.

O tratamento com Ibandronato de sódio (substância ativa) também
resultou em aumento significativo na densidade mineral óssea do
quadril total em 1,8%, em comparação com o grupo tratado com
placebo (alteração média em relação ao inicial de 1,2%).

Observou-se redução clinicamente significativa nos marcadores
bioquímicos de reabsorção óssea (CTX urinário) já em um mês após o
início do tratamento.


Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A ação farmacodinâmica do Ibandronato de sódio (substância
ativa) é a inibição da reabsorção óssea. In vivo, o
Ibandronato de sódio (substância ativa) impede a destruição óssea
induzida experimentalmente causada pelo término da função gonadal,
por retinoides e por tumores ou extratos de tumores. Em ratos
jovens tratados (fase de crescimento rápido), a reabsorção óssea
endógena também é inibida, levando ao aumento da massa óssea, em
comparação aos animais não tratados.

Os modelos em animais confirmam que o Ibandronato de sódio
(substância ativa) é um inibidor altamente potente da atividade
osteoclástica. Em ratos em fase de crescimento, não se evidenciou
alteração da mineralização óssea, mesmo com doses acima de cinco
mil (5.000) vezes a dose requerida para o tratamento da
osteoporose.

A potência elevada e a margem terapêutica do Ibandronato de
sódio (substância ativa) permitem esquemas posológicos mais
flexíveis e tratamento intermitente, com longos intervalos sem
medicamento, e em doses comparativamente baixas.

Em ratos, cães e macacos, tanto a administração diária quanto a
intermitente (com longos intervalos sem medicamento) associaram-se
à formação de tecido ósseo de qualidade normal e / ou com
resistência mecânica aumentada, mesmo com doses além das
farmacologicamente preconizadas, incluindo a variação de dose
tóxica. Em humanos, a eficácia do Ibandronato de sódio (substância
ativa), tanto em administração diária quanto intermitente, com
intervalos livre de medicamento de nove a dez semanas, foi
confirmada em estudo clínico, no qual se demonstrou que Ibandronato
de sódio (substância ativa) apresenta eficácia contra fraturas.

Em mulheres na pós-menopausa, doses orais de Ibandronato de
sódio (substância ativa), tanto em administração diária quanto
intermitente com intervalos livre de medicamento de nove a dez
semanas por trimestre, produziram alterações bioquímicas
indicativas de inibição da reabsorção óssea dependente da dose,
incluindo a supressão de marcadores bioquímicos urinários de
degradação do colágeno do osso (tais como deoxipiridinolina e
telopeptídeos C e N do colágeno tipo I).

Após descontinuação do tratamento, observa-se reversão dos
marcadores ósseos, de volta aos índices patológicos pré-tratamento
de reabsorção óssea elevada, associada à osteoporose
pós-menopausa.

Análise histológica de biópsia óssea após dois e três anos de
tratamento de mulheres na pós-menopausa mostrou tecido ósseo de
qualidade normal e ausência de sinais de defeito da
mineralização.

Em um estudo de bioequivalência de Fase I, realizado em 72
mulheres na pós-menopausa e que receberam 150 mg de Ibandronato de
sódio (substância ativa) por via oral a cada 28 dias, perfazendo um
total de quatro doses, observou-se inibição do CTX sérico após a
primeira dose, já nas 24 horas após a administração da dose
(inibição média de 28%), observando-se inibição média máxima (69%)
seis dias depois. Após a terceira e a quarta dose, a inibição média
máxima seis dias depois da administração foi de 74%, reduzindo-se
para 56% 28 dias após a quarta dose. Na ausência de doses
subsequentes, houve perda da supressão dos marcadores bioquímicos
de reabsorção óssea.

Mecanismo de ação

O Ibandronato de sódio (substância ativa) é um bisfosfonato de
terceira geração altamente potente, pertencente ao grupo dos
bisfosfonatos nitrogenados, que age sobre o tecido ósseo e inibe
especificamente a atividade do osteoclasto, não interferindo com o
recrutamento de osteoclastos. A ação seletiva do Ibandronato de
sódio (substância ativa) sobre o tecido ósseo baseia-se na alta
afinidade desse composto para a hidroxiapatita que representa a
matriz mineral do osso.

O Ibandronato de sódio (substância ativa) reduz a reabsorção
óssea sem afetar diretamente a formação óssea. Em mulheres na
pós-menopausa, reduz o índice elevado de remodelação óssea para
níveis próximos aos níveis da pré-menopausa, levando a um ganho
progressivo de massa óssea.

A administração diária ou intermitente do Ibandronato de sódio
(substância ativa) resulta em redução da reabsorção óssea,
refletida por níveis reduzidos de marcadores bioquímicos urinários
e séricos de remodelação óssea, no aumento da densidade mineral
óssea e na redução do risco de fraturas associado à osteoporose
pós-menopausa.

Farmacocinética

Os efeitos farmacológicos do Ibandronato de sódio (substância
ativa) não estão diretamente relacionados às concentrações
plasmáticas efetivas. Isso foi demonstrado por vários estudos, em
animais e em humanos, nos quais a eficácia do Ibandronato de sódio
(substância ativa) foi demonstrada tanto após esquemas de
administração diária quanto intermitentes, inclusive com intervalo
de várias semanas sem medicamento (pelo menos seis semanas em
ratos, 11 semanas em cães, 30 dias em macacos e, pelo menos, 9,5
semanas em humanos), desde que a mesma dose total fosse
administrada durante esse período.

Absorção

A absorção do Ibandronato de sódio (substância ativa) pelo trato
gastrintestinal superior é rápida após administração oral, e as
concentrações plasmáticas aumentam de modo proporcional à dose até
a dose de 50 mg por via oral. Com doses superiores a 50 mg,
observam-se aumentos acima da proporcionalidade da dose. As
concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 0,5 a
duas horas (média de uma hora) em jejum, e a biodisponibilidade
absoluta é de, aproximadamente, 0,6%. A absorção é prejudicada
quando Ibandronato de sódio (substância ativa) é administrado
juntamente com alimentos ou bebidas que não sejam água pura. A
biodisponibilidade é reduzida em cerca de 90% quando Ibandronato de
sódio (substância ativa) é administrado juntamente com uma refeição
matinal padrão, em comparação com a biodisponibilidade observada em
indivíduos que ingerem o medicamento em jejum. Não ocorre redução
significativa na biodisponibilidade se Ibandronato de sódio
(substância ativa) for administrado uma hora antes da refeição. A
biodisponibilidade e, consequentemente, o ganho de densidade
mineral óssea são reduzidos quando alimentos ou bebidas são
ingeridos menos de uma hora após a administração de Ibandronato de
sódio (substância ativa).

Distribuição

Após a exposição sistêmica inicial, o Ibandronato de sódio
(substância ativa) liga-se rapidamente ao tecido ósseo ou é
excretado pela urina. Em humanos, o volume de distribuição aparente
terminal é de, pelo menos, 90 litros, e estima-se que a quantidade
da dose que chega ao osso seja em torno de 40% a 50% da dose
circulante. A ligação proteica em humanos é baixa (aproximadamente
85% de ligação com concentrações terapêuticas); portanto, o
potencial para interações medicamentosas devidas a deslocamentos é
baixo.

Metabolismo

Não há evidências de que o Ibandronato de sódio (substância
ativa) seja metabolizado em animais ou em humanos.

Eliminação

A fração absorvida de Ibandronato de sódio (substância ativa) é
retirada da circulação por meio de sequestro ósseo (40% a 50%), e o
restante é eliminado sob forma inalterada pelos rins. A fração não
absorvida é eliminada inalterada pelas fezes. A variação observada
na meia-vida é ampla e dependente da dose e da sensibilidade do
método de determinação, mas a meia-vida terminal geralmente
encontra-se entre 10 – 72 horas. As concentrações plasmáticas
iniciais caem rapidamente, atingindo 10% dos valores de pico dentro
de três e oito horas após administração oral e intravenosa,
respectivamente. A depuração total do Ibandronato de sódio
(substância ativa) é baixa, com valores médios entre 84 e 160
mL/min. A depuração renal (cerca de 60 mL/min em mulheres sadias na
pós-menopausa) representa 50% ̶ 60% da depuração total e está
relacionada à depuração de creatinina.

Considera-se que a diferença entre a depuração aparente total e
a depuração renal reflita a captação pelo osso.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo

A biodisponibilidade e a farmacocinética do Ibandronato de sódio
(substância ativa) em homens e mulheres são semelhantes.

Raça

Não há evidências de diferenças interétnicas clinicamente
relevantes ou entre a distribuição do Ibandronato de sódio
(substância ativa) em indivíduos da raça amarela e branca; contudo,
os dados em indivíduos da raça negra são escassos.

Pacientes com insuficiência renal

A depuração do Ibandronato de sódio (substância ativa) em
pacientes com vários graus de insuficiência renal relaciona-se
linearmente com a depuração de creatinina.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com
insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina ≥ 30
mL/min), conforme demonstrado em estudo no qual a maioria dos
pacientes se enquadrava nessas categorias.

Indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de
creatinina lt; 30 mL/min) em uso de Ibandronato de sódio
(substância ativa) 10 mg por via oral diariamente, durante 21 dias,
apresentaram concentrações plasmáticas duas a três vezes maiores
que em indivíduos com função renal normal (depuração total = 129
mL/min). A depuração total do Ibandronato de sódio (substância
ativa) foi reduzida para 44 mL/min nos indivíduos com disfunção
renal grave. Após administração intravenosa de 0,5 mg, as
depurações total, renal e não renal diminuíram em 67%, 77% e 50%,
respectivamente, em indivíduos com disfunção renal grave.
Entretanto, não houve redução da tolerabilidade associada com o
aumento da exposição ao Ibandronato de sódio (substância
ativa).

Pacientes com insuficiência hepática

Não se dispõe de dados sobre o uso de Ibandronato de sódio
(substância ativa) em pacientes com disfunção hepática. O fígado
não possui papel importante na depuração do Ibandronato de sódio
(substância ativa), que não é metabolizado, eliminado apenas por
excreção renal e por captação óssea. Portanto, não são necessários
ajustes de dose em pacientes com disfunção hepática. Além disso,
como a ligação proteica do Ibandronato de sódio (substância ativa)
é baixa (85%) nas concentrações terapêuticas, é improvável que a
hipoproteinemia das hepatopatias graves leve a aumentos
clinicamente significativos na concentração de substância livre no
plasma.

Pacientes idosos

Em uma análise multivariada, a idade não foi um fator
independente para nenhum dos parâmetros farmacocinéticos estudados.
Como a função renal diminui com a idade, esse é o único fator
a ser levado em consideração.

Pacientes pediátricos

Não há dados sobre o uso de Ibandronato de sódio (substância
ativa) em pacientes com menos de 18 anos.

Segurança pré-clínica

Os efeitos tóxicos em animais foram observados apenas com
exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à
exposição terapêutica máxima em humanos, indicando pouca relevância
para o uso clínico.

Carcinogenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial
carcinogênico.

Mutagenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial genotóxico.

Cuidados de Armazenamento do Bonviva
Injetável

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de seringas / materiais
perfurocortantes

Os seguintes pontos devem ser rigorosamente respeitados
quanto ao uso e descarte de seringas e outros materiais
perfurocortantes:

  • As agulhas e seringas nunca devem ser reaproveitadas;
  • Todas as agulhas e seringas utilizadas devem ser colocadas em
    recipiente de descarte apropriado à prova de perfurações;
  • Manter o recipiente de descarte fora do alcance de
    crianças;
  • A colocação do recipiente de descarte no lixo doméstico deve
    ser evitada;
  • O descarte do recipiente deve ser realizado de acordo com as
    exigências locais ou conforme indicado pelo prestador de cuidados
    de saúde.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data
de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.
Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte
em lixo doméstico deve ser evitado.

Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se
disponível.

Características físicas

Bonviva já vem em uma seringa preenchida com solução
injetável estéril. A solução é um líquido incolor e límpido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Bonviva Injetável

Reg. MS-1.0100.0646

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ nº 6942

Fabricado para:

F. Hoffmann-La Roche Ltd
Basileia, Suíça

Por:

Vetter Pharma-Fertigung GmbH amp; Co. KG
Langenargen, Alemanha

Embalado por:

Roche Diagnostics GmbH
Mannheim, Alemanha

Registrado, importado e distribuído no Brasil
por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2.020
CEP 22775-109
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39

Serviço Gratuito de Informações

0800 7720 289

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