Azitromicina Monoidratada ABL Brasil

• Pneumonia adquirida na comunidade (infecções nos pulmões que
  não tenham sido adquiridas em internação hospitalar) causada por
  organismos suscetíveis à azitromicina, incluindo infecções causadas
  pela Legionella pneumophila.
• Doença inflamatória pélvica (infecção dos órgãos genitais
  internos) causada por organismos suscetíveis à azitromicina.

Como funciona o Azitromicina Monoidratada ABL
Brasil?

Azitromicina monoidratada é um antibiótico que age impedindo que
as bactérias suscetíveis à azitromicina produzam proteínas, que são
a base do seu crescimento e reprodução. Não é conhecido o tempo
exato do início de ação por administração oral ou intravenosa
(dentro da veia).

Contraindicação do Azitromicina Monoidratada – ABL
Brasil

Azitromicina monoidratada é contraindicada se você tem
hipersensibilidade (reações alérgicas) à azitromicina, à
eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo (classe de
antibióticos a qual pertence a azitromicina), cetolídeo (como
telitromicina e cetromicina) ou a qualquer componente da
fórmula.

Como usar o Azitromicina Monoidratada – ABL
Brasil

O profissional da saúde capacitado deve seguir as instruções
descritas abaixo para administrar azitromicina monoidratada.

Azitromicina monoidratada é apresentada em frasco-ampola para
uso único. O conteúdo do frasco deve ser reconstituído e na
sequência diluído para produzir uma solução de concentração final
de azitromicina igual a 1 mg/mL ou 2 mg/mL.

Azitromicina 500 mg – Infusão intravenosa

Reconstituição

Diluente:

Água para injetáveis.

Volume:

4,8 mL.

Adicionar o diluente e agitar até completa dissolução do pó. Uma
vez que os frascos-ampola de azitromicina monoidratada pó
liofilizado para solução para infusão são embalados a vácuo,
recomenda-se o uso de uma seringa convencional de 5 mL
(não-automática) para assegurar a aplicação da quantidade exata de
4,8 mL de água para injetáveis. Cada mL da solução reconstituída
contém aproximadamente 100 mg de azitromicina.

Aparência da solução reconstituída:

Incolor.

Estabilidade após reconstituição:

Temperatura ambiente (15°C a 30°C) por 24 horas.

Diluição

Diluentes:

Cloreto de sódio 0,9%, cloreto de sódio 0,45%, glicose 5%,
Solução de Ringer Lactato, glicose 5% em cloreto de sódio 0,45% com
20 mEq de cloreto de potássio, glicose 5% em Solução de Ringer

Lactato, glicose 5% em cloreto de sódio 0,3% ou glicose 5% em
cloreto de sódio 0,45%.

Volume:

Em quantidade (mL) apropriada para se obter a concentração final
desejada.

Aparência da solução diluída:

Incolor.

Estabilidade após diluição:

Temperatura ambiente (15ºC a 30ºC) por 24 horas.

Sob refrigeração (2ºC a 8ºC) por 7 dias.

Administração

Azitromicina monoidratada após reconstituição e diluição
destina-se à administração por infusão intravenosa (dentro da
veia).

Azitromicina monoidratada não deve ser administrada por via
intravenosa direta (sem diluir e de uma só vez na veia) ou por via
intramuscular (no músculo).

A concentração da solução para infusão (após reconstituição e
diluição) e a velocidade de infusão de azitromicina deve ser
equivalente a 1 mg/mL durante 3 horas, ou 2 mg/mL durante 1 hora.
Uma dose intravenosa de 500 mg de azitromicina deve ser infundida
em no mínimo 1 hora.

Os medicamentos para administração parenteral (no sangue) devem
ser inspecionados visualmente quanto à presença de micropartículas
antes da administração (para verificar se está turvo ou contém
pequenos fragmentos).

Se houver evidência de micropartículas nos líquidos
reconstituídos, a solução deve ser descartada.

Incompatibilidades

Outras substâncias, aditivos ou medicações para administração
intravenosa não devem ser adicionados à azitromicina monoidratada,
nem administrados simultaneamente por infusão na mesma linha
intravenosa.

Posologia do Azitromicina Monoidratada ABL
Brasil

Uso em Adultos

Para o tratamento de pacientes adultos com pneumonia (infecção
nos pulmões) adquirida na comunidade (ou seja, que não tenha sido
adquirida durante internação hospitalar), causada por organismos
suscetíveis, a dose recomendada de azitromicina é de 500 mg em dose
única diária (1 vez ao dia), por infusão intravenosa durante, no
mínimo, 2 dias. Se houver condições clínicas e indicação do médico,
o tratamento endovenoso (na veia) pode ser substituído por
azitromicina via oral, em dose única diária de 500 mg até que o
tempo total (endovenoso – na veia e oral) seja de 7 a 10 dias. A
substituição do tratamento intravenoso para o tratamento oral deve
ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta
clínica.

Para o tratamento de pacientes adultos com doença inflamatória
pélvica (infecção dos órgãos genitais internos) causada por
organismos suscetíveis, a dose recomendada de azitromicina é de 500
mg em dose única diária (uma vez ao dia), por infusão intravenosa,
durante 1 ou 2 dias. Após avaliação médica, se as condições
clínicas forem adequadas, o tratamento endovenoso pode ser
substituído por azitromicina via oral.

Uso em Pacientes Idosos

Se você for idoso, pode fazer uso da mesma dose utilizada em
pacientes adultos.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Se você tem insuficiência renal (diminuição da função dos rins)
considerada leve a moderada não é necessário fazer ajuste de dose.
No caso de insuficiência renal grave, azitromicina monoidratada
deve ser administrada com cautela.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Se você tem insuficiência hepática (diminuição da função do
fígado) leve a moderada, as mesmas doses que são administradas a
pacientes com a função hepática normal podem ser utilizadas. Porém,
se a insuficiência for considerada grave pelo seu médico, este deve
fazer ajuste de doses.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Azitromicina Monoidratada ABL Brasil?

O plano de tratamento com azitromicina monoidratada é definido
pelo médico que acompanha o caso. Se você não receber uma dose
deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do
tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Azitromicina Monoidratada – ABL
Brasil

Apesar de raro, com o uso de azitromicina você pode desenvolver
reações alérgicas graves como angioedema (inchaço das partes mais
profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica) e
anafilaxia (reação alérgica grave), raramente fatal, e reações
dermatológicas incluindo Pustulose Exantemática Generalizada Aguda
(PEGA) (reação alérgica grave extensa com formação de vesículas
contendo pus em seu interior), Síndrome de Stevens Johnson
(reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), necrólise
epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele)
raramente fatal, Reações Adversas a Medicamentos com Eosinofilia e
Sintomas Sistêmicos (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia
and Systemic Symptoms) – (Reações adversas a medicamentos com
resposta generalizada).

Se ocorrer alguma reação alérgica, o uso do medicamento deve ser
descontinuado e deve ser administrado tratamento adequado. Os
médicos devem estar cientes que os sintomas alérgicos podem
reaparecer quando o tratamento sintomático é descontinuado.

Se você tiver algum problema grave de fígado, azitromicina
monoidratada deve ser utilizada com cuidado. Avise ao seu
médico.

Foram relatadas alteração da função hepática (funcionamento
anormal do fígado), hepatite (inflamação do fígado), icterícia
colestática (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de
pigmentos biliares, devido à obstrução), necrose hepática (morte de
células hepáticas) e insuficiência hepática (falência da função do
fígado), algumas das quais resultaram em morte. Azitromicina deve
ser descontinuada imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de
hepatite.

Exacerbações dos sintomas de miastenia gravis (doença que causa
fraqueza muscular) foram relatadas em pacientes em tratamento com
azitromicina.

Não utilize azitromicina monoidratada juntamente com derivados
do ergot (medicação com varias indicações incluindo
analgesia, representados pela ergotamina).

Foi relatada diarreia associada à Clostridium difficile
(tipo de bactéria) com a maioria dos agentes antibacterianos,
incluindo azitromicina, que pode variar de diarreia leve a colite
(inflamação do intestino grosso ou cólon) fatal. Houve relatos de
diarreia associada a C. difficile até 2 meses após a
administração de agentes antibacterianos. É necessário cuidado
médico nestas situações.

O uso de azitromicina foi associado a maior risco de
desenvolvimento de arritmias cardíacas, incluindo prolongamento do
intervalo QT, que pode ser fatal.

Azitromicina monoidratada não deve ser administrada em
conjunto com

Antiácidos, ergot e derivados do ergot.

Deve-se monitorar (acompanhamento médico e exames de sangue
avaliando níveis terapêuticos das medicações) pacientes que
utilizam azitromicina monoidratada conjuntamente com digoxina,
zidovudina, anticoagulantes (medicação que inibe o processo de
coagulação) orais do tipo cumarínicos e ciclosporina.

Não há necessidade de ajuste de dose quando azitromicina
monoidratada for utilizada com os seguintes fármacos

Cetirizina, didanosina, atorvastatina, carbamazepina,
cimetidina, efavirenz, fluconazol, indinavir, metilprednisolona,
midazolam, nelfinavir, rifabutina, sildenafila, terfenadina,
teofilina, triazolam, trimetoprima/sulfametoxazol.

Dependendo da dose administrada, poderão surgir reações no local
da infusão.

Azitromicina monoidratada não deve ser usada por outra via de
administração que não a intravenosa. Um profissional da saúde
capacitado deve reconstituir o pó liofilizado para solução para
infusão antes da administração.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Azitromicina Monoidratada – ABL
Brasil

Apesar de azitromicina ser bem tolerada, apresentando baixa
incidência de efeitos indesejáveis, ao utilizá-la sempre considere
a possibilidade de ocorrer reações adversas, como dor e inflamação
no local da infusão.

Foram relatados os seguintes efeitos
indesejáveis

Sanguíneo e Linfático (um dos sistemas de defesa do
corpo):

Episódios passageiros de leve redução na contagem de neutrófilos
(células de defesa do sangue), trombocitopenia (diminuição das
células de coagulação do sangue: plaquetas).

Infecções e Infestações:

Monilíase (infecção causada pelo fungo do gênero
Candida) e vaginite (inflamação na vagina).

Sistema imunológico:

Anafilaxia (reação alérgica grave).

Metabolismo e Nutrição:

Anorexia (falta de apetite).

Psiquiátrico:

Reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.

Sistema Nervoso:

Tontura, convulsões, cefaleia (dor de cabeça), hiperatividade,
hipoestesia (diminuição da sensibilidade geral), parestesia
(sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na
pele e sem motivo aparente), sonolência e desmaio. Foram relatados
casos raros de distúrbio e/ou perda do paladar e/ou olfato.

Ouvido e Labirinto:

Vertigem (tontura), disfunções auditivas (funcionamento anormal
da audição), incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido
(zumbido no ouvido).

Cardíaco:

Palpitações e arritmias (alterações do ritmo do coração)
incluindo taquicardia ventricular (aceleração dos batimentos
cardíacos). Há raros relatos de prolongamento QT e Torsades de
Pointes (alterações do ritmo cardíaco).

Vascular:

Hipotensão (pressão baixa).

Gastrintestinal:

Vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação),
dispepsia (dor e queimação na região do estômago e esôfago),
constipação (prisão de ventre), colite pseudomembranosa (infecção
do intestino por bactéria da espécie C. difficile),
pancreatite (inflamação no pâncreas), raros relatos de descoloração
da língua, náuseas (enjoo), fezes amolecidas, desconforto abdominal
(dor/cólica), flatulência (excesso de gases no estômago ou
intestinos).

Hepatobiliar:

Hepatite (inflamação do fígado) e icterícia colestática
(coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos
biliares, devido à obstrução) foram relatadas, assim como casos
raros de necrose hepática (morte de células do fígado) e
insuficiência hepática a qual raramente resultou em morte.

Pele e Tecido Subcutâneo:

Reações alérgicas incluindo prurido (coceira), rash
(vermelhidão da pele), fotossensibilidade (sensibilidade exagerada
da pele à luz), edema (inchaço), urticária (alergia da pele) e
angioedema. Foram relatados casos raros de reações dermatológicas
graves, incluindo eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e
ulcerações em todo o corpo), Pustulose Exantemática Generalizada
Aguda (PEGA) (reação alérgica grave extensa com formação de
vesículas contendo pus em seu interior), síndrome de
Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele
e mucosas), necrólise epidérmica tóxica (descamação grave da camada
superior da pele) e Reações Adversas a Medicamentos com Eosinofilia
e Sintomas Sistêmicos (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia
and Systemic Symptoms) – (Reações adversas a medicamentos com
resposta generalizada).

Musculoesquelético e Tecido Conjuntivo:

Artralgia (dor nas articulações).

Renal e urinário:

Nefrite intersticial (tipo de inflamação nos rins) e disfunção
renal aguda.

Geral:

Foi relatado astenia (fraqueza), embora a relação causal não
tenha sido estabelecida, cansaço e mal-estar.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Azitromicina Monoidratada – ABL
Brasil

Pediatria

Se você observar vômito ou irritação após a alimentação em
recém-nascidos (até 42 dias de vida) que estejam em tratamento com
azitromicina, entre em contato com o médico, pois pode ser um
indicativo de estenose pilórica hipertrófica infantil.

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactação

Não use azitromicina monoidratada durante a amamentação sem
orientação médica.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar
máquinas

Não há evidências de que azitromicina possa afetar a sua
habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Composição do Azitromicina Monoidratada – ABL
Brasil

Apresentações

Azitromicina 500 mg:

Cada frasco-ampola contém azitromicina monoidratada equivalente
a 500 mg de azitromicina na forma de pó liofilizado para solução
para infusão. Embalagem com 10 frascos-ampola.

Uso adulto.

Via de administração: somente para infusão
intravenosa.

Composição

Azitromicina 500 mg:

Cada frasco-ampola de azitromicina monoidratada contém o
equivalente a 500 mg de azitromicina base.

Excipientes:

ácido cítrico monoidratado e hidróxido de sódio
^a.

^a – para ajuste de pH.

Superdosagem do Azitromicina Monoidratada – ABL Brasil

Caso ocorra superdose do medicamento, procure auxílio médico
imediatamente. Os sintomas são semelhantes àqueles observados com
as doses recomendadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Azitromicina Monoidratada –
ABL Brasil

Antiácidos

Um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração
simultânea de antiácidos e azitromicina, não sendo observado
qualquer efeito na biodisponibilidade total; embora o pico de
concentração plasmática fosse reduzido em aproximadamente 24%.

Em pacientes que estejam recebendo azitromicina e antiácidos, os
mesmos não devem ser administrados simultaneamente.

Cetirizina

Em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um
regime de 5 dias com 20 mg de cetirizina no estado de equilíbrio
não resultou em interação farmacocinética nem em alterações
significativas no intervalo QT.

Didanosina (dideoxinosina)

A coadministração de 1200 mg/dia de azitromicina com 400 mg/dia
de didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece não ter afetado
a farmacocinética do estado de equilíbrio da didanosina, quando
esta foi comparada ao placebo.

Digoxina

Tem sido relatado que a administração concomitante de
antibióticos macrolídeos incluindo azitromicina com substratos de
P-glicoproteína, tais como digoxina, resultam em um aumento dos
níveis séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a
azitromicina e substratos P-gp, como digoxina, são administrados
concomitantemente, deve ser considerada a possibilidade de elevadas
concentrações de digoxina no soro.

São necessárias as monitorações clínicas dos níveis de digoxina
no soro durante o tratamento com azitromicina e após a sua
descontinuação.

Ergô

Existe uma possibilidade teórica de interação entre azitromicina
e derivados do ergô.

Zidovudina

Doses únicas de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg
de azitromicina tiveram um pequeno efeito na farmacocinética
plasmática ou na excreção urinária da zidovudina ou de seu
metabólito glicuronídeo. Entretanto, a administração de
azitromicina aumentou as concentrações do metabólito clinicamente
ativo, a zidovudina fosforilada, nas células mononucleares do
sangue periférico. O significado clínico deste resultado ainda não
foi elucidado, porém pode beneficiar os pacientes.

A azitromicina não interage significativamente com o sistema do
citocromo P450 hepático.

Acredita-se que não há participação da azitromicina nas
interações farmacocinéticas medicamentosas como observado com a
eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou inativação do
citocromo P450 hepático via complexo citocromo-metabólito não
ocorre com a azitromicina.

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a
azitromicina e os seguintes fármacos conhecidos por participarem
significativamente no metabolismo mediado pelo citocromo
P450:

Atorvastatina

A coadministração de atorvastatina (10 mg diários) e
azitromicina (500 mg diários) não alterou as concentrações
plasmáticas da atorvastatina (baseado em testes de inibição de
HMG-CoA redutase). No entanto, em experiência pós-comercialização
têm sido relatados casos de rabdomiólise em pacientes recebendo
azitromicina com estatinas.

Carbamazepina

Em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios,
não foram observados efeitos significativos nos níveis plasmáticos
da carbamazepina ou de seus metabólitos ativos em pacientes que
receberam azitromicina concomitantemente.

Cimetidina

Foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os
efeitos de dose única de cimetidina administrada duas horas antes
da azitromicina, neste estudo não foram observadas quaisquer
alterações na farmacocinética da azitromicina.

Anticoagulantes orais do tipo cumarínicos

Em um estudo de interação farmacocinética, a azitromicina não
alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de
varfarina, quando administrada a voluntários sadios. No período
pós-comercialização foram recebidos relatos de potencialização da
anticoagulação, subsequente à coadministração de azitromicina e
anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, deve-se
levar em consideração a frequência com que é realizada a
monitoração do tempo de protrombina quando a azitromicina é
utilizada em pacientes recebendo anticoagulantes orais do tipo
cumarínicos.

Ciclosporina

Em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que
receberam doses orais de 500 mg/dia de azitromicina, por 3 dias e,
então dose única oral de 10 mg/kg de ciclosporina, a
C_máx resultante de ciclosporina e a AUC0-5 foram
considerados significativamente elevados. Consequentemente, deve-se
ter cuidado antes de considerar o uso concomitante destes
fármacos.

Se for necessária a coadministração, os níveis de ciclosporina
devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada adequadamente.

Efavirenz

A coadministração de uma dose única de 600 mg de azitromicina e
400 mg diários de efavirenz durante 7 dias não resultou em
interações farmacocinéticas clinicamente significativas.

Fluconazol

A coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina
não alterou a farmacocinética de uma dose única de 800 mg de
fluconazol. A exposição total e a meia-vida da azitromicina não
foram alteradas pela coadministração de fluconazol, porém foi
observada uma diminuição clinicamente insignificante na
C_máx (18%) da azitromicina.

Indinavir

A coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina
não produziu efeito clinicamente significativo na farmacocinética
do indinavir quando administrado em doses de 800 mg, 3 vezes ao
dia, durante 5 dias.

Metilprednisolona

Em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios,
a azitromicina não produziu efeito significativo na farmacocinética
da metilprednisolona.

Midazolam

Em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500
mg/dia por 3 dias não causou alterações clinicamente significativas
na farmacocinética e na farmacodinâmica de uma dose única de 15 mg
de midazolam.

Nelfinavir

A coadministração de azitromicina (1200 mg) e nelfinavir no
estado de equilíbrio (750 mg, a cada 3 vezes ao dia) resultou num
aumento da concentração de azitromicina.

Nenhum evento adverso clinicamente significativo foi observado e
nenhum ajuste de dose foi necessário.

Rifabutina

A coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as
concentrações séricas dos fármacos.

Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com
azitromicina e rifabutina concomitantemente. Embora a neutropenia
tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma relação causal não
foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina com a
azitromicina sildenafila: em voluntários masculinos normais e
sadios não houve evidência de efeito da azitromicina (500 mg
diários por 3 dias) na AUC e na C_máx da sildenafila ou
do seu principal metabólito circulante.

Terfenadina

Estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação
entre a azitromicina e a terfenadina. Foram relatados raros casos
em que a possibilidade dessa interação não poderia ser totalmente
excluída; contudo, não existem evidências consistentes de que tal
interação tenha ocorrido.

Teofilina

Não há evidência de interação farmacocinética clinicamente
significativa quando a azitromicina e a teofilina são
coadministradas em voluntários sadios.

Triazolam

Em 14 voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500
mg no dia 1 e 250 mg no dia 2 com 0,125 mg de triazolam no dia 2,
não produziu efeito significativo em qualquer variável
farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.

Trimetoprima / sulfametoxazol

A coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160 mg/800
mg) durante 7 dias com 1200 mg de azitromicina administrada no 7º
dia de tratamento não produziu efeito significante nos picos de
concentrações, na exposição total ou excreção urinária tanto de
trimetoprima quanto de sulfametoxazol no 7° dia de tratamento.

As concentrações séricas de azitromicina foram similares àquelas
observadas em outros estudos.

Ação da Substância Azitromicina Monoidratada – ABL Brasil

Resultados de Eficácia

Uso Pediátrico

A partir da perspectiva de avaliar ensaios clínicos pediátricos,
dados dos Dias 11-14 são fornecidos para orientação clínica.
Avaliações dos dias 24-32 foram consideradas o desfecho do teste
primário de cura.

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina por
5 dias (10mg/kg no Dia 1 seguindo por 5mg/kg nos Dias
2-5)

Protocolo 01

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda
realizado nos Estados Unidos, a azitromicina (10mg/kg no Dia 1,
seguido por 5mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a
amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Entre os 553 pacientes
que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso
clínico no Dia 11 foi de 88% para azitromicina e de 88% para o
agente controle.

Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de
sucesso foi de 73% para azitromicina e de 71% para o agente
controle.

Protocolo 02

Em um estudo clinico e microbiológico não comparativo realizado
nos Estados Unidos, onde foram encontradas taxas significativas de
produção de organismos beta-lactamase (35%), 131 pacientes foram
avaliados para eficácia clínica.

Na visita do dia 11, a taxa de sucesso clínico combinado (ou
seja, cura e melhoria) na foi de 84% para azitromicina. Para os 122
pacientes que foram avaliados no dia 30 da visita, a taxa de
sucesso clínico foi de 70% para azitromicina.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita
pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas
posteriores.

As seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a
partir do grupo avaliado:

Protocolo 03

Em outro estudo clínico biológico, comparativo, controlado de
otite média realizado nos Estados Unidos, de azitromicina (10mg/kg
no dia 1, seguindo por 5mg/kg nos dias 2-5) comparado com
amoxicilina/clavulanato potássio (4:1). Este estudo utilizou dois
dos mesmos investigadores do Protocolo 02 (acima), e esses dois
investigadores inscreveram 90% dos pacientes no Protocolo 03.

Assim, o Protocolo 3 não foi considerado um estudo independente.
Foram encontrados resultados significativos de produção de
organismos beta-lactamase (20%). Noventa e dois pacientes foram
avaliados para eficácia clínica e microbiológica. A taxa de sucesso
clínico combinado (ou seja, cura e melhora) dos pacientes com
baseline patógena na visita do dia 11 foi de 88% para azitromicina
versus 100% para o controle.

Na visita do dia 30, a taxa de sucesso clínico foi de 82% para
azitromicina versus 80% para o grupo de controle.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita de
pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas
posteriores.

Nos dias de visita 11 e 30, as seguintes taxas de
sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo
avaliado:

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina por
3 dias (10mg/kg/dia)

Protocolo 04

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média
aguda em crianças de 6 meses a 12 anos, azitromicina (10mg/kg por
dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de
potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu
medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica
(por exemplo, cura e melhora), após 12 dias do tratamento, foi de
83% para azitromicina e 88% para o agente controle. Entre os 362
pacientes avaliados após 24-28 dias de tratamento, a taxa de
sucesso clínico foi de 74% para azitromicina e 69% para o agente de
controle.

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina
30mg/kg administrada em dose única

Protocolo 05

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado foi performado
em nove centros clínicos. Pacientes pediátricos de 6 meses a 12
anos de idade receberam em tratamento 1:1 com azitromicina (fixado
em 30mg/kg como dose única no Dia 1) ou amoxicilina/clavulanato de
potássio (7:1) dividido a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança
recebeu medicação e placebo para a comparação.

A resposta clínica (cura, melhora, falha) foi avaliada ao final
da terapia (Dia 12 – 16) e teste de cura (Dia 28-32). A segurança
foi avaliada durante todo o andamento do estudo para todos os
indivíduos. Para os 321 indivíduos que foram avaliados ao fim do
tratamento, a taxa de sucesso clínico (cura e melhora) foi de 87%
para azitromicina e 88% para o controle. Para os 305 indivíduos que
foram avaliados no teste de cura, a taxa de sucesso clínico foi de
75% para ambos, azitromicina e controle.

Protocolo 06

Em um estudo clínico microbiológico não comparativo, 248
pacientes a partir dos 6 meses de idade até 12 meses com otite
média aguda documentada, foram dosados com uma dose oral única de
azitromicina (30mg/kg no dia 1).

Para os 240 pacientes que foram avaliados para clínica
modificada intenção de tratar (MITT), a taxa de sucesso clínico (ou
seja, da cura e melhora) no dia 10 foi de 89% e para os 242
pacientes avaliados entre os dias 24 e 28, a taxa de sucesso
clínico foi de 85%.

Faringite/Tonsilite

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados
Unidos, a azitromicina (12mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi
comparada à penicilina V (250mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no
tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci
beta-hemolitico (GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do grupo A
– ou S. pyogenes).

A azitromicina foi estatisticamente superior clinicamente e
microbiologicamente à penicilina nos parâmetros clínico e
microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico
(por ex. Cura e melhora e taxas de eficácia bacteriológica (para a
combinação de pacientes avaliada documentada na GABHS):

Três estudos americanos em faringite azitromicina vs
penicilina V 

Aproximadamente 1% de S. pyogenes
azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à azitromicina
no tratamento seguinte.

Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar
Obstrutiva Crônica (DPOC) em uso adulto

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação
bacteriana aguda de bronquite crônica, azitromicina (500mg, 1 vez
ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500mg, 2 vezes
ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo
foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes
analisados na Intenção de Tratar Modificada (In The Modified
Intent To Treat Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de
cura clínica para 3 dias de azitromicina foi 85% (125/147)
comparado a 82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas
visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados bacteriologicamente
por patógeno

Sinusite bacteriana aguda em uso
adulto

Em um estudo clínico duplo cego controlado randomizado de
sinusite bacteriana aguda, a azitromicina (500mg uma vez ao dia por
3 dias) foi comparada com amoxicilina + clavulanato (500/ 125mg
três vezes ao dia por 10 dias). As avaliações das
respostas clínicas foram realizadas nos dias 10 e 28.

O primeiro endpoint deste estudo foi prospectivamente definido
na taxa de cura clínica do dia 28. Para os 594 pacientes analisados
na intenção modificada de tratamento na visita do dia 28, a taxa
clínica de cura para os 3 dias de azitromicina foi de 71,5%
(213/298) comparada com 71,5% (206/288) com uma confiança de 97,5%
do intervalo de – 8,4 a 8,3, para 10 dias de
amoxicilina/clavulanato.

Em um estudo clínico aberto não comparativo requerendo baseline
punções de sinosite transantral, os seguintes resultados foram as
taxas de sucesso clínico as visitas no dia 7 e no dia 28 para
intenção de tratar pacientes administrando 500mg de azitromicina
uma vez por dia durante três dias para os seguintes patógenos:

Índice de sucesso clínico de azitromicina (500mg por dia
durante 3 dias)

Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica em uso
adulto

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas
terapêuticos (azitromicina versus
azitromicina/metronidazol versus doxiciclina,
metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos
de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença
inflamatória pélvica aguda.

Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso
clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os
grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos
patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou
maior que 90% dos patógenos foram erradicados.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

macrolideos.

Código ATC:

J01FA.

Modo de ação

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos
macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente
diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de
um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A. O
nome químico da azitromicina
é 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.

O peso molecular é 749,0. A azitromicina liga-se ao 23S
rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a
síntese proteica pela inibição do passo de
transpeptidação/translocação da síntese proteica e
pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio
paralelo, controlado por placebo e randomizado em 116
indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina
(1000mg) isoladamente ou em combinação com azitromicina
(500mg, 1000mg e 1500mg uma vez ao dia).

A coadministração da azitromicina aumentou o intervalo QTc de
maneira dependente da dose e da concentração. Em comparação à
cloroquina isoladamente, as médias máximas (95% de limite
superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e
9 (14) ms com coadministração de azitromicina 500mg, 1000mg e
1500mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados
mais frequentemente, incluindo a azitromicina, são modificação
de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de
efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia
de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência
de resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a
ligação reduzida dos macrolídeos é pós-transcricional
(N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de
numeração Escherichia coli) do 23S rRNA pelas metilases
codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo
metilase).

Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a
resistência cruzada (fenótipo MLS^B) para outras classes
de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à
dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as
estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente
quinupristina de quinupristina/dalfopristina).

Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies
bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A
susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por
alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos
nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S
rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e
L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as
bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus influenzae
(onde podem determinar a concentração inibitória mínima [CIMs]
intrinsecamente mais elevadas) e os estafilococos. Nos
estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece
membros 14 – e 15-macrolídeos (que incluem, respectivamente, a
eritromicina e azitromicina) é codificada por genes
mef (A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade
in vitro de bactérias à azitromicina

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando
métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos
pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
Estes incluem os métodos de diluição (determinação CIM) e métodos
de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para
Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem
critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade
in vitro da azitromicina seja testada no ar ambiente, para
garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões
elevadas de CO₂, muitas vezes usadas para estreptococos
e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em
uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a
potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros
macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na
microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar, com incubação
no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de
diluição

^a Inclui Streptococcus pneumoniae,
estreptococos β-hemolíticos e estreptococos
viridans.
^b A ausência atual de dados sobre cepas resistentes
impede a definição de qualquer categoria diferente dos
susceptíveis. Se as cepas alcançam resultados CIM diferentes de
suscetível, devem ser enviadas a um laboratório de referência para
testes adicionais. Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

CIM =

Concentração inibitória mínima.

Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de
difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de inibição após
incubação no ar ambiente. Os discos de susceptibilidade contêm 15μg
de azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de
inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as
categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela
abaixo.

Critérios de interpretação CLSI da zona do
disco

^a Inclui Streptococcus pneumoniae,
estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.
Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

Mm =

milímetros.

Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de
disco deve ser verificada usando cepas de controle de qualidade
(CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste
de azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela
abaixo.

Faixas de controle de qualidade para os testes de
susceptibilidade da azitromicina (CLSI)

Microdiluição em caldo CIM

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de
15μg)

Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

CIM

= Concentração inibitória mínima;
Mm = milímetros.

Fonte: CLSI, 2012.

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana
(EUCAST) também tem valores limite de suscetibilidade estabelecidos
para azitromicina, com base na determinação do CIM. Os critérios de
suscetibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo.

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a
azitromicina 

ªInclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST =

Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana;
CIM = Concentração inibitória mínima.

Fonte: site EUCAST.

Espectro antibacteriano

A prevalência da resistência adquirida pode variar
geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e
informações locais sobre a resistência são desejáveis,
particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário, o
especialista deve ser avisado quando a prevalência local de
resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos
alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados
Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como anteriormente
discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a
resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais
de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as
lincosamidas (Incluindo a clindamicina), e estreptogramina B (que
incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina /
dalfopristina).

Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao
longo do tempo, em particular para Streptococcus
pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi
observado em estreptococos viridans e em Streptococcus
agalactiae.

Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina
incluem

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas
(isolados sensíveis à eritromicina)

S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S.
pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros
estreptococos β-hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos do
grupo viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são
encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e
facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus
resistente à meticilina (MRSA) e S. pneumoniae resistente
à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas
Gram-negativas

Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni,
Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*,
Haemophilus parainfluenzae* Legionella
pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria
gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das
Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à
azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para
tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios

Clostridium perfringens, Peptostreptococcus
spp. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas

Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis,
Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma
pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma
urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo
HIV

MAC*, e os microrganismos eucarióticos Pneumocystis
jirovecii e Toxoplasma gondii.

*A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem
sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral em humanos, a azitromicina é
amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de
aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma de
cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade
reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para alcançar os
picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Em estudos animais foram observadas altas concentrações de
azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores
concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose
ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais,
isto resulta em altas concentrações de azitromicina sendo liberadas
para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis
acentuadamente maiores de azitromicina nos tecidos do que no plasma
(até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando
que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos
tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata, excede a
CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500mg.

Após administração oral de doses diárias de 600mg de
azitromicina a C_máx foi de 0,33μg/mL e 0,55μg/mL nos
dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração
observado em leucócitos, no maior local de disseminação da
Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252μg/mL (±
49%) e acima de 146μg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de
equilíbrio.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a
meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias. Aproximadamente 12%
da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3
dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24
horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação da
azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral.

Concentrações muito altas de azitromicina inalterada foram
encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos
formados por N- e O-desmetilação, hidroxilação dos anéis de
desosamina e aglicona e clivagem do conjugado de cladinose.

A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e
microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não
participam da atividade microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de
Risco

Idosos

Em voluntários idosos (gt; 65 anos) foi observado um leve
aumento nos valores da área sob a curva (AUC) após um regime de 5
dias quando comparado ao de voluntários jovens (lt; 40 anos), mas
este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo
que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com
insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular
10-80mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de
1g de azitromicina de liberação imediata.

Diferenças estatisticamente significativas na
AUC_0-120 (8,8μg.h/mL vs 11,7μg.h/mL), C_máx
(1,0μg/mL vs 1,6μg/mL) e clearance renal (2,3mL/min/kg vs
0,2mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência
renal grave (taxa de filtração glomerular lt; 10mL/min) e o grupo
com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A)
a moderado (classe B), não há evidência de uma alteração acentuada
na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a
pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o
clearance de azitromicina na urina parece estar aumentado,
possivelmente para compensar o clearance hepático
reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de
fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz
dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos,
camundongos e cachorros após doses múltiplas de azitromicina.

A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de
ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é
reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A
significância da descoberta para animais e para humanos não é
conhecida.

Cuidados de Armazenamento do Azitromicina Monoidratada –
ABL Brasil

Azitromicina monoidratada deve ser conservada em temperatura
ambiente (15°C a 30°C), protegido da umidade. Mantenha o
frasco-ampola na embalagem original até a utilização.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, manter em temperatura ambiente (15°C a
30°C) por até 24 horas.

Após diluição, manter em temperatura ambiente (15°C a 30°C) por
até 24 horas ou manter sob refrigeração (2°C a 8°C) por até 7
dias.

Características Físicas e organolépticas

Aspecto físico do pó:

Pó liofilizado branco a quase branco.

Características da solução após reconstituição e após
diluição:

Solução límpida e incolor essencialmente livre de partículas de
material estranho que possam ser observadas em uma inspeção
visual.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Azitromicina Monoidratada – ABL
Brasil

Registro MS n° 1.5562.0036.

Farm. Resp.:

Sidnei Bianchini Junior.
CRF-SP 63.058.

Fabricado por:

Gland Pharma Limited.
Hyderabad – Índia.

Importado por:

Antibióticos do Brasil Ltda.
Rod. Professor Zeferino Vaz SP-332, Km 135.
Cosmópolis-SP.
CNPJ 05.439.635/0001-03.

Venda sob prescrição médica.

Azitromicina-Monoidratada-Abl-Brasil, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.