Atred

Mesotelioma pleural maligno que não pode ser retirado por
cirurgia; para o tratamento do mesotelioma, Atred deve ser
utilizado em combinação com uma cisplatina.

Câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de
Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas”
localmente avançado ou metastático), como quimioterapia inicial;
para tal tratamento, Atred deve ser utilizado em combinação com
cisplatina.

Câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de
Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas”
localmente avançado ou metastático), cuja doença não progrediu após
quatro ciclos de quimioterapia a base de platina; para tal
tratamento, Atred deve ser utilizado como agente isolado.

Câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de
Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas”
localmente avançado ou metastático), após quimioterapia prévia;
para tal tratamento,

Atred deve ser utilizado como agente isolado.

Como o Atred funciona?

Atred é um medicamento utilizado para tentar bloquear o
crescimento das células do tumor, fazendo com que o tumor diminua
ou pare de crescer.

Baseado em dados in vitro, espera-se o início de ação
do medicamento dentro de horas após a aplicação; entretanto, a
eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo.

Contraindicação do Atred

Este medicamento não deve ser usado em pacientes alérgicos ao
pemetrexede ou a qualquer um dos componentes da fórmula do
medicamento.

Como usar o Atred

Atred deve ser administrado exclusivamente pela via intravenosa
(aplicado na veia). O tratamento com Atred deve ser continuado até
a progressão da doença de base.

Posologia

Mesotelioma Pleural Maligno

Uso combinado com cisplatina

A dose recomendada de Atred é de 500 mg/m²,
administrada na veia em 10 minutos, a cada 21 dias.

A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m²,
administrada na veia durante 2 horas, iniciando-se aproximadamente
30 minutos após o final da administração de Atred, a cada 21
dias.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia
de Células Não Escamosas localmente avançado ou
metastático

Uso combinado com cisplatina

A dose recomendada de Atred é 500 mg/m², administrada
na veia em 10 minutos, a cada 21 dias. A dose recomendada de
cisplatina é 75 mg/m² administrada na veia, iniciando
aproximadamente 30 minutos após o final da administração de Atred a
cada 21 dias.

Agente isolado

A dose recomendada de Atred é de 500 mg/m²,
administrada na veia durante 10 minutos, a cada 21 dias.

Regime pré-medicação

Corticosteroides

O pré-tratamento com dexametasona (ou equivalente) reduz a
incidência e intensidade das reações na pele.

Suplementação vitamínica

Para reduzir a toxicidade, pacientes tratados com Atred devem
tomar diariamente uma dose oral baixa de ácido fólico ou
polivitamínico com ácido fólico. Os pacientes também devem receber
uma injeção no músculo de vitamina B12 uma semana antes da primeira
dose de Atred e, então, a cada três ciclos (ou a cada nove
semanas).

Pacientes Idosos

Nenhuma redução de dose, diferente daquelas recomendadas para
todos os pacientes adultos, é especialmente recomendada para
pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Considerações importantes

Atred deve ser administrado mediante a supervisão de um médico
qualificado e experiente no uso de medicamentos para o tratamento
do câncer. O manuseio e preparação de Atred para infusão na veia
devem ser feitos com precaução. O uso de luvas é recomendado. Se a
solução de Atred entrar em contato com a pele, lavar o local
imediatamente e completamente com água e sabão. Se Atred entrar em
contato com as mucosas, enxaguá-las abundantemente com água.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Atred?

A aplicação de Atred deve ser efetuada exclusivamente por
profissionais da área de saúde devidamente habilitados e em
estabelecimentos de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Atred

Aplicar a dose de Atred por um período maior que o recomendado
na bula ou em intervalos menores que o recomendado na bula
pode fazer com que ocorram mais efeitos. Antes de cada dose de
Atred, deve-se avaliar se existe alteração do número das células do
sangue, devido à possibilidade do tratamento com Atred causar a
diminuição destas células. Durante os estudos clínicos, quando o
pemetrexede foi administrado com o uso concomitante de ácido fólico
e vitamina B12, observou-se menor taxa de efeitos colaterais.

Antes de cada dose de Atred, deve-se também verificar, através
do exame de sangue, se os rins e o fígado estão funcionando
normalmente.

Em pacientes com alteração grave da função do fígado e dos rins,
o uso de Atred deve ser feito com cautela. Em idosos, a dose de
Atred é a mesma utilizada para os demais pacientes adultos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Atred

São conhecidos os seguintes efeitos colaterais decorrentes do
tratamento com pemetrexede durante os estudos clínicos.

Em combinação com cisplatina no tratamento de
Mesotelioma Pleural Maligno

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de
recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e
do sangue (neutrófilos, leucócitos, hemoglobina e plaquetas),
náusea (vontade de vomitar), vômito, estomatite (inflamação na
boca)/faringite (inflamação da faringe), anorexia (falta de
apetite), diarreia, constipação (prisão de ventre), fadiga
(cansaço), neuropatia sensorial (alterações no sistema nervoso),
elevação da creatinina (alteração na enzima dos rins), diminuição
da eliminação de creatinina, erupção cutânea (lesões na pele) e
alopecia (perda de cabelo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Conjuntivite (inflamação da película que recobre os olhos),
dispepsia (indigestão), desidratação, disgeusia (alteração do
paladar), aumento da AST (TGO), ALT (TGP) e Gama GT (enzimas do
fígado), infecção, neutropenia febril (febre na presença da
diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), insuficiência
renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim), dor no peito,
pirexia (febre) e urticária (erupção da pele com coceira).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Arritmia (alteração dos batimentos cardíacos) e neuropatia
motora (alterações no sistema nervoso motor).

Em combinação com cisplatina no tratamento do Câncer de
Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não
Escamosas localmente avançado ou metastático

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de
recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e
do sangue (hemoglobina, neutrófilos/granulócitos, leucócitos e
plaquetas), náusea (vontade de vomitar), vômito, anorexia (falta de
apetite), constipação (prisão de ventre), estomatite (inflamação na
boca)/faringite (inflamação da faringe), diarreia sem colostomia,
fadiga (cansaço), alterações dos níveis de creatinina (alteração na
enzima dos rins) e alopecia (perda de cabelo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Dispepsia (indigestão)/azia, neuropatia sensitiva (alterações no
sistema nervoso), disgeusia (alteração do paladar), erupção cutânea
(lesões na pele)/descamação (descamação da pele), aumento da AST
(TGO) e ALT (TGP) (enzimas do fígado), infecção, neutropenia febril
(febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção
evidente), insuficiência renal (diminuição da capacidade de
funcionar do rim), pirexia (febre), desidratação, conjuntivite
(inflamação da película que recobre os olhos) e diminuição da
eliminação de creatinina.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Aumento de Gama GT (enzima do fígado), dor no peito, arritmia
(alteração dos batimentos cardíacos) e neuropatia motora
(alterações no sistema nervoso motor).

No tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não
Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente
avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de
quimioterapia a base de platina

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de
recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e
do sangue (hemoglobina), náusea (vontade de vomitar), anorexia
(falta de apetite), fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões na
pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de
recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e
do sangue (neutrófilos e leucócitos), vômito, estomatite
(inflamação na boca)/mucosite (inflamação de mucosa), diarreia,
alteração da AST (TGO) e ALT (TGP) (enzimas do fígado), infecção,
neuropatia sensorial (alterações no sistema nervoso), diminuição
das plaquetas (células do sangue), diminuição da eliminação de
creatinina, constipação (prisão de ventre), edema (inchaço),
alopecia (perda de cabelo), elevação da creatinina (alteração na
enzima dos rins), prurido (coceira), febre (na ausência de
neutropenia), lesão da superfície ocular (incluindo conjuntivite)
(inflamação da película que recobre os olhos), aumento da
lacrimação (lágrima) e diminuição da taxa do filtrado glomerular
(diminuição da função dos rins).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos
neutrófilos sem infecção evidente), reação
alérgica/hipersensibilidade, neuropatia motora (alterações no
sistema nervoso motor), eritema multiforme (manchas na pele de
vários formatos de cor avermelhada), insuficiência renal
(diminuição da capacidade de funcionar do rim) e arritmia
supraventricular (alteração dos batimentos cardíacos).

Como agente isolado após quimioterapia prévia no
tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com
Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou
metastático

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de
recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e
do sangue (hemoglobina, leucócitos e neutrófilos/granulócitos),
náusea (vontade de vomitar), anorexia (falta de apetite), vômito,
estomatite (inflamação na boca)/faringite (inflamação da faringe),
diarreia, fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões na
pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de
recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e
do sangue (plaquetas), constipação (prisão de ventre), febre,
alteração da ALT (TGP) e AST (TGO) (enzimas do fígado), prurido
(coceira), alopecia (perda de cabelo), neuropatia sensorial e
motora (alterações no sistema nervoso e motor), dor abdominal,
creatinina aumentada (alteração na enzima dos rins), neutropenia
febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem
infecção evidente), infecção sem neutropenia, reação
alérgica/hipersensibilidade e eritema multiforme (manchas na pele
de vários formatos de cor avermelhada).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Arritmias supraventriculares (alteração dos batimentos
cardíacos).

Como agente isolado após quimioterapia prévia no
tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com
Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou
metastático (incluindo a terapia contínua com
pemetrexede)

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de
recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e
do sangue (hemoglobina), náusea (vontade de vomitar), anorexia
(falta de apetite), fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões
na pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de
recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e
do sangue (leucócitos e neutrófilos), vômito, estomatite
(inflamação na boca)/mucosite (inflamação de mucosa), dor,
alteração da ALT (TGP) e AST (TGO) (enzimas do fígado), neuropatia
sensorial (alterações no sistema nervoso), edema (inchaço),
diarreia, infecção, diminuição das plaquetas (células do sangue),
constipação (prisão de ventre), febre (sem neutropenia), elevação
da creatinina (alteração na enzima dos rins), aumento da lacrimação
(lágrima), alopecia (perda de cabelo), prurido (coceira),
diminuição da eliminação de creatinina, diminuição da taxa do
filtrado glomerular (diminuição da função dos rins), tontura, lesão
da superfície ocular (incluindo conjuntivite) (inflamação da
película que recobre os olhos), neutropenia febril (febre na
presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente) e
neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Falência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim),
reação alérgica/hipersensibilidade, eritema multiforme (manchas na
pele de vários formatos de cor avermelhada), embolia pulmonar
(entupimento de uma artéria no pulmão) e arritmias
supraventriculares (alteração dos batimentos cardíacos).

Dados adicionais de estudos clínicos

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Esofagite (inflamação do esôfago) e sepse (infecção grave
generalizada), em alguns casos foi fatal.

Dados pós-comercialização

Reações Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Anemia hemolítica autoimune (destruição de células do sangue –
eritrócitos), colite (inflamação no intestino), edema (inchaço),
retorno de radiação em pacientes que receberam previamente
radioterapia, pneumonite intersticial (inflamação no espaço entre
as células do pulmão) e condições bolhosas [incluindo Síndrome de
Stevens-Johnson (doença com grave descamação generalizada da pele)
e necrólise epidermal tóxica (descolamento da camada superficial da
pele), sendo alguns casos fatais)].

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Atred

Crianças

Atred não é recomendado para crianças, pois a eficácia e a
segurança do seu uso nesta população não foram estabelecidas.

Gravidez

O uso de Atred deve ser evitado em mulheres grávidas, devido ao
risco de causar alterações no bebê. Em mulheres que estejam
amamentando, recomenda-se que a amamentação seja interrompida caso
a mãe tenha indicação de receber tratamento com Atred.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar
máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar o efeito do
pemetrexede na capacidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto,
foi reportado que pemetrexede pode causar cansaço. Portanto,
pacientes que estiverem sob tratamento com Atred devem ter cuidado
ao operar máquinas perigosas, incluindo automóveis.

Composição do Atred

Frasco-ampola contendo:

120,8 mg de pemetrexede dissódico 2,5 hidratado (equivalente a
110,28 mg de pemetrexede dissódico ou 100 mg de pemetrexede base
anidra).

Frasco-ampola contendo:

604,1 mg de pemetrexede dissódico 2,5 hidratado (equivalente a
551,42 mg de pemetrexede dissódico ou 500 mg de pemetrexede
base anidra).

Excipiente: manitol.

Podem ter sido adicionados ácido clorídrico e/ou hidróxido de
sódio para acerto de pH.

Superdosagem do Atred

Caso ocorra a administração de uma dose alta de Atred, medidas
gerais de suporte dos sintomas devem ser instituídas, a critério
médico. O tratamento deve levar em consideração o uso de folinato
de cálcio (leucovorina) ou timidina. 

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Atred

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é eliminado
primariamente pelos rins na forma inalterada, como resultado da
filtração glomerular e secreção tubular. Estudos in vitro
indicam que pemetrexede é ativamente secretado pela OAT3
(transportador de ânion orgânico 3).

A administração concomitante de drogas e/ou substâncias
nefrotóxicas secretadas pelos túbulos poderia resultar no retardo
do clearance de pemetrexede. 

Os resultados de estudos in vitro com microssomos
hepáticos humanos sugerem que Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) não causaria interações clinicamente significantes com
drogas metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e
CYP1A2. 

A farmacocinética de pemetrexede não é influenciada pela
suplementação de ácido fólico oral ou vitamina B12
intramuscular ou pela administração concomitante de
cisplatina. O clearance total de platina não é afetado
pela administração de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). 

Embora anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) em doses
moderadas possam ser administrados concomitantemente com
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em pacientes com função
renal normal (clearance de creatinina gt;80 mL/min),
deve-se ter cuidado quando se administrar AINES concomitantemente
com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em pacientes com
insuficiência renal leve a moderada (clearance de
creatinina de 45 a 79 mL/min). Recomenda-se que pacientes com
insuficiência renal leve a moderada evitem tomar AINES com
meia-vida de eliminação curta por um período de 2 dias anteriores,
no dia e 2 dias seguintes à administração de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa). 

Na ausência de dados sobre a potencial interação entre
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e AINES com meia-vida
longa, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada,
pacientes com este tipo de insuficiência e que estiverem sob
tratamento com AINES, devem interromper a dose por pelo menos 5
dias anteriores ao tratamento, no dia, e 2 dias após a
administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Se a
administração concomitante de AINES for necessária, os pacientes
devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade, especialmente
mielossupressão e toxicidade gastrointestinal. 

Aspirina administrada em doses baixas a moderadas (325 mg a
cada 6 horas) não afeta a farmacocinética de pemetrexede. O efeito
de doses maiores de Aspirina sobre a farmacocinética de
pemetrexede é desconhecido. 

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e álcool, nicotina, exames
laboratoriais e não laboratoriais. 

Uma vez que Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é de
administração intravenosa, a interação com alimento é
improvável. 

Ação da Substância Atred

Resultados de eficácia

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no tratamento
de Mesotelioma Pleural Maligno

A segurança e eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa), em combinação com a cisplatina, foram avaliadas em
pacientes com Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) que não receberam
quimioterapia prévia. 

Estudo randomizado

Um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, em 448
pacientes com MPM que não receberam quimioterapia prévia, comparou
a sobrevida de pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) em combinação à cisplatina com a sobrevida de
pacientes recebendo cisplatina isolada. O Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) foi administrado por via intravenosa em até 10
minutos na dose de 500 mg/m² e a cisplatina foi
administrada por via intravenosa em até 2 horas na dose de 75
mg/m², iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o
término da administração de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21
dias. Após tratamento de 117 pacientes, a toxicidade de células
brancas e gastrointestinal (GI) conduziu a uma alteração no
protocolo, a fim de se fazer a suplementação de ácido fólico e
vitamina B12 a todos os pacientes. 

A análise primária desse estudo foi realizada na população de
todos os pacientes aleatoriamente designados para um dos
tratamentos do estudo (randomizados e tratados). Uma análise também
foi realizada nos pacientes que receberam suplementação de ácido
fólico e vitamina B12, conforme é recomendado para o tratamento com
Pemetrexede Dissódico (substância ativa).

Os resultados de eficácia foram semelhantes entre o grupo total
de pacientes e o grupo que recebeu suplementação durante todo o
tratamento. Os dados demográficos são apresentados na Tabela
1. 

Tabela 1: Resumo das Características dos Pacientes do
estudo com Mesotelioma Pleural Maligno:

^aApenas 67% dos pacientes tiveram diagnóstico
histológico de mesotelioma maligno confirmado por revisão
independente.
^b Escala de Performance Status de
Karnofsky.

A Tabela 2 resume os resultados de sobrevida de todos os
pacientes tratados e randomizados, independentemente da
suplementação com vitaminas e aqueles pacientes que receberam a
suplementação desde a admissão no estudo. 

Tabela 2: Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) mais cisplatina vs. cisplatina para Mesotelioma
Pleural Maligno:

*Valor de p refere-se à comparação entre os braços.

Resultados semelhantes foram vistos na análise dos pacientes
(N=303) com diagnóstico histológico confirmado de MPM. As análises
demográficas exploratórias não apresentaram diferença aparente no
que se refere à faixa etária. O pequeno número de pacientes não
brancos não permitiu a avaliação de diferenças étnicas. O efeito em
mulheres (sobrevida mediana de 15,7 meses com a combinação
versus 7,5 meses com cisplatina isolada), entretanto, foi
maior do que o efeito em homens (sobrevida mediana de 11
versus 9,4; respectivamente). Como em qualquer análise
exploratória, não está claro se essa diferença é real ou se é um
achado ao acaso. 

A resposta tumoral objetiva do MPM é difícil de ser mensurada
pelos exames convencionais de imagem e os critérios de resposta não
são um consenso universal. Entretanto, baseada nos critérios
prospectivamente definidos, a taxa de resposta tumoral objetiva com
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina foi maior
do que a taxa obtida com a cisplatina isolada. Houve também melhora
da função pulmonar no grupo de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) mais cisplatina comparado ao grupo controle. 

Os pacientes que receberam suplementação com ácido fólico e
vitamina B12 durante todo o estudo receberam em média 6 e 4
 ciclos de tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância
ativa)/cisplatina (N=168) e cisplatina (N=163), respectivamente. Os
pacientes que nunca receberam ácido fólico e vitamina B12 receberam
em média 2 ciclos em ambos os grupos de tratamento (N=32 e
N=38 para os grupos de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa)/cisplatina e cisplatina, respectivamente).

Pacientes recebendo Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no
grupo suplementado durante todo o estudo receberam uma intensidade
de dose relativa de 93% da especificada no protocolo;
pacientes tratados com cisplatina (no mesmo braço de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa)) receberam 94% da intensidade da dose
planejada. Pacientes tratados com cisplatina isolada receberam
intensidade de dose de 96%. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em combinação
com cisplatina no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não
Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente
avançado ou metastático

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa), em combinação com cisplatina, foram avaliadas em pacientes
com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de
Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (estádios
IIIb e IV), como quimioterapia inicial. Estudo randomizado: um
estudo multicêntrico, randomizado, aberto, em 1.725 pacientes que
não receberam quimioterapia prévia com estádio IIIb/IV de Câncer de
Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP) foi conduzido para comparar
a sobrevida global de pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) em combinação com cisplatina (AC)
versus gencitabina mais cisplatina (GC). Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) foi administrado por via intravenosa
em até 10 minutos na dose de 500 mg/m² e a cisplatina
foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m²
após a administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no
Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. A gencitabina foi administrada na
dose de 1.250 mg/m² no Dia 1 e Dia 8 e a cisplatina
foi administrada por via intravenosa na dose de 75
mg/m² após administração de gencitabina, no Dia 1 de
cada ciclo de 21 dias. O tratamento foi administrado por um
total de até 6 ciclos e os pacientes em ambos os grupos de
tratamento receberam ácido fólico, vitamina B12 e
dexametasona. 

As características demográficas dos pacientes da população
intenção de tratamento (ITT) estão naTabela 3. As características
demográficas e das doenças foram bem equilibradas. 

Tabela 3: Resumo das Características dos Pacientes do
Estudo de CPCNP – Combinação com cisplatina:

^aInclui adenocarcinoma, células grandes e outras
histologias exceto as com tipo células escamosas. 
^bO subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico
primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células escamosas ou carcinoma de células grandes. 
^cEastern Cooperative Oncology Group Performance
Status. 
^dNão foi reportado ECOG PS para todos os pacientes
randomizados. As porcentagens são representativas de um N=861 para
o braço de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais
cisplatina e N=861 para o braço de gencitabina mais
cisplatina. 
^eO histórico de tabagismo foi coletado de 88% dos
pacientes randomizados (N=757 para o braço de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) mais cisplatina e N=759 para o braço de
gencitabina mais cisplatina). 

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de tratamento em
ambos os grupos de estudo. Os pacientes tratados com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) mais cisplatina receberam 94,8% da
intensidade da dose relativa de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) especificada no protocolo e 95% da intensidade da dose
relativa de cisplatina especificada no protocolo. Pacientes
tratados com gencitabina mais cisplatina receberam 85,8% da
intensidade da dose relativa de gencitabina especificada no
protocolo e 93,5% da intensidade da dose relativa de cisplatina
especificada no protocolo. 

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A
sobrevida mediana foi de 10,3 meses no grupo de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) mais cisplatina e de 10,3 meses no
grupo da gencitabina mais cisplatina, com coeficiente de risco
ajustado de 0,94. 

Tabela 4: Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) mais cisplatina vs. gencitabina mais cisplatina no
Tratamento de Primeira Linha para CPCNP – População
ITT:

^a Ajustado para sexo, estadio, base de
diagnóstico e Performance Status. 
^b Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é
melhor no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais
cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina (GC).
Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é
melhor no braço GC do que no braço AC. 

Uma análise pré-determinada do impacto da histologia do CPCNP na
sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças
clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia,
conforme demonstrado na Tabela 5. No tratamento com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa), agente isolado para segunda linha e
estudo de manutenção, estas diferenças nos efeitos com base na
histologia também foram observadas. 

Tabela 5: Sobrevida Global com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) mais cisplatina vs. gencitabina mais
cisplatina para CPCNP – Subgrupos Histológicos:

^a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é
melhor no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais
cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina
(GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida
é melhor no braço GC do que no braço AC. 
^b Não ajustado para múltiplas
comparações. 
^c HRs ajustados por ECOG PS, sexo, estadio da
doença e base para diagnóstico patológico
(histopatológico/citopatológico). 
^d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras
histologias exceto as com o tipo células escamosas. 
e O subgrupo “outro” representa pacientes com
diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células escamosas ou carcinoma de células grandes. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no tratamento
de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de
Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja
doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de
platina

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células
Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas estádio
IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4 ciclos de
quimioterapia a base de platina. 

Estudo randomizado: um estudo multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido com 663 pacientes com
CPCNP estádio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4
ciclos de quimioterapia a base de platina. Pacientes cuja doença
não progrediu foram randomizados na forma 2:1 para receber
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) ou placebo imediatamente
após a quimioterapia a base de platina. Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) foi administrado por via intravenosa em 10
minutos na dose de 500 mg/m² no Dia 1 em cada ciclo de
21 dias até a progressão da doença. Os pacientes em ambos os
braços do estudo receberam ácido fólico, vitamina B12 e
dexametasona. 

O estudo foi desenhado para demonstrar a superioridade da
sobrevida livre de progressão (SLP) e da sobrevida global de
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em relação ao placebo. A
SLP foi avaliada em uma revisão independente. As características
dos pacientes da população intenção de tratar são apresentadas na
Tabela 6. As características demográficas e da doença no momento em
que os pacientes entraram no estudo foram bem balanceadas entre os
braços do estudo. 

Tabela 6: Tratamento de Manutenção – Resumo das
Características dos Pacientes no estudo de CPCNP:

^a O estadio à admissão não foi relatado para
todos os pacientes randomizados. As porcentagens são
representativas de um N=440 para o braço Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) e N=222 para o braço placebo. 
^b Inclui pacientes com adenocarcinoma, células
grandes e outros diagnósticos de histologias. 
^c O subgrupo “outro” representa pacientes com
diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células grandes ou carcinoma de células escamosas. 
^d Eastern Cooperative Oncology Group
Performance Status (ECOG PS) não foi reportado para todos os
pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de
um N=439 para o braço de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e
N=222 para o braço placebo. 
^e O histórico de tabagismo não foi relatado para
todos os pacientes randomizados. As porcentagens são
representativas de um N=437 para o braço Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) e N=221 para o braço placebo. 

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) e 3,5 ciclos de placebo. Os pacientes
tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) receberam
95,7% da intensidade da dose relativa de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa). Um total de 213 pacientes (48,3%) completaram ≥
6 ciclos e um total de 98 pacientes (22,6%) completaram ≥ 10 ciclos
do tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). 

Na população global do estudo, Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) foi estatisticamente superior ao placebo em termos de
sobrevida global (SG) [mediana de 13,4 meses versus 10,6
meses, HR=0,79 (IC 95%: 0,65-0,95), valor de p=0,012] e SLP
[mediana de 4,0 meses versus 2,0 meses, HR=0,60 (IC 95%:
0,49-0,73), valor de p lt; 0,00001].

Foi observada uma diferença nos resultados dos tratamentos de
acordo com a classificação histológica. Para a população de
pacientes com CPCNP não escamosas Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) foi superior ao placebo para SG [mediana de 15,5 meses
versus 10,3 meses, HR=0,70 (IC 95%: 0,56-0,88)] e
SLP [mediana de 4,4 meses versus 1,8 meses, HR=0,47
(IC 95%: 0,37-0,60)].

Para a população de pacientes com CPCNP escamosas, Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) não melhorou a SG em comparação com o
placebo [mediana 9,9 meses versus 10,8 meses, HR=1,07 (IC
95%: 0,77-1,50)] ou SLP [mediana de 2,4 meses versus 2,5
meses, HR=1,03 (IC 95%: 0,71-1,49)]. Esta diferença no efeito do
tratamento para Pemetrexede Dissódico (substância ativa) baseado na
histologia demonstrando falta de benefício em histologia de células
escamosas foi também observada nos estudos de primeira e segunda
linha. 

Os resultados de eficácia para a população global de pacientes
são apresentados na Tabela 7 e os resultados de eficácia pelos
subgrupos histológicos pré-especificados são apresentados na Tabela
8. 

Tabela 7: Tratamento de Manutenção – Eficácia de
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) vs. Placebo em
CPCNP – População ITT:

^a SLP e SG foram calculadas no período de
randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia
a base de platina.
^b Os valores fornecidos para SLP, baseados em
revisão independente (Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
N=387, Placebo N=194). 
^c São fornecidos os coeficientes de risco (HR) não
ajustados: um HR lt; 1,0 indica que o resultado é melhor no
braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) do que no braço
placebo do estudo. 

Tabela 8: Tratamento de Manutenção Eficácia em CPCNP por
Subgrupos Histológicosa:

^a SLP e SG foram calculadas no período de
randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia
a base de platina. Todos os resultados não ajustados para
múltiplas comparações. 
^b Os valores fornecidos para SLP, baseados em
revisão independente (Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
N=387, Placebo N=194). 
^c São fornecidos coeficientes de risco (HR) não
ajustados. Um HR lt; 1,0 indica que o resultado é melhor no braço
pemetrexede dissódico do que no braço placebo do estudo. Um HR
gt; 1,0 indica que o resultado é melhor no braço placebo do queno
braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) do estudo. 
^d Inclui pacientes com adenocarcinoma, carcinoma de
células grandes e outras histologias. 
^e O subgrupo “outro” representa pacientes com
diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células grandes ou carcinoma de células escamosas. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado
após quimioterapia prévia no tratamento para Câncer de Pulmão de
Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas
localmente avançado ou metastático: a segurança e a eficácia de
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado foram
avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas
com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou
metastático (estadios III ou IV), após um esquema de quimioterapia
prévia. 

Estudo randomizado

Um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto, foi
conduzido para comparar a sobrevida global de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) versus docetaxel. Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) foi administrado por via intravenosa em 10
minutos na dose de 500 mg/m² e docetaxel foi
administrado por via intravenosa em 1 hora, na dose de 75
mg/m². Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada
ciclo de 21 dias. Todos os pacientes tratados com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) receberam suplementação com ácido
fólico e vitamina B12. O estudo foi desenhado para demonstrar
sobrevida global superior ou não inferioridade de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) em comparação ao docetaxel. As
características demográficas dos pacientes da população intenção de
tratamento (ITT) estão na Tabela 9. 

Tabela 9: Resumo das Características dos Pacientes do
Estudo de CPCNP:

^aNão foi reportado o Performance Status para todos os
pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de
um N=264 para o braço de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) e N=274 para o braço de docetaxel. 

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A
sobrevida mediana foi de 8,3 meses no braço de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) e de 7,9 meses no braço de docetaxel,
com coeficiente de risco de 0,99 (ver Tabela 10). O estudo não
mostrou superioridade da sobrevida global com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa). 

Tabela 10: Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) vs. docetaxel para CPCNP – População
ITT:

Uma análise retrospectiva do impacto da histologia do CPCNP na
sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças
clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia,
conforme demonstrado na Tabela 11. Essa diferença no efeito do
tratamento com pemetrexede baseado na histologia, demonstra falta
de eficácia na histologia de células escamosas, que também foi
observado nos estudos de combinação de primeira linha e estudos de
manutenção. 

Tabela 11: Sobrevida Global para Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) vs. docetaxel em CPCNP – Subgrupos
Histológicos, População ITT:

^aUm HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor
no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) do que no braço
docetaxel. Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a
sobrevida é melhor no braço docetaxel do que no braço Pemetrexede
Dissódico (substância ativa). 
^b Não ajustado para múltiplas
comparações. 
^c HRs ajustados por ECOG PS, tempo desde a primeira
quimioterapia, estadio da doença e sexo. 
^d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras
histologias exceto as com o tipo células escamosas. 
^eO subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico
primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células escamosas ou carcinoma de células grandes. 

Características Farmacológicas

Descrição

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é um agente
antineoplásico antifolato que exerce sua ação através do rompimento
de processos metabólicos folato-dependentes, essenciais para a
replicação da célula. O Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
hemipentaidratado tem a denominação química de sal dissódico de
N-[4-[2-(2-amino-4,7-diidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-il)etil]benzoil]-L-ácido
glutâmico hemipentaidratado. É um sólido branco a quase branco, com
fórmula molecular C20H19N5Na2O6.2,5H2O e peso molecular de
516,42. 

Propriedades farmacodinâmicas

Estudos in vitro demonstraram que pemetrexede atua como
um antifolato de múltiplos alvos, através da inibição da
timidilatosintetase (TS), da diidrofolatoredutase (DHFR) e da
ribonucleotídeo glicinamida formiltransferase (GARFT), que são
enzimas-chave folato-dependentes para a biossíntese de novo dos
nucleotídeos de timidina e purina. Após a administração
intravenosa, pemetrexede é transportado para dentro das células por
ambos os sistemas de transporte de folato, ligado às proteínas de
membrana e de carreadores de folato reduzidos. Uma vez na célula,
pemetrexede é convertido nas formas de poliglutamato pela enzima
folil poliglutamato sintetase.

Baseado em dados in vitro, a ação farmacológica é
esperada iniciar dentro de horas após a aplicação, entretanto a
eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo. As formas de
poliglutamato são retidas nas células e são inibidoras ainda mais
potentes de TS e GARFT. A poliglutamação é um processo dependente
do tempo e da concentração e ocorre nas células tumorais e, em
menor extensão, nos tecidos normais. Os metabólitos
poliglutamatados têm maior meia-vida intracelular, resultando na
ação prolongada da droga nas células malignas. 

Estudos com linhagem de células MSTO-211H de mesotelioma
mostraram efeitos sinérgicos quando pemetrexede foi combinado com a
cisplatina. 

Propriedades farmacocinéticas

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser administrado
somente por via intravenosa, tendo um volume de distribuição no
estado de equilíbrio de 16,1 litros. Estudos in vitro indicam que
pemetrexede está aproximadamente 81% ligado às proteínas
plasmáticas. A ligação não é afetada pelo grau de insuficiência
renal. Pemetrexede tem metabolismo hepático limitado. Pemetrexede é
eliminado primariamente na urina, com 70% a 90% da dose recuperada
inalterada dentro das primeiras 24 horas após a administração. O
clearance plasmático total de pemetrexede é de 92 mL/min e
a meia-vida de eliminação no plasma é de 3,5 horas em pacientes com
função renal normal (clearance de creatinina de 90
mL/min). 

A exposição sistêmica total de pemetrexede (AUC) e a
concentração plasmática máxima (C_máx) aumentam
proporcionalmente com a dose. A farmacocinética do pemetrexede
é consistente por múltiplos ciclos de tratamento. 

Farmacocinética em populações especiais

Idade

Não foi observado nenhum efeito da idade sobre a farmacocinética
de pemetrexede no intervalo de 26 a 80 anos. 

Sexo

A farmacocinética de pemetrexede não foi diferente em homens e
mulheres. 

Raça

A farmacocinética de pemetrexede foi semelhante em caucasianos e
em descendentes de africanos. Não existem dados para comparar a
farmacocinética com outros grupos étnicos. 

Pediátrico

Pacientes pediátricos não foram incluídos nos estudos
clínicos. 

Insuficiência hepática

Não foi observado nenhum efeito da elevação da transaminase
oxaloacética (TGO/AST), da transaminase glutâmico-pirúvica
(TGP/ALT) ou da bilirrubina total na farmacocinética de
pemetrexede. Entretanto, estudos específicos em pacientes com
insuficiência hepática não foram conduzidos. 

Insuficiência renal

O clearance plasmático de pemetrexede na presença de
cisplatina diminui, conforme a função renal diminui, com o aumento
da exposição sistêmica. Pacientes com clearance de
creatinina de 45, 50 e 80 mL/min tiveram aumentos de 65%, 54% e
13%, respectivamente, na exposição sistêmica total (AUC) de
pemetrexede, comparado a pacientes com clearance de
creatinina de 100 mL/min. 

Cuidados de Armazenamento do Atred

Os frascos-ampola de Atred são estáveis até a data de validade
indicada na embalagem se mantidos em temperatura ambiente (entre
15°C e 30°C). Atred não é sensível à luz.

Após preparo, manter as soluções (reconstituída e/ou diluída) à
temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por até 24 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Atred é um pó estéril liofilizado na forma de pastilha, de cor
branca a amarelada. A solução reconstituída deve ser límpida, de
cor levemente amarelada ou verde amarelada e livre de
partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Atred

MS nº: 1.0033.0166

Farmacêutica Responsável:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº 25.125

Registrado por:
Libbs Farmacêutica LTDA.
Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por:
Libbs Farmacêutica LTDA.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu das Artes – SP
Indústria Brasileira

Atred, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.